RU2529996C2 - Method for enantioselective synthesis of (s)-pregabalin - Google Patents
Method for enantioselective synthesis of (s)-pregabalin Download PDFInfo
- Publication number
- RU2529996C2 RU2529996C2 RU2012144244/04A RU2012144244A RU2529996C2 RU 2529996 C2 RU2529996 C2 RU 2529996C2 RU 2012144244/04 A RU2012144244/04 A RU 2012144244/04A RU 2012144244 A RU2012144244 A RU 2012144244A RU 2529996 C2 RU2529996 C2 RU 2529996C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pregabalin
- methyl
- formula
- malonate
- isomer
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения (S)-прегабалина формулы IThe invention relates to a method for producing (S) -pregabalin of formula I
путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии со схемой 1,by enantioselective addition of diethyl malonate to 4-methyl-1-nitropentene-1, followed by reduction and acid hydrolysis of the addition product in accordance with scheme 1,
отличающийся тем, что используемый на стадии присоединения катализатор представляет собой комплекс никеля(II) формулы II с (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамином.characterized in that the catalyst used in the coupling step is a nickel (II) complex of formula II with (S, S) -N, N′-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine.
(S)-Прегабалин используется в терапии ряда нейропатических заболеваний и расстройств, в том числе невропатических болей, эпилепсии, фибромиалгии, мигрени, синдрома беспокойных ног, нарушений сна и др.(S) -Pregabalin is used in the treatment of a number of neuropathic diseases and disorders, including neuropathic pain, epilepsy, fibromyalgia, migraine, restless legs syndrome, sleep disorders, etc.
(Silverman R.B., Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169 (B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment (дата публикации 19.03.2002); Forster E.R., Koppiker N.P. Pat. MY 138266 (A) Treatment of neuropathy (дата публикации 29.05.2009); Meergans D., Paetz J. Pat. WO 2012016683 (A2) Oral dosage form of pregabalin (дата публикации 09.02.2012); Kusuki N., Hiroshi O. Pat. KR 20120067783 (A) Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia (дата публикации 26.06.2012)).(Silverman RB, Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169 (B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment (published March 19, 2002); Forster ER, Koppiker NP Pat. MY 138266 (A) Treatment of neuropathy (publication date May 29, 2009); Meergans D., Paetz J. Pat. WO 2012016683 (A2) Oral dosage form of pregabalin (published date 02/09/2012); Kusuki N., Hiroshi O. Pat. KR 20120067783 (A) Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia (publication date 06/26/2012)).
Данным изобретением решена задача энантиоселективного синтеза прегабалина с использованием легкодоступного и дешевого катализатора, что обеспечивает значительное удешевление и упрощение технологического процесса. Поскольку нейротропная активность (S)-изомера прегабалина значительно превосходит активность (R)-изомера (Silverman R.B., Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169 (B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment, дата публикации 19.03.2002), формирование асимметрического центра требуемой конфигурации на стадии синтеза соединения формулы I исключает необходимость дополнительных стадий разделения рацемических смесей, обычно используемых в производстве данного фармацевтического препарата.This invention solved the problem of enantioselective synthesis of pregabalin using readily available and cheap catalyst, which provides a significant reduction in cost and simplification of the process. Since the neurotropic activity of the (S) isomer of pregabalin significantly exceeds the activity of the (R) isomer (Silverman RB, Andruszkiewicz R. Pat. US 6359169 (B1) GABA and L-glutamic acid analogs for antiseizure treatment, publication date 03/19/2002), formation the asymmetric center of the desired configuration at the stage of synthesis of the compounds of formula I eliminates the need for additional separation stages of racemic mixtures commonly used in the manufacture of this pharmaceutical preparation.
Известен ряд способов получения (S)-прегабалина.A number of known methods for producing (S) -pregabalin.
Группа методов, основанных на разделении конечного продукта или синтетических интермедиатов на (R)- и (S)-энантиомеры. Такие методы были использованы при получении прегабалина с использованием промежуточной стадии разделения рацемата 3-(2-амино-2-оксоэтил)-5-метилкапроновой кислоты с помощью (R)-α-фенилэтиламина (Huckabee B.K., Sobieray D.M. Pat. US 5629447 Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid (дата публикации 13.05.1997).A group of methods based on the separation of the final product or synthetic intermediates into (R) - and (S) -enantiomers. Such methods have been used in the preparation of pregabalin using an intermediate step for the separation of the 3- (2-amino-2-oxoethyl) -5-methylcaproic acid racemate using (R) -α-phenylethylamine (Huckabee BK, Sobieray DM Pat. US 5629447 Methods of making (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid (published date May 13, 1997).
Рацемат прегабалина может быть разделен на энантиомеры с помощью хиральных кислот: (R)-миндальной (Grote T.M., Huckabee B.K. Pat. US 6046353 Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid (дата публикации 07.06.1995)), L-винной и ди-пара-толуил-L-винной (Gore V., Datta D. Pat. WO 2009/122215 (A1) Novel process (дата публикации 02.04.2009)).The pregabalin racemate can be resolved into enantiomers with the following chiral acids: (R) -mindal (Grote TM, Huckabee BK Pat. US 6046353 Methods of making (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic acid (publication date 07.06.1995 )), L-tartaric and di-para-toluyl-L-tartaric (Gore V., Datta D. Pat. WO 2009/122215 (A1) Novel process (date of publication 02.04.2009).
Преимуществом энантиоселективного синтеза прегабалина является то, что в этом случае не образуется нежелательный (R)-энантиомер, отсутствует необходимость в использовании стехиометрических количеств хиральных реагентов и, потенциально, общий выход может быть удвоен.The advantage of enantioselective synthesis of pregabalin is that in this case an undesired (R) -enantiomer does not form, there is no need to use stoichiometric amounts of chiral reagents and, potentially, the total yield can be doubled.
Асимметрическим гидрированием солей 3-циано-5-метилгекс-5-еновой кислоты получено хиральное цианопроизводное, из которого последующим восстановлением синтезирован прегабалин (Burk M.J., Goel О. Pat. US 6891059 Asymmetric synthesis of pregabalin (дата публикации 13.11.2003). Асимметрическое гидрирование проводилось в присутствии дорогостоящих металлокомплексных катализаторов с дифосфиновыми лигандами, такими как (R,R)-Me-DUPHOS.By the asymmetric hydrogenation of salts of 3-cyano-5-methylhex-5-enoic acid, a chiral cyano derivative was obtained, from which pregabalin was synthesized by subsequent reduction (Burk MJ, Goel O. Pat. US 6891059 Asymmetric synthesis of pregabalin (publication date 11/13/2003). Asymmetric hydrogenation was carried out in the presence of expensive metal complex catalysts with diphosphine ligands, such as (R, R) -Me-DUPHOS.
Прегабалин также синтезирован с использованием хиральных вспомогательных реагентов, таких как (4R,5S)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинон (Pat. US 6359169, 6028214, 5847151, 5710304, 5684189, 5608090, 5599973).Pregabalin is also synthesized using chiral auxiliary reagents such as (4R, 5S) -4-methyl-5-phenyl-2-oxazolidinone (Pat. US 6359169, 6028214, 5847151, 5710304, 5684189, 5608090, 5599973).
Хотя эти методы обеспечивают получение (S)-прегабалина высокой хиральной чистоты, они трудно реализуемы в крупномасштабном промышленном синтезе, поскольку предполагают использование дорогостоящих реактивов (хиральных оксазолидинонов), а также специального криогенного оборудования для обеспечения требуемых рабочих температур (-78°С).Although these methods provide the production of (S) -pregabalin of high chiral purity, they are difficult to implement in large-scale industrial synthesis, since they involve the use of expensive reagents (chiral oxazolidinones), as well as special cryogenic equipment to ensure the required operating temperatures (-78 ° C).
Хиральный оксазолидинон был использован в синтезе оптического антипода прегабалина (Armstrong A., Convine N.J., Popkin M.E. Diastereoselective conjugate addition of cyanide to α,β-unsaturated oxazolidinones: enantioselective synthesis of ent-pregabalin and backlofen Synlett, 2006, (10), 1589-1591). Присоединением цианида к α,β-непредельному оксазолидинону получено цианопроизводное - хиральный прекурсор прегабалина. Однако производное оксазолидинона, полученное из природного изомера валина, после цианирования приводит к продукту с противоположной абсолютной конфигурацией. Кроме того, для получения ненасыщенного субстрата в реакции цианирования требуется стехиометрическое количество хирального оксазолидинона. В качестве катализатора используется соединение самария. Эти факторы делают данную схему синтеза прегабалина экономически невыгодной и экологически опасной при реализации в промышленных масштабах.Chiral oxazolidinone was used in the synthesis of the optical pregabalin antipode (Armstrong A., Convine NJ, Popkin ME Diastereoselective conjugate addition of cyanide to α, β-unsaturated oxazolidinones: enantioselective synthesis of ent-pregabalin and backlofen Synlett, 2006, (10), 1589, 1589 1591). By adding cyanide to the α, β-unsaturated oxazolidinone, a cyano derivative, the chiral precursor of pregabalin, was obtained. However, the oxazolidinone derivative obtained from the natural valine isomer, after cyanidation, leads to a product with the opposite absolute configuration. In addition, a stoichiometric amount of chiral oxazolidinone is required to produce an unsaturated substrate in the cyanidation reaction. A samarium compound is used as a catalyst. These factors make this pregabalin synthesis scheme economically disadvantageous and environmentally hazardous when implemented on an industrial scale.
Два других метода приводятся в патенте: Davies B.S., Guzman M.M. Pat. WO 2010/070593 Malonate esters (дата публикации 24.06.2010). В первом случае энантиоселективное присоединение цианида к алкилиденмалонату, приводящее к ключевому полупродукту - цианоалкилмалонату, осуществлено в условиях межфазного катализа с использованием хирального катализатора фазового переноса. Во втором случае используется ферментативный катализ для получения хирального циангидрина изовалерианового альдегида, из которого в две стадии получен цианоалкилмалонат.Two other methods are given in the patent: Davies B.S., Guzman M.M. Pat. WO 2010/070593 Malonate esters (published date 06/24/2010). In the first case, the enantioselective addition of cyanide to alkylidene malonate, leading to the key intermediate product, cyanoalkyl malonate, was carried out under interfacial catalysis using a chiral phase transfer catalyst. In the second case, enzymatic catalysis is used to obtain chiral cyanohydrin of isovalerian aldehyde, from which cyanoalkyl malonate is obtained in two stages.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения (S)-прегабалина из диметил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната, описанный в патенте: Maymon A., Kansal V.K. Pat. WO 2006/110783 (A2) Process for making (S)-pregabalin (дата публикации 19.10.2006).Closest to the technical nature of the claimed method is a method for producing (S) -pregabalin from dimethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate, described in the patent: Maymon A., Kansal V.K. Pat. WO 2006/110783 (A2) Process for making (S) -pregabalin (published date 10/19/2006).
Диметил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малонат, в соответствии с Pat. WO 2006/110783 (A2), может быть получен реакцией 4-метил-1-нитропент-1-ена с диметилмалонатом в присутствии органокатализаторов на основе цинхонидина по методике, описанной в работе: Li H., Wang Y., Tang L., Deng L. Highly enantioselective conjugate addition of malonate and β-ketoester to nitroalkenes: asymmetric C-C bond formation with new bifunctional organic catalysts based on cinchona alkaloids // J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol.126. N 32. P.9906-9907.Dimethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate, in accordance with Pat. WO 2006/110783 (A2), can be prepared by reacting 4-methyl-1-nitropent-1-ene with dimethyl malonate in the presence of cinchonidine-based organocatalysts according to the procedure described in: Li H., Wang Y., Tang L., Deng L. Highly enantioselective conjugate addition of malonate and β-ketoester to nitroalkenes: asymmetric CC bond formation with new bifunctional organic catalysts based on cinchona alkaloids // J. Am. Chem. Soc. 2004. Vol. 126. N 32. P.9906-9907.
Описанный в Pat. WO 2006/110783 (A2) способ получения соединения формулы I заключается в том, что борогидрид натрия (3.3 г) добавляют к суспензии диметил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната (14 г) и гексагидрата хлорида никеля(II) (5 г) в 140 мл метанола при 0°С. Реакционную смесь перемешивают 6 ч, обрабатывают хлоридом аммония и экстрагируют 55 мл хлористого метилена. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный метиловый эфир (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты растворяют в 350 мл этанола и к этому раствору добавляют 135 мл 1 N раствора гидроксида натрия при комнатной температуре, перемешивают 30 мин и упаривают в вакууме. К остатку добавляют 250 мл 6 N соляной кислоты, органическую фазу отделяют, а водную экстрагируют 120 мл хлористого метилена. Объединенную органическую часть сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученную (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновую кислоту декарбоксилируют кипячением в 120 мл толуола в течение 6 ч. Затем реакционную смесь упаривают и продукт - (4S)-изобутилпирролидин-2-он выделяют хроматографией на силикагеле. 10 г полученного пирролидинона растворяют в 440 мл 6 N соляной кислоты и кипятят 15 ч. После этого реакционную смесь разбавляют водой и трижды экстрагируют хлористым метиленом. Водную фазу упаривают и остаток сушат в вакууме, получая хлоргидрат (S)-прегабалина. Хлоргидрат растворяют в изобутаноле и добавляют триэтиламин. Образовавшийся осадок (S)-прегабалина фильтруют и промывают изобутанолом.Described in Pat. WO 2006/110783 (A2) a method for producing a compound of formula I, is that sodium borohydride (3.3 g) is added to a suspension of dimethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate (14 g) and Nickel (II) chloride hexahydrate (5 g) in 140 ml of methanol at 0 ° C. The reaction mixture was stirred for 6 hours, treated with ammonium chloride and extracted with 55 ml of methylene chloride. The organic phase is separated and dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The resulting (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid methyl ester was dissolved in 350 ml of ethanol, and 135 ml of a 1 N sodium hydroxide solution was added to this solution at room temperature, stirred for 30 minutes and evaporated in vacuo. 250 ml of 6 N hydrochloric acid are added to the residue, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with 120 ml of methylene chloride. The combined organic portion was dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The resulting (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid is decarboxylated by boiling in 120 ml of toluene for 6 hours. The reaction mixture is then evaporated and the product (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one is isolated by silica gel chromatography. 10 g of the resulting pyrrolidinone are dissolved in 440 ml of 6 N hydrochloric acid and boiled for 15 hours. After this, the reaction mixture is diluted with water and extracted three times with methylene chloride. The aqueous phase was evaporated and the residue was dried in vacuo to give (S) -pregabalin hydrochloride. The hydrochloride is dissolved in isobutanol and triethylamine is added. The precipitate of (S) -pregabalin formed is filtered and washed with isobutanol.
Указанный способ обладает целым рядом существенных недостатков:The specified method has a number of significant disadvantages:
1. Необходимость использования больших количеств дорогостоящих органокатализаторов (10-20 мольных % по отношению к реагентам).1. The need to use large quantities of expensive organocatalysts (10-20 mol% relative to reagents).
2. Использование дорогостоящего и токсичного борогидрида натрия и больших объемов метанола на стадии восстановления диметил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната.2. The use of expensive and toxic sodium borohydride and large volumes of methanol in the reduction stage of dimethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate.
3. Многостадийность синтеза прегабалина, использование хроматографической очистки полупродукта, больших объемов токсичных растворителей (хлористый метилен, толуол) и многократных экстракций усложняет технологический процесс и делает его экологически опасным.3. The multi-stage synthesis of pregabalin, the use of chromatographic purification of the intermediate, large volumes of toxic solvents (methylene chloride, toluene) and repeated extraction complicates the process and makes it environmentally hazardous.
4. Применение изобутанола и триэтиламина на заключительной стадии синтеза прегабалина недопустимо с точки зрения обеспечения чистоты фармацевтической субстанции.4. The use of isobutanol and triethylamine at the final stage of the synthesis of pregabalin is unacceptable from the point of view of ensuring the purity of the pharmaceutical substance.
Технический результат - экономически выгодный и безопасный процесс получения (S)-прегабалина с энантиомерным избытком 96.2 %, который может быть реализован в промышленном масштабе с использованием легкодоступных и дешевых реагентов. Технический результат достигается тем, что (S)-прегабалин формулы IThe technical result is a cost-effective and safe process for producing (S) -pregabalin with an enantiomeric excess of 96.2%, which can be implemented on an industrial scale using readily available and cheap reagents. The technical result is achieved by the fact that (S) -pregabalin of the formula I
получают путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии со схемой 1:obtained by enantioselective addition of diethyl malonate to 4-methyl-1-nitropentene-1, followed by reduction and acid hydrolysis of the addition product in accordance with scheme 1:
Отличительные признаки:Features:
1. Используемый на стадии присоединения катализатор представляет собой комплекс никеля(II) формулы II с (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамином.1. The catalyst used in the coupling step is a nickel (II) complex of formula II with (S, S) -N, N′-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine.
2. Реакция диэтилмалоната с 4-метил-1-нитропентеном-1 проводится без растворителя, а концентрация катализатора формулы II составляет 0.5-2.5 мол. %.2. The reaction of diethyl malonate with 4-methyl-1-nitropentene-1 is carried out without solvent, and the concentration of the catalyst of formula II is 0.5-2.5 mol. %
3. Обогащение (S)-изомером проводится путем перекристаллизации этилового эфир (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты из петролейного эфира.3. The enrichment of the (S) -isomer is carried out by recrystallization of the ethyl ester of (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid from petroleum ether.
4. На стадии получения (S)-прегабалина из хлоргидрата используют раствор гидроксида натрия в метаноле.4. At the stage of obtaining (S) -pregabalin from hydrochloride, a solution of sodium hydroxide in methanol is used.
Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества.:The invention has the following advantages:
Удешевление производства за счет применения в качестве катализатора энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропент-1-ену комплекса никеля(II) формулы II и отказа от использования дорогостоящих производных цинхонидина в больших концентрациях.Cheaper production due to the use of the enantioselective addition of diethyl malonate to the 4-methyl-1-nitropent-1-ene complex of nickel (II) of formula II and the elimination of the use of expensive derivatives of cichonidine in high concentrations.
Упрощение технологического процесса за счет сокращения общего числа стадий, отказа от использования многократных экстракций и хроматографического выделения полупродуктов.Simplification of the technological process by reducing the total number of stages, avoiding the use of multiple extraction and chromatographic isolation of intermediates.
Обеспечение экологической безопасности процесса за счет отказа от использования больших объемов токсичных растворителей.Ensuring environmental safety of the process due to the rejection of the use of large volumes of toxic solvents.
Примеры выполнения способаExamples of the method
Спектры ЯМР регистрировали на приборе Jeol JNM-ECX400 с использованием растворителей CDCl3 и метанол-d4 [399.78 (1Н) и 100.53 МГц (13С)]. Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя.NMR spectra were recorded on a Jeol JNM-ECX400 instrument using CDCl 3 and methanol-d 4 solvents [399.78 ( 1 N) and 100.53 MHz ( 13 C)]. The measurements were carried out without the use of additional standards with reference to the frequency of the signal of the deuterated solvent.
Масс-спектры синтезированных соединений получены на хромато-масс-спектрометре Finnigan Trace DCQ с использованием капиллярной колонки ВРХ-5 30×0.32 компании SGE при энергии ионизирующих электронов 70 эВ.Mass spectra of the synthesized compounds were obtained on a Finnigan Trace DCQ chromatography-mass spectrometer using a SGE capillary column BPX-5 30 × 0.32 at an ionizing electron energy of 70 eV.
Определение удельных углов вращения проводилось на поляриметре Rudolph Research Analitical.The specific angles of rotation were determined using a Rudolph Research Analitical polarimeter.
Энантиомерный состав продуктов реакции определен методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Waters, оснащенном спектрофотометрическим детектором Waters 2487 и рефрактометрическим детектором Waters 2414. Условия анализа для диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната: колонна Chiralcel AD; мобильная фаза: гексан: изопропанол (95:5), расход 1.0 мл / мин. Условия анализа для (S)-прегабалина: колонна YMC Pack Pro С18; мобильная фаза: формиатный раствор (рН 3.0) в метаноле в соотношении 4:6 и метанол. Расход: 0.6 мл/мин. Хиральный модификатор - реагент D-Марфея.The enantiomeric composition of the reaction products was determined by HPLC on a Waters liquid chromatograph equipped with a Waters 2487 spectrophotometric detector and a Waters 2414 refractometric detector. Analysis conditions for diethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate: Chiralcel AD column; mobile phase: hexane: isopropanol (95: 5), flow rate 1.0 ml / min. Analysis conditions for (S) -pregabalin: YMC Pack Pro C18 column; mobile phase: formate solution (pH 3.0) in methanol in a ratio of 4: 6 and methanol. Flow rate: 0.6 ml / min. The chiral modifier is D-Marthei reagent.
Диэтил [(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил] малонатDiethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate
Пример 1.Example 1
К 12.1 г (93.5 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 30.0 г (187 ммоль) диэтилмалоната добавляли 1.89 г (2.34 ммоль, 2.5 мольн. %) катализатора - дибромобис[(S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никеля (II). Реакционную массу выдерживали при температуре 50°С в течение 15 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Выход: 22.0 г (81.4 %). ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 0.85-0.87 м. (6Н), 1.20-1.29 м (8Н), 1.57-1.63 м (1Н), 2.87-2.92 м (1Н), 3.55 д (1Н, JHH 5.6 Гц), 4.13-4.19 м (4Н), 4.46 дд (1Н, JHH 13.2, 6.4 Гц), 4.65 дд (1Н, JHH 13.2, 4.8 Гц). δс, м.д.: 13.8, 13.9, 22.1, 22.2, 25.0, 34.7, 38.9, 52.6, 61.6, 61.7, 76.8, 167.7, 167.9. ГХ-МС, m/z (Iотн, %): 243 (6, M+ - NO2), 215 (10), 169 (25), 160 (100), 133 (30), 55 (35). ВЭЖХ: время выхода (R)-изомера 6.4 мин, (S)-изомера 8.8 мин; элюент гексан/изопропанол 98:2; расход мобильной фазы 1 мл/мин. По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 81.8%.To 12.1 g (93.5 mmol) of 4-methyl-1-nitropent-1-ene and 30.0 g (187 mmol) of diethyl malonate were added 1.89 g (2.34 mmol, 2.5 mol%) of the dibromobis [(S, S) -N, N′-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine] nickel (II). The reaction mass was kept at a temperature of 50 ° C for 15 hours. The excess diethyl malonate was distilled off in vacuo at a residual pressure of 20 mm Hg. Yield: 22.0 g (81.4%). NMR 1 H (CDCl 3 ), δ, ppm: 0.85-0.87 m. (6Н), 1.20-1.29 m (8Н), 1.57-1.63 m (1Н), 2.87-2.92 m (1Н), 3.55 d (1H, J HH 5.6 Hz), 4.13-4.19 m (4H), 4.46 dd (1H, J HH 13.2, 6.4 Hz), 4.65 dd (1H, J HH 13.2, 4.8 Hz). δс, ppm: 13.8, 13.9, 22.1, 22.2, 25.0, 34.7, 38.9, 52.6, 61.6, 61.7, 76.8, 167.7, 167.9. GC-MS, m / z (I Rel ,%): 243 (6, M + - NO 2 ), 215 (10), 169 (25), 160 (100), 133 (30), 55 (35). HPLC: exit time of the (R) -isomer 6.4 min, (S) -isomer 8.8 min; eluent hexane / isopropanol 98: 2; flow rate of the mobile phase 1 ml / min. According to HPLC, the enantiomeric excess of the (S) -isomer is 81.8%.
Пример 2.Example 2
К 24.2 г (0.187 моль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 59.9 г (0.375 моль) диэтилмалоната добавляли 2.26 г (2.80 ммоль, 1.5 мольн. %) катализатора - дибромобис[(S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никеля (II). Реакционную массу выдерживали при температуре 50°С в течение 24 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Выход: 44.0 г (81.0 %). По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 81.8 %.To 24.2 g (0.187 mol) of 4-methyl-1-nitropent-1-ene and 59.9 g (0.375 mol) of diethyl malonate were added 2.26 g (2.80 mmol, 1.5 mol%) of the dibromobis [(S, S) -N, N′-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine] nickel (II). The reaction mass was kept at a temperature of 50 ° C for 24 hours. The excess diethyl malonate was distilled off in vacuo at a residual pressure of 20 mm Hg. Yield: 44.0 g (81.0%). According to HPLC, the enantiomeric excess of the (S) -isomer is 81.8%.
Пример 3.Example 3
К 50.0 г (0.387 моль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 124.0 г (0.774 моль) диэтилмалоната добавляли 1.56 г (1.94 ммоль, 0.5 мольн. %) катализатора - дибромобис[(S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никеля (II). Реакционную массу выдерживали при температуре 50°С в течение 72 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Выход: 97.7 г (87.3 %). По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 81.2 %.To 50.0 g (0.387 mol) of 4-methyl-1-nitropent-1-ene and 124.0 g (0.774 mol) of diethyl malonate were added 1.56 g (1.94 mmol, 0.5 mol%) of the dibromobis [(S, S) -N, N′-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine] nickel (II). The reaction mass was kept at a temperature of 50 ° C for 72 hours. The excess diethyl malonate was distilled off in vacuo at a residual pressure of 20 mm Hg. Yield: 97.7 g (87.3%). According to HPLC, the enantiomeric excess of the (S) -isomer is 81.2%.
Этиловый эфир (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты(4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester
Пример 1.Example 1
Раствор 22.0 г (76.0 ммоль) диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната в 280 мл изопропанола гидрировали в присутствии 5.0 г никеля Ренея при температуре 50°С и избыточном давлении водорода 10 атм в течение 13 ч. Раствор фильтровали, изопропанол упаривали. Остаток перекристаллизовывали из петролейного эфира. Выход: 8.14 г.A solution of 22.0 g (76.0 mmol) of diethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate in 280 ml of isopropanol was hydrogenated in the presence of 5.0 g of Raney nickel at a temperature of 50 ° C and a hydrogen overpressure of 10 atm for 13 h. The solution was filtered, isopropanol was evaporated. The residue was recrystallized from petroleum ether. Yield: 8.14 g.
(50.2 %). Т.пл. 72-73°С. [α]D 20 - 51.7° (с 0.67, СНСl3). ЯМР 1Н (СDСl3), δ, м.д.: 0.90 т (6Н, JHH 6.4 Гц), 1.30 т (3Н, JHH 7.2 Гц), 1.34-1.46 м (2Н), 1.51-1.61 м (1Н), 2.06-2.89 м (3Н), 3.52-3.58 м (1Н), 4.21-4.28 м (2Н), 6.69 с (1Н). δС, м.д.: 14.1, 22.4, 22.5, 25.8, 37.4, 43.2, 46.8, 54.9, 61.4, 169.9, 173.7. ГХ-МС, m/z (Iотн, %): 213 (3, М+), 168 (12), 156 (100), 110 (18), 84 (20), 56 (25).(50.2%). Mp 72-73 ° C. [α] D 20 - 51.7 ° (s 0.67, CHCl 3 ). 1 H NMR (CDCl 3 ), δ, ppm: 0.90 t (6H, J HH 6.4 Hz), 1.30 t (3H, J HH 7.2 Hz), 1.34-1.46 m (2H), 1.51-1.61 m ( 1H), 2.06-2.89 m (3H), 3.52-3.58 m (1H), 4.21-4.28 m (2H), 6.69 s (1H). δ C , ppm: 14.1, 22.4, 22.5, 25.8, 37.4, 43.2, 46.8, 54.9, 61.4, 169.9, 173.7. GC-MS, m / z (I Rel ,%): 213 (3, M + ), 168 (12), 156 (100), 110 (18), 84 (20), 56 (25).
Пример 2.Example 2
Раствор 42.7 г (0.148 моль) диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната в 280 мл изопропанола гидрировали в присутствии 5.0 г никеля Ренея при температуре 50°С и избыточном давлении водорода 10 атм в течение 13ч. Раствор фильтровали, изопропанол упаривали. Остаток перекристаллизовывали из петролейного эфира. Выход: 16.2 гA solution of 42.7 g (0.148 mol) of diethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate in 280 ml of isopropanol was hydrogenated in the presence of 5.0 g of Raney nickel at a temperature of 50 ° C and an excess pressure of 10 atm of hydrogen for 13h The solution was filtered, isopropanol was evaporated. The residue was recrystallized from petroleum ether. Yield: 16.2g
(51.2%).(51.2%).
Пример 3.Example 3
Раствор 97.7 г (0.338 моль) диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната в 280 мл изопропанола гидрировали в присутствии 11.0 г никеля Ренея при температуре 50°С и избыточном давлении водорода 20 атм в течение 10ч. Раствор фильтровали, изопропанол упаривали. Остаток перекристаллизовывали из петролейного эфира. Выход: 40.2 гA solution of 97.7 g (0.338 mol) of diethyl [(2S) -4-methyl-1-nitropent-2-yl] malonate in 280 ml of isopropanol was hydrogenated in the presence of 11.0 g of Raney nickel at a temperature of 50 ° C and a hydrogen overpressure of 20 atm for 10 hours The solution was filtered, isopropanol was evaporated. The residue was recrystallized from petroleum ether. Yield: 40.2 g
(55.7 %).(55.7%).
Хлоргидрат (S)-прегабалина(S) -pregabalin hydrochloride
Пример 1.Example 1
Смесь 16.2 г (75.9 ммоль) этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты и 381 мл 6 N соляной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения смесь экстрагировали этилацетатом (2×95 мл). Водный слой отделяли и упаривали в вакууме. Выход: 14,8 г (99.0 %). ЯМР 1Н (метанол-d4), δ, м.д.: 0.92-0.96 м (6Н), 1.25-1.29 м (1Н), 1.66-1.73 м (1Н), 2.18-2.24 м (1Н), 2.37-2.48 м (1Н), 2.96-2.98 м (1Н); δС, м.д.: 22.6, 23.1, 26.0, 32.4, 37.2, 41.9, 44.4, 175.7.A mixture of 16.2 g (75.9 mmol) of (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester and 381 ml of 6 N hydrochloric acid was refluxed for 18 hours. After cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 95 ml). The aqueous layer was separated and evaporated in vacuo. Yield: 14.8 g (99.0%). NMR 1 H (methanol-d 4 ), δ, ppm: 0.92-0.96 m (6Н), 1.25-1.29 m (1Н), 1.66-1.73 m (1Н), 2.18-2.24 m (1Н), 2.37 -2.48 m (1H), 2.96-2.98 m (1H); δ C , ppm: 22.6, 23.1, 26.0, 32.4, 37.2, 41.9, 44.4, 175.7.
Пример 2.Example 2
Смесь 40.2 г (0.188 моль) этилового эфира (4S)-изобутилпирролидин-2-он-3-карбоновой кислоты и 950 мл 6 N соляной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения смесь экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Водный слой отделяли и упаривали в вакууме. Выход: 35.4 г (96.3 %).A mixture of 40.2 g (0.188 mol) of (4S) -isobutylpyrrolidin-2-one-3-carboxylic acid ethyl ester and 950 ml of 6 N hydrochloric acid was refluxed for 18 hours. After cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 200 ml). The aqueous layer was separated and evaporated in vacuo. Yield: 35.4 g (96.3%).
(S)-Прегабалин(S) -Pregabalin
Пример 1.Example 1
К раствору 7.0 г (35.8 ммоль) хлоргидрата (3S)-аминометил-5-метилкапроновой кислоты в 50 мл метанола при перемешивании и охлаждении добавляли насыщенный раствор гидроксида натрия в метаноле до рН 7. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и фильтрат упаривали. Выход: 5.3 г (93.0 %). Т.пл. 170-172°С. [α]D 20=+7.15° (с 1.03, Н2O). Спектр ЯМР 1Н (метанол-d4), δ, м.д.: 0.89-0.92 м 6Н), 1.15-1.28 м (2Н), 1.65-1.72 м (1Н), 2.02-2.12 м (1Н), 2.22-2.28 м (1Н), 2.39-2.44 м (1Н), 2.80-2.85 м (1Н), 2.94-2.97 м (1Н), 3.29 м (1Н). ВЭЖХ: время выхода (R)-изомера 6.0 мин, (S)-изомера 7.8 мин; По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 96.2 %.To a solution of 7.0 g (35.8 mmol) of (3S) -aminomethyl-5-methylcaproic acid hydrochloride in 50 ml of methanol was added, under stirring and cooling, a saturated solution of sodium hydroxide in methanol to pH 7. The reaction mixture was filtered through a silica gel layer and the filtrate was evaporated. Yield: 5.3 g (93.0%). Mp 170-172 ° C. [α] D 20 = + 7.15 ° (s 1.03, H 2 O). 1 H NMR (methanol-d 4), δ, ppm .: 0.89-0.92 m 6H), 1.15-1.28 m (2H), 1.65-1.72 m (1H), 2.02-2.12 m (1H), 2.22 -2.28 m (1H), 2.39-2.44 m (1H), 2.80-2.85 m (1H), 2.94-2.97 m (1H), 3.29 m (1H). HPLC: exit time of the (R) -isomer 6.0 min, (S) -isomer 7.8 min; According to HPLC, the enantiomeric excess of the (S) -isomer is 96.2%.
Пример 2.Example 2
К раствору 35.4 г (0.181 моль) хлоргидрата (3S)-аминометил-5-метилкапроновой кислоты в 250 мл метанола при перемешивании и охлаждении добавляли насыщенный раствор гидроксида натрия в метаноле до рН 7. Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля и фильтрат упаривали. Выход: 27.1 г (94.2 %). По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 96.2 %.To a solution of 35.4 g (0.181 mol) of (3S) -aminomethyl-5-methylcaproic acid hydrochloride in 250 ml of methanol was added, under stirring and cooling, a saturated solution of sodium hydroxide in methanol to pH 7. The reaction mixture was filtered through a silica gel layer and the filtrate was evaporated. Yield: 27.1 g (94.2%). According to HPLC, the enantiomeric excess of the (S) -isomer is 96.2%.
Claims (4)
путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропентену-1 с последующим восстановлением и кислотным гидролизом продукта присоединения в соответствии со схемой
отличающийся тем, что используемый на стадии присоединения катализатор представляет собой комплекс никеля(II) формулы II с (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамином
by enantioselective addition of diethyl malonate to 4-methyl-1-nitropentene-1, followed by reduction and acid hydrolysis of the addition product in accordance with the scheme
characterized in that the catalyst used in the coupling step is a nickel (II) complex of formula II with ( S , S ) -N, N′-dibenzylcyclohexane-1,2-diamine
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012144244/04A RU2529996C2 (en) | 2012-10-18 | 2012-10-18 | Method for enantioselective synthesis of (s)-pregabalin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012144244/04A RU2529996C2 (en) | 2012-10-18 | 2012-10-18 | Method for enantioselective synthesis of (s)-pregabalin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012144244A RU2012144244A (en) | 2014-04-27 |
| RU2529996C2 true RU2529996C2 (en) | 2014-10-10 |
Family
ID=50515153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012144244/04A RU2529996C2 (en) | 2012-10-18 | 2012-10-18 | Method for enantioselective synthesis of (s)-pregabalin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2529996C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2643373C2 (en) * | 2015-12-04 | 2018-02-01 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" | Method of producing (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid |
| RU2666737C2 (en) * | 2016-12-14 | 2018-09-12 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" | Process for the preparation of (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid from hydrochloride |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101362696A (en) * | 2008-09-27 | 2009-02-11 | 开原亨泰精细化工厂 | New preparation method of 3-aminomethyl-5-methyl butylacetic acic |
-
2012
- 2012-10-18 RU RU2012144244/04A patent/RU2529996C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101362696A (en) * | 2008-09-27 | 2009-02-11 | 开原亨泰精细化工厂 | New preparation method of 3-aminomethyl-5-methyl butylacetic acic |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| D. A. EVANS et al., Scope and Mechanism of Enantioselective Michael Additions of 1,3-Dicarbonyl Compounds to Nitroalkenes Catalyzed by Nickel(II)-Diamine Complexes, J. AM. CHEM. SOC., 2007, 129, 11583-11592 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2643373C2 (en) * | 2015-12-04 | 2018-02-01 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" | Method of producing (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid |
| RU2666737C2 (en) * | 2016-12-14 | 2018-09-12 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Самарский государственный технический университет" | Process for the preparation of (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid from hydrochloride |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012144244A (en) | 2014-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60015799T2 (en) | PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF TOLTEROODES AND THEIR ANALOGS AND INTERMEDIATES MANUFACTURED IN THE PROCESS | |
| WO2008062460A2 (en) | Crystalline forms of pregabalin | |
| BRPI0615830A2 (en) | compound, processes for the preparation of 2-oxopyrrolidin-1-yl derivatives, for the preparation of substantially diastereoisomerically pure compounds, for the preparation of brivaracetam and for the preparation of seletracetam, and the use of 4-substituted-pyrrolidin -2-ounces | |
| CN110615744B (en) | Buvalracetam intermediate and preparation method thereof | |
| CA2600008A1 (en) | Improved process for the synthesis of enantiomeric indanylamine derivatives | |
| EP2123628B1 (en) | A process for preparing optical pure milnacipran and its pharmaceutically accepted salts | |
| JP2012505258A (en) | Method for preparing high purity L-carcinin | |
| AU2008306548A1 (en) | Production of monatin enantiomers | |
| JP6464158B2 (en) | Process for the stereoselective preparation of pyrazole-carboxamides | |
| RU2529996C2 (en) | Method for enantioselective synthesis of (s)-pregabalin | |
| US20100286442A1 (en) | Novel method for preparing pregabalin | |
| JP6724283B2 (en) | Process for producing optically active 4-nitrobutanoic acid ester and pregabalin | |
| WO2010070593A2 (en) | Malonate esters | |
| EP2595973B1 (en) | A process for the production of carnitine from beta-lactones | |
| WO2014181359A1 (en) | A process for the preparation of an anticonvulsant agent pregabalin hydrochloride | |
| RU2643373C2 (en) | Method of producing (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid | |
| CN109651437B (en) | Chiral nitrogen-phosphorus ligand, preparation method thereof and method for resolving racemic menthol | |
| CN105348125A (en) | Method for synthesizing Pregabalin by taking isovaleraldehyde as raw material | |
| JP2010513531A (en) | Process for the preparation and isolation of individual stereoisomers of 1-amino, 3-substituted phenylcyclopentanecarboxylic esters | |
| US20030236429A1 (en) | Process for the production of chiral compounds | |
| WO2006100606A2 (en) | Preparation of beta-amino acid precursors via indium (iii) mediated markovnikov addition and knoevenagel condensation | |
| RU2544859C1 (en) | Method of producing (s)-3-aminomethyl-5-methylhexanoic acid (pregabalin) | |
| EP0531700A2 (en) | Pure diastereomere intermediates and their use in the preparation of (R)- or (S)-ketoprofen | |
| CN101337949B (en) | Method for synthesizing beta-amido carboxylic acid ester | |
| WO2014016852A1 (en) | Asymmetric synthesis of (-)-venlafaxine using organocatalyst |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20141019 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20160627 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181019 |