RU2643373C2 - Method of producing (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid - Google Patents
Method of producing (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2643373C2 RU2643373C2 RU2015152067A RU2015152067A RU2643373C2 RU 2643373 C2 RU2643373 C2 RU 2643373C2 RU 2015152067 A RU2015152067 A RU 2015152067A RU 2015152067 A RU2015152067 A RU 2015152067A RU 2643373 C2 RU2643373 C2 RU 2643373C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aminomethyl
- methylhexanoic acid
- acid
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
- B01J23/70—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of the iron group metals or copper
- B01J23/74—Iron group metals
- B01J23/755—Nickel
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/08—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrogen atoms
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I:The invention relates to a method for producing (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid of the formula I:
путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии со схемой 1,by enantioselective addition of diethyl malonate to 4-methyl-1-nitropentene-1, followed by reduction and acid hydrolysis of the addition product in accordance with scheme 1,
отличающийся тем, что используемый на стадии присоединения катализатор представляет собой комплекс никеля(II) формулы II с (2S,3S)-N,N'-дибензилбицикло[2.2.2]октан-2,3-диамином:characterized in that the catalyst used in the coupling step is a nickel (II) complex of formula II with (2S, 3S) -N, N'-dibenzylbicyclo [2.2.2] octane-2,3-diamine:
(S)-3-(Аминометил)-5-метилгексановая кислота используется в терапии ряда нейропатических заболеваний и расстройств, в том числе невропатических болей, эпилепсии, фибромиалгии, мигрени, синдрома беспокойных ног, нарушений сна и др. (Silverman R.B., Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169 (B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment (дата публикации 19.03.2002); Forster E.R., Koppiker N.P. Pat. MY 138266 (A) Treatment of neuropathy (дата публикации 29.05.2009); Meergans D., Paetz J. Pat. WO 2012016683 (A2) Oral dosage form of pregabalin (дата публикации 09.02.2012); Kusuki N., Hiroshi O. Pat. KR 20120067783 (A) Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia (дата публикации 26.06.2012)).(S) -3- (Aminomethyl) -5-methylhexanoic acid is used in the treatment of a number of neuropathic diseases and disorders, including neuropathic pain, epilepsy, fibromyalgia, migraine, restless legs syndrome, sleep disturbances, etc. (Silverman RB, Andruszkiewicz R Pat. US 6359169 (B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment (published March 19, 2002); Forster ER, Koppiker NP Pat. MY 138266 (A) Treatment of neuropathy (published May 29, 2009); Meergans D., Paetz J. Pat. WO 2012016683 (A2) Oral dosage form of pregabalin (published date 02/09/2012); Kusuki N., Hiroshi O. Pat. KR 20120067783 (A) Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia (published date 26.06 .2012)).
Данным изобретением решена задача энантиоселективного синтеза (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты с использованием легкодоступного и дешевого комплекса Ni(II) формулы II в качестве катализатора, что обеспечивает значительное удешевление и упрощение технологического процесса. Поскольку нейротропная активность (S)-изомера 3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты значительно превосходит активность (R)-изомера (Silverman R.B., Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169 (B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment, дата публикации 19.03.2002), формирование асимметрического центра требуемой конфигурации на стадии синтеза соединения формулы I исключает необходимость дополнительных стадий разделения рацемических смесей, обычно используемых в производстве данного фармацевтического препарата.This invention solved the problem of enantioselective synthesis of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid using the readily available and cheap complex Ni (II) of formula II as a catalyst, which provides a significant reduction in cost and simplification of the process. Since the neurotropic activity of the (S) -isomer of 3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid significantly exceeds the activity of the (R) -isomer (Silverman RB, Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169 (B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment , publication date 03/19/2002), the formation of an asymmetric center of the desired configuration at the stage of synthesis of the compounds of formula I eliminates the need for additional separation stages of racemic mixtures commonly used in the manufacture of this pharmaceutical preparation.
Известен ряд способов получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты. Группа методов, основанных на разделении конечного продукта или синтетических интермедиатов на (R)- и (S)-энантиомеры. Такие методы были использованы при получении (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты с использованием промежуточной стадии разделения рацемата 3-(2-амино-2-оксоэтил)-5-метилкапроновой кислоты с помощью (R)-α-фенилэтиламина (Huckabee В.K., Sobieray D.M. Pat. US 5629447 Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid (дата публикации 13.05.1997).A number of methods are known for producing (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid. A group of methods based on the separation of the final product or synthetic intermediates into (R) - and (S) -enantiomers. Such methods were used in the preparation of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid using an intermediate step for the separation of the 3- (2-amino-2-oxoethyl) -5-methylcaproic acid racemate using (R) -α- phenylethylamine (Huckabee B.K., Sobieray DM Pat. US 5629447 Methods of making (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid (publication date 05/13/1997).
Рацемат (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты может быть разделен на энантиомеры с помощью хиральных кислот: (R)-миндальной (Grote Т.М., Huckabee В.K. Pat. US 6046353 Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid (дата публикации 07.06.1995)), L-винной и ди-пара-толуил-L-винной (Gore V., Datta D. Pat. WO 2009/122215 (A1) Novel process (дата публикации 02.04.2009)).The racemate of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid can be separated into enantiomers by the following chiral acids: (R) -mindal (Grote T.M., Huckabee B.K. Pat. US 6046353 Methods of making ( S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid (publication date 06/07/1995)), L-tartaric and di-para-toluyl-L-tartaric (Gore V., Datta D. Pat. WO 2009/122215 ( A1) Novel process (published date 04/02/2009).
Хемоэнзиматический способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты восстановительным аминированием 5-метил-3-формилгексановой кислоты под действием трансаминазы описан в патенте Pat. WO 2014/155291 A1 (дата публикации 02.10.2014).The chemo-enzymatic method for producing (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid by reductive amination of 5-methyl-3-formylhexanoic acid by transaminase is described in Pat. WO 2014/155291 A1 (publication date 10/02/2014).
Ряд методов получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты основан на использовании хиральных исходных соединений или введении в молекулы реагентов хиральных вспомогательных групп на различных стадиях синтеза.A number of methods for producing (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid are based on the use of chiral starting compounds or the introduction of chiral auxiliary groups into the reagent molecules at various stages of the synthesis.
Описанный в патенте Pat. ЕР 2418194 А1 (дата публикации 15.02.2012 г.) способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты основан на использовании (4S)-4-гидроксиметил-1-[(1S)-1-фенилэтил]пирролидин-2-она в качестве исходного хирального соединения. Замещение гидроксильной группы на цианогруппу проводят путем последовательной обработки этого соединения хлористым тионилом и цианидом натрия. Из полученного таким образом нитрила синтезируют в одну стадию метиловый эфир 2-((R)-5-оксо-1-((S)-1-фенилэтил)пирролидин-3-ил)уксусной кислоты. Этот эфир вводят в реакцию с метилмагнийхлоридом, получая соответствующий третичный спирт. Последующей дегидратацией третичного спирта получают смесь (4S)-4-(2-метилпроп-1-енил)-1-[(1S)-1-фенилэтил]пирролидин-2-она и (4R)-4-(2-метилпроп-2-енил)-1-[(1S)-1-фенилэтил]пирролидин-2-она. Удаление вспомогательной 1-фенилэтильной группы осуществляют действием натрия в жидком аммиаке при -76°С. Затем смесь 2-метилпропенилпирролидин-2-онов гидрируют в присутствии Pd/C. Продуктом реакции является (4S)-изобутилпирролидин-2-он, который подвергают кислотному гидролизу с образованием (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты.Described in Pat. EP 2418194 A1 (publication date 02/15/2012) The method for producing (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid is based on the use of (4S) -4-hydroxymethyl-1 - [(1S) -1-phenylethyl] pyrrolidin-2-one as the starting chiral compound. The replacement of the hydroxyl group with a cyano group is carried out by sequential treatment of this compound with thionyl chloride and sodium cyanide. From the nitrile thus obtained, 2 - ((R) -5-oxo-1 - ((S) -1-phenylethyl) pyrrolidin-3-yl) acetic acid methyl ester is synthesized in one step. This ether is reacted with methylmagnesium chloride to give the corresponding tertiary alcohol. Subsequent dehydration of the tertiary alcohol gives a mixture of (4S) -4- (2-methylprop-1-enyl) -1 - [(1S) -1-phenylethyl] pyrrolidin-2-one and (4R) -4- (2-methylprop- 2-enyl) -1 - [(1S) -1-phenylethyl] pyrrolidin-2-one. Removal of the auxiliary 1-phenylethyl group is carried out by the action of sodium in liquid ammonia at -76 ° C. The 2-methylpropenylpyrrolidin-2-ones mixture is then hydrogenated in the presence of Pd / C. The reaction product is (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one, which is subjected to acid hydrolysis to form (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid.
Основным недостатком данного способа является его многостадийность и использование синтетически труднодоступного исходного хирального соединения. Кроме того, описанный способ связан с использованием значительных количеств токсичного цианида натрия. Ряд стадий характеризуется пожароопасностью (использование раствора метилмагнийхлорида в диэтиловом эфире) и взрывоопасность (удаление фенилэтильной вспомогательной группы обработкой натрием в жидком аммиаке). Проведение реакции в жидком аммиаке также требует специального криогенного оборудования. Необходимость использования дорогостоящего Pd/C в качестве катализатора гидрирования приводит к значительным экономическим затратам.The main disadvantage of this method is its multistage nature and the use of synthetically difficult-to-reach starting chiral compounds. In addition, the described method is associated with the use of significant amounts of toxic sodium cyanide. A number of stages are characterized by fire hazard (using a solution of methyl magnesium chloride in diethyl ether) and explosion hazard (removing the phenylethyl auxiliary group by treatment with sodium in liquid ammonia). Carrying out the reaction in liquid ammonia also requires special cryogenic equipment. The need to use expensive Pd / C as a hydrogenation catalyst leads to significant economic costs.
Описан способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из (S)-2-(2-(бензилокси)этил)оксирана (Pat WO 2014181359 (A1), дата публикации 13.11.2014). Региоселективным раскрытием оксиранового цикла действием изопропилмагнийхлорида в присутствии иодида меди из оксирана был получен (R)-1-(бензилокси)-5-метилгексан-3-ол, из которого далее синтезировали соответствующий мезилат. На следующем этапе из мезилата получали цианопроизводное, которое подвергали восстановлению. Продукт восстановления, -(S)-3-(2-аминоэтил)-5-метилгексан-1-ол, - далее окисляли до (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты действием хлорита натрия в присутствии TEMPO.A process for the preparation of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid from (S) -2- (2- (benzyloxy) ethyl) oxirane is described (Pat WO 2014181359 (A1), publication date 11/13/2014). By the regioselective opening of the oxirane ring by the action of isopropyl magnesium chloride in the presence of copper iodide from oxirane, (R) -1- (benzyloxy) -5-methylhexan-3-ol was obtained from which the corresponding mesylate was further synthesized. In the next step, a cyano derivative was obtained from the mesylate, which was reduced. The reduction product, - (S) -3- (2-aminoethyl) -5-methylhexan-1-ol, was further oxidized to (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid by the action of sodium chlorite in the presence of TEMPO.
Преимуществом энантиоселективного синтеза (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты является то, что в этом случае не образуется нежелательный (R)-энантиомер, отсутствует необходимость в использовании стехиометрических количеств хиральных реагентов и, потенциально, общий выход может быть удвоен.The advantage of the enantioselective synthesis of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid is that in this case an undesirable (R) -enantiomer does not form, there is no need to use stoichiometric amounts of chiral reagents and, potentially, the overall yield can be doubled .
Асимметрическим гидрированием солей 3-циано-5-метилгекс-5-еновой кислоты получено хиральное цианопроизводное, из которого последующим восстановлением синтезирована (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота (Burk M.J., Goel О. Pat. US 6891059 Asymmetric synthesis of pregabalin (дата публикации 13.11.2003). Асимметрическое гидрирование проводилось в присутствии дорогостоящих металлокомплексных катализаторов с дифосфиновыми лигандами, такими как (R,R)-Me-DUPHOS.Asymmetric hydrogenation of the salts of 3-cyano-5-methylhex-5-enoic acid yields a chiral cyano derivative, from which (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid was synthesized by subsequent reduction (Burk MJ, Goel O. Pat. US 6891059 Asymmetric synthesis of pregabalin (publication date 11/13/2003) Asymmetric hydrogenation was carried out in the presence of expensive metal complex catalysts with diphosphine ligands such as (R, R) -Me-DUPHOS.
(S)-3-(Аминометил)-5-метилгексановая кислота также синтезирована с использованием хиральных вспомогательных реагентов, таких как (4R,5S)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон (Pat. US 6359169, 6028214, 5847151, 5710304, 5684189, 5608090, 5599973).(S) -3- (Aminomethyl) -5-methylhexanoic acid is also synthesized using chiral auxiliary reagents such as (4R, 5S) -4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinone (Pat. US 6359169, 6028214, 5847151 , 5710304, 5684189, 5608090, 5599973).
Хотя эти методы обеспечивают получение (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты высокой хиральной чистоты, они трудно реализуемы в промышленных условиях, поскольку предполагают использование дорогостоящих реактивов (хиральных оксазолидинонов), а также специального криогенного оборудования для обеспечения требуемых рабочих температур (-78°С).Although these methods provide the production of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid of high chiral purity, they are difficult to implement in industrial conditions, since they involve the use of expensive reagents (chiral oxazolidinones), as well as special cryogenic equipment to ensure the required operating temperatures (-78 ° C).
Хиральный оксазолидинон был использован в синтезе (R)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты (Armstrong A., Convine N.J., Popkin М.Е. Diastereoselective conjugate addition of cyanide to α,β-unsaturated oxazolidinones: enantioselective synthesis of ent-pregabalin and backlofen Synlett, 2006, (10), 1589-1591). Присоединением цианида к α,β-непредельному оксазолидинону получено цианопроизводное - хиральный прекурсор (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты. Однако, производное оксазолидинона, полученное из природного изомера валина, после цианирования приводит к продукту с противоположной абсолютной конфигурацией. Кроме того, для получения ненасыщенного субстрата в реакции цианирования требуется стехиометрическое количество хирального оксазолидинона. В качестве катализатора используется соединение самария. Эти факторы делают данную схему синтеза (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты экономически невыгодной и экологически опасной при реализации в промышленных масштабах.Chiral oxazolidinone was used in the synthesis of (R) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid (Armstrong A., Convine NJ, Popkin M.E. Diastereoselective conjugate addition of cyanide to α, β-unsaturated oxazolidinones: enantioselective synthesis of ent -pregabalin and backlofen Synlett, 2006, (10), 1589-1591). By the addition of cyanide to α, β-unsaturated oxazolidinone, a cyano derivative, the chiral precursor of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid, was obtained. However, the oxazolidinone derivative obtained from the natural valine isomer, after cyanidation, leads to a product with the opposite absolute configuration. In addition, a stoichiometric amount of chiral oxazolidinone is required to produce an unsaturated substrate in the cyanidation reaction. A samarium compound is used as a catalyst. These factors make this synthesis scheme of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid economically disadvantageous and environmentally hazardous when sold on an industrial scale.
Два других метода приводятся в патенте: Davies B.S., Guzman М.М. Pat. WO 2010/070593 Malonate esters (дата публикации 24.06.2010). В первом случае энантиоселективное присоединение цианида к алкилиденмалонату, приводящее к ключевому полупродукту - цианоалкилмалонату, осуществлено в условиях межфазного катализа с использованием хирального катализатора фазового переноса. Во втором случае используется ферментативный катализ для получения хирального циангидрина изовалерианового альдегида, из которого в две стадии получен цианоалкилмалонат.Two other methods are given in the patent: Davies B.S., Guzman M.M. Pat. WO 2010/070593 Malonate esters (published date 06/24/2010). In the first case, the enantioselective addition of cyanide to alkylidene malonate, leading to the key intermediate product, cyanoalkyl malonate, was carried out under interfacial catalysis using a chiral phase transfer catalyst. In the second case, enzymatic catalysis is used to obtain chiral cyanohydrin of isovalerian aldehyde, from which cyanoalkyl malonate is obtained in two stages.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из диэтилмалоната и 4-метил-1-нитропентена-1 в присутствии комплекса никеля(II) с (S,S)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамином (Патент РФ №2529996, приоритет изобретения 18.10.2012 г.).The closest in technical essence to the claimed method is a method for producing (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid from diethyl malonate and 4-methyl-1-nitropentene-1 in the presence of a complex of nickel (II) with (S, S) -N, N'-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine (RF Patent No. 2529996, priority of the invention October 18, 2012).
Описанный способ получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I заключается в том, что к смеси 4-метил-1-нитропент-1-ена и диэтилмалоната в мольном соотношении 1:2 добавляют катализатор - дибромобис[(S,S)-N,N'-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никель(II). Реакционную смесь выдерживают при температуре 50°С в течение 15 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняют в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Полученный хиральный нитроэфир гидрируют в изопропаноле в присутствии никеля Ренея при температуре 50°С и избыточном давлении водорода 10 атм в течение 13 ч. Раствор фильтруют, изопропанол упаривают. Остаток, представляющий собой этиловый эфир (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты, перекристаллизовывают из петролейного эфира с выходом 50-56%.The described method for producing (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid of the formula I consists in adding a dibromobis catalyst [1: 2 to a mixture of 4-methyl-1-nitropent-1-ene and diethyl malonate [1: 2]. (S, S) -N, N'-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine] nickel (II). The reaction mixture was kept at a temperature of 50 ° C for 15 hours. The excess diethyl malonate was distilled off in vacuo at a residual pressure of 20 mm Hg. The resulting chiral nitroether is hydrogenated in isopropanol in the presence of Raney nickel at a temperature of 50 ° C and an excess pressure of 10 atm hydrogen for 13 hours. The solution is filtered, the isopropanol is evaporated. The residue of (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester was recrystallized from petroleum ether in 50-56% yield.
Хлоргидрат (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты с выходом 96-99% получают путем гидролиза этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты кипячением с 6М соляной кислотой в течение 18 ч. Свободную аминокислоту выделяют путем обработки раствора хлоргидрата в метаноле гидроксидом натрия с последующей фильтрацией раствора через слой силикагеля и упаривания фильтрата с выходом 93-94% и энантиомерным избытком 96.2%.(S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid hydrochloride in 96-99% yield is obtained by hydrolysis of (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester by boiling with 6M hydrochloric acid for 18 hours. The free amino acid is isolated by treating a solution of hydrochloride in methanol with sodium hydroxide, followed by filtering the solution through a layer of silica gel and evaporating the filtrate with a yield of 93-94% and an enantiomeric excess of 96.2%.
Описанный способ обладает рядом существенных недостатков:The described method has several significant disadvantages:
1. Энантиомерный избыток хирального нитроэфира на стадии присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену невысок (составляет 81.8%). Поэтому для дальнейшего обогащения (S)-энантиомером необходима перекристаллизация на стадии получения этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты, что сопровождается существенными потерями продукта. Общий выход аминокислоты (по 4-метил-1-нитропентену-1) составляет 37-45%.1. The enantiomeric excess of chiral nitroester at the stage of diethyl malonate addition to 4-methyl-1-nitropentene is low (81.8%). Therefore, for further enrichment of the (S) -enantiomer, recrystallization is necessary at the stage of production of (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester, which is accompanied by significant product losses. The total yield of amino acid (4-methyl-1-nitropentene-1) is 37-45%.
2. На стадии выделения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты из хлоргидрата используется токсичный метанол в качестве растворителя и требуется фильтрование через слой силикагеля, что затрудняет технологическую реализацию процесса.2. At the stage of separation of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid from hydrochloride, toxic methanol is used as a solvent and filtration through a layer of silica gel is required, which complicates the technological implementation of the process.
Технический результат - экономически выгодный и безопасный процесс получения (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты формулы I с энантиомерным избытком 98.5%.The technical result is a cost-effective and safe process for producing (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid of the formula I with an enantiomeric excess of 98.5%.
Технический результат достигается тем, что (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту формулы I:The technical result is achieved by the fact that (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid of the formula I:
получают путем асимметрического присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии со схемой 1:obtained by asymmetric addition of diethyl malonate to 4-methyl-1-nitropentene-1, followed by reduction and acid hydrolysis of the addition product in accordance with scheme 1:
Отличительные признаки:Features:
1. Используемый на стадии присоединения катализатор представляет собой комплекс никеля(II) формулы II с (2S,3S)-N,N'-дибензилбицикло[2.2.2]октан-2,3-диамином:1. The catalyst used in the coupling step is a nickel (II) complex of formula II with (2S, 3S) -N, N'-dibenzylbicyclo [2.2.2] octane-2,3-diamine:
2. Получение (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты осуществляют кислотным гидролизом этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты с последующей обработкой триэтиламином без промежуточной стадии выделения хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты.2. The preparation of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid is carried out by acid hydrolysis of the ethyl ester of (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid, followed by treatment with triethylamine without an intermediate step for the isolation of (S) -3 hydrochloride - (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid.
Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:The claimed invention has the following advantages:
Увеличение энантиоселективности процесса за счет применения в качестве катализатора энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропент-1-ену комплекса никеля(II) формулы II, что исключает необходимость дополнительной стадии обогащения (S)-изомером путем перекристаллизации этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты.An increase in the enantioselectivity of the process due to the use of the enantioselective addition of diethyl malonate to the 4-methyl-1-nitropent-1-ene complex of nickel (II) of formula II, which eliminates the need for an additional enrichment step for the (S) -isomer by recrystallization of ethyl ether (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid.
Упрощение технологического процесса и увеличение общего выхода (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты (71-73% по 4-метил-1-нитропентену-1) с энантиомерным избытком (S)-изомера 96.8% за счет отсутствия необходимости перекристаллизации полупродукта, этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты и исключения промежуточной стадии выделения хлоргидрата.Simplification of the process and increase in the total yield of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid (71-73% for 4-methyl-1-nitropentene-1) with an enantiomeric excess of the (S) -isomer 96.8% due to the absence of the need for recrystallization of the intermediate, ethyl ester of (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid and the exclusion of the intermediate stage of the isolation of hydrochloride.
Обеспечение экологической безопасности процесса за счет отказа от использования больших объемов токсичного растворителя - метанола.Ensuring the environmental safety of the process due to the rejection of the use of large volumes of toxic solvent - methanol.
Примеры выполнения способаExamples of the method
Спектры ЯМР регистрировали на приборе Jeol JNM-ECX400 с использованием растворителей CDCl3 и метанол-d4 [399.78 (1Н) и 100.53 МГц (13С)]. Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя.NMR spectra were recorded on a Jeol JNM-ECX400 instrument using solvents CDCl3 and methanol-d4 [399.78 (1H) and 100.53 MHz (13C)]. The measurements were carried out without the use of additional standards with reference to the frequency of the signal of the deuterated solvent.
Масс-спектры синтезированных соединений получены на хромато-масс-спектрометре Finnigan Trace DCQ с использованием капиллярной колонки ВРХ-5 30-0.32 компании SGE при энергии ионизирующих электронов 70 эВ.Mass spectra of the synthesized compounds were obtained on a Finnigan Trace DCQ chromato-mass spectrometer using a SGE capillary column BPX-5 30-0.32 at an ionizing electron energy of 70 eV.
Определение удельных углов вращения проводилось на поляриметре Rudolph Research Analitical.The specific angles of rotation were determined using a Rudolph Research Analitical polarimeter.
Энантиомерный состав продуктов реакции определен методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Waters, оснащенном спектрофотометрическим детектором Waters 2487 и рефрактометрическим детектором Waters 2414. Условия анализа для диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната: колонна Chiralcel AD; мобильная фаза: гексан : изопропанол (95:5), расход 1.0 мл/мин. Условия анализа для (S)-прегабалина: колонна YMC Pack Pro C18; мобильная фаза: формиатный раствор (рН 3.0) в метаноле в соотношении 4:6 и метанол. Расход: 0.6 мл/мин. Хиральный модификатор - реагент D-Марфея.The enantiomeric composition of the reaction products was determined by HPLC on a Waters liquid chromatograph equipped with a Waters 2487 spectrophotometric detector and a Waters 2414 refractometric detector. Analysis conditions for diethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate: Chiralcel AD column; mobile phase: hexane: isopropanol (95: 5), flow rate 1.0 ml / min. Analysis conditions for (S) -pregabalin: YMC Pack Pro C18 column; mobile phase: formate solution (pH 3.0) in methanol in a ratio of 4: 6 and methanol. Flow rate: 0.6 ml / min. The chiral modifier is D-Marthei reagent.
Диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малонатDiethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate
Пример 1Example 1
К 16.2 г (125 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 20.8 г (130 ммоль) диэтилмалоната добавляли 2.15 г (2.5 ммоль, 2.0 мол.%) катализатора - дибромобис[(2S,3S)-N,N'-дибензилбицикло[2.2.2]октан-2,3-диамин]никеля(II). Реакционную массу выдерживали при температуре 50°С в течение 12 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 5 мм рт.ст. Выход: 34.4 г (95%). ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.85-0.87 м. (6Н), 1.20-1.29 м (8Н), 1.57-1.63 м (1Н), 2.87-2.92 м (1Н), 3.55 д (1H, JHH 5.6 Гц), 4.13-4.19 м (4Н), 4.46 дд (1Н, JHH 13.2, 6.4 Гц), 4.65 дд (1H, JHH 13.2, 4.8 Гц). δC, м.д.: 13.8, 13.9, 22.1, 22.2, 25.0, 34.7, 38.9, 52.6, 61.6, 61.7, 76.8, 167.7, 167.9. ГХ-МС, m/z (Iотн, %): 243 (6, М+ - NO2), 215 (10), 169 (25), 160 (100), 133 (30), 55 (35). ВЭЖХ: время выхода (R)-изомера 6.4 мин, (S)-изомера 8.8 мин; элюент гексан/изопропанол 98:2; расход мобильной фазы 1 мл/мин. По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 96.8%.To 16.2 g (125 mmol) of 4-methyl-1-nitropent-1-ene and 20.8 g (130 mmol) of diethyl malonate were added 2.15 g (2.5 mmol, 2.0 mol%) of the dibromobis catalyst [(2S, 3S) -N, N'-dibenzylbicyclo [2.2.2] octane-2,3-diamine] nickel (II). The reaction mass was kept at a temperature of 50 ° C for 12 hours. The excess diethyl malonate was distilled off in vacuo at a residual pressure of 5 mm Hg. Yield: 34.4 g (95%). NMR 1 H (CDCl 3 ), δ, ppm: 0.85-0.87 m. (6Н), 1.20-1.29 m (8Н), 1.57-1.63 m (1Н), 2.87-2.92 m (1Н), 3.55 d (1H, J HH 5.6 Hz), 4.13-4.19 m (4H), 4.46 dd (1H, J HH 13.2, 6.4 Hz), 4.65 dd (1H, J HH 13.2, 4.8 Hz). δ C , ppm: 13.8, 13.9, 22.1, 22.2, 25.0, 34.7, 38.9, 52.6, 61.6, 61.7, 76.8, 167.7, 167.9. GC-MS, m / z (I Rel ,%): 243 (6, M + - NO 2 ), 215 (10), 169 (25), 160 (100), 133 (30), 55 (35). HPLC: exit time of the (R) -isomer 6.4 min, (S) -isomer 8.8 min; eluent hexane / isopropanol 98: 2; flow rate of the mobile phase 1 ml / min. According to HPLC, the enantiomeric excess of the (S) -isomer is 96.8%.
Пример 2Example 2
К 32.4 г (250 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 41.6 г (260 ммоль) диэтилмалоната добавляли 2.15 г (2.5 ммоль, 1.0 мол.%) катализатора - дибромобис[(2S,3S)-N,N'-дибензилбицикло[2.2.2]октан-2,3-диамин]никеля(II). Реакционную массу выдерживали при температуре 50°С в течение 20 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 5 мм рт.ст. Выход: 70.1 г (97%). По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 96.8%.To 32.4 g (250 mmol) of 4-methyl-1-nitropent-1-ene and 41.6 g (260 mmol) of diethyl malonate were added 2.15 g (2.5 mmol, 1.0 mol%) of the dibromobis [(2S, 3S) -N, N'-dibenzylbicyclo [2.2.2] octane-2,3-diamine] nickel (II). The reaction mass was kept at a temperature of 50 ° C for 20 hours. The excess diethyl malonate was distilled off in vacuo at a residual pressure of 5 mm Hg. Yield: 70.1 g (97%). According to HPLC, the enantiomeric excess of the (S) -isomer is 96.8%.
Пример 3Example 3
К 64.8 г (500 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 83.2 г (520 ммоль) диэтилмалоната добавляли 2.15 г (2.5 ммоль, 0.5 мольн. %) катализатора - дибромобис[(2S,3S)-N,N'-дибензилбицикло[2.2.2]октан-2,3-диамин]никеля(II). Реакционную массу выдерживали при температуре 50°С в течение 48 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 5 мм рт.ст. Выход: 140 г (97%). По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 96.8%.To 64.8 g (500 mmol) of 4-methyl-1-nitropent-1-ene and 83.2 g (520 mmol) of diethyl malonate was added 2.15 g (2.5 mmol, 0.5 mol%) of the dibromobis [(2S, 3S) -N, N'-dibenzylbicyclo [2.2.2] octane-2,3-diamine] nickel (II). The reaction mass was kept at a temperature of 50 ° C for 48 hours. The excess diethyl malonate was distilled off in vacuo at a residual pressure of 5 mm Hg. Yield: 140 g (97%). According to HPLC, the enantiomeric excess of the (S) -isomer is 96.8%.
Этиловый эфир (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты(4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester
Пример 1Example 1
Раствор 34.4 г (119 ммоль) диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната в 200 мл изопропанола гидрировали в присутствии 2.5 г никеля Ренея при температуре 50°С и избыточном давлении водорода 10 атм в течение 13 ч. Раствор фильтровали, изопропанол упаривали. Выход: 25.4 г (количественный). ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.90 т (6Н, JHH 6.4 Гц), 1.30 т (3Н, JHH 7.2 Гц), 1.34-1.46 м (2Н), 1.51-1.61 м (1Н), 2.06-2.89 м (3Н), 3.52-3.58 м (1Н), 4.21-4.28 м (2Н), 6.69 с (1Н). δС, м.д.: 14.1, 22.4, 22.5, 25.8, 37.4, 43.2, 46.8, 54.9, 61.4, 169.9, 173.7. ГХ-МС, m/z (Iотн, %): 213 (3, М+), 168 (12), 156 (100), 110 (18), 84 (20), 56 (25).A solution of 34.4 g (119 mmol) of diethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate in 200 ml of isopropanol was hydrogenated in the presence of 2.5 g of Raney nickel at a temperature of 50 ° C and an excess pressure of 10 atm of hydrogen for 13 h. The solution was filtered, isopropanol was evaporated. Yield: 25.4 g (quantitative). 1 H NMR (CDCl 3 ), δ, ppm: 0.90 t (6H, J HH 6.4 Hz), 1.30 t (3H, J HH 7.2 Hz), 1.34-1.46 m (2H), 1.51-1.61 m ( 1H), 2.06-2.89 m (3H), 3.52-3.58 m (1H), 4.21-4.28 m (2H), 6.69 s (1H). δ C , ppm: 14.1, 22.4, 22.5, 25.8, 37.4, 43.2, 46.8, 54.9, 61.4, 169.9, 173.7. GC-MS, m / z (I Rel ,%): 213 (3, M + ), 168 (12), 156 (100), 110 (18), 84 (20), 56 (25).
Пример 2Example 2
Раствор 70.1 г (242 ммоль) диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната в 400 мл изопропанола гидрировали в присутствии 5.0 г никеля Ренея при температуре 50°С и избыточном давлении водорода 10 атм в течение 13 ч. Раствор фильтровали, изопропанол упаривали. Выход: 51.6 г (количественный).A solution of 70.1 g (242 mmol) of diethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate in 400 ml of isopropanol was hydrogenated in the presence of 5.0 g of Raney nickel at a temperature of 50 ° C and a hydrogen overpressure of 10 atm for 13 h. The solution was filtered, isopropanol was evaporated. Yield: 51.6 g (quantitative).
Пример 3Example 3
Раствор 140 г (484 ммоль) диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната в 500 мл изопропанола гидрировали в присутствии 11.0 г никеля Ренея при температуре 50°С и избыточном давлении водорода 20 атм в течение 10 ч. Раствор фильтровали, изопропанол упаривали. Выход: 103 г (количественный).A solution of 140 g (484 mmol) of diethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate in 500 ml of isopropanol was hydrogenated in the presence of 11.0 g of Raney nickel at a temperature of 50 ° C and a hydrogen overpressure of 20 atm for 10 h. The solution was filtered, isopropanol was evaporated. Yield: 103 g (quantitative).
(S)-3-(Аминометил)-5-метилгексановая кислота(S) -3- (Aminomethyl) -5-methylhexanoic acid
Пример 4Example 4
К 75 мл 6М соляной кислоты добавляют 17.1 г (80 ммоль) этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты и полученную смесь кипятят в течение 15 ч. После проведения реакции воду упаривают в вакууме, а остаток растворяют в смеси 45 мл изопропанола и 20 мл воды. Полученный раствор хлоргидрата (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты фильтруют от незначительного количества примесей. К фильтрату добавляют 9.1 г (90 ммоль) триэтиламина и полученную смесь перемешивают при температуре -5-0°С в течение 6 ч. Выпавший осадок (S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты отфильтровывают, промывают 15 мл изопропанола и сушат. Выход: 9.55 г (75%). Т.пл. 170-172°С. [α]D 20 = +7.15° (с 1.03, H2O). Спектр ЯМР 1Н (метанол-d4), δ, м.д.: 0.89-0.92 м (6Н), 1.15-1.28 м (2Н), 1.65-1.72 м (1Н), 2.02-2.12 м (1Н), 2.22-2.28 м (1Н), 2.39-2.44 м (1H), 2.80-2.85 м (1H), 2.94-2.97 м (1Н), 3.29 м (1Н). ВЭЖХ: время выхода (R)-изомера 6.0 мин, (S)-изомера 7.8 мин. По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 98.5%.To 75 ml of 6M hydrochloric acid was added 17.1 g (80 mmol) of (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester, and the resulting mixture was boiled for 15 hours. After the reaction, the water was evaporated in vacuo and the residue was dissolved in a mixture of 45 ml of isopropanol and 20 ml of water. The resulting solution of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid hydrochloride was filtered to remove a small amount of impurities. 9.1 g (90 mmol) of triethylamine was added to the filtrate, and the resulting mixture was stirred at -5-0 ° C for 6 hours. The precipitated precipitate of (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid was filtered off, washed with 15 ml of isopropanol and are dried. Yield: 9.55 g (75%). Mp 170-172 ° C. [α] D 20 = + 7.15 ° (s 1.03, H 2 O). 1 H NMR spectrum (methanol-d 4 ), δ, ppm: 0.89-0.92 m (6Н), 1.15-1.28 m (2Н), 1.65-1.72 m (1Н), 2.02-2.12 m (1Н), 2.22-2.28 m (1H), 2.39-2.44 m (1H), 2.80-2.85 m (1H), 2.94-2.97 m (1H), 3.29 m (1H). HPLC: yield time of the (R) -isomer 6.0 min, (S) -isomer 7.8 min. According to HPLC, the enantiomeric excess of the (S) -isomer is 98.5%.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015152067A RU2643373C2 (en) | 2015-12-04 | 2015-12-04 | Method of producing (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015152067A RU2643373C2 (en) | 2015-12-04 | 2015-12-04 | Method of producing (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015152067A RU2015152067A (en) | 2017-06-08 |
| RU2643373C2 true RU2643373C2 (en) | 2018-02-01 |
Family
ID=59031588
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015152067A RU2643373C2 (en) | 2015-12-04 | 2015-12-04 | Method of producing (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2643373C2 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006110783A2 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for making (s)-pregabalin |
| RU2529996C2 (en) * | 2012-10-18 | 2014-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "СайКлан" | Method for enantioselective synthesis of (s)-pregabalin |
-
2015
- 2015-12-04 RU RU2015152067A patent/RU2643373C2/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006110783A2 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for making (s)-pregabalin |
| RU2529996C2 (en) * | 2012-10-18 | 2014-10-10 | Общество с ограниченной ответственностью "СайКлан" | Method for enantioselective synthesis of (s)-pregabalin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015152067A (en) | 2017-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7388023B2 (en) | Amino acids with affinity for the α2δ-protein | |
| CN110615744B (en) | Buvalracetam intermediate and preparation method thereof | |
| CA2600008A1 (en) | Improved process for the synthesis of enantiomeric indanylamine derivatives | |
| WO2008062460A2 (en) | Crystalline forms of pregabalin | |
| MX2008003428A (en) | 4-substituted pyrr0lidin-2-0nes and their use. | |
| JP2009518407A (en) | Method for the selective synthesis of substituted 1- (2-amino-1-phenyl-ethyl) -cyclohexanol enantiomers | |
| EP2123628B1 (en) | A process for preparing optical pure milnacipran and its pharmaceutically accepted salts | |
| EP2053040A1 (en) | Pregabalin intermediates and process for preparing them and Pregabalin | |
| EP2462106A2 (en) | Process for preparing pregabalin | |
| AU2017200463A1 (en) | The process for the preparation of metaraminol | |
| KR100846419B1 (en) | Novel method for preparing pregabalin | |
| RU2529996C2 (en) | Method for enantioselective synthesis of (s)-pregabalin | |
| RU2643373C2 (en) | Method of producing (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid | |
| WO2014181359A1 (en) | A process for the preparation of an anticonvulsant agent pregabalin hydrochloride | |
| JP2003516370A (en) | Method for producing enantiomer-rich compounds | |
| JP2010513531A (en) | Process for the preparation and isolation of individual stereoisomers of 1-amino, 3-substituted phenylcyclopentanecarboxylic esters | |
| CN118026867B (en) | Method for preparing 2- (1R, 5S, 6S) -6- (aminomethyl) -3-ethylbicyclo [3.2.0] heptane-3-alkene-6-acetic acid | |
| WO2006100606A2 (en) | Preparation of beta-amino acid precursors via indium (iii) mediated markovnikov addition and knoevenagel condensation | |
| CN111333552B (en) | Synthesis method of beta-benzo amino acid compound | |
| WO2011086565A1 (en) | Method for preparation of enantiomerically enriched and/or racemic gamma-amino acids | |
| EP0531700A2 (en) | Pure diastereomere intermediates and their use in the preparation of (R)- or (S)-ketoprofen | |
| CN108069866A (en) | The method of asymmetric synthesis that a kind of isobutyl adds bar | |
| RU2544859C1 (en) | Method of producing (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid (pregabalin) | |
| EP1768952A2 (en) | Preparation of beta-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein | |
| JPH045268A (en) | Production of optically active fluoxetine and compound therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20190312 Effective date: 20190312 |