RU2627691C1 - Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents

Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon Download PDF

Info

Publication number
RU2627691C1
RU2627691C1 RU2016127214A RU2016127214A RU2627691C1 RU 2627691 C1 RU2627691 C1 RU 2627691C1 RU 2016127214 A RU2016127214 A RU 2016127214A RU 2016127214 A RU2016127214 A RU 2016127214A RU 2627691 C1 RU2627691 C1 RU 2627691C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystalline
hydrochloride
octylphenyl
amino
propane
Prior art date
Application number
RU2016127214A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Олег Ростиславович Михайлов
Николай Александрович Уваров
Александр Александрович Малин
Original Assignee
Олег Ростиславович Михайлов
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Олег Ростиславович Михайлов filed Critical Олег Ростиславович Михайлов
Priority to RU2016127214A priority Critical patent/RU2627691C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2627691C1 publication Critical patent/RU2627691C1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/34—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton and at least one hydroxy group bound to another carbon atom of the carbon skeleton
    • C07C215/36—1-Aryl-2-amino-1,3-propane diols

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

FIELD: pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to a new crystalline ηmodification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol hydrochloride (fingolimod hydrochloride), its preparation method and application. This crystalline ηmodification can be used to prepare a pharmaceutical composition as an immunosuppressant for treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Crystalline ηmodification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol hydrochloride is characterized by the following set of interplanar distances (d, E) and their corresponding intensities (Irel., %) 25.199 - 100.00%; 12.569 - 4.46%; 8.362 - 8.20%; 7.171 - 3.10%; 6.705 - 1.11%; 5.841 - 5.94%; 4.985 - 2.63%; 4.572 - 4.96%; 4.341 - 9.98%; 4.176 - 8.11%; 4.073 - 4.77%; 3.867 - 4.27%; 3.776 - 2.14%; 3.581 - 3.02%; 3.393 - 3.34%; 3.185 - 1.07%; 3.069 - 2.65%; 3.005 - 1.17%; 2.991 - 1.13%; 2.842 - 1.25%; 2.802 - 1.56%, as well as by a set of endothermic effects on the DSC curve at temperatures (40.7±0.5)°C; (107.6±0.5)°C; (261.5±0.5)°C. A method for production of a crystalline ηmodification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl)ethyl)propane-1,3-diol hydrochloride includes freezing of an aqueous solution of fingolimod hydrochloride with a concentration of 0.5-8.0 wt %, at 25-100°C, acidified with hydrochloric acid to pH=(5-2), at a cooling rate of at least 60 deg/min and freeze dried. It is desirable to freeze dry the frozen solution of fingolimod hydrochloride at the following temperatures: (-43…-75)°C on the condenser; (-196…+50)°C on the product, and the residual pressure of (9-3)×10-2 Torr in the chamber, for 22-26 hours.
EFFECT: method allows to obtain a pure stable crystalline modification, which is a powder of white or almost white colour, odorless, water soluble, readily soluble in low molecular weight alcohols, dimethylsulfoxide, practically insoluble in acetonitrile.
4 cl, 6 dwg, 4 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола (финголимод - международное непатентованное название) гидрохлорида, названной нами η-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.The invention relates to organic chemistry and relates to a new crystalline modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol (fingolimod - the international nonproprietary name) of the hydrochloride, which we called the η-modification, its method production and pharmaceutical composition based on it, which can be used in the pharmaceutical industry and medicine as an immunosuppressant for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis.

Известны производные 2-амино-1,3-пропандиол соединений и их фармацевтически приемлемые соли в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции для лечения множественной миеломы (US 5604229 А от 18.02.1997 г.; RU 2529474 С2 от 27.09.2014 г; WO 2004/089341 А1 от 21.10.2004 г.; WO 2000/027798 А1 от 18.05.2000 г.; WO 2015/107548 А1 от 23.074.2015 г.; WO 2012/041405 А1 от 5.04.2012 г. и др.).Derivatives of 2-amino-1,3-propanediol compounds and their pharmaceutically acceptable salts as an immunosuppressant for the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of multiple myeloma are known (US 5604229 A dated February 18, 1997). ; RU 2529474 C2 dated September 27, 2014; WO 2004/089341 A1 dated October 21, 2004; WO 2000/027798 A1 dated May 18, 2000; WO 2015/107548 A1 dated April 23, 2014; WO 2012/041405 A1 dated April 5, 2012, etc.).

Однако в данных патентах синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации.However, in these patents, the synthesized substances are not characterized for their belonging to a particular polymorphic modification.

Известны кристаллические модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диола в виде свободного основания, солей с различными кислотами, гидратов, сольватов с органическими растворителями, а также полиморфные формы этих солей, их сольваты и гидраты, и их смеси (WO 2010/055027 А2 от 20.05.2010 г.; WO 2011/009634 А2 от 27.01.2011 г.; WO 2012/146980 А2 от 1.11.2012 г.; US 2013/0102682 А1 от 25.04.2013 г;. ЕА 2012/91096 А1 от 30.04.2013 г.; US 2014/0235895 А1 от 21.08.2014 г.; WO 2014/111836 А1 от 24.07.2014 г.; WO 2014/136047 А2 от 12.09.2014 г.; WO 2014/036865 А1 от 13.03.2014 г.; RU 2543621 С2 от 10.03.2015 г. и др.).Known crystalline modifications of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol in the form of a free base, salts with various acids, hydrates, solvates with organic solvents, as well as polymorphic forms of these salts, solvates and hydrates thereof, and mixtures thereof (WO 2010/055027 A2 from 05/20/2010; WO 2011/009634 A2 from 01/27/2011; WO 2012/146980 A2 from 11/01/2012; US 2013/0102682 A1 from 04/25/2013;; EA 2012/91096 A1 from 04/30/2013; US 2014/0235895 A1 from 08/21/2014; WO 2014/111836 A1 from 07/24/2014; WO 2014/136047 A2 from 12.09 .2014; WO 2014/036865 A1 dated 03/13/2014; RU 2543621 C2 dated 03/10/2015, etc.).

Однако все эти формы отличаются от заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида химическим составом - отсутствием или наличием в химической формуле гидратных, сольватных молекул, или наличием других, не гидрохлоридных анионов кислот.However, all these forms differ from the claimed new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride in chemical composition - in the absence or presence in the chemical formula hydrate, solvate molecules, or the presence of other non-hydrochloride acid anions.

Известны кристаллические и аморфные модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида: Форма «дейтерированная» и Форма «аморфная» (WO 2009/061374 А2 от 14.05.2009 г.; WO 2012/146980 А1 от 1.11.2012 г. и др.).Crystalline and amorphous modifications of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride are known: the Deuterated Form and the Amorphous Form (WO 2009/061374 A2 of 05/14/2009 .; WO 2012/146980 A1 of November 1, 2012, etc.).

Однако при синтезе этих модификаций использовали дейтерированные исходные вещества или дополнительные вещества - фармацевтически приемлемые носители, такие как поливинилпирролидон (повидон или PVP), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза или НРМС) или гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), которые позволяют собственно «аморфизировать» получаемую смесь.However, in the synthesis of these modifications, deuterated starting materials or additional substances were used — pharmaceutically acceptable carriers such as polyvinylpyrrolidone (povidone or PVP), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (hypromellose or HPMC) or hydroxyethyl cellulose (HEC), which allows us to obtain mixture.

Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида являются кристаллические полиморфные модификации финголимода гидрохлорида: Форма «I», Форма «II», Форма «III», Форма «IV», Форма «α», Форма «β», Форма «μ», Форма «А», Форма «В» и Форма «Y» (WO 2010/055028 А2 от 20.05.2010 г.; WO 2012/089238 А1 от 5.04.2012 г.; WO 2012/041358 А1 от 5.04.2012 г.; WO 2012/070059 А1 от 31.05.2012 г.; WO 2014/111836 А1 от 27.07.2014 г.; WO 2011/009634 А2 от 27.01.2011 г.; WO 2014/136047 А2 от 12.09.2014 г. и др.).Closest to the claimed new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride are crystalline polymorphic modifications of the fingolimod hydrochloride: Form "I", Form “II”, Form “III”, Form “IV”, Form “α”, Form “β”, Form “μ”, Form “A”, Form “B” and Form “Y” (WO 2010/055028 A2 from 05/20/2010; WO 2012/089238 A1 dated 04/05/2012; WO 2012/041358 A1 dated 04/05/2012; WO 2012/070059 A1 dated 05/31/2012; WO 2014/111836 A1 dated 07/27/2012 .2014; WO 2011/009634 A2 dated January 27, 2011; WO 2014/136047 A2 dated September 12, 2014, etc.).

Известные кристаллические модификации финголимода гидрохлорида характеризуются физико-химическими методами анализа, такими как ядерным магнитным резонансом (ЯМР) - совокупностью химических сдвигов (м.д.), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) - временами удерживания (мин) и чистотой исследуемого вещества (%), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов (2θ, град.), межплоскостных расстояний

Figure 00000001
и их интенсивностью (I, имп./мин; Iотн.,=Ii/Imax×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Kα-излучении), термоаналитическими исследованиями - кривыми дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) - температурами тепловых эффектов, и другими.Known crystalline modifications of fingolimod hydrochloride are characterized by physicochemical methods of analysis, such as nuclear magnetic resonance (NMR) - a set of chemical shifts (ppm), high performance liquid chromatography (HPLC) - retention times (min) and the purity of the test substance (%) , by the method of x-ray phase analysis (XRD) - sets of angles (2θ, degrees), interplanar distances
Figure 00000001
and their intensity (I, imp. / min; I rel. , = I i / I max × 100,%) or directly by X-ray diffraction patterns (the authors of the above patents carried out diffraction patterns using Cu Kα radiation), thermoanalytical studies — differential scanning calorimetry curves (DSC) - temperatures of thermal effects, and others.

Сходство заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида с известными кристаллическими модификациями финголимода гидрохлорида заключается в идентичности их химических составов.The similarity of the claimed new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride with the known crystalline modifications of fingolimod hydrochloride lies in the identity of their chemical compositions.

Отличие заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида от известных кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град.) - межплоскостных расстояний

Figure 00000001
и их интенсивностью (Iотн., %=Ii/Imax×100, %), а также кривой дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) - совокупностью трех эндотермических эффектов при определенных температурах.The difference between the claimed new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride from the known crystalline modifications of the fingolimod hydrochloride lies in the difference in their X-ray diffraction patterns ( X-ray analysis): of a certain set of angles 2θ (degrees) - interplanar distances
Figure 00000001
and their intensity (I rel. ,% = I i / I max × 100,%), as well as the differential scanning calorimetry (DSC) curve — a combination of three endothermic effects at certain temperatures.

Известные кристаллические модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида представляют собой порошки белого или почти белого цвета, без запаха, растворимые в воде, легко растворимые в низкомолекулярных спиртах, диметилсульфоксиде, практически не растворимые в ацетонитриле.Known crystalline modifications of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride are white or almost white powder, odorless, soluble in water, easily soluble in low molecular weight alcohols, dimethyl sulfoxide practically insoluble in acetonitrile.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения известной модификации Формы «В» 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, заключающийся в том, что раствор, полученный растворением смеси полиморфных Форм «А» и «В» в растворителе (в качестве подходящих растворителей используют предпочтительно воду, спирты или смеси спирт: вода), замораживают в тонкой пленке в колбе с использованием жидкого азота (Tкип.=-196°C) и подвергают лиофильной сушке (сублимационной сушке) при температуре на конденсаторе (-53…-105)°C и остаточном давлении 15 мТорр (2 Па). Скорость замораживания раствора финголимода, а также температуру на продукте авторы в материалах патента не указали (WO 2011/009634 А2 от 27.01.2011 г.).The closest in technical essence is the method of obtaining the known modification of Form "B" 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, which consists in the fact that the solution obtained by dissolving a mixture of polymorphic Forms “A” and “B” in a solvent (preferably water, alcohols or alcohol: water mixtures are used as suitable solvents), frozen in a thin film in a flask using liquid nitrogen (T boiling point = -196 ° C) and lyophilized drying (freeze-drying) at a temperature on the condenser (-53 ... -105) ° C and ost exact pressure of 15 mTorr (2 Pa). The speed of freezing the solution of fingolimod, as well as the temperature on the product, the authors did not indicate in the patent materials (WO 2011/009634 A2 of January 27, 2011).

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида от способа получения известных кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида состоит в том, что водный раствор финголимода с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.The difference between the method of obtaining the inventive new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride from the method of obtaining known crystalline modifications of fingolimod hydrochloride is that an aqueous solution of fingolimod with a concentration of (0.5-8.0) wt. %, at (25-100) ° C, acidified with hydrochloric acid to pH = (5-2), frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and subjected to freeze-drying.

Отличие заявляемой фармацевтической композиции на основе 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза (Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Гилениа®, Несклер®, Финголимода гидрохлорид®) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.The difference of the claimed pharmaceutical composition based on 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride as an immunosuppressant for the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis (Russian Drug Register - Instructions for the use of the drug Gilenia ®, Neskler®, Fingolimoda hydrochloride®) consists in the use of a therapeutically effective amount of a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane- 1,3-diol hydrochloride.

Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.The aim of the invention is to obtain a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, the development of a method for its preparation and its use in a pharmaceutical composition in as an immunosuppressant for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis.

Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний

Figure 00000001
и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %=Ii/Imax×100, %): 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 - 1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56% и совокупностью трех эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C.The goal is achieved by the present invention, namely, obtaining a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, characterized by the following set of interplanar distances
Figure 00000001
and their corresponding intensities (I rel. ,% = Ii / I max × 100,%): 25.199 - 100.00%; 12.569 - 4.46%; 8.362 - 8.20%; 7.171 - 3.10%; 6,705 - 1.11%; 5.841 - 5.94%; 4.985 - 2.63%; 4.572 - 4.96%; 4.341 - 9.98%; 4.176 - 8.11%; 4.073 - 4.77%; 3.867 - 4.27%; 3.776 - 2.14%; 3,581 - 3.02%; 3.393 - 3.34%; 3.185 - 1.07%; 3.069 - 2.65%; 3.005 - 1.17%; 2.991 - 1.13%; 2.842 - 1.25%; 2.802 - 1.56% and a combination of three endothermic effects on the DSC curve at temperatures: (40.7 ± 0.5) ° C; (107.6 ± 0.5) ° C; (261.5 ± 0.5) ° C.

Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, который состоит в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.This goal was also achieved by the development of a method for producing a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, which consists in the fact that an aqueous solution fingolimod hydrochloride with a concentration of (0.5-8.0) wt. %, at (25-100) ° C, acidified with hydrochloric acid to pH = (5-2), frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and subjected to freeze-drying.

Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза. Указанная композиция содержит кристаллическую η-модификацию 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.In addition, the goal was achieved by using a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride for the preparation of a pharmaceutical composition as an immunosuppressant for treatment relapsing-remitting multiple sclerosis. The specified composition contains a crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride in a therapeutically effective amount and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient or filler.

Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.From the patent and scientific literature is not known crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propan-1,3-diol hydrochloride, its preparation and its use in the pharmaceutical composition as an immunosuppressant for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis.

Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов

Figure 00000001
и их интенсивностью (Iотн., %), а также совокупностью трех эндотермических эффектов при определенных температурах на кривой ДСК, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.We discovered a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, characterized by a certain set of diffraction maxima
Figure 00000001
and their intensity (I rel. ,%), as well as a combination of three endothermic effects at certain temperatures on the DSC curve, a method for its preparation and its use for the preparation of a pharmaceutical composition as an immunosuppressant for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis are proposed.

Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида представляет собой порошок белого или почти белого цвета, без запаха, растворимый в воде, легко растворимый в низкомолекулярных спиртах, диметилсульфоксиде, практически не растворимый в ацетонитриле.The claimed new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride is a powder of white or almost white, odorless, soluble in water readily soluble in low molecular weight alcohols, dimethyl sulfoxide, practically insoluble in acetonitrile.

Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки.To clarify the essence of the claimed technical solution, the following tables and figures are attached to the description.

Таблица 1. Углы 2θ, град., межплоскостные расстояния

Figure 00000001
и их интенсивности (Iотн., %) известных модификаций финголимода гидрохлорида по литературным данным.Table 1. Angles 2θ, degrees, interplanar distances
Figure 00000001
and their intensity (I rel. ,%) of known modifications of the fingolimod hydrochloride according to published data.

Таблица 2. Температуры тепловых эндотермических эффектов известных модификаций финголимода гидрохлорида по литературным данным.Table 2. The temperature of the thermal endothermic effects of known modifications of fingolimod hydrochloride according to published data.

Таблица 3. Углы 2θ, град., межплоскостные расстояния

Figure 00000001
и их интенсивности (Iотн., %) исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).Table 3. Angles 2θ, deg., Interplanar distances
Figure 00000001
and their intensity (I rel. ,%) of the original hydrochloride fingolimod (manufactured by the PRC, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, RF).

Таблица 4. Углы 2θ, межплоскостные расстояния

Figure 00000001
и их интенсивности (Iотн., %) новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.Table 4. Angles 2θ, interplanar distances
Figure 00000001
and their intensity (I rel. ,%) of a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride.

Рис. 1. ЯМР 1Н - спектр исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).Fig. 1. 1 H NMR is the spectrum of the starting fingolimod hydrochloride (manufactured by China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, RF).

Рис. 2. ЯМР 1Н - спектр новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.Fig. 2. 1 H NMR is the spectrum of a new, previously unknown, crystalline η modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride.

Рис. 3. Дифрактограмма исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).Fig. 3. Diffraction pattern of the original fingolimod hydrochloride (manufactured by China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, Russian Federation).

Рис. 4. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.Fig. 4. A typical diffraction pattern of a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride.

Рис. 5. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).Fig. 5. The curve of differential scanning calorimetry of the original fingolimod hydrochloride (manufactured by China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, RF).

Рис. 6. Типичная кривая дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.Fig. 6. Typical differential scanning calorimetry curve of a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride.

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.A complex of physicochemical methods of analysis was carried out to identify the obtained substance.

Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1Н) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.Initially, the methods of nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) and high-performance liquid chromatography (HPLC) were used to establish the identity of the chemical formulas of the original hydrochloride fingerolimod (manufactured by China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, RF) and a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride.

Определение химических сдвигов исходного финголимода гидрохлорида и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2 соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 (исходный финголимода гидрохлорид), с данными, приведенными на рис. 2 [новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида], показывает, что ЯМР 1Н - спектры исходного и полученного из него вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлоридом.The chemical shifts of the initial fingolimod hydrochloride and the substance obtained from it were determined in its saturated solution in deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D 6 ) on a VXR-400 high-resolution NMR spectrometer (VARIAN, USA). The data obtained are shown in Fig. 1 and 2, respectively. Comparison of the results presented in fig. 1 (the original fingolimod hydrochloride), with the data shown in Fig. 2 [a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride], shows that 1 H NMR spectra of the original and obtained from its substances are almost identical, i.e. the resulting material is 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride.

Хроматографическую подвижность исходного финголимода гидрохлорида и полученного из него вещества определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC - 20А с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 50 мм, сорбентом ZORBAX С8 с детектированием при длине волны 215,4 нм. В качестве подвижной фазы использовали ацетонитрил и буферный раствор с pH=2,8 (0,1 М NaClO4), температура колонки была равна 30°C, а скорость потока - 1,5 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 6 мкл с концентрацией 1,0 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы исходного финголимода гидрохлорида и новой, не известной ранее, кристаллической η модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 9,790 мин и 9,805 мин соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения, практически одинаковы. Чистота исследованных образцов, определенных методом ВЭЖХ, составили 99,80% (99,43% согласно Сертификату Анализа) (исходное вещество) и 99,68% (новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация).The chromatographic mobility of the starting fingolimod of hydrochloride and the substance obtained from it was determined by HPLC on a Shimadzu LC - 20A chromatograph with an SPD-M20A detector and a column 50 mm long, with a ZORBAX C8 sorbent with detection at a wavelength of 215.4 nm. Acetonitrile and a buffer solution with pH = 2.8 (0.1 M NaClO 4 ) were used as the mobile phase, the column temperature was 30 ° C, and the flow rate was 1.5 ml / min. The volume of the test sample was 6 μl with a concentration of 1.0 mg / ml. It turned out that the chromatograms of the starting fingolimod hydrochloride and the new, previously unknown, crystalline η modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride contain one peak of the main component with characteristic times retention of 9.790 min and 9.805 min, respectively. These values of the retention times, within the limits of the determination error, are almost the same. The purity of the studied samples determined by HPLC was 99.80% (99.43% according to the Certificate of Analysis) (starting material) and 99.68% (new, previously unknown, crystalline η-modification).

Проведенные методом ВЭЖХ эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил) пропан-1,3-диол гидрохлорида из исходного финголимода гидрохлорида разложения вещества не происходит.The experiments carried out by HPLC indicate that upon receipt of a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride from the original decomposition hydrochloride decomposition substance does not occur.

Таким образом, экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1H) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) однозначно свидетельствуют о том, что полученное из исходного финголимода гидрохлорида вещество является 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил) пропан-1,3-диол гидрохлоридом.Thus, the experimental results of nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) and high-performance liquid chromatography (HPLC) unambiguously indicate that the substance obtained from the starting fingolimod hydrochloride is 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane -1,3-diol hydrochloride.

Для подтверждения того, что полученное из исходного финголимода гидрохлорида вещество является новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил) пропан-1,3-диол гидрохлорида, были проведены рентгенофазовый анализ (РФА) и термоаналитические исследования.To confirm that the substance obtained from the starting fingolimod hydrochloride is a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, an X-ray phase analysis (XRF) and thermoanalytical studies.

Рентгенофазовый анализ (РФА) исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении

Figure 00000002
. Полученные данные РФА для финголимода гидрохлорида, который использовали в качестве исходного вещества, приведены в табл. 3 и на рис. 3. Результаты рентгенофазового анализа порошка, полученного из исходного финголимода гидрохлорида, представлены в табл. 4 и на рис. 4. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 4, табл. 1, табл. 3 а также на рис. 4 и рис. 3, свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида.X-ray phase analysis (XRD) of the starting hydrochloride fingerolimod (manufactured by the People's Republic of China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, RF) and the substance obtained from it were carried out on a Rigaku D / MAX-2500 diffractometer (Rigaku, Japan) CuKα radiation
Figure 00000002
. The obtained XRD data for fingolimod hydrochloride, which was used as the starting material, are given in table. 3 and in fig. 3. The results of the x-ray phase analysis of the powder obtained from the original fingolimod hydrochloride are presented in table. 4 and in fig. 4. Comparison of the data presented in table. 4, tab. 1, tab. 3 and also in fig. 4 and fig. 3, indicate that the obtained substance is a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride.

Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Она характеризуется отличной от исходного финголимода гидрохлорида и других кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида совокупностью межплоскостных расстояний

Figure 00000001
и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 -1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56%.Thus, the experimental results of x-ray phase analysis clearly indicate that the obtained substance is a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride . It is characterized by a combination of interplanar distances that is different from the original fingolimod hydrochloride and other crystalline modifications of fingolimod hydrochloride
Figure 00000001
and their corresponding intensities (I rel. ,%): 25.199 - 100.00%; 12.569 - 4.46%; 8.362 - 8.20%; 7.171 - 3.10%; 6,705 - 1.11%; 5.841 - 5.94%; 4.985 - 2.63%; 4.572 - 4.96%; 4.341 - 9.98%; 4.176 - 8.11%; 4.073 - 4.77%; 3.867 - 4.27%; 3.776 - 2.14%; 3,581 - 3.02%; 3.393 - 3.34%; 3.185 - 1.07%; 3.069 - 2.65%; 3.005 - 1.17%; 2.991 -1.13%; 2.842 - 1.25%; 2.802 - 1.56%.

Термоаналитические исследования исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и полученной из нее новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида проводили на термоанализаторе DSC 204 F1 Poenix (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навеска пробы составляла (3,5-5,2) мг. Полученные данные приведены на рис. 5 и рис. 6 соответственно. Видно, что на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии исходного финголимода гидрохлорида (рис. 5) присутствуют четыре эндотермических эффекта с максимумами при (41,9±0,5)°C; (66,8±0,5)°C; (111,5±0,5)°C; (266,6±0,5)°C, а на кривой ДСК новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида присутствуют только три эндотермических эффекта при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C.Thermoanalytical studies of the initial fingolimod hydrochloride (manufactured by China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, RF) and the new, previously unknown, crystalline 2-amino-2- η-modification obtained from it (2 - (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride was carried out on a DSC 204 F1 Poenix thermal analyzer (NETZSCH) under argon flow at a temperature increase of 10 deg / min. Aluminum cuvettes were used as sample holders. The sample weight was (3.5-5.2) mg. The data obtained are shown in Fig. 5 and fig. 6 respectively. It can be seen that four endothermic effects with maxima at (41.9 ± 0.5) ° C are present on the differential scanning calorimetry curve of the initial fingolimod of hydrochloride (Fig. 5); (66.8 ± 0.5) ° C; (111.5 ± 0.5) ° C; (266.6 ± 0.5) ° C, and on the DSC curve of a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride there are only three endothermic effects at temperatures: (40.7 ± 0.5) ° C; (107.6 ± 0.5) ° C; (261.5 ± 0.5) ° C.

Таким образом, проведенные термоаналитические эксперименты показали, что новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида характеризуется отличной от исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и других модификаций финголимода гидрохлорида (табл. 2) совокупностью трех эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C. Отметим, что по результатам термоаналитических исследований исходный финголимода гидрохлорид очень близок по термическим свойствам к полиморфной модификации Форма «β» (см. рис. 5 и табл. 2).Thus, the carried out thermoanalytical experiments showed that a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride is characterized by a different hydrochloride ( manufactured by the People's Republic of China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, RF) and other modifications of fingolimod hydrochloride (Table 2) with a combination of three endothermic effects on the DSC curve at temperatures: (40.7 ± 0.5 ) ° C; (107.6 ± 0.5) ° C; (261.5 ± 0.5) ° C. We note that according to the results of thermoanalytical studies, the initial fingolimod hydrochloride is very close in terms of thermal properties to the polymorphic modification of Form “β” (see Fig. 5 and Table 2).

Приведенные экспериментальные данные рентгенофазового анализа и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученная новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида характеризуется отличной от других кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей, а также совокупностью трех эндотермических эффектов на кривой ДСК при определенных температурах.The experimental data presented for x-ray phase analysis and thermoanalytical studies clearly indicate that the obtained new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride is characterized by a combination of interplanar distances and their corresponding intensities, different from other crystalline modifications of fingolimod hydrochloride, as well as a combination of three endothermic effects on the DSC curve at certain temperatures.

Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, заключается в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.A method of obtaining a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride is that an aqueous solution of fingolimod hydrochloride with a concentration of (0 5-8.0) wt. %, at (25-100) ° C, acidified with hydrochloric acid to pH = (5-2), frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and subjected to freeze-drying.

Сублимационная сушка замороженного раствора финголимода гидрохлорида необходима для получения новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Предпочтительным режимом сублимационной сушки является процесс, который проводят при температурах: на конденсаторе -43°C…-75°C; на продукте -196…+50°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.Freeze-drying of a frozen solution of fingolimod hydrochloride is necessary to obtain a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride. The preferred mode of freeze-drying is a process that is carried out at temperatures: on the condenser -43 ° C ... -75 ° C; on the product -196 ... + 50 ° C and a residual pressure in the chamber (9-3) × 10 -2 Torr for 22-26 hours

Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида от способа получения известной кристаллической формы финголимода гидрохлорида состоит в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.The difference in the method of obtaining the inventive new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride from the method for producing the known crystalline form of fingolimod hydrochloride is that an aqueous solution of fingolimod hydrochloride with a concentration of (0.5-8.0) wt. %, at (25-100) ° C, acidified with hydrochloric acid to pH = (5-2), frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and subjected to freeze-drying.

Предложенный способ получения, заключающийся в том, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией (0,5-8,0) мас. %, при (25-100)°C, подкисленный соляной кислотой до pH=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке, позволяет получить новую, не известную ранее, кристаллическую η| - модификацию 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил) пропан-1,3-диол гидрохлорида.The proposed production method, which consists in the fact that an aqueous solution of fingolimod hydrochloride with a concentration of (0.5-8.0) wt. %, at (25-100) ° C, acidified with hydrochloric acid to pH = (5-2), frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and subjected to freeze-drying, allows you to get a new, previously unknown, crystalline η | - modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride.

Отметим, что изменение условий получения новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, а именно, изменение концентрации водного раствора финголимода гидрохлорида [уменьшение или увеличение вне указанного диапазона (0,5-8,0) мас. %], уменьшение или увеличение температуры водного раствора финголимода гидрохлорида [вне указанного диапазона (25-100)°C], уменьшение или увеличение pH раствора финголимода гидрохлорида [вне указанного диапазона (5-2)], уменьшение скорости замораживания раствора финголимода гидрохлорида ниже 60 град./мин, а также изменение параметров сублимационной сушки, либо удорожает процесс получения новой, не известной ранее η-модификации, либо не позволяет ее получить в чистом виде, без известных из литературных источников модификаций финголимода гидрохлорида.Note that a change in the conditions for obtaining a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, namely, a change in the concentration of an aqueous solution of fingolimod hydrochloride [decrease or increase outside the specified range (0.5-8.0) wt. %], a decrease or increase in the temperature of an aqueous solution of fingolimod hydrochloride [outside the specified range (25-100) ° C], a decrease or increase in the pH of the solution of fingolimod hydrochloride [outside the specified range (5-2)], a decrease in the rate of freezing of the solution of fingolimod hydrochloride below 60 deg./min, as well as changing the parameters of freeze-drying, either makes the process of obtaining a new, η-modification, which is not previously known, more expensive, or does not allow it to be obtained in its pure form, without modifications of hydrochlor hydrochloride modifications known from the literature horida.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.The possibility of carrying out the invention is illustrated by the following examples, but is not limited to.

Пример 1. 300 мл 8,0 мас. % раствора финголимода гидрохлорида в воде при 100°C, подкисленного до pH=2 соляной кислотой, приготовленного из исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и соляной кислоты марки «ХЧ» ГОСТ 3118-77, замораживают со скоростью 60 град./мин вливанием сразу всего объема раствора в предварительно наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C), но не охлажденный предварительно поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -71°C…-75°C; на продукте -196°C…+30°C и остаточном давлении в камере (9-5)⋅10-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта сублимационной сушки - порошка практически белого цвета составил 23,40 г (97,5 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, представленными в табл. 4. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Кривая ДСК характеризуется совокупностью трех эндотермических эффектов при температурах: (40,6±0,5)°C; (107,7±0,5)°C; (261,3±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации составляет 99,71%.Example 1. 300 ml of 8.0 wt. % solution of fingolimod hydrochloride in water at 100 ° C, acidified to pH = 2 with hydrochloric acid, prepared from the original fingolimod hydrochloride (manufactured by China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, Russian Federation), purified water according to FS 42-2619-97 and hydrochloric acid of the brand “ХЧ” GOST 3118-77, they are frozen at a rate of 60 deg./min by pouring immediately the entire volume of the solution into pre-filled with liquid nitrogen (T bale = -196 ° C), but not cooled stainless steel pre pallet. The frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and freeze-dried at temperatures: on the condenser -71 ° C ... -75 ° C; on the product, -196 ° C ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (9-5) ⋅10 -2 Torr for 22 hours. The yield of the freeze-drying product, an almost white powder, was 23.40 g (97.5 wt. .%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 4, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, presented in table. 4. According to thermoanalytical studies, the obtained substance is characterized by a typical differential scanning calorimetry curve shown in Fig. 6 and coinciding, within the limits of the determination error, with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride. The DSC curve is characterized by a combination of three endothermic effects at temperatures: (40.6 ± 0.5) ° C; (107.7 ± 0.5) ° C; (261.3 ± 0.5) ° C. According to HPLC, the purity of the obtained new, previously unknown, crystalline η-modification is 99.71%.

Пример 2. 300 мл 0,50 мас. % раствора финголимода гидрохлорида в воде при 25°C, подкисленного до pH=5 соляной кислотой, приготовленного из исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и соляной кислоты марки «ХЧ» ГОСТ 3118-77, замораживают со скоростью (2-3)×102 град./мин вливанием раствора небольшими порциями в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C) поддон из нержавеющей стали. Замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -52°C…-56°C; на продукте -196°C…+30°C и остаточном давлении в камере (7-4)⋅10-2 Торр в течение 26 ч. Выход продукта сублимационной сушки - порошка почти белого цвета составил 1,44 г (96,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, представленными в табл. 4. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификацией 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Кривая ДСК характеризуется совокупностью трех эндотермических эффектов при температурах: (40,8±0,5)°C; (107,5±0,5)°C; (261,7±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации составляет 99,65%.Example 2. 300 ml of 0.50 wt. % solution of fingolimod hydrochloride in water at 25 ° C, acidified to pH = 5 with hydrochloric acid, prepared from the original fingolimod hydrochloride (manufactured by China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, Russian Federation), purified water according to FS 42-2619-97 and hydrochloric acid of the brand “ХЧ” GOST 3118-77, they are frozen at a rate of (2-3) × 10 2 deg./min by pouring the solution in small portions into previously cooled and filled with liquid nitrogen (T bale = - 196 ° C) stainless steel tray. The frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and freeze-dried at temperatures: -52 ° C ... -56 ° C on a condenser; on the product -196 ° C ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (7-4) ⋅10 -2 Torr for 26 hours. The yield of the freeze-drying product, an almost white powder, was 1.44 g (96.0 wt. .%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 4, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, presented in table. 4. According to thermoanalytical studies, the obtained substance is characterized by a typical differential scanning calorimetry curve shown in Fig. 6 and coinciding, within the limits of the determination error, with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride. The DSC curve is characterized by a combination of three endothermic effects at temperatures: (40.8 ± 0.5) ° C; (107.5 ± 0.5) ° C; (261.7 ± 0.5) ° C. According to HPLC, the purity of the obtained new, previously unknown, crystalline η-modification is 99.65%.

Пример 3. 150 мл 2,0 мас. % раствора финголимода гидрохлорида в воде при 50°C, подкисленного до pH=3 соляной кислотой, приготовленного из исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ), воды очищенной по ФС 42-2619-97 и соляной кислоты марки «ХЧ» ГОСТ 3118-77, замораживают со скоростью примерно 103 град./мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,5 кг/см2 в реактор, наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C). Замороженный раствор в виде микрогранул переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -43°C…-48°C; на продукте -196°C…+50°C, и остаточном давлении в камере (6-3)⋅10-2 Торр в течение 24 ч. Выход продукта сублимационной сушки - порошка практически белого цвета составил 2,82 г (94,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, представленными в табл. 4. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида. Кривая ДСК характеризуется совокупностью трех эндотермических эффектов при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации составляет 99,68%.Example 3. 150 ml of 2.0 wt. % solution of fingolimod hydrochloride in water at 50 ° C, acidified to pH = 3 with hydrochloric acid, prepared from the original fingolimod hydrochloride (manufactured by China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, Russian Federation), purified water according to FS 42-2619-97 and hydrochloric acid of the brand “ХЧ” GOST 3118-77, they are frozen at a rate of about 10 3 deg./min by spraying the solution with a pneumatic nozzle at an excess pressure of 0.5 kg / cm 2 into a reactor filled with liquid nitrogen ( T bale = -196 ° C). The frozen solution in the form of microgranules is transferred to a stainless steel tray and freeze-dried at temperatures: on the condenser -43 ° C ... -48 ° C; on the product -196 ° C ... + 50 ° C, and a residual pressure in the chamber of (6-3) ⋅10 -2 Torr for 24 hours. The yield of the freeze-drying product, an almost white powder, was 2.82 g (94.0 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 4, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, presented in table. 4. According to thermoanalytical studies, the obtained substance is characterized by a typical differential scanning calorimetry curve shown in Fig. 6 and coinciding, within the limits of the error of determination, with the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride. The DSC curve is characterized by a combination of three endothermic effects at temperatures: (40.7 ± 0.5) ° C; (107.6 ± 0.5) ° C; (261.5 ± 0.5) ° C. According to HPLC, the purity of the obtained new, previously unknown, crystalline η-modification is 99.68%.

Пример 4. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 5,00 г композиции, включающей в качестве действующего вещества новую, не известную ранее, кристаллическую η-модификацию финголимода гидрохлорида и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):Example 4. Pharmaceutical composition. For the preparation of 5.00 g of a composition comprising, as an active ingredient, a new, previously unknown, crystalline η-modification of the fingolimod hydrochloride and auxiliary substances in the ratio (wt.%):

Активное вещество в пересчете наActive substance in terms of

финголимод основаниеfingolimod base 1,041,04 маннитолmannitol 96,9696.96 магний стеаратmagnesium stearate 2,002.00

0,0585 г порошка новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида (0,0522 г в пересчете на финголимод основание) смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 4,8415 г маннитолом (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,1000 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, представленными в табл. 4.0.0585 g of powder of a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride (0.0522 g in terms of fingolimod base) mixed for 10 minutes in a ceramic mortar with excipients: 4.8415 g of mannitol (according to the US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia) and 0.1000 g of magnesium stearate (according to TU 6-09-16-1533-90). The resulting mixture was subjected to physico-chemical and biological methods of analysis. According to X-ray powder diffraction data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar distances and their intensities that match the corresponding values for the new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane -1,3-diol hydrochloride, are presented in table. four.

Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ). По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ), представленными в табл. 3.In a similar way and identical in composition, a composition was prepared on the basis of the original hydro-chloride hydrochloride (manufactured by China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, Russian Federation). According to X-ray powder diffraction data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar distances and their intensities that match the corresponding values for the original hydrochloride fingerolimod (manufactured by China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, RF), presented in table. 3.

Известно из литературных источников [https://ru.wikipedia.org/wiki/Биодоступность], что одной из важнейших характеристик лекарственных средств является их биологическая доступность - способность препарата усваиваться в живом организме. Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства.It is known from the literature [https://ru.wikipedia.org/wiki/Bioavailability] that one of the most important characteristics of drugs is their bioavailability - the ability of the drug to be absorbed in a living organism. Typically, bioavailability is determined by the amount of drug in the blood, that is, the amount of the administered dose of unchanged drug that has reached systemic circulation and which is one of the most important pharmacokinetic characteristics of the drug.

Поэтому биологические эксперименты проводили по определению времени появления финголимода основания в крови методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5 кроликов. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 20,0 мг смеси (2,34 мг финголимода гидрохлорида или 2,09 мг финголимода основания). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую η-модификацию 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, время появления препарата в крови кроликов равно 13±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) - 27±3 мин. Т.е. композиция, содержащая новую, не известную ранее, кристаллическую η-модификацию 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, отличается повышенной биологической доступностью по сравнению с композицией, содержащей в качестве действующего вещества исходный финголимода гидрохлорид.Therefore, biological experiments were carried out to determine the time of appearance of the base of fingolimod in the blood by the in vivo method with the oral administration of the composition, followed by the collection of plasma from the auricle in male rabbits weighing 2.0-2.5 kg. At least 5 rabbits were used to obtain reliable results in parallel series of experiments. In all cases, the amount of active ingredient introduced into the animal was 20.0 mg of the mixture (2.34 mg of fingolimod hydrochloride or 2.09 mg of base fingolimod). It turned out that for a composition containing a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, the appearance time of the drug in the blood of rabbits is 13 ± 3 min, and for a known composition containing as the active substance the starting fingolimod hydrochloride (manufactured by China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, RF) - 27 ± 3 min. Those. a composition containing a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride is characterized by increased bioavailability compared to a composition containing as active substance starting fingolimoda hydrochloride.

Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.Thus, we discovered a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, a method for its preparation and its use for the preparation of pharmaceutical compositions as an immunosuppressant for the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis.

Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида характеризуется отличным от исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ) и известных кристаллических модификаций финголимода гидрохлорида набором межплоскостных расстояний

Figure 00000001
и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 - 1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56% и совокупностью трех эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах: (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C.The obtained new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride is characterized by a different hydrochloride source polymer (manufactured by China, Registration number 162359-56 -0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, RF) and well-known crystalline modifications of fingolimod hydrochloride with a set of interplanar spacings
Figure 00000001
and their corresponding intensities (I rel. ,%): 25.199 - 100.00%; 12.569 - 4.46%; 8.362 - 8.20%; 7.171 - 3.10%; 6,705 - 1.11%; 5.841 - 5.94%; 4.985 - 2.63%; 4.572 - 4.96%; 4.341 - 9.98%; 4.176 - 8.11%; 4.073 - 4.77%; 3.867 - 4.27%; 3.776 - 2.14%; 3,581 - 3.02%; 3.393 - 3.34%; 3.185 - 1.07%; 3.069 - 2.65%; 3.005 - 1.17%; 2.991 - 1.13%; 2.842 - 1.25%; 2.802 - 1.56% and a combination of three endothermic effects on the DSC curve at temperatures: (40.7 ± 0.5) ° C; (107.6 ± 0.5) ° C; (261.5 ± 0.5) ° C.

Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида отличается повышенной биологической доступностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием исходного финголимода гидрохлорида (производства КНР, Регистрационный номер 162359-56-0, серия 20151201, поставщик ООО «РЕАТОРГ», РФ).In addition, a new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride is characterized by increased bioavailability in the composition of the pharmaceutical composition compared to the action of the original fingolimod hydrochloride (manufactured by China, Registration number 162359-56-0, series 20151201, supplier of REATORG LLC, Russian Federation).

Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».From the foregoing, we can conclude that the claimed new, previously unknown, crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, the method of its preparation and use it for the preparation of a pharmaceutical composition as an immunosuppressant for the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis are new and satisfy the criteria of "inventive step" and "industrial applicability".

Figure 00000003
Figure 00000003

Figure 00000004
Figure 00000004

Figure 00000005
Figure 00000005

Figure 00000006
Figure 00000006

Figure 00000007
Figure 00000007

Figure 00000008
Figure 00000008

Claims (4)

1. Кристаллическая η-модификация 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида, характеризующаяся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %) 25,199 - 100,00%; 12,569 - 4,46%; 8,362 - 8,20%; 7,171 - 3,10%; 6,705 - 1,11%; 5,841 - 5,94%; 4,985 - 2,63%; 4,572 - 4,96%; 4,341 - 9,98%; 4,176 - 8,11%; 4,073 - 4,77%; 3,867 - 4,27%; 3,776 - 2,14%; 3,581 - 3,02%; 3,393 - 3,34%; 3,185 - 1,07%; 3,069 - 2,65%; 3,005 - 1,17%; 2,991 - 1,13%; 2,842 - 1,25%; 2,802 - 1,56% и совокупностью эндотермических эффектов на кривой ДСК при температурах (40,7±0,5)°C; (107,6±0,5)°C; (261,5±0,5)°C.1. Crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride, characterized by the following set of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I rel. , %) 25.199 - 100.00%; 12.569 - 4.46%; 8.362 - 8.20%; 7.171 - 3.10%; 6,705 - 1.11%; 5.841 - 5.94%; 4.985 - 2.63%; 4.572 - 4.96%; 4.341 - 9.98%; 4.176 - 8.11%; 4.073 - 4.77%; 3.867 - 4.27%; 3.776 - 2.14%; 3,581 - 3.02%; 3.393 - 3.34%; 3.185 - 1.07%; 3.069 - 2.65%; 3.005 - 1.17%; 2.991 - 1.13%; 2.842 - 1.25%; 2.802 - 1.56% and a combination of endothermic effects on the DSC curve at temperatures (40.7 ± 0.5) ° C; (107.6 ± 0.5) ° C; (261.5 ± 0.5) ° C. 2. Способ получения кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида по п. 1, характеризующийся тем, что водный раствор финголимода гидрохлорида с концентрацией 0,5-8,0 мас. %, при 25-100°C, подкисленный соляной кислотой до рН=(5-2), замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке.2. The method of obtaining crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride according to claim 1, characterized in that an aqueous solution of fingolimod hydrochloride with a concentration of 0.5 -8.0 wt. %, at 25-100 ° C, acidified with hydrochloric acid to pH = (5-2), frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and subjected to freeze-drying. 3. Способ по п. 2, характеризующийся тем, что сублимационную сушку замороженного раствора финголимода гидрохлорида проводят при температурах: на конденсаторе (-43…-75)°C; на продукте (-196…+50)°C и остаточном давлении в камере (9-3)×10-2 Торр в течение 22-26 ч.3. The method according to p. 2, characterized in that the freeze-drying of a frozen solution of fingolimod hydrochloride is carried out at temperatures: on a condenser (-43 ... -75) ° C; on the product (-196 ... + 50) ° C and the residual pressure in the chamber (9-3) × 10 -2 Torr for 22-26 hours 4. Применение кристаллической η-модификации 2-амино-2-(2-(4-октилфенил)этил)пропан-1,3-диол гидрохлорида по п. 1 для приготовления фармацевтической композиции в качестве иммунодепрессанта для лечения рецидивно-ремиттирующего рассеянного склероза.4. The use of crystalline η-modification of 2-amino-2- (2- (4-octylphenyl) ethyl) propane-1,3-diol hydrochloride according to claim 1 for the preparation of a pharmaceutical composition as an immunosuppressant for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis.
RU2016127214A 2016-07-06 2016-07-06 Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon RU2627691C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016127214A RU2627691C1 (en) 2016-07-06 2016-07-06 Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016127214A RU2627691C1 (en) 2016-07-06 2016-07-06 Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2627691C1 true RU2627691C1 (en) 2017-08-10

Family

ID=59641666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016127214A RU2627691C1 (en) 2016-07-06 2016-07-06 Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2627691C1 (en)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010055028A2 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Novartis Ag Organic compounds
WO2011009634A2 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Ratiopharm Gmbh Process for producing fingolimod salts
WO2012089238A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-05 Synthon Bv Process for making fingolimod hydrochloride crystals
WO2014136047A2 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 Biocon Limited A process for the preparation of 2-amino-1,3-propane diol compounds and salts thereof
RU2543621C2 (en) * 2008-11-11 2015-03-10 Новартис Аг Fingolimod salts

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010055028A2 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 Novartis Ag Organic compounds
RU2543621C2 (en) * 2008-11-11 2015-03-10 Новартис Аг Fingolimod salts
RU2549899C2 (en) * 2008-11-11 2015-05-10 Новартис Аг Crystalline forms of fingolimod hydrochloride
WO2011009634A2 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Ratiopharm Gmbh Process for producing fingolimod salts
WO2012089238A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-05 Synthon Bv Process for making fingolimod hydrochloride crystals
WO2014136047A2 (en) * 2013-03-05 2014-09-12 Biocon Limited A process for the preparation of 2-amino-1,3-propane diol compounds and salts thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
& RU 2015139293. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5536753B2 (en) A novel solid form of bendamustine hydrochloride
JP6211072B2 (en) Multi-component crystals comprising dasatinib and a selected co-crystal former
ES2980121T3 (en) Crystalline forms of Daprodustat (GSK1278863), a peroral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor (HIF-PHI) for the treatment of anemia, and its preparation methods
JP6370377B2 (en) Amorphous salt of dasatinib
KR20190093651A (en) Novel crystalline forms of ((5- (3-chlorophenyl) -3-hydroxypyridine-2-carbonyl) amino) acetic acid and preparation methods thereof
JP6501773B2 (en) Salt of dasatinib in crystalline form
EP3243824A1 (en) Solid forms of ibrutinib free base
US10738071B2 (en) Polymorphic forms of sofosbuvir
WO2009084023A2 (en) Amorphous ramelteon and process for the preparation thereof
EP3274333B1 (en) Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents
KR20080033186A (en) Purine derivatives
KR102442536B1 (en) Crystalline form of linagliptin and preparation method thereof
RU2568638C1 (en) CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 4-[4-({[4-CHLORO-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]CARBAMOYL}AMINO)PHENOXY]-N-METHYL-PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE OF p-TOLUENE SULPHONATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON
RU2627691C1 (en) Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon
RU2577518C2 (en) CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN118647618A (en) Rabeximod Compounds
RU2711106C2 (en) Crystalline μ-modification of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-propenyl-1-one, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon
RU2616976C1 (en) CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3-DIHYDRO-2H-ISOINDOL-2-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON
RU2567535C1 (en) CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
RU2656228C1 (en) WEAKLY CRYSTALLISED β-MODIFICATION OF (S)-ISOPROPYL 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-DIOXO-3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-(2H)-YL)-4-FLUORO-3-HYDROXY-4-METHYLTETRAHYDROFURAN-2-YL)METHOXY)-(PHENOXY)PHOSPHORYLAMINO)PROPANOATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON
RU2603943C1 (en) CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON
RU2610337C1 (en) CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON
EP3781568A1 (en) Form of ponatinib
RU2567537C1 (en) Crystal anhydrous delta modification of n-(2-chlorine-6-methylphenyldiazomethane)-2-[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pirimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide, method of its production and pharmaceutical composition based on it
RU2766288C2 (en) Amorphous form of 4-{4-[({[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]amino}carbonyl)-amino]phenoxy}-n-methylpyridine-2-carboxamide tosylate (versions), method for production and use thereof for treatment of oncological diseases

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180807

Effective date: 20180807

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20181019

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20191122

RH4A Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation

Effective date: 20210114