RU2642666C1

RU2642666C1 - Method for treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis

Info

Publication number: RU2642666C1
Application number: RU2016140392A
Authority: RU
Inventors: Ирина Вольдемаровна Нейфельд; Ирина Евгеньевна Рогожина; Ирина Николаевна Скупова
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Сэлвим"
Priority date: 2016-10-13
Filing date: 2016-10-13
Publication date: 2018-01-25

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: immunomodulatory therapy is administered by local action on the cervico-vaginal area with a drug containing sodium aminodihydrophthalazinedione, represented by the rectal suppositories Galavit, by introduction into the cervico-vaginal zone in successive doses of 100 mg overnight in three steps: the first preparatory phase of recovery of functional metabolic activity of cervical secret neutrophilic granulocytes by stimulation of their microbicidal activity by daily administration of the said drug with a course of 5 doses, one dose per day; the second stage of normalization of the monocyte-macrophagal system in the cervico-vaginal zone by enhancing phagocytosis using this drug with a course of 5 doses at a single dose with 48 hours pauses between them; the third stage of formation of a stable immune response in the cervico-vaginal zone at the local level by introduction of this drug with a course of 10 doses at a single dose with 72 hours pauses, and administration of a systemic antimycotic, which is itraconazole administered orally at a dose of 200 mg 1 dose daily, is performed at the third stage, starting with the administration of the 15th dose of Galavit.

EFFECT: normalization of the local immune status, with preservation of a full-fledged immune response in the long-term period, a stable immunity is provided, with a reduction in the number of relapses and a reduction in the duration of treatment.

3 cl, 2 tbl, 2 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, в частности к способам лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза.The invention relates to medicine, namely to gynecology, in particular to methods for treating recurrent vulvovaginal candidiasis.

Кандидоз является одной из наиболее распространенных грибковых инфекций. Candida spp. обусловливают подавляющее большинство случаев микозов слизистых оболочек и внутренних органов.Candidiasis is one of the most common fungal infections. Candida spp. cause the vast majority of cases of mycosis of the mucous membranes and internal organs.

Главным возбудителем кандидоза и наиболее изученным видом является C. albicans. Даже при наличии в арсенале врача современных противогрибковых средств, высокоактивных в отношении Candida spp., лечение висцеральных форм кандидоза на фоне тяжелого иммунодефицита и нейтропении редко бывает успешным и, как правило, заканчивается летальным исходом, при поверхностных формах кандидоза иммунодефицит обусловливает хроническое рецидивирующее течение заболевания (Сергеев А.Ю., Бурова С.А. Иммунитет при кандидозе и подходы к иммунокоррекции. Институт аллергологии и клинической иммунологии, Центр глубоких микозов, Москва, Антибиотики и химиотерапия, 2000-N12, стр. 30-31).The main causative agent of candidiasis and the most studied species is C. albicans. Even if the doctor’s arsenal has modern antifungal agents that are highly active against Candida spp., The treatment of visceral forms of candidiasis against the background of severe immunodeficiency and neutropenia is rarely successful and usually ends in death, with superficial forms of candidiasis, immunodeficiency causes a chronic recurrent course of the disease ( Sergeev A.Yu., Burova SA Immunity in candidiasis and approaches to immunocorrection Institute of Allergology and Clinical Immunology, Center for Deep Mycoses, Moscow, Antibio iki and chemotherapy 2000-N12, pp. 30-31).

Вульвовагинальный кандидоз относится к наиболее распространенным заболеваниям урогенитального тракта, при этом в настоящее время отмечается тенденция к возрастанию встречаемости длительно текущих, рецидивирующих форм вульвовагинального кандидоза.Vulvovaginal candidiasis is one of the most common diseases of the urogenital tract, with a tendency to increase the incidence of long-term, recurring forms of vulvovaginal candidiasis.

При лечении рецидивирующего вульвовагинального кандидоза общепринято после основного курса противогрибковой терапии, включающего введение в организм системного и/или местного антимикотика, проведение поддерживающей противогрибковой терапии в течение 6 месяцев противогрибковыми препаратами, назначая их 1 раз в неделю [Диагностика и лечение заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщины: Федеральные клинические рекомендации / Прилепская В.Н., Мирзабалаева А.К., Кира Е.Ф., Гомберг М.А., Аполихина И.А., Байрамова Г.Р. М., 2013, С. 50; Ведение больных с инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями: Клинические рекомендации / Российское общество дерматовенерологов и косметологов. М.: Деловой экспресс, 2012, 112 с.]In the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis, it is generally accepted after the main course of antifungal therapy, including the introduction of systemic and / or local antimycotics into the body, the maintenance of antifungal therapy for 6 months with antifungal drugs, prescribing them once a week [Diagnosis and treatment of diseases accompanied by pathological discharge from of the female genital tract: Federal clinical recommendations / Prilepskaya V.N., Mirzabalaeva A.K., Kira E.F., Gomberg M.A., Apolikhina I.A., B yramova GR M., 2013, S. 50; Management of patients with sexually transmitted infections and urogenital infections: Clinical recommendations / Russian Society of Dermatovenerologists and Cosmetologists. M.: Delovoy Express, 2012, 112 pp.]

Однако даже после вышеуказанной традиционной терапии отдаленные результаты лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза остаются неудовлетворительными, так, после отмены поддерживающей противогрибковой терапии у 30-50% женщин возникает рецидив заболевания [Прилепская В.Н. Вульвовагинальный кандидоз: новые критерии и международные рекомендации для врача-клинициста, основанные на принципах доказательной медицины // ДОКТОР.РУ. - 2011, №9-1, С. 18-23; Sobel J.D. Vulvovaginal candidiasis // Lancet 2007, Vol. 369 (9577), P. 1961-1971]. Кроме этого существенным недостатком является необходимость длительного приема антимикотика, что повышает риск возникновения побочных эффектов лекарственного препарата. Эффективность терапии снижают также существующие противопоказания к назначению противогрибковых средств, низкая биодоступность у некоторых препаратов и отмечающийся антагонизм действия при ряде комбинированных схем (в частности, между кетоконазолом, миконазолом и амфотерицином В) [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Изд-во «Новая Волна», 2001, 608 с.].However, even after the aforementioned traditional therapy, the long-term results of treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis remain unsatisfactory, for example, after the cancellation of maintenance antifungal therapy in 30-50% of women there is a relapse of the disease [Prilepskaya V.N. Vulvovaginal candidiasis: new criteria and international recommendations for a clinician based on the principles of evidence-based medicine // DOCTOR.RU. - 2011, No. 9-1, S. 18-23; Sobel J.D. Vulvovaginal candidiasis // Lancet 2007, Vol. 369 (9577), P. 1961-1971]. In addition, a significant drawback is the need for prolonged use of an antimycotic, which increases the risk of side effects of the drug. The existing contraindications to the prescription of antifungal agents, the low bioavailability of some drugs and the observed antagonism of action in a number of combined regimens (in particular between ketoconazole, miconazole and amphotericin B) also reduce the effectiveness of therapy [M. Mashkovsky. Medicines M.: Publishing House "New Wave", 2001, 608 S.].

Поскольку, как показано выше, при рецидивирующем течении кандидозной инфекции селективное этиотропное лечение антимикотиками бывает не всегда эффективным, то все большее внимание уделяется патогенетической терапии. В частности, широкое распространение получили методы, предполагающие коррекцию иммунологической реактивности организма.Since, as shown above, in the recurrent course of candidal infection, selective etiotropic treatment with antimycotics is not always effective, more and more attention is paid to pathogenetic therapy. In particular, methods involving the correction of the immunological reactivity of an organism are widespread.

Известен способ лечения вагинального кандидоза, включающий назначение иммунных препаратов в комбинации с энтеросорбентами и биопрепаратами [RU, 2309761, С1], в котором последовательно, на протяжении 30-45 дней, назначают энтеросорбент (вагинально и перорально), тимоген (интраназально), циклоферон, эуфлорин L (вагинально), эуфлорин В (перорально), проводят трехэтапно вакцинацию препаратом «СолкоТриховак». Однако способ является сложным в его осуществлении из-за длительности лечения и его многокомпонентности, необходимости соблюдения очередности и последовательности приема препаратов. Кроме того, при проведении предусмотренной способом вакцинации высока вероятность возникновения побочных эффектов как местных: эритема, боль, отечность в месте инъекции, так и системных: повышение температуры тела, озноб, головная боль.A known method of treating vaginal candidiasis, including the administration of immune preparations in combination with enterosorbents and biological products [RU, 2309761, C1], in which enterosorbent (vaginally and orally), thymogen (intranasally), cycloferon, is prescribed sequentially for 30-45 days. euflorin L (vaginally), euflorin B (oral), vaccination with SolcoTrichovac is carried out in three stages. However, the method is difficult in its implementation due to the duration of treatment and its multicomponent nature, the need to comply with the order and sequence of taking the drugs. In addition, when carrying out the vaccination method prescribed by the method, there is a high probability of side effects both local: erythema, pain, swelling at the injection site, and systemic: fever, chills, headache.

Известен способ лечения вагинального кандидоза, при котором назначаются только пероральные иммунотропные препараты [Этиология, патогенез и терапия хронического вагинального кандидоза. Сергеев А.Ю. // Акушерство и гинекология. 2001, №4, С. 49-50]. Однако согласно имеющимся научным сведениям изолированное применение системных иммунопрепаратов без антимикотиков в лечении хронического вульвовагинального кандидоза при длительном пероральном приеме препаратов (в течение одного месяца) приводит к неоднозначным результатам. Кроме того, в способе при использовании иммуностимулятора изопринозина с противовирусной активностью и биологически активной добавки милайф, представляющей собой биомассу мицелия гриба Fusarium sambucinum, показано повышение общей иммунореактивности.A known method of treating vaginal candidiasis, in which only oral immunotropic drugs are prescribed [Etiology, pathogenesis and therapy of chronic vaginal candidiasis. Sergeev A.Yu. // Obstetrics and gynecology. 2001, No. 4, S. 49-50]. However, according to available scientific information, the isolated use of systemic immunologics without antimycotics in the treatment of chronic vulvovaginal candidiasis with prolonged oral administration of drugs (for one month) leads to mixed results. In addition, in the method, when using an immunostimulator of isoprinosine with antiviral activity and biologically active supplement milife, representing the biomass of the mycelium of the fungus Fusarium sambucinum, an increase in total immunoreactivity is shown.

Однако в настоящее время имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что реакции местной иммунной системы вульвовагинальной зоны в случаях применения иммуномодуляторов не всегда по интенсивности и направленности соответствуют системным реакциям [Боровиков И.О. Иммунологические аспекты патогенеза урогенитальных микоплазмов у женщин и их комплексная терапия: автореф. дисс. канд. мед. наук, Краснодар, 2000, 16 с.].However, currently there is convincing evidence that the reactions of the local immune system of the vulvovaginal zone in cases of using immunomodulators do not always correspond in intensity and direction to systemic reactions [Borovikov I.O. Immunological aspects of the pathogenesis of urogenital mycoplasmas in women and their complex therapy: author. diss. Cand. honey. Sciences, Krasnodar, 2000, 16 pp.].

Известен способ местного лечения кандидозного вульвогинита на фоне стимуляции неспецифической резистентности организма, в котором производят утреннее спринцевание 3%-ным раствором протаргола с последующим введением измельченной таблетки антимикотика нистатина путем ее распыления на стенки влагалища и вечернее спринцевание 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия, а также ультрафиолетовое облучение крови, при этом забор крови производят из расчета 2 мл на 1 кг массы тела [RU, 2113852, C1]. Однако в способе используется инвазивный способ ультрафиолетового облучения крови, требующий особого внимания специалиста и применения специальной аппаратуры, а распыление на стенки влагалища измельченного нистатина требует его предварительной подготовки непосредственно перед введением. При этом осуществление способа требует необходимости регулярного посещения медицинского учреждения, причем, как минимум, двух врачей разных специальностей: физиотерапевта - для осуществления ультрафиолетового облучения крови и гинеколога - для проведения влагалищных манипуляций, что затрудняет пациенту своевременное выполнение предписанных способом процедур. Кроме того, местное лечение при хронических формах кандидозного вульвовагинита не всегда оказывается эффективным.There is a method of local treatment of candidal vulvoginitis on the background of stimulation of nonspecific resistance of the body, in which morning douching is performed with a 3% solution of protargol followed by the introduction of a crushed tablet of nystatin antimycotics by spraying it on the walls of the vagina and evening douching with a 5% solution of sodium bicarbonate, and ultraviolet irradiation of blood, while blood sampling is performed at the rate of 2 ml per 1 kg of body weight [RU, 2113852, C1]. However, the method uses an invasive method of ultraviolet irradiation of blood, requiring special attention of a specialist and the use of special equipment, and spraying crushed nystatin onto the vaginal walls requires its preliminary preparation immediately before administration. Moreover, the implementation of the method requires the need for regular visits to a medical institution, at least two doctors of different specialties: a physiotherapist for ultraviolet irradiation of the blood and a gynecologist for vaginal manipulations, which makes it difficult for the patient to perform the procedures prescribed by the method in a timely manner. In addition, topical treatment for chronic forms of candidal vulvovaginitis is not always effective.

Известен способ лечения хронического урогенитального кандидоза у женщин [RU, 2155037, С1], в котором назначается системный антимикотик дифлюкан однократно 150 мг после внутривенно-капельных реинфузий аутогенной клеточной массы, в качестве которой используется лейко-эритроцитарная масса после фракционного плазмофереза с введенным в нее циклофероном. Однако способ включает инвазивные методы воздействия, требующие неоднократного посещения лечебного учреждения, неоднократного забора крови и значительных затрат времени на подготовительные работы для обеспечения последующей реинфузий: до 220 минут на проведение забора крови, плазмофереза, центрифугирования, на выделение лейко-эритроцитарной массы, обогащение ее циклофероном.There is a method of treating chronic urogenital candidiasis in women [RU, 2155037, C1], in which a systemic antimycotic diflucan is prescribed once 150 mg after intravenous-drop reinfusion of autologous cell mass, which is used as a leukocyte mass after fractional plasmapheresis with cycloferon introduced into it . However, the method includes invasive methods of exposure, requiring repeated visits to a medical institution, repeated blood sampling and considerable time spent on preparatory work to ensure subsequent reinfusion: up to 220 minutes for blood sampling, plasmapheresis, centrifugation, for the isolation of leuko-erythrocyte mass, enrichment with cycloferon .

Наиболее близким к заявляемому способу является способ лечения рецидивирующих форм урогенитального кандидоза женщин [RU, 2147434, С1], включающий этиотропную терапию, в котором пациентам проводят курс иммуномодулирующей терапии препаратом Циклоферон®: внутривенно инъекции циклоферона по 250 мг в течение 2 дней и затем через день внутривенно 15-20 инъекций до восстановления фагоцитарной активности нейтрофилов, после чего назначают перорально антимикотик Дифлюкан (флуконазол) по 150 мг 1 раз в неделю в течение 2-3 недель. Однако этот способ [RU, 2147434, С1] не может быть широко применен для лечения всех пациенток с указанным заболеванием, так как основной клинический эффект действия Циклоферона связан с индукцией раннего альфа-интерферона, а среди гинекологических пациенток отмечена более высокая встречаемость людей, резистентных к интерферонам: 23% резистентных к интерферону среди больных урогенитальными инфекциями по сравнению с 4% резистентных к интерферону среди здоровых [Ершов Ф.И. Клеточная резистентность к интерферону и ее реализация в целостном организме / Ершов Ф.И., Амченкова A.M., Мезенцева М.В.и др. // Информ. бюлл. РФФИ, 1997, №5, №97-04-48622-а].Closest to the claimed method is a method for the treatment of recurrent forms of urogenital candidiasis of women [RU, 2147434, C1], including etiotropic therapy, in which patients receive a course of immunomodulating therapy with Cycloferon®: an intravenous injection of cycloferon 250 mg for 2 days and then every other day 15–20 injections intravenously until the phagocytic activity of neutrophils is restored, after which the antimycotic Diflucan (fluconazole) is administered orally at 150 mg once a week for 2–3 weeks. However, this method [RU, 2147434, C1] cannot be widely used to treat all patients with this disease, since the main clinical effect of Cycloferon is associated with the induction of early alpha interferon, and among gynecological patients there is a higher incidence of people resistant to interferon: 23% resistant to interferon among patients with urogenital infections compared with 4% resistant to interferon among healthy [Ershov F.I. Cellular resistance to interferon and its implementation in a holistic organism / Ershov F.I., Amchenkova A.M., Mezentseva M.V. et al. // Inform. bull. RFBR, 1997, No. 5, No. 97-04-48622-a].

Кроме того, использование в схеме лечения антимикотика Дифлюкан® (флуконазол) может ограничивать применение данного способа, так как известно, что чувствительность грибов семейства Candida к известным антимикотикам хорошо предсказуема только на основе видовой идентификации возбудителя: так, к флуконазолу наибольшую чувствительность проявляет C. albicans, в то время как C. glabrata, C. Krusei, C. ciferrii, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis обладают устойчивостью к флуконазолу. При этом из ряда публикаций известно о почти двукратном увеличении за последнее десятилетие случаев рецидивирующего вульвовагинального кандидоза, вызванного non-albicans видами [Spinillo A., Cappuzo Е., Gulmentti R., Marone P. Colonna L., Piazzi G. Prevalence of and risk factors for fungal vaginitis caused by non-albicans species. // Am. J. Obstetr. Gynecol. 1997, №176 (1 Pt. 1), P. 138-141; Stock I. Fungal diseases of vulva and vagina caused by Candida species // Med Monatsschr Pharm. 2010, Sep; 33 (9): 324-33; P. 335-6.]. Кроме того, комплаентность способа снижается ввиду длительности курса лечения (57 дней) и сложности его организации. При этом способ сопряжен с повышенным риском возникновения осложнений, так как предполагает инвазивные процедуры (до 22 внутривенных инъекций циклоферона). Кроме того, при инъекциях циклоферона возможны побочные эффекты в виде аллергических реакций (кратковременное жжение, локальная гиперемия) [Видаль-специалист / справочник «акушерство и гинекология», М.: АстраФармСервис, 2009, С. 752], что требует участия квалифицированных специалистов, выполняющих внутривенные инъекции.In addition, the use of Diflucan® (fluconazole) antimycotics in the treatment regimen may limit the use of this method, since it is known that the sensitivity of Candida family fungi to known antimycotics is well predicted only on the basis of the species identification of the pathogen: C. albicans is most sensitive to fluconazole , while C. glabrata, C. Krusei, C. ciferrii, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis are resistant to fluconazole. Moreover, from a number of publications it is known about an almost twofold increase in the last decade of cases of recurrent vulvovaginal candidiasis caused by non-albicans species [Spinillo A., Cappuzo E., Gulmentti R., Marone P. Colonna L., Piazzi G. Prevalence of and risk factors for fungal vaginitis caused by non-albicans species. // Am. J. Obstetr. Gynecol. 1997, No. 176 (1 Pt. 1), P. 138-141; Stock I. Fungal diseases of vulva and vagina caused by Candida species // Med Monatsschr Pharm. 2010, Sep; 33 (9): 324-33; P. 335-6.]. In addition, the compliance of the method is reduced due to the duration of the course of treatment (57 days) and the complexity of its organization. Moreover, the method is associated with an increased risk of complications, as it involves invasive procedures (up to 22 intravenous injections of cycloferon). In addition, with cycloferon injections, side effects in the form of allergic reactions (short-term burning, local hyperemia) are possible [Vidal-specialist / obstetrics and gynecology reference book, M .: AstraFarmService, 2009, p. 752], which requires the participation of qualified specialists, performing intravenous injections.

При этом эффективность указанного выше способа [RU, 2147434, С1] была показана на оценке нормализации показателей Т-иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов, то есть нормализации общих показателей иммунитета и фагоцитарной способности нейтрофилов по отношению к собственной культуре гриба пациентки, что не может служить четким критерием эффективности иммуностимулирующей терапии при кандидозной инфекции для всех случаев заболеваний.Moreover, the effectiveness of the above method [RU, 2147434, C1] was shown to assess the normalization of the T-immunity and phagocytic activity of neutrophils, that is, the normalization of the overall immunity and phagocytic ability of neutrophils in relation to the patient’s own mushroom culture, which cannot be clear a criterion for the effectiveness of immunostimulating therapy for candida infection for all cases of disease.

Целью настоящего изобретения является создание способа лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза, обеспечивающего повышение его эффективности, сокращение сроков терапии, снижение частоты рецидивов.The aim of the present invention is to provide a method for the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis, providing an increase in its effectiveness, shortening the duration of therapy, reducing the frequency of relapses.

При создании изобретения была поставлена задача создания способа лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза, позволяющего достичь стойкого восстановления параметров иммунного статуса на уровне цервико-вагинальной зоны путем восстановления функционально-метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов цервикального секрета и нормализации функционирования моноцитарно-макрофагальной системы, способствующих элиминации грибов из вагинального биотопа при действии антимикотических средств и предотвращающих появление кандидоносительства и рецидивов заболевания в отдаленные периоды после лечения. При этом была поставлена задача использования неинвазивных способов доставки лекарственных средств в организм.When creating the invention, the task was to create a method for the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis, which allows to achieve a stable restoration of the immune status parameters at the level of the cervico-vaginal zone by restoring the functional and metabolic activity of neutrophilic granulocytes of the cervical secretion and normalizing the functioning of the monocyte-macrophage system, which contribute to the elimination of fungi from the vaginal biotope under the action of antimycotic agents and preventing e kandidonositelstvo and to distant relapses after treatment periods. At the same time, the task was set to use non-invasive methods of drug delivery to the body.

Ожидаемым техническим результатом являлось формирование устойчивого специфического к кандида-инфекции иммунного ответа по Th1-типу на уровне цервико-вагинальной зоны.The expected technical result was the formation of a stable Th1-type specific immune response to candida infection at the level of the cervico-vaginal zone.

Поставленная задача была решена созданием способа лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза, включающего комбинацию иммуномодулирующей терапии и антимикотической терапии системным антимикотиком, отличающегося тем, что иммуномодулирующую терапию проводят местным воздействием на цервико-вагинальную зону лекарственным средством, содержащим аминодигидрофталазиндион натрия, путем его ректального введения последовательно в три этапа, включающих:The problem was solved by creating a method for the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis, including a combination of immunomodulating therapy and antimycotic therapy with systemic antimycotics, characterized in that the immunomodulating therapy is carried out by local exposure to the cervico-vaginal zone with a drug containing the aminodihydrophthalazindione sodium phase in series including:

- первый подготовительный этап восстановления функционально-метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов цервикального секрета путем стимуляции их микробицидной активности с помощью ежедневного введения указанного лекарственного средства в дозах, обеспечивающих такую стимуляцию;- the first preparatory stage of the restoration of the functional and metabolic activity of neutrophilic granulocytes of cervical secretion by stimulating their microbicidal activity by daily administration of the specified drug in doses that provide such stimulation;

- второй этап нормализации моноцитарно-макрофагальной системы в цервико-вагинальной зоне путем усиления фагоцитоза с помощью разреженного по времени пауз введения указанного лекарственного средства в дозах, обеспечивающих такое усиление;- the second stage of normalization of the monocytic-macrophage system in the cervico-vaginal zone by enhancing phagocytosis with the help of a time-limited pause of the introduction of the specified drug in doses that provide such an increase;

- третий этап формирования на местном уровне в цервико-вагинальной зоне устойчивого иммунного ответа по Th1-типу в течение более разреженного по времени пауз, чем на втором этапе введения указанного лекарственного средства,- the third stage of the formation at the local level in the cervical-vaginal zone of a stable Th1-type immune response during more paused pauses than in the second stage of the administration of the indicated drug,

а введение системного антимикотика осуществляют на третьем этапе.and the introduction of systemic antimycotics is carried out in the third stage.

При этом, согласно изобретению, целесообразно введение аминодигидрофталазиндиона натрия осуществлять ректально дозами по 100 мг на ночь:In this case, according to the invention, it is advisable to administer sodium aminodihydrophthalazinedione rectally in doses of 100 mg per night:

- на первом этапе курсом 5 доз по одной дозе ежедневно;- at the first stage, a course of 5 doses of one dose daily;

- на втором этапе курсом 5 доз по одной дозе в сутки с интервалом в 48 часов;- at the second stage, a course of 5 doses, one dose per day with an interval of 48 hours;

- на третьем этапе курсом 10 доз по одной дозе в сутки с интервалом в 72 часа, а в качестве указанного системного антимикотика использовать итраконазол перорально в дозе по 200 мг курсом 3 дозы, один раз в день ежедневно, начиная одновременно с введением 15 дозы аминодигидрофталазиндион натрия.- at the third stage, in a course of 10 doses, one dose per day with an interval of 72 hours, and as indicated systemic antimycotics, use itraconazole orally in a dose of 200 mg in a course of 3 doses, once a day every day, starting simultaneously with the administration of a 15 dose sodium aminodihydrophthalazinedione .

При этом, согласно изобретению, целесообразно в качестве лекарственного средства, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия, использовать ректальные суппозитории Галавит® с содержанием 100 мг аминодигидрофталазиндиона натрия в одном суппозитории.Moreover, according to the invention, it is advisable to use Galavit® rectal suppositories containing 100 mg of sodium aminodihydrophthalazinedione in one suppository as a medicine containing aminodihydrophthalazinedione dione.

В дальнейшем изобретение поясняется примерами осуществления способа лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза. При этом приведенные примеры не являются исчерпывающими, не ограничивают возможностей его осуществления и не выходят за рамки формулы изобретения.The invention is further illustrated by examples of the method for the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis. Moreover, the above examples are not exhaustive, do not limit the possibilities of its implementation and do not go beyond the scope of the claims.

Принимая во внимание известные сведения о механизмах резистентности и саногенеза кандидозной инфекции [Шабашова Н.В. Факторы местной иммунореактивности у женщин с хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий / Н.В. Шабашова, А.К. Мирзабалаева и др. // /Проблемы медицинской микологии. 2006, №4, Т. 8, С. 19-22; Долгушин И.И. Нейтрофильные ловушки / И.И. Долгушин, Ю.С. Андреева и др. // Рос. иммунол. журнал. 2008, Т. 2 (11), №2-3, С. 127; Шабашова Н.В. Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек и иммуногенетические механизмы врожденной чувствительности макроорганизма к Candida SPP. // Проблемы медицинской микологии. 2012, №4, Т14, С. 20-28], особое внимание авторов настоящего изобретения, занимающихся исследованиями, связанными с решением проблемы рецидивирующего течения кандидозной инфекции, было направлено на изучение функционирования и регуляции локальных подсистем иммунитета, в частности, на изучение особенностей иммунного ответа клеток слизистой оболочки влагалища на грибковое заражение.Taking into account the known information about the mechanisms of resistance and sanogenesis of candidal infection [Shabashova N.V. Factors of local immunoreactivity in women with chronic recurrent genital candidiasis / N.V. Shabashova, A.K. Mirzabalaeva and others // / Problems of medical mycology. 2006, No. 4, T. 8, S. 19-22; Dolgushin I.I. Neutrophilic traps / I.I. Dolgushin, Yu.S. Andreeva et al. // Ros. immunol. Journal. 2008, T. 2 (11), No. 2-3, S. 127; Shabashova N.V. Chronic candidiasis of the skin and mucous membranes and immunogenetic mechanisms of the inherent sensitivity of the macroorganism to Candida SPP. // Problems of medical mycology. 2012, No. 4, T14, S. 20-28], the special attention of the authors of the present invention, engaged in research related to solving the problem of the recurrent course of candidal infection, was aimed at studying the functioning and regulation of local immune subsystems, in particular, studying the characteristics of the immune system. the response of cells of the vaginal mucosa to fungal infection.

Известно, что заболеванию кандидозом далеко не во всех случаях предшествует общее снижение напряженности клеточного иммунного ответа, в том числе и специфического [Eyerich К., Eyerich S., Hiller J., et al. Chronic mucocutaneous candidiasis from bench to bedside // Eur. J. Dermatol. 2010, №20, T. 3, P. 260-265; Шабашова Н.В. Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек и иммуногенетические механизмы врожденной чувствительности макроорганизма к Candida SPP. // Проблемы медицинской микологии. 2012, №4, Т14, С. 20-28; Romani L. Immunity to fungal infections//Nature Publishing Group. Nature Reviews. Immunology. 2004, Vol. 4, P. 1-13].It is known that not all cases of candidiasis are preceded by a general decrease in the tension of the cellular immune response, including a specific one [Eyerich K., Eyerich S., Hiller J., et al. Chronic mucocutaneous candidiasis from bench to bedside // Eur. J. Dermatol. 2010, No. 20, T. 3, P. 260-265; Shabashova N.V. Chronic candidiasis of the skin and mucous membranes and immunogenetic mechanisms of the inherent sensitivity of the macroorganism to Candida SPP. // Problems of medical mycology. 2012, No. 4, T14, S. 20-28; Romani L. Immunity to fungal infections // Nature Publishing Group. Nature Reviews. Immunology 2004, Vol. 4, P. 1-13].

Так, например, известно, что уровень специфического клеточного иммунного ответа, определяемого по способности лимфоцитов периферической крови к бласттрансформации и продукции цитокинов в ответ на специфический антиген, был одинаков у здоровых женщин и у больных при рецидивах хронического вульвовагинального кандидоза [Leigh J.R, Barousse М, Swoboda R.К., et al. Cawfefo-specific systemic cell-mediated immune reactivities in HIV-infected persons with and without mucosal candidiaisis / Л. Infect. Dis. 2001, Vol. 183, Р. 277-285]. Кроме того, была отмечена высокая частота рецидивов вагинального кандидоза, в частности - 30,2% случаев, что не улучшает эффективность вышеуказанной общепринятой этиотропной терапии.For example, it is known that the level of a specific cellular immune response, determined by the ability of peripheral blood lymphocytes to blast transformation and the production of cytokines in response to a specific antigen, was the same in healthy women and in patients with relapses of chronic vulvovaginal candidiasis [Leigh JR, Barousse M, Swoboda R.K., et al. Cawfefo-specific systemic cell-mediated immune reactivities in HIV-infected persons with and without mucosal candidiaisis / L. Infect. Dis. 2001, Vol. 183, R. 277-285]. In addition, a high relapse rate of vaginal candidiasis was noted, in particular 30.2% of cases, which does not improve the effectiveness of the above conventional etiotropic therapy.

В результате исследований, проведенных авторами, было установлено, что грибы рода Candida, появившиеся на слизистой оболочке цервико-вагинальной зоны, по-видимому, через Toll-рецепторы распознаются дендритными клетками, представляющими в последующем антиген Т-лимфоцитам. Происходит дифференцировка Т-лимфоцитов в клетки Th1-типа, которые в свою очередь продуцируют ИФН-γ, являющейся одним из провоспалительных цитокинов, обеспечивающих дальнейшую дифференцировку Т-хелперов в направлении Th1-клеток и поддержание гиперфункции макрофагов, а также ИФН-γ значительно усиливает микробоцидную активность нейтрофилов, приводя к повышению эрадикации клеток гриба Candida spp. [Romani L. Immunity to fungal infection. // Nature reviews. Immunology, 2004, Vol. 4, P. 1-13]. Параллельно с этим неспецифическая активация тучных клеток индуцирует синтез иммуносупрессирующих медиаторов, подавляющих активность нейтрофилов и продукцию ИФН-γ [Аллергология и иммунология: национальное руководство/под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с.]. Причем клетки слизистой оболочки влагалища - лимфоциты - способны поддерживать оптимальный баланс между про- и противовоспалительными цитокинами в вагинальном секрете, который, безусловно, меняется в случаях инфицирования либо развития воспалительного процесса, в целях привлечения и активации иммунокомпетентных клеток для успешной элиминации патогена [Шабашова Н.В. Факторы местной иммунореактивности у женщин с хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий / Н.В. Шабашова, А.К. Мирзабалаева и др. // / Проблемы медицинской микологии. 2006, №4, Т. 8, С. 19-22].As a result of studies conducted by the authors, it was found that fungi of the genus Candida that appeared on the mucous membrane of the cervico-vaginal zone are apparently recognized by dendritic cells through Toll receptors, which subsequently represent the antigen of T-lymphocytes. Differentiation of T-lymphocytes into Th1-type cells occurs, which in turn produce IFN-γ, which is one of the pro-inflammatory cytokines that provide further differentiation of T-helpers in the direction of Th1 cells and maintenance of macrophage hyperfunction, as well as IFN-γ significantly enhances microbicidal neutrophil activity, leading to increased eradication of Candida spp. [Romani L. Immunity to fungal infection. // Nature reviews. Immunology, 2004, Vol. 4, P. 1-13]. In parallel, nonspecific mast cell activation induces the synthesis of immunosuppressive mediators that suppress neutrophil activity and IFN-γ production [Allergology and Immunology: National Guide / Ed. R.M. Khaitova, N.I. Ilyina. - M.: GEOTAR-Media, 2009. - 656 p.]. Moreover, the cells of the vaginal mucosa - lymphocytes - are able to maintain an optimal balance between pro- and anti-inflammatory cytokines in the vaginal secretion, which, of course, changes in cases of infection or the development of the inflammatory process, in order to attract and activate immunocompetent cells for the successful elimination of the pathogen [Shabashova N. AT. Factors of local immunoreactivity in women with chronic recurrent genital candidiasis / N.V. Shabashova, A.K. Mirzabalaeva and others // / Problems of medical mycology. 2006, No. 4, T. 8, S. 19-22].

Известно, что именно подготовленный нейтрофил может оказывать свое действие на объект, вызвавший его активацию, либо поглощая и уничтожая его в фаголизосомах, либо выделяя микробоцидные вещества [Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин // СПб. - Наука, 2000. - 223 с.].It is known that it is the prepared neutrophil that can exert its effect on the object that caused its activation, either absorbing and destroying it in the phagolysosomes, or secreting microbicidal substances [Totolyan A.A. Cells of the immune system / A.A. Totolyan, I.S. Freidlin // St. Petersburg. - Science, 2000. - 223 p.].

При этом изменение рНi рассматривается в качестве возможного медиатора распластывания и хемотаксиса нейтрофилов, и строгая корреляция рН необходима для успешного выполнения ими микробицидной функции (Demaurex N., Downey G., Waddell T., Grinstein S. Intracellular pH regulator during spreeding of human neutrophils, J. CellBiol., 1996, v. 133, p. 1381-1402).In this case, the change in pHi is considered as a possible mediator of neutrophil flattening and chemotaxis, and a strong pH correlation is necessary for their successful microbicidal function (Demaurex N., Downey G., Waddell T., Grinstein S. Intracellular pH regulator during spreeding of human neutrophils, J. CellBiol., 1996, v. 133, p. 1381-1402).

Кроме того, известно, что у макрофагов снижение рН ингибирует продуцирование супероксида и фагоцитирующую активность. Кроме того, при активации фагоцитов происходит вывод протонов, что приводит к повышению рН, (Kapus A., Romanek R., Qu A.Y. Rotstein O.O., Grinstein S.A. pH-sensitive and voltage-dependent proton conductance in the plasma membrane of macrofages. J. Gen. Physiol., 1993, v. 102 (4), p. 723-760).In addition, it is known that in macrophages a decrease in pH inhibits the production of superoxide and phagocytic activity. In addition, when phagocytes are activated, protons are excreted, which leads to an increase in pH, (Kapus A., Romanek R., Qu AY Rotstein OO, Grinstein SA pH-sensitive and voltage-dependent proton conductance in the plasma membrane of macrofages. J. Gen. Physiol., 1993, v. 102 (4), p. 723-760).

Известно лекарственное средство Галавит®, представляющее собой порошок аминодигидрофталазиндиона натрия в виде 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия, обладающее иммуномодулирующим и противовоспалительным действием [Приказ МЗ РФ №91 от 31.03.1997; Временная Фармакопейная статья 42-2853-97 от 31.03.1997; Видаль-специалист / справочник «акушерство и гинекология», М.: АстраФармСервис, 2009. - с. 752.], и известное также как средство, оказывающее нормализирующее воздействие на внутриклеточный ацидоз [RU, 2374248, С9].The drug Galavit® is known, which is a powder of sodium aminodihydrophthalazinedione in the form of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione sodium, which has an immunomodulating and anti-inflammatory effect [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 91 dated 03/31/1997; Temporary Pharmacopoeia Article 42-2853-97 of 03/31/1997; Vidal-specialist / reference book “Obstetrics and Gynecology”, M .: AstraFarmService, 2009. - p. 752.], and also known as a tool that has a normalizing effect on intracellular acidosis [RU, 2374248, C9].

В проведенных авторами исследованиях в качестве средства местного воздействия, оказывающего корректирующее действие на функционирование клеток моноцитарно-макрофагальной системы (моноциты, макрофаги, нейтрофилы), было использовано лекарственное средство Галавит®, имеющееся в продаже в виде порошка для инъекций, позволяющего обеспечивать его введение неинвазивными методами: например, использовать для изготовления форм препаратов местного воздействия, например, в виде ректальных суппозиториев ив виде растворов для вагинального орошения.In the studies conducted by the authors, as a means of local exposure, which has a corrective effect on the functioning of cells of the monocyte-macrophage system (monocytes, macrophages, neutrophils), the drug Galavit® was used, which is commercially available in the form of powder for injection, allowing its administration by non-invasive methods : for example, use for the manufacture of forms of topical preparations, for example, in the form of rectal suppositories and in the form of solutions for vaginal irrigation Eden.

В проведенных авторами исследованиях лекарственное средство Галавит® было использовано в составе ректальных суппозиториев с различным содержанием 5-шино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия: 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг.In the studies conducted by the authors, the drug Galavit® was used in rectal suppositories with various contents of 5-shino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione sodium: 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg.

С учетом чувствительности изолятов грибов Candida в качестве системного антимикотика использовали итраконазол перорально в виде капсул (Румикоз®) с содержанием итраконазола в дозе 200 мг. При этом известно, что биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например: у больных с нейтропенией, больных СПИДом или перенесших трансплантацию органов, и что в таких случаях монотерапия будет малоэффективной и потребуется введение повышенных в 2-3 раза доз итраконазола.Given the sensitivity of Candida fungal isolates, itraconazole was used orally in capsule form (Rumikoz®) with a dose of 200 mg of itraconazole as a systemic antimycotic. It is known that the oral bioavailability of itraconazole can be reduced in some patients with impaired immunity, for example: in patients with neutropenia, AIDS patients or undergoing organ transplantation, and that in such cases monotherapy will be ineffective and administration of elevated 2-3 times the dose of itraconazole.

Способ лечения согласно изобретению осуществляли следующим образом.The treatment method according to the invention was carried out as follows.

Пациенткам с диагнозом рецидивирующего вульвовагинального кандидоза (при возникновении не менее четырех симптомных эпизодов в год) проводили иммуномодулирующую терапию путем ректального введения аминодигидрофталазиндиона натрия (в составе ректальных суппозиториев с различным содержанием 5-амино-2,3-дигидро-1,4-фталазиндиона натрия: 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг.):Patients with a diagnosis of recurrent vulvovaginal candidiasis (with at least four symptomatic episodes per year) underwent immunomodulating therapy by rectal administration of sodium aminodihydrophthalazinedione (as part of rectal suppositories with different contents of 5-amino-2,3-dihydro-1,4-phthalazinedione: 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg.):

- на первом этапе - ежедневно курсом 5 доз по одной дозе ежедневно;- at the first stage - daily in a course of 5 doses, one dose daily;

- на втором этапе - курсом 5 доз по одной дозе в сутки с интервалом 48 часов;- at the second stage - a course of 5 doses of one dose per day with an interval of 48 hours;

- на третьем этапе - курсом 10 доз по одной дозе в сутки с интервалом 72 часа.- at the third stage - a course of 10 doses of one dose per day with an interval of 72 hours.

Антимикотическую терапию проводили системным антимикотиком - итраконазолом (Румикоз®) в дозе по 200 мг один раз в день ежедневно курсом 3 дозы, начиная с середины третьего этапа иммуномодулирующей терапии одновременно с введением 15 дозы аминодигидрофталазиндиона натрия.Antimycotic therapy was carried out with systemic antimycotics - itraconazole (Rumikoz®) in a dose of 200 mg once a day daily in a 3-dose course, starting from the middle of the third stage of immunomodulating therapy simultaneously with the administration of a 15 dose of sodium aminodihydrophthalazinedione.

В результате исследований клеток цервико-вагинальной зоны пациенток с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом было установлено, что ректальное введение аминодигидрофталазиндиона натрия (Галавит) приводит к стойкой активации саногенетических механизмов: последовательному восстановлению функционально-метаболической и микробоцидной активности нейтрофилов цервикального секрета, нормализации функционирования моноцитарно-макрофагальной системы, формированию полноценного иммунного ответа по Rh1-типу, что обуславливает более полноценную элиминацию Candida spp. при введении в эту область антимикотика, а также обеспечивает в отдаленном периоде поддержание активности иммунокомпетентных клеток слизистой оболочки влагалища, способствующее удлинению периода ремиссии, уменьшению частоты возникновения рецидивов и кандидоносительства.As a result of studies of the cells of the cervico-vaginal zone of patients with recurrent vulvovaginal candidiasis, it was found that rectal administration of sodium aminodihydrophthalazinedione (Galavit) leads to persistent activation of sanogenetic mechanisms: sequential restoration of the functional-metabolic and microbicidal activity of neutrophils of the cervical secretion, normalization of the macrophage monocyte function the formation of a full-fledged Rh1-type immune response, which leads to more than half Rate elimination of Candida spp. with the introduction of antimycotics into this area, it also ensures the maintenance of the activity of immunocompetent cells of the vaginal mucosa in the long term, which helps to prolong the period of remission and reduce the incidence of relapse and candidacy.

При этом в результате исследований были определены:Moreover, as a result of research, the following were determined:

- оптимальные количества аминодигидрофталазиндиона натрия в одноразовой дозе, приводящей к терапевтическому эффекту: 100 мг;- optimal amounts of sodium aminodihydrophthalazinedione in a single dose, leading to a therapeutic effect: 100 mg;

- особенности курса иммуномодулирующей терапии аминодигидрофталазиндионом натрия, приводящего к формированию в цервико-вагинальной зоне полноценного иммунного ответа по Th1-типу, в частности: оптимальные количества доз, необходимых для достижения поэтапного устойчивого эффекта, и режим их введения:- features of the course of immunomodulating therapy with sodium aminodihydrophthalazindione, which leads to the formation of a full Th1-type immune response in the cervico-vaginal zone, in particular: the optimal number of doses required to achieve a phased sustainable effect, and the mode of their administration:

- на первом этапе - подготовительном этапе восстановления функционально-метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов цервикального секрета - путем стимуляции их микробицидной активности с помощью ежедневного местного введения аминодигидрофталазиндиона натрия в цервико-вагинальную зону (в составе ректальных суппозиториев Галавит): курсом 5 доз по одной дозе 100 мг ежедневно;- at the first stage - the preparatory stage of restoring the functional and metabolic activity of neutrophilic granulocytes of cervical secretion - by stimulating their microbicidal activity by daily local injection of sodium aminodihydrophthalazinedione into the cervicovaginal zone (as part of Galavit rectal suppositories): 5 doses in a dose of 100 mg daily;

- на втором этапе - этапе нормализации моноцитарно-макрофагальной системы - путем усиления фагоцитоза с помощью разреженного по времени продолжительности пауз ректального введения аминодигидрофталазиндиона натрия в составе ректальных суппозиториев Галавит: курсом 5 доз в сутки по одной дозе с интервалом 48 часов;- at the second stage - the stage of normalization of the monocyte-macrophage system - by enhancing phagocytosis with the help of time-limited pauses of rectal administration of sodium aminodihydrophthalazinedione as part of Galavit rectal suppositories: in a dose of 5 doses per day at a single dose with an interval of 48 hours;

- на третьем этапе - этапе формирования устойчивого иммунного ответа по Th1-типу на местном уровне - с помощью разреженного по времени продолжительности пауз, большей, чем на втором этапе, ректального введения доз аминодигидрофталазиндиона натрия в составе ректальных суппозиториев Галавит, обеспечивающих указанное формирование иммунного ответа по Th1-типу: курсом 10 доз по одной дозе в сутки с интервалом 72 часа;- at the third stage - the stage of formation of a stable Th1-type immune response at the local level - by means of time-limited pauses of longer than at the second stage, rectal administration of doses of sodium aminodihydrophthalazinedione as part of Galavit rectal suppositories, providing the indicated formation of the immune response according to Th1-type: a course of 10 doses of one dose per day with an interval of 72 hours;

- оптимальный режим введения системного антимикотика итраконазола: в дозе по 200 мг один раз в день ежедневно курсом 3 дозы, начиная одновременно с введением 15 дозы указанного иммуномодулятора на третьем этапе.- the optimal mode of administration of the systemic antimycotics of itraconazole: in a dose of 200 mg once a day daily in a course of 3 doses, starting simultaneously with the introduction of a 15 dose of the specified immunomodulator in the third stage.

Результаты исследований, проведенных авторами изобретения способом согласно изобретению с использованием ректальных суппозиториев Галавит, содержащих аминодигидрофталазиндион натрия в оптимальной одноразовой дозе 100 мг, и итраконазола, приведены в табл. 1.The results of studies conducted by the inventors by the method according to the invention using Galavit rectal suppositories containing aminodihydrophthalazinedione sodium in an optimal single dose of 100 mg and itraconazole are given in table. one.

Примечание:Note:

n - количество пациенток, обследованных при лечении способом согласно изобретению: обследование до начала лечения; обследование в конце 5-го дня лечения - после 5-й дозы аминодигидрофталазиндиона натрия, обследование в конце 30-го дня лечения - после 15-й дозы аминодигидрофталазиндиона натрия и обследование после 45 дней иммуномодулирующей терапии - на следующие сутки после введения 20-й дозы аминодигидрофталазиндиона натрия;n is the number of patients examined during treatment with the method according to the invention: examination before treatment; examination at the end of the 5th day of treatment - after the 5th dose of sodium aminodihydrophthalazindione, examination at the end of the 30th day of treatment - after the 15th dose of sodium aminodihydrophthalazindione and examination after 45 days of immunomodulating therapy - the next day after the 20th dose aminodihydrophthalazinedione sodium;

z - достоверные различия между показателями у здоровых доноров и пациенток до лечения (р<0,05);z - significant differences between indicators in healthy donors and patients before treatment (p <0.05);

x - отсутствие достоверных отличий в параметрах у пациенток основной группы и группы контроля (р о-с>0,05).x - the absence of significant differences in the parameters in patients of the main group and the control group (p about> 0.05).

Обращает на себя внимание тот факт, что все пациентки завершили лечение полностью, при проведении лечения способом согласно изобретению побочных эффектов, индивидуальной непереносимости, а также нежелательных явлений не было зарегистрировано.It is noteworthy that all patients completed the treatment completely, while treatment by the method according to the invention side effects, individual intolerance, as well as adverse events were not registered.

Из результатов исследований, приведенных в табл. 1, следует, что:From the results of the studies given in table. 1, it follows that:

- у пациенток с рецидивирующим вульвовагинальньгм кандидозом после 5 дней иммуномодулирующей терапии были восстановлены показатели функционально-метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов цервикального секрета, что характеризуется достижением следующих показателей: нормализацией абсолютного значения 4,04±0,12 10⁹/л и относительного значения 98,33±0,05% нейтрофильных гранулоцитов, восстановлением функционального резерва нейтрофилов до 2,01±0,23 у.е., повышением лизосомальной активности до 14,8±1,4%;- in patients with recurrent vulvovaginal candidiasis after 5 days of immunomodulating therapy, the functional metabolic activity of neutrophilic granulocytes of cervical secretion was restored, which is characterized by the achievement of the following indicators: normalization of the absolute value of 4.04 ± 0.12 10 ⁹ / l and a relative value of 98.33 ± 0.05% of neutrophilic granulocytes, restoration of the functional reserve of neutrophils to 2.01 ± 0.23 cu, increase in lysosomal activity to 14.8 ± 1.4%;

- к 15-й дозе введения аминодигидрофталазиндиона натрия в виде ректальных суппозиториев Галавит, то есть после 30 дней иммуномодулирующей терапии, в 98% случаев происходило восстановление функционально-метаболических возможностей нейтрофилов вагинального секрета: благодаря воздействию аминодигидрофталазиндиона натрия (Галавит) на нейтрофильные гранулоциты было достигнуто стимулирование их микробицидной системы, усиление фагоцитоза, созданы предпосылки для осуществления завершенного фагоцитоза, что характеризуется достижением следующих показателей: повышение фагоцитарного числа до 1,53±0,08 у.е., активности фагоцитов до 39,54±0,9, интенсивности фагоцитоза до 1,95±0,14 у.е.;- to the 15th dose of administration of sodium aminodihydrophthalazinedione in the form of Galavit rectal suppositories, that is, after 30 days of immunomodulating therapy, in 98% of cases, the functional and metabolic capabilities of vaginal secretion neutrophils were restored: due to the effect of sodium aminodihydrophthalazinedione (Galavit) on neutrophilic granulocytes, their microbicidal system, increased phagocytosis, the prerequisites for the implementation of complete phagocytosis are created, which is characterized by the achievement of indicators: an increase in the phagocytic number to 1.53 ± 0.08 cu, activity of phagocytes to 39.54 ± 0.9, intensity of phagocytosis to 1.95 ± 0.14 cu;

- последующее введение аминодигидрофталазиндиона натрия с 16-й по 20-ю дозу приводило у всех пациенток к завершению формирования на местном уровне полноценного иммунного ответа по Th1-типу, что характеризовалось достижением следующих показателей: IFNγ - увеличение до 2,53±0,04 мг/мл; IL-1β - увеличение спонтанное до 36,4±0,21; величина коэффициента IL-1β/IL-4 - увеличение до 101,11; IFNγ/IL-4 - увеличение до 7,03 и снижение содержания IL-4 до 0,36±0,08.- subsequent administration of sodium aminodihydrophthalazinedione from the 16th to the 20th dose led to completion of the formation of a full-fledged Th1-type immune response in all patients, which was characterized by the achievement of the following indicators: IFNγ - increase to 2.53 ± 0.04 mg / ml; IL-1β - spontaneous increase to 36.4 ± 0.21; the value of the coefficient IL-1β / IL-4 - an increase to 101.11; IFNγ / IL-4 - an increase to 7.03 and a decrease in the content of IL-4 to 0.36 ± 0.08.

При этом эрадикация подтверждается данными микроскопии окрашенных метиленовым синим и по Грамму вагинальных мазков.In this case, eradication is confirmed by microscopy data stained with methylene blue and gram grams of vaginal smears.

Включение системного антимикотика итраконазола в схему лечения, начиная с 16-й дозы введения аминодигидрофталазиндиона натрия, способствовало привлечению активированных иммунокомпетентных клеток к успешной полноценной элиминации Candida spp., что было подтверждено отсутствием возбудителя в вагинальных мазках при бактериоскопическом и бактериологическом исследовании, клинико-лабораторном излечении 88% пациенток.The inclusion of the systemic antimycotics of itraconazole in the treatment regimen, starting with the 16th dose of sodium aminodihydrophthalazinedione, contributed to the involvement of activated immunocompetent cells in the successful complete elimination of Candida spp., Which was confirmed by the absence of the pathogen in vaginal smears during bacterioscopic and bacteriological studies, 88 clinical and laboratory studies % of patients.

Кроме того, на шестимесячном сроке мониторинга соотношения концентрации провоспалительных цитокинов IL-1β и INF-γ и концентрации IL-4, как показано в табл. 1, не отличались от соотношений в группе контроля (р>0,05). По мнению авторов, это обусловлено тем, что благодаря иммуномодулирующему, противовоспалительному и нормализующему рН клеток свойствам аминодигидрофталазиндиона натрия даже через 6 месяцев после проведения лечения способом согласно изобретению в цервикальной слизи наблюдали превышение исходных концентраций IL-1β - почти в 2 раза, а превышение уровня IFNγ - в 2,7 раз по сравнению с исходным.In addition, at a six-month monitoring period, the ratio of the concentration of pro-inflammatory cytokines IL-1β and INF-γ and IL-4 concentration, as shown in table. 1, did not differ from the ratios in the control group (p> 0.05). According to the authors, this is due to the fact that due to the immunomodulatory, anti-inflammatory and normalizing cell pH properties of sodium aminodihydrophthalazinedione even 6 months after the treatment according to the invention, the cervical mucus was almost 2 times higher than the initial IL-1β concentration and the IFNγ level - 2.7 times compared to the original.

Эффективность способа была подтверждена при проведении сравнительного исследования, в котором 100 женщин (средний возраст - 29,2±2,4 лет) с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом были разделены на две группы: пациентки основной группы (n=50) получали лечение способом согласно изобретению; группы сравнения (n=50) - традиционную терапию: итраконазол (Румикоз®) по 200 мг один раз в день на протяжении 3 дней с последующей поддерживающей антимикотической терапией на протяжении 6 месяцев: в неделю по 200 мг итраконазола однократно. Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин. Динамика полученных результатов лечения представлена в табл. 2.The effectiveness of the method was confirmed by a comparative study in which 100 women (mean age 29.2 ± 2.4 years) with recurrent vulvovaginal candidiasis were divided into two groups: patients of the main group (n = 50) received treatment with the method according to the invention; comparison groups (n = 50) - traditional therapy: itraconazole (Rumikoz®) 200 mg once a day for 3 days, followed by maintenance antimycotic therapy for 6 months: 200 mg itraconazole once a week. The control group consisted of 20 healthy women. The dynamics of the treatment results are presented in table. 2.

Для сравнения в табл. 2 приведены данные по способу лечения рецидивирующих форм урогенитального кандидоза женщин [RU, 2147434, С1], в котором пациентам проводили курс иммуномодулирующей терапии препаратом Циклоферон®: внутривенно инъекции циклоферона по 250 мг в течение 2 дней и затем через день внутривенно 15-20 инъекций до восстановления фагоцитарной активности нейтрофилов, после чего назначали перорально антимикотик Дифлюкан (флуконазол) по 150 мг 1 раз в неделю в течение 2-3 недель.For comparison, in table. 2 shows data on a method for the treatment of recurrent forms of urogenital candidiasis of women [RU, 2147434, C1], in which patients underwent a course of immunomodulating therapy with Cycloferon®: intravenous injection of cycloferon 250 mg for 2 days and then every other day intravenously 15-20 injections until restoration of the phagocytic activity of neutrophils, after which the antimycotic Diflucan (fluconazole) was administered orally at 150 mg once a week for 2-3 weeks.

Примечание:Note:

n - количество обследованных;n is the number of examined;

z - достоверность различий (p<0,05) показателя параметра способа согласно изобретению по отношению к аналогичному параметру традиционного способа;z — significance of differences (p <0.05) of the parameter parameter of the method according to the invention with respect to the same parameter of the traditional method;

* - сравнение не представляется возможным, так как в описании патента RU, 2147434 данные отсутствуют;* - comparison is not possible, since the description of the patent RU, 2147434 does not contain data;

x - достоверность различий (p<0,05) показателя параметра способа согласно изобретению по отношению к аналогичному параметру в способе по прототипу.x - significance of differences (p <0.05) of the parameter parameter of the method according to the invention with respect to the same parameter in the method of the prototype.

Обращает на себя внимание тот факт, что лечение способом согласно изобретению все пациентки завершили полностью, при этом побочных эффектов, индивидуальной непереносимости, а также нежелательных явлений при проведении терапии способом согласно изобретению не было зарегистрировано.It is noteworthy that all patients completed the treatment by the method according to the invention, while no side effects, individual intolerance, as well as adverse events were observed during treatment with the method according to the invention.

Таким образом, сочетание режимов иммуномодулирующей и антимикотической терапии, выбор лекарственных средств и последовательности их применения в способе лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза согласно изобретению формируют рациональный фармакологический подход к терапии рецидивирующего вульвовагинального кандидоза, который позволяет, как показали проведенные исследования, поддерживать в отдаленном периоде активность иммунокомпетентных клеток слизистой оболочки влагалища и после элиминации Candida spp., что способствует удлинению периода ремиссии, заметно уменьшает частоту возникновения рецидивов и кандидоносительства.Thus, a combination of immunomodulating and antimycotic therapy regimens, the choice of drugs and the sequence of their use in the method of treating recurrent vulvovaginal candidiasis according to the invention form a rational pharmacological approach to the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis, which allows, as shown by studies, to maintain the activity of immunocompetent cells in the long-term the vaginal mucosa and after elimination of Candida spp., which contributes to an elongation of remission period, significantly reduces the frequency of relapses and kandidonositelstvo.

Ниже представлены примеры, подтверждающие эффективность способа лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза согласно изобретению.The following are examples confirming the effectiveness of a method for the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis according to the invention.

Пример №1.Example No. 1.

Больная К., 33 года, обратилась в амбулаторию с жалобами на интенсивный зуд, жжение в области наружных половых органов, боли при половом акте, а также обильные творожистые выделения без запаха из влагалища. Обычно зуд усиливался во второй половине дня, либо после длительной ходьбы, жалобы больше в предменструальном периоде. До обращения К. находилась на амбулаторном лечении с диагнозом: осложненный (C. glabrata, рецидивирующий) вульвовагинальный кандидоз.Patient K., 33 years old, came to the dispensary with complaints of intense itching, burning in the area of the external genitalia, pain during intercourse, as well as copious, odorless, cheesy discharge from the vagina. Usually, itching intensified in the afternoon, or after a long walk, more complaints in the premenstrual period. Prior to treatment, K. was on an outpatient basis with a diagnosis of complicated (C. glabrata, recurrent) vulvovaginal candidiasis.

Анамнез: длительность заболевания 6 лет, в течение последнего года лечилась самостоятельно вагинальными антимикотиками, рецидивы отмечаются практически в каждом менструальной цикле.Anamnesis: the duration of the disease is 6 years, during the last year it was treated independently with vaginal antimycotics, relapses are noted in almost every menstrual cycle.

Была обследована. При осмотре область вульвы была отечна, гиперемирована, в преддверии влагалища визуализировались «творожистые» наложения, мацерации, в области задней спайки и перианальной области отмечены единичные трещины. При осмотре в зеркалах слизистая влагалища была отечна, гиперемирована с единичными точечными кровоизлияниями, во влагалище - обильное «творожистое» отделяемое. При микроскопии мазка был отмечен умеренный лейкоцитоз, наличие спор грибка; при бактериологическом исследовании - рост C. glabrata, чувствительной к итраконазолу, резистентной к нистатину, клотримазолу, флуконазолу. В цервико-вагинальном содержимом было установлено: повышение лейкоцитов (8,65×10⁹/л), нейтрофилов (99,22%), снижение фагоцитарного числа (1,01 у.е.), активности (24,52%) и интенсивности (1,66 у.е.) фагоцитоза, лизоцима (25,45 мкг/л), коэффициента функционального резерва нейтрофилов (1,32 у.е.) и увеличение их лизосомальной активности (17,4%); низкое содержание IL-1β (17,8 пг/мл) и ИНФ-γ (0,91 пг/мл), повышенные значения IL-4 (0,79 пг/мл).It was examined. On examination, the vulva area was edematous, hyperemic, on the eve of the vagina “curdled” overlays, maceration were visualized, single cracks were noted in the posterior commissure and perianal region. When viewed in the mirrors, the vaginal mucosa was edematous, hyperemic with single point hemorrhages, and an abundant “curdled” discharge in the vagina. Microscopy of the smear showed moderate leukocytosis, the presence of fungal spores; bacteriological examination - the growth of C. glabrata sensitive to itraconazole, resistant to nystatin, clotrimazole, fluconazole. In the cervico-vaginal contents it was found: an increase in leukocytes (8.65 × 10 ⁹ / l), neutrophils (99.22%), a decrease in phagocytic number (1.01 cu), activity (24.52%) and the intensity (1.66 cu) of phagocytosis, lysozyme (25.45 μg / l), the coefficient of the functional reserve of neutrophils (1.32 cu) and an increase in their lysosomal activity (17.4%); low content of IL-1β (17.8 pg / ml) and INF-γ (0.91 pg / ml), increased values of IL-4 (0.79 pg / ml).

Пациентке К. было проведено лечение способом согласно изобретению, как описано выше. Жалобы у пациентки прекратились еще до введения этиотропного (противогрибкового) препарата. После завершения терапии при микологическом исследовании дрожжеподобные грибы обнаружены не были.Patient K. was treated with the method according to the invention, as described above. The patient’s complaints stopped even before the administration of the etiotropic (antifungal) drug. After completion of therapy during mycological examination, yeast-like fungi were not found.

Объективно: наружные половые органы имели обычную окраску; видимые слизистые были розовые, чистые, выделения умеренные, слизистые. Цитограмма влагалищного отделяемого: лейкоциты 1-1-0 в поле зрения, эпителий - палочки. Побочных эффектов и нежелательных явлений при проведении курса лечения нет.Objectively: the external genitalia had the usual color; visible mucous membranes were pink, clean, moderate discharge, mucous membranes. Cytogram of the vaginal discharge: white blood cells 1-1-0 in the field of view, the epithelium - sticks. There are no side effects and adverse events during the course of treatment.

Проведенное через 6 месяцев после лечения исследование (бактериоскопическое, бактериологическое) не выявило грибов рода Кандида.A study conducted 6 months after treatment (bacterioscopic, bacteriological) did not reveal Candida species.

В цервико-вагинальном содержимом в течение этого периода времени были отмечены нормальные значения лейкоцитов (3,02×10⁹/л), нейтрофилов (96,85%); был неизменен оптимальный уровень функционально-метаболической активности фагоцитов (активность фагоцитоза - 36,22%, интенсивность фагоцитоза - 1,82 у.е., фагоцитарное число - 1,78 у.е., лизосомальная активность - 7,1%, лизоцим - 35,11 мкг/л, коэффициент функционального резерва нейтрофилов - 1,84 у.е.); было отмечено: повышение содержания IL-1β до 34,6 пг/мл и ИНФ-γ до 2,51 пг/мл, снижение IL-4 до 0,4 пг/мл. Дальнейшее наблюдение за пациенткой К. в течение 6 месяцев показало отсутствие рецидивов вульвовагинального кандидоза.In the cervico-vaginal contents during this period of time, normal values of leukocytes (3.02 × 10 ⁹ / L), neutrophils (96.85%) were noted; the optimal level of the functional and metabolic activity of phagocytes was unchanged (phagocytosis activity - 36.22%, phagocytosis intensity - 1.82 cu, phagocytic number - 1.78 cu, lysosomal activity - 7.1%, lysozyme - 35.11 μg / l, neutrophil functional reserve coefficient - 1.84 cu); it was noted: an increase in the content of IL-1β to 34.6 pg / ml and INF-γ to 2.51 pg / ml, a decrease in IL-4 to 0.4 pg / ml. Further monitoring of patient K. for 6 months showed no recurrence of vulvovaginal candidiasis.

Пример №2.Example No. 2.

Больная С., 31 год, обратилась в амбулаторию с жалобами на зуд и чувство жжения в области наружных половых органов, а также на обильные крошковидные выделения без запаха. Было установлено, что длительность заболевания - 5 лет, рецидивы - до 7 раз в год. Данные гинекологического осмотра показали, что вульва развита правильно, были отмечены: незначительная гиперемия в области больших и малых половых губ, «творожистые» наложения в преддверии влагалища; слизистая влагалища и экзоцервикс гиперемированы, визуализированы единичные точечные кровоизлияния, а также массивные «творожистые» наложения. При микроскопии свежего мазка был замечен псевдомицелий дрожжевого гриба, кандидоз был подтвержден результатами культурального исследования на среде Сабуро. Учитывая данные клинико-лабораторных исследований, был поставлен диагноз: рецидивирующий вульвовагинальньш кандидоз.Patient S., 31 years old, came to the dispensary with complaints of itching and burning sensation in the area of the external genitalia, as well as abundant, odorless, tiny discharge. It was found that the duration of the disease is 5 years, relapses up to 7 times a year. Gynecological examination showed that the vulva was developed correctly; the following were noted: slight hyperemia in the region of the labia minora and labia minora, “curdled” overlays on the threshold of the vagina; the vaginal mucosa and exocervix are hyperemic, single point hemorrhages, as well as massive “curdled” overlays are visualized. Microscopy of a fresh smear revealed the pseudomycelia of a yeast fungus, candidiasis was confirmed by the results of a culture study on Saburo medium. Given the data of clinical and laboratory studies, the diagnosis was made: recurrent vulvovaginal candidiasis.

Было проведено лечение способом согласно изобретению.The treatment was carried out by the method according to the invention.

При контрольном обследовании после лечения жалоб не было; при микологическом исследовании (бактериоскопическом и бактериологическом) дрожжеподобные грибы не были выявлены. При гинекологическом осмотре слизистая влагалища и шейки матки была розовая, без видимых изменений, отмечены выделения слизистые, умеренные; бимануально - патологии не выявлено; в мазке отделяемого отмечены единичные лейкоциты, в эпителии - палочки в умеренном количестве.During the control examination after treatment, there were no complaints; Mycological examination (bacterioscopic and bacteriological) did not reveal yeast-like fungi. During a gynecological examination, the mucous membrane of the vagina and cervix was pink, without visible changes, mucous, moderate discharge was noted; bimanually - no pathology was detected; single leukocytes were noted in the smear of the discharge, in the epithelium - sticks in moderation.

При последующем наблюдении за пациенткой С. в течение 6 месяцев обострений вульвовагинального кандидоза не было отмечено. Данные гинекологического осмотра через полгода: слизистая влагалища и шейки матки розовая, без видимых изменений; выделения умеренные, слизистые; бимануально - без патологии.Subsequent monitoring of patient C. for 6 months exacerbations of vulvovaginal candidiasis was not observed. Gynecological examination data after six months: the mucous membrane of the vagina and cervix is pink, without visible changes; moderate, mucous discharge; bimanually - without pathology.

В цервико-вагинальном содержимом в этот период времени было зафиксировано сохранение достигнутой нормализации показателей иммунитета: нормальные значения лейкоцитов (3,02×10⁹/л), нейтрофилов (96,85%); был неизменен оптимальный уровень функционально-метаболической активности фагоцитов (активность фагоцитоза - 36,22%, интенсивность фагоцитоза - 1,82 у.е., фагоцитарное число - 1,78 у.е., лизосомальная активность - 7,1%, лизоцим - 35,11 мкг/л, коэффициент функционального резерва нейтрофилов - 1,84 у.е.); было отмечено нормальное содержание IL-1β (34,6 пг/мл), ИНФ-γ (2,51 пг/мл), IL-4 (0,4 пг/мл). За время лечения пациентки побочных эффектов, индивидуальной непереносимости, а также нежелательных явлений не было. Проведенное через 6 месяцев после лечения исследование (бактериоскопическое, бактериологическое) не выявило грибов рода кандида.In the cervico-vaginal contents during this period of time, the achieved normalization of immunity indices was recorded: normal values of leukocytes (3.02 × 10 ⁹ / l), neutrophils (96.85%); the optimal level of the functional and metabolic activity of phagocytes was unchanged (phagocytosis activity - 36.22%, phagocytosis intensity - 1.82 cu, phagocytic number - 1.78 cu, lysosomal activity - 7.1%, lysozyme - 35.11 μg / l, neutrophil functional reserve coefficient - 1.84 cu); normal levels of IL-1β (34.6 pg / ml), INF-γ (2.51 pg / ml), IL-4 (0.4 pg / ml) were noted. During the treatment of the patient, side effects, individual intolerance, as well as adverse events were not. A study conducted 6 months after treatment (bacterioscopic, bacteriological) did not reveal fungi of the genus Candida.

Как видно из результатов исследований и приведенных примеров, способ лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза согласно изобретению позволяет:As can be seen from the research results and the above examples, the method of treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis according to the invention allows:

1) наряду с нормализацией местного иммунного статуса после завершения лечения (восстановления функционально-метаболической активности нейтрофилов цервикального секрета, нормализации функционирования моноцитарно-макрофагальной системы) - обеспечить сохранение в отдаленном периоде полноценного иммунного ответа по Th1-типу, обеспечивающего стойкий терапевтический эффект;1) along with the normalization of the local immune status after treatment (restoration of the functional and metabolic activity of neutrophils of the cervical secretion, normalization of the functioning of the monocyte-macrophage system) - to ensure the preservation of a full-fledged Th1-type immune response in the long term, providing a stable therapeutic effect;

2) снизить число рецидивов в 1,7 раз по сравнению со способом лечения по прототипу и в 2,1 раза по сравнению с традиционным лечением;2) to reduce the number of relapses 1.7 times compared with the treatment method of the prototype and 2.1 times compared with traditional treatment;

3) сократить сроки терапии в 1,3 раза по сравнению со способом лечения по прототипу и в 4,1 раза по сравнению с традиционным лечением;3) reduce the duration of therapy by 1.3 times compared with the treatment method of the prototype and 4.1 times compared with traditional treatment;

4) по сравнению с традиционной терапией - сократить среднее количество рецидивов заболевания (1,8±0,6 против 3,8±0,4; p<0,05) и увеличить среднюю продолжительность периода ремиссии до первого рецидива после лечения (2,8±0,7 мес. против 0,9±0,5 мес.; p<0,05).4) in comparison with traditional therapy, reduce the average number of relapses of the disease (1.8 ± 0.6 versus 3.8 ± 0.4; p <0.05) and increase the average duration of the period of remission until the first relapse after treatment (2, 8 ± 0.7 months vs. 0.9 ± 0.5 months; p <0.05).

Более того, способ лечения согласно изобретению является неинвазивным, простым, не сложен в исполнении, предполагает использование недорогих готовых фармацевтических форм препаратов в виде ректальных суппозиториев и пероральных капсул, не требует больших материальных затрат: лечение может быть проведено в амбулаторных условиях, при отсутствии необходимости в постоянном участии квалифицированных специалистов, обеспечивает стойкий терапевтический эффект, выраженный в снижении частоты рецидивов, устранении кандидоносительства, удлинении периода ремиссии, повышении комплаентности, сокращении сроков терапии.Moreover, the treatment method according to the invention is non-invasive, simple, not complicated to perform, involves the use of inexpensive finished pharmaceutical forms of drugs in the form of rectal suppositories and oral capsules, does not require large material costs: treatment can be carried out on an outpatient basis, if there is no need the constant participation of qualified specialists, provides a lasting therapeutic effect, expressed in reducing the frequency of relapses, eliminating candidacy, long enii remission, improving compliance, reducing the duration of therapy.

Claims

1. A method for the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis, comprising a combination of immunomodulating therapy and antimycotic therapy with systemic antimycotics, characterized in that the immunomodulating therapy is carried out by local exposure to the cervico-vaginal zone with a drug containing aminodihydrophthalazindione sodium, by introducing it into the cervico-vaginal dose of sodium cervico-vaginal 100 mg at night in three stages, including:

- the first preparatory stage of restoring the functional and metabolic activity of neutrophilic granulocytes of cervical secretion by stimulating their microbicidal activity by administering the indicated drug in a course of 5 doses in a single dose daily;

- the second stage of normalization of the monocytic-macrophage system in the cervico-vaginal zone by enhancing phagocytosis with the introduction of the specified drug in a course of 5 doses in a single dose with pauses of 48 hours between them;

- the third stage of the formation at the local level in the cervical-vaginal zone of a stable Th1-type immune response by introducing the indicated drug in a course of 10 doses in a single dose with 72 hours pauses more rarefied than in the second stage,

and the introduction of systemic antimycotics is carried out in the third stage, starting simultaneously with the introduction of the 15th dose of sodium aminodihydrophthalazinedione.

2. The method according to p. 1, characterized in that itraconazole is used orally in a dose of 200 mg as a systemic antimycotic in a 3-dose course of one dose daily.

3. The method according to p. 1, characterized in that as a medicine containing aminodihydrophthalazinedione sodium, use rectal suppositories Galavit® containing 100 mg of aminodihydrophthalazinedione sodium in one suppository.