RU2567537C1 - Crystal anhydrous delta modification of n-(2-chlorine-6-methylphenyldiazomethane)-2-[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pirimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide, method of its production and pharmaceutical composition based on it - Google Patents
Crystal anhydrous delta modification of n-(2-chlorine-6-methylphenyldiazomethane)-2-[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pirimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide, method of its production and pharmaceutical composition based on it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2567537C1 RU2567537C1 RU2014116196/04A RU2014116196A RU2567537C1 RU 2567537 C1 RU2567537 C1 RU 2567537C1 RU 2014116196/04 A RU2014116196/04 A RU 2014116196/04A RU 2014116196 A RU2014116196 A RU 2014116196A RU 2567537 C1 RU2567537 C1 RU 2567537C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxyethyl
- piperazinyl
- amino
- modification
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической безводной модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида (дазатиниб - международное не патентованное название), названной нами δ-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.The invention relates to organic chemistry and relates to a new crystalline anhydrous modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl ] amino] -5-thiazole carboxamide (dazatinib is an international non-proprietary name), the δ-modification we have named, the method for its preparation and the pharmaceutical composition based on it, which can be used in the pharmaceutical industry and medicine as a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of immunological and oncological diseases.
Известны замещенные циклические соединения и их фармацевтические приемлемые соли в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназ, способы их получения и содержащие их композиции для лечения иммунологических расстройств и опухолевых заболеваний. (RU 2260592 C2 от 12.04.2000 г.; RU 2312860 C2 от 12.04.2000 г.; RU 2009121653 A от 20.12.2010 г.; RU 2006103858 A от 27.06.2006 г.; ЕПВ 200702238 A1 от 28.04.2008 г.; WO 2011/095588 A1 от 11.08.2011 г.).Substituted cyclic compounds and their pharmaceutically acceptable salts are known as protein tyrosine kinase inhibitors, methods for their preparation and compositions containing them for the treatment of immunological disorders and tumor diseases. (RU 2260592 C2 dated 12.04.2000; RU 2312860 C2 dated 12.04.2000; RU 2009121653 A dated 12.20.2010; RU 2006103858 A dated 06.26.2006; EPO 200702238 A1 dated 04.28.2008. ; WO 2011/095588 A1 of 08/11/2011).
Однако в данных патентах не описаны конкретные соли, или гидраты солей, или их сольваты. Кроме того, синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации и не определены параметры получаемых порошков. Эти свойства, в конечном итоге, определяют биологическую активность получаемых субстанций.However, these patents do not describe specific salts or hydrates of salts, or solvates thereof. In addition, the synthesized substances were not characterized for their belonging to a particular polymorphic modification and the parameters of the obtained powders were not determined. These properties ultimately determine the biological activity of the resulting substances.
Известны кристаллические модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида-сольваты, такие как моногидрат - (H1-7 и полиформ 1-формы), этанол сольваты (T1E2-1 и E2-1 формы); бутанол сольват (BU-форма) н-пропанол-диметилсульфоксид (DMSO) сольват (K2-форма); DMSO сольват (C-форма); тетрагидрофуран (THF) сольват (D-форма); 2-метил-THF сольват (E-форма); 1,4-диоксин сольват (F форма); пиридин сольват (G-форма); толуол сольват (H-форма); метил изобутил кетон (MIBK) сольват (I-форма); моноацетон сольват (J-форма); изо-пропанол (IPA)-DMSO сольват (A2-форма); 2-бутанол-(DMSO) сольват (L2-форма); IPA-DMF сольват (A1 форма); IPA сольват (A3 форма); н-пропанол-DMF сольват (K1-форма); н-пропанол сольват (K3-форма); 2-бутанол-DMF сольват (L1-форма); 2-бутанол сольват (L3-форма); н-бутанол-DMSO сольват (N2-форма); DMF-H2O сольват (P-форма); DMF-сольват (Q-форма); метил-изопропил кетон (MIPK) сольват (AA-форма); диметоксиэтан сольват (AB-форма); целлозольв сольват (AC-форма); метилацетат сольват (AD-форма); метанол сольват (AE-форма); этилацетат сольват (AF-форма); 2-пентанол сольват (AG форма); диметилкарбонат сольват (AI-форма); изопропилацетат сольват (AJ-форма); этиленгликоль сольват (AW-формат); дихлорметан сольват (AL-форма); метилформиат сольват (AM форма); третбутанол сольват (AN-форма); диметоксиэтан сольват (AP-форма); метилэтил кетон (MEK) сольват (AQ-форма); монохлорбензол сольват (AR-форма); пропиленгликоль моноэтилового эфира (PGME) сольват (AS-форма); циклопентил метилового эфира сольват (AU-форма); метилтретбутилового эфира сольват (AV-форма); амилового спирта сольват (AH форма); метилизопропил кетон (BG-форма); монохлорбензол сольват (BI-форма); глицеролформиат сольват (BL-форма); изосорбид диметилэтил сольват (BN-форма); Ν,Ν′-диметилэтилен мочевина сольват (BR-форма); Ν,Ν′-диметилпропилен мочевина (BS-форма) и другие. (WO 2007/035874 Al от 29.03.2007 г.; WO 2010/067374 A2 от 17.06.2010 г.; WO 2010/062715 A2 от 3.06.2010 г.; US 11/051208 от 4.02.2005 г.; WO 2011/095059 A1 от 11.08.2011 г.; US 2006/0004067 A1 от 5.01.2006 г.; WO 2010/139981 A2 от 28.05.2010 г.; WO 2010/139980 A1 от 9.12.2010 г.; WO 2010/139979 A2 от 9.12.2010 г.; WO 2010/067374 A2 от 17.06.2010 г.; US 2005/0215795 A1 от 28.09.2006 г.; US 2006/0094728 A1 от 4.05.2006 г.; WO 2009/053854 A2 от 30.04.2009 г.).Known crystalline modifications of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide- solvates such as monohydrate - (H1-7 and 1-form polyform), ethanol solvates (T1E2-1 and E2-1 forms); butanol solvate (BU-form) n-propanol-dimethyl sulfoxide (DMSO) solvate (K2-form); DMSO MES (C-form); tetrahydrofuran (THF) solvate (D-form); 2-methyl-THF MES (E-form); 1,4-dioxin solvate (F form); pyridine solvate (G-form); toluene solvate (H-form); methyl isobutyl ketone (MIBK) solvate (I-form); monoacetone solvate (J-form); iso-propanol (IPA) -DMSO solvate (A2 form); 2-butanol- (DMSO) MES (L2 form); IPA-DMF MES (A1 form); IPA MES (A3 form); n-propanol-DMF solvate (K1 form); n-propanol solvate (K3 form); 2-butanol-DMF solvate (L1 form); 2-butanol solvate (L3 form); n-butanol-DMSO solvate (N2 form); DMF-H 2 O MES (P-form); DMF solvate (Q form); methyl isopropyl ketone (MIPK) solvate (AA form); dimethoxyethane solvate (AB form); cellosolve solvate (AC form); methyl acetate solvate (AD form); methanol solvate (AE form); ethyl acetate solvate (AF form); 2-pentanol solvate (AG form); dimethyl carbonate solvate (AI form); isopropyl acetate solvate (AJ form); ethylene glycol solvate (AW format); dichloromethane solvate (AL form); MES methyl formate (AM form); tertbutanol solvate (AN form); dimethoxyethane solvate (AP form); methylethyl ketone (MEK) solvate (AQ form); monochlorobenzene solvate (AR form); propylene glycol monoethyl ether (PGME) solvate (AS form); cyclopentyl methyl ester solvate (AU form); methyl tert-butyl ether solvate (AV form); amyl alcohol solvate (AH form); methyl isopropyl ketone (BG form); monochlorobenzene solvate (BI form); glycerol formate solvate (BL form); isosorbide dimethylethyl solvate (BN form); Ν, Ν′-dimethylethylene urea solvate (BR-form); Ν, Ν′-dimethylpropylene urea (BS-form) and others. (WO 2007/035874 Al dated March 29, 2007; WO 2010/067374 A2 dated June 17, 2010; WO 2010/062715 A2 dated June 3, 2010; US 11/051208 dated February 4, 2005; WO 2011 / 095059 A1 dated August 11, 2011; US 2006/0004067 A1 dated January 5, 2006; WO 2010/139981 A2 dated May 28, 2010; WO 2010/139980 A1 dated December 9, 2010; WO 2010/139979 A2 dated December 9, 2010; WO 2010/067374 A2 dated June 17, 2010; US 2005/0215795 A1 dated September 28, 2006; US 2006/0094728 A1 dated May 4, 2006; WO 2009/053854 A2 dated April 30, 2009).
Однако все эти формы отличаются от заявляемой кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида химическим составом - наличием в химических формулах «сольватных» или «гидратных» молекул.However, all these forms differ from the claimed crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4- pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide with a chemical composition — the presence of “solvate” or “hydrate” molecules in the chemical formulas.
Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида являются кристаллические безводные формы дазатиниба (безводная форма - без названия; форма I; полиморф II; Ν-6; T1H1-7; форма 1 ABT-888 и форма B) (WO 2011/095059 A1 от 11.08.2011 г.; WO 2010/139979 A2 от 28.05.2010 г.; WO 2010/139981 A2 от 9.12.2010 г.; US 2005/0215795 A1 от 28.09.2006 г.; WO 2009/053854 A2 от 30.04.2009 г.; WO 2010/067374 A2 от 17.06.2010 г.; RU 2476434 C2 от 27.02.2013 г.).Closest to the claimed new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl -4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide are crystalline anhydrous forms of dasatinib (anhydrous form - untitled; form I; polymorph II; Ν-6; T1H1-7;
Известные кристаллические безводные модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид представляют собой порошки от желтоватого до белого цвета, без запаха, практически не растворимые в воде, мало растворимые в этаноле и метаноле.Known crystalline anhydrous modifications of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide they are powders from yellowish to white, odorless, practically insoluble in water, slightly soluble in ethanol and methanol.
Известные кристаллические безводные модификации дазатиниба характеризуются физико-химическими методами анализа, например ядерным магнитным резонансом (ЯМР), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов 2θ, град - межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на CuKα-излучении); ИК-спектрометрическими методами анализа, термоаналитическими исследованиями и другими.Known crystalline anhydrous modifications of dasatinib are characterized by physicochemical methods of analysis, for example, nuclear magnetic resonance (NMR), X-ray phase analysis (XRD) - sets of angles 2θ, degrees - interplanar distances (d, Å) and their intensity (I from , = I i / I max × 100,%) or directly by X-ray diffraction patterns (the authors of the above patents carried out diffraction patterns using CuKα radiation); IR spectrometric methods of analysis, thermoanalytical studies and others.
Рассмотренные выше модификации дазатиниба получают из исходных компонентов или одну из другой в растворах, варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов, а также условия выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, например кристаллизацией из растворов (как правило, методом замены растворителей или охлаждением) с последующим фильтрованием, промыванием и далее сушкой на воздухе, вакуумной сушкой или сушкой в роторном испарителе (WO 2011/095125 A1 от 11.08.2011 г.; WO 2011/095059 A1 от 11.08.2011 г.; US 2006/0004067 A1 от 5.01.2006 г.; WO 2010/139979 A2 от 9.12.2010 г.; US 2005/0215795 A1 от 28.09.2006 г.; WO 2010/067374 A2 от 17.06.2010 г.).The above modifications of dasatinib are obtained from the starting components or one of the other in solutions, varying the type of solvent, the conditions for the preparation of solutions, as well as the conditions for isolation from organic solvents or their mixtures by various methods, for example, crystallization from solutions (usually by solvent replacement or cooling) followed by filtration, washing and then drying in air, vacuum drying or drying in a rotary evaporator (WO 2011/095125 A1 from 08/11/2011; WO 2011/095059 A1 from 08/11/2011; US 2006/0004067 A1 from 5.01 .2006; WO 2010/139979 A2 dated December 9, 2010; US 2005/0215795 A1 dated September 28, 2006; WO 2010/067374 A2 dated June 17, 2010).
В качестве наиболее близкого по технической сущности аналога (прототипа) может быть выбран способ получения кристаллических безводных модификаций дазатиниба, заключающийся в том, что кристаллиты дазатиниба выделяют из реакционной смеси, как правило, методом замены растворителя или охлаждением, фильтруют, промывают и сушат в вакууме при температуре 50-65°C в течение 8-12 часов (WO 2010/139979 A2 от 28.05.2010 г.).As the closest in technical essence of the analogue (prototype) can be selected a method of obtaining crystalline anhydrous modifications of dasatinib, which consists in the fact that dasatinib crystallites are isolated from the reaction mixture, usually by solvent replacement or cooling, filtered, washed and dried in vacuum at at a temperature of 50-65 ° C for 8-12 hours (WO 2010/139979 A2 of 05.28.2010).
Сходство заявляемой кристаллической безводной δ-модификации Ν-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида с известными кристаллическими безводными модификациями дазатиниба заключается в идентичности их химических составов.The similarity of the claimed crystalline anhydrous δ-modification of Ν- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] - 5-thiazolecarboxamide with known crystalline anhydrous modifications of dasatinib lies in the identity of their chemical compositions.
Отличие заявляемой кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида от известных кристаллических модификаций дазатиниба заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град) - межплоскостных расстояний (d, Å), и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %).The difference between the claimed crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] - 5-thiazolecarboxamide from the known crystalline modifications of dasatinib consists in the difference in their X-ray diffraction patterns (XRD): a specific set of 2θ angles (degrees) - interplanar distances (d, Å), and their intensity (I from , = I i / I max × 100 ,%).
Отличие способа получения заявляемой кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида от способа получения известных кристаллических безводных форм дазатиниба состоит в том, что кристаллиты дазатиниба после выделения из реакционной смеси, фильтрования и промывки замораживают и подвергают сублимационной сушке в течение 22-27 часов при конечной температуре на продукте не менее 25°C.The difference in the method of obtaining the inventive crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino The] -5-thiazolecarboxamide from the method for producing known crystalline anhydrous forms of dasatinib consists in the fact that the crystallites of dasatinib, after isolation from the reaction mixture, filtration and washing, are frozen and freeze-dried for 22-27 hours at a final temperature of at least 25 ° C on the product .
Отличие заявляемой фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний, на основе N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида от известной композиции (WO 2011/095588 A1 от 11.08.2011 г.; Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Спрайсел/Sprycel®) состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации дазатиниба.The difference between the claimed pharmaceutical composition having tyrosine kinase inhibitor activity for the treatment of immunological and oncological diseases, based on N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] - 2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide from the known composition (WO 2011/095588 A1 of 08/11/2011; Russian Medicines Register - Instructions for the Use of Sprycel / Sprycel®) is that as active substance using a therapeutically effective amount of a new, previously unknown crystal anhydrous δ-modification of dasatinib.
Целью изобретения является получение новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции, обладающей активностью ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.The aim of the invention is to obtain a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl -4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide, the development of a method for its preparation and its use in a pharmaceutical composition having tyrosine kinase inhibitor activity for the treatment of immunological and oncological diseases.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот,=Ii/Imax×100, %): 9,637 - 69,1%; 7,928 - 29,2%; 6,415 - 100%; 5,819 - 39,4%; 5,529 - 3,0%; 4,941 - 27,2%; 4,887 - 5,6%; 4,549 - 72,6%; 4,092 - 3,8%; 4,037 - 3,2%; 3,847 - 35,0%; 3,782 - 5,8%; 3,751 - 5,2%; 3,642 - 3,9%; 3,607 - 2,7%; 3,442 - 16,6%; 3,383 - 3,0%; 3,183 - 27,4%; 3,122 - 21,7%; 3,099 - 5,6%; 2,958 - 6,9%; 2,905 - 3,4%; 2,763 - 7,5%; 2,757 - 7,8%; 2,694 - 9,2%; 2,551 - 12,6%; 2,516 - 2,6%; 2,463 - 3,9%; 2,292 - 3,9%; 2,270 - 5,0%; 2,137 - 4,0%; 2,112 - 3,5%; 2,024 - 3,7%; 1,906 - 3,4%; 1,867 - 3,0%; 1,780 - 6,0%.The goal is achieved by the present invention, namely, the receipt of a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl ] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide, characterized by the following set of interplanar spacings (d, Å) and their corresponding intensities (I from , = I i / I max × 100,%): 9.637 - 69 ,one%; 7.928 - 29.2%; 6.415 - 100%; 5.819 - 39.4%; 5.529 - 3.0%; 4.941 - 27.2%; 4.887 - 5.6%; 4.549 - 72.6%; 4.092 - 3.8%; 4.037 - 3.2%; 3.847 - 35.0%; 3,782 - 5.8%; 3.751 - 5.2%; 3.642 - 3.9%; 3.607 - 2.7%; 3.442 - 16.6%; 3.383 - 3.0%; 3.183 - 27.4%; 3.122 - 21.7%; 3.099 - 5.6%; 2.958 - 6.9%; 2.905 - 3.4%; 2.763 - 7.5%; 2.777 - 7.8%; 2,694 - 9.2%; 2.551 - 12.6%; 2.516 - 2.6%; 2.463 - 3.9%; 2.292 - 3.9%; 2.270 - 5.0%; 2.137 - 4.0%; 2.112 - 3.5%; 2.024 - 3.7%; 1,906 - 3.4%; 1.867 - 3.0%; 1.780 - 6.0%.
Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации Ν-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, который состоит в том, что кристаллиты субстанции выделяют из реакционной смеси, фильтруют, промывают, замораживают, подвергают сублимационной сушке в течение 22-27 часов при конечной температуре на продукте не менее 25°C.This goal was also achieved by the development of a method for producing a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of Ν- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] - 2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazole carboxamide, which consists in the fact that the crystallites of the substance are isolated from the reaction mixture, filtered, washed, frozen, freeze-dried for 22-27 hours at a final temperature of at least 25 ° C.
Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, обладающей ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназ, для приготовления фармацевтической композиции для лечения иммунологических и онкологических заболеваний, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.In addition, the goal was achieved by using a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] - 2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazole carboxamide having tyrosine kinase inhibitory activity for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of immunological and oncological diseases containing a therapeutically effective amount of anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6 methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazini ] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, adjuvant or excipient.
Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая безводная δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и применение ее в качестве ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.No crystalline anhydrous δ-modifications of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl- 4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazole carboxamide, a method for its preparation and its use as a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of immunological and oncological diseases.
Нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., %), предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.We discovered a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4 -pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide, characterized by a specific set of diffraction maxima (d, Å) and their intensity (I rel. ,%), a method for its preparation and its use for the preparation of a pharmaceutical composition as a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of immunological and oncological diseases.
Заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида представляет собой легкий пушистый порошок от желтоватого до белого цвета, без запаха, практически не растворимый в воде, мало растворимый в этаноле и метаноле.The claimed new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4- pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide is a light fluffy powder from yellowish to white, odorless, practically insoluble in water, slightly soluble in ethanol and methanol.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и чертежи:To clarify the essence of the claimed technical solution, the following tables and drawings are attached to the description:
Таблица 1. Углы 2Θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн., %) известных кристаллических безводных модификаций дазатиниба (форма I; полиморф II; N-6; T1H1-7; 1 ABT-888, форма B).Table 1. 2Θ angles, interplanar distances (d, Å) and their intensities (I rel. ,%) Of the known crystalline anhydrous modifications of dasatinib (form I; polymorph II; N-6; T1H1-7; 1 ABT-888, form B )
Таблица 2. Углы 2Θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн., %) известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) - исходной субстанции (производства «AFINE CHEMICALS LTD» Китай).Table 2. 2Θ angles, interplanar distances (d, Å) and their intensities (I rel. ,%) Of the known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name) - the initial substance (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD China).
Таблица 3. Углы 2Θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн., %) новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида.Table 3. 2Θ angles, interplanar distances (d, Å) and their intensities (I rel. ,%) Of a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[ 6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide.
Рис. 1. ЯМР 1H-спектр исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия).Fig. 1. NMR 1 H-spectrum of the initial known crystalline anhydrous modification of dasatinib (untitled).
Рис. 2. ЯМР 1H-спектр новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида.Fig. 2. NMR 1 H-spectrum of a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] - 2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide.
Рис. 3. Термограмма исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия).Fig. 3. Thermogram of the original known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name).
Рис. 4. Типичная термограмма новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида.Fig. 4. A typical thermogram of a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl -4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide.
Рис. 5. Дифрактограмма исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия).Fig. 5. Diffraction pattern of the initial known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name).
Рис. 6. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида.Fig. 6. A typical diffraction pattern of a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl -4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.A complex of physicochemical methods of analysis was carried out to identify the obtained substance.
Первоначально, методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1H) и термоаналитическими исследованиями была установлена идентичность химических формул исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) и новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида.Initially, the method of nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) and thermoanalytical studies established the identity of the chemical formulas of the original known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name) and a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6- methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide.
Определение химических сдвигов исходного и полученного вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2, соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 (исходная известная кристаллическая безводная модификация дазатиниба (без названия)), с данными, приведенными на рис. 2 (новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида), показывает, что ЯМР - 1H-спектры исходного и полученного нами вещества идентичны, т.е. полученное вещество является N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамидом.The chemical shifts of the initial and obtained substances were determined in its saturated solution in deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D 6 ) on a VXR-400 high-resolution NMR spectrometer (VARIAN, USA). The data obtained are shown in Fig. 1 and 2, respectively. Comparison of the results presented in fig. 1 (initial known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name)), with the data shown in Fig. 2 (new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4 -pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide), shows that NMR - 1 H-spectra of the starting and obtained substances are identical, i.e. the resulting material is N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide.
Термоаналитические исследования проводили на термоанализаторе STA 449 C Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли 1,9-4,4 мг. Полученные данные приведены на рис. 3 и рис. 4. Видно, что кривые ДСК исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) (рис. 3) и полученной из него новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида (рис. 4) практически не различаются. До температуры ~283°C - начало процесса термического разложения на термогравиметрических кривых и кривых дифференциальной сканирующей калориметрии эффектов, связанных с удалением воды или других процессов, не наблюдаются. Кроме того, температуры плавления исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) (рис. 3) и полученной из него новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида (рис. 4) практически не различаются и равны 288,4°C и 286,4°C, соответственно. Однако величины экзотермических эффектов термического разложения различаются: для исходной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) величина экзотермического эффекта термического разложения равна 287,4 Дж/г, а для новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида величина экзотермического эффекта термического разложения равна 101 Дж/г, что в 2,8 раза меньше. Это свидетельствует о том, что полученная новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида более активна к процессам термического разложения и, по всей видимости, будет более активна и в биологических процессах.Thermoanalytical studies were performed on a STA 449 C Jupiter (NETZSCH) thermal analyzer in an argon flow at a temperature increase of 10 deg / min. Aluminum cuvettes were used as sample holders. Sample weights were 1.9-4.4 mg. The data obtained are shown in Fig. 3 and fig. 4. It can be seen that the DSC curves of the initial known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name) (Fig. 3) and the new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 obtained from it - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide (Fig. 4) practically do not differ. Up to a temperature of ~ 283 ° C - the beginning of the process of thermal decomposition on the thermogravimetric curves and curves of differential scanning calorimetry effects associated with the removal of water or other processes are not observed. In addition, the melting temperature of the initial known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name) (Fig. 3) and the new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2- [ [6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide (Fig. 4) practically do not differ and are equal to 288.4 ° C and 286.4 ° C, respectively. However, the values of the exothermic effects of thermal decomposition differ: for the initial crystalline anhydrous modification of dasatinib (without a name), the magnitude of the exothermic effect of thermal decomposition is 287.4 J / g, and for a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chlorine -6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide The value of the exothermic effect of thermal decomposition is 101 J / g which is 2.8 times less. This indicates that the obtained new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] - 2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide is more active in thermal decomposition processes and is likely to be more active in biological processes.
Таким образом, проведенные эксперименты свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида из исходной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) распада вещества не происходит. Не происходит также образования кристаллогидратов или кристаллосольватов.Thus, the experiments performed indicate that upon receipt of a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) - 1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide from the initial crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name) does not decompose the substance. The formation of crystalline hydrates or crystalline solvates also does not occur.
Экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР - 1H) и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученное из известной, кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) вещество является N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамидом.The experimental results of nuclear magnetic resonance (NMR - 1 H) and thermoanalytical studies clearly indicate that the substance obtained from the known, crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name) is N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[ 6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификацией N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, был проведен рентгенофазовый анализ (РФА).To confirm that the obtained substance is a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide, an X-ray phase analysis (XRD) was performed.
Рентгенофазовый анализ (РФА) исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) и полученного из нее вещества проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 Å). Полученные результаты для исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) приведены в табл. 2 и на рис. 5, а для полученного из него вещества - в табл. 3 и на рис. 6. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 1, 2 и табл. 3, а также на рис. 5 и рис. 6, свидетельствует о том, что полученный порошок дазатиниба является новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификацией N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида.X-ray phase analysis (XRD) of the initial known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name) and the substance obtained from it was carried out on a Rigaku D / MAX-2500 diffractometer (Rigaku, Japan) using CuKα radiation (λ = 1.54056 Å). The results obtained for the initial known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name) are given in table. 2 and in fig. 5, and for the substance obtained from it - in table. 3 and in fig. 6. Comparison of the data presented in table. 1, 2 and tab. 3, and also in fig. 5 and fig. 6, indicates that the obtained dasatinib powder is a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1 piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide.
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификацией Ν-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида. Она характеризуется отличными от других кристаллических безводных модификаций дазатиниба набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 9,637 - 69,1%; 7,928 - 29,2%; 6,415 - 100%; 5,819 - 39,4%; 5,529 - 3,0%; 4,941 - 27,2%; 4,887 - 5,6%; 4,549 - 72,6%; 4,092 - 3,8%; 4,037 - 3,2%; 3,847 - 35,0%; 3,782 - 5,8%; 3,751 - 5,2%; 3,642 - 3,9%; 3,607 - 2,7%; 3,442 - 16,6%; 3,383 - 3,0%; 3,183 - 27,4%; 3,122 - 21,7%; 3,099 - 5,6%; 2,958 - 6,9%; 2,905 - 3,4%; 2,763 - 7,5%; 2,757 - 7,8%; 2,694 - 9,2%; 2,551 - 12,6%; 2,516 - 2,6%; 2,463 - 3,9%; 2,292 - 3,9%; 2,270 - 5,0%; 2,137 - 4,0%; 2,112 - 3,5%; 2,024 - 3,7%; 1,906 - 3,4%; 1,867 - 3,0%; 1,780 - 6,0%.Thus, the experimental results of x-ray phase analysis clearly indicate that the obtained substance is a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of Ν- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2 -hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide. It is characterized by a set of interplanar distances (d, Å) and corresponding intensities (I rel. ,%) Different from other crystalline anhydrous modifications of dasatinib, I: 9.637 - 69.1%; 7.928 - 29.2%; 6.415 - 100%; 5.819 - 39.4%; 5.529 - 3.0%; 4.941 - 27.2%; 4.887 - 5.6%; 4.549 - 72.6%; 4.092 - 3.8%; 4.037 - 3.2%; 3.847 - 35.0%; 3,782 - 5.8%; 3.751 - 5.2%; 3.642 - 3.9%; 3.607 - 2.7%; 3.442 - 16.6%; 3.383 - 3.0%; 3.183 - 27.4%; 3.122 - 21.7%; 3.099 - 5.6%; 2.958 - 6.9%; 2.905 - 3.4%; 2.763 - 7.5%; 2.777 - 7.8%; 2,694 - 9.2%; 2.551 - 12.6%; 2.516 - 2.6%; 2.463 - 3.9%; 2.292 - 3.9%; 2.270 - 5.0%; 2.137 - 4.0%; 2.112 - 3.5%; 2.024 - 3.7%; 1,906 - 3.4%; 1.867 - 3.0%; 1.780 - 6.0%.
Способ получения новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида заключается в том, что растворяют N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамид в органическом растворителе, выделяют кристаллиты из раствора методом замены растворителя или охлаждением с последующим фильтрованием, промыванием, замораживают кристаллиты и подвергают сублимационной сушке в течение 22-27 часов при конечной температуре на продукте не менее 25°C.The method of obtaining a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4 -pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide consists in dissolving N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl -4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazole carboxamide in an organic solvent, crystallites are isolated from solution by solvent replacement or cooling, followed by filtration, washing, crystallites are frozen and freeze-dried for 22-27 hours at a final product temperature of at least 25 ° C.
Отличие способа получения заявляемой кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида от способа получения известных кристаллических безводных форм дазатиниба состоит в том, что кристаллиты после выделения из реакционной смеси, фильтрования и промывки замораживают и подвергают сублимационной сушке в течение 22-27 при конечной температуре на продукте не менее 25°C.The difference in the method of obtaining the inventive crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino The] -5-thiazolecarboxamide from the method for producing known crystalline anhydrous forms of dasatinib consists in the fact that the crystallites after isolation from the reaction mixture, filtering and washing are frozen and freeze-dried for 22-27 at a final temperature on the product of at least 25 ° C.
Замораживание кристаллитов с остатками промывочной жидкости - воды - можно проводить любым из известных методов и с любой скоростью криокристаллизации. Этот процесс необходим для корректного проведения процесса сублимационной сушки - перевод остатков промывочной жидкости - воды - из твердого, замороженного состояния в газообразное, минуя жидкое.Freezing of crystallites with residual washing liquid — water — can be carried out using any of the known methods and at any cryocrystallization rate. This process is necessary for the correct implementation of the freeze-drying process - the transfer of the residual washing liquid - water - from a solid, frozen state to a gaseous state, bypassing the liquid.
Уменьшение времени сублимационной сушки меньше 22 ч приводит к получению невысохшего продукта: «порошок дазатиниба - его замороженные кристаллиты с остатками промывочной жидкости - воды». Система при комнатной температуре плавится, частично образуя известную кристаллическую модификацию, содержащую кристаллогидратную воду. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую безводную δ-модификацию Ν-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида в чистом виде не удается.Reducing the freeze-drying time of less than 22 hours results in a non-dried product: "dasatinib powder - its frozen crystallites with the remnants of the washing liquid - water." The system melts at room temperature, partially forming a known crystalline modification containing crystalline hydrate water. To obtain a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of Ν- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4- pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide in its pure form fails.
Увеличение времени сублимационной сушки больше 27 ч нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида и лишь удорожает процесс.An increase in the freeze-drying time of more than 27 hours is impractical because it does not increase the yield of the target product — a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4 - (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide and only makes the process more expensive.
Уменьшение конечной температуры на продукте в процессе сублимационной сушки меньше комнатной 25°C приводит после выгрузки продукта из сублимационной установки к конденсации паров воды из воздуха на продукт и, как следствие, к образованию на поверхности получаемого порошка дазатиниба известной кристаллической модификации, содержащей кристаллогидратную воду. Получить новую, не известную ранее, кристаллическую безводную δ-модификацию N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида в чистом виде не удается.A decrease in the final temperature on the product during freeze-drying below 25 ° C leads to condensation of water vapor from the air to the product after unloading the product from the freeze-drying unit and, as a result, to the formation of known crystal modification containing crystalline hydrated water on the surface of the resulting dasatinib powder. To obtain a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4- pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide in its pure form fails.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.The possibility of carrying out the invention is illustrated by the following examples, but is not limited to.
Пример 1. 1,00 г исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) (производства фирмы «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай)) чистотой 99,4% (ВЭЖХ) растворяют при 50°C в 100 мл смеси ацетон : вода = 1:1 и полученный истинный раствор выливают в 230 мл дистиллированной воды, при этом из раствора выделяются кристаллиты, которые отфильтровывают от маточного раствора и промывают 60 мл дистиллированной воды. Полученный осадок переносят на поддон из нержавеющей стали и замораживают непосредственно на плите сублимационной камеры, предварительно охлажденной до -30°C в течение 4 часов. Замороженный продукт подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50…-55°C; на продукте -30…+25°C и остаточном давлении в камере (8-6)·10-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта составил 0,96 г (96 масс.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации Ν-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, представленными в табл. 3. По данным термического анализа полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида. Величина экзотермического эффекта разложения равна (100,9±0,4) Дж/г при температуре (286,3±0,5)°C. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой ДСК полученного вещества до ~283°C тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул используемых растворителей.Example 1. 1.00 g of the original known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name) (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD (China)) with a purity of 99.4% (HPLC) was dissolved at 50 ° C in 100 ml of a mixture of acetone: water = 1: 1 and the resulting true solution is poured into 230 ml of distilled water, while crystallites precipitate from the solution, which are filtered off from the mother liquor and washed with 60 ml of distilled water. The precipitate obtained is transferred to a stainless steel tray and frozen directly on a plate of a sublimation chamber, previously cooled to -30 ° C for 4 hours. The frozen product is freeze-dried at temperatures: on the condenser -50 ... -55 ° C; on the product -30 ... + 25 ° C and the residual pressure in the chamber (8-6) · 10 -2 Torr for 22 hours. The product yield was 0.96 g (96 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 6, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of Ν- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2- hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide shown in the table. 3. According to thermal analysis, the resulting substance is characterized by typical thermograms presented in Fig. 4 and coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] - 2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide. The magnitude of the exothermic decomposition effect is (100.9 ± 0.4) J / g at a temperature of (286.3 ± 0.5) ° C. In addition, thermal effects and mass loss are not observed on the thermogravimetric curve and the DSC curve of the obtained substance up to ~ 283 ° C, i.e. the resulting substance does not contain additional molecules of solvents used.
Пример 2. 2,55 г исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) (производства фирмы «AFINE CHEMICALS LTD» (Китай)) чистотой 99,4% (ВЭЖХ) растворяют при 70°C в 250 мл смеси ацетон : вода = 1:1 и полученный истинный раствор выливают в 460 мл дистиллированной воды, при этом из раствора выделяются кристаллиты, которые отфильтровывают от маточного раствора и промывают 80 мл дистиллированной воды. Полученный осадок замораживают перенесением в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Tкип=-196°C) поддон из нержавеющей стали (скорость замораживания ~3×102 град/мин). Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50…-55°C; на продукте -196…+60°C и остаточном давлении в камере (5-6)·10-2 Торр в течение 27 ч. Выход продукта составил 2,47 г (96,9 масс.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 6, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, представленными в табл. 3. По данным термического анализа полученное вещество характеризуется типичными термограммами, представленными на рис. 4 и совпадающими с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида. Величина экзотермического эффекта разложения равна (101±0,4) Дж/г при температуре (286,4±0,5)°C. Кроме того, на термогравиметрической кривой и кривой ДСК полученного вещества до ~283°C тепловых эффектов и потери массы не наблюдается, т.е. полученное вещество не содержит дополнительных молекул растворителей.Example 2. 2.55 g of the original known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name) (manufactured by AFINE CHEMICALS LTD (China)) with a purity of 99.4% (HPLC) was dissolved at 70 ° C in 250 ml of acetone: water = 1: 1 and the resulting true solution is poured into 460 ml of distilled water, while crystallites precipitate from the solution, which are filtered off from the mother liquor and washed with 80 ml of distilled water. The precipitate obtained is frozen by transferring it into a pre-cooled and filled with liquid nitrogen (T bale = -196 ° C) stainless steel tray (freezing rate ~ 3 × 10 2 deg / min). The obtained frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser -50 ... -55 ° C; on the product -196 ... + 60 ° C and a residual pressure in the chamber (5-6) · 10 -2 Torr for 27 hours. The product yield was 2.47 g (96.9 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 6, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2- hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide shown in the table. 3. According to thermal analysis, the resulting substance is characterized by typical thermograms presented in Fig. 4 and coinciding with the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] - 2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide. The magnitude of the exothermic decomposition effect is (101 ± 0.4) J / g at a temperature of (286.4 ± 0.5) ° C. In addition, thermal effects and mass loss are not observed on the thermogravimetric curve and the DSC curve of the obtained substance up to ~ 283 ° C, i.e. the resulting substance does not contain additional solvent molecules.
Пример 3. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 10,00 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую безводную модификацию дазатиниба и вспомогательные вещества в соотношении (масс.%):Example 3. The pharmaceutical composition. For the preparation of 10.00 g of the known composition, comprising as an active substance a crystalline anhydrous modification of dasatinib and auxiliary substances in the ratio (wt.%):
2,604 г порошка новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида смешивают в течение 5 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 3,516 г лактозой моногидратом (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 3,516 г микрокристаллической целлюлозы (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,313 г гипролозы (гидроксипропилцеллюлозы) (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,051 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее, кристаллической безводной δ-модификации N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, представленными в табл. 3.2.604 g of powder of a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl- 4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide is mixed for 5 minutes in a ceramic mortar with excipients: 3.516 g of lactose monohydrate (US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia), 3.516 g microcrystalline cellulose (US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia), 0.313 g hyproloses (hydroxypropyl cellulose) (according to the US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia) and 0.051 g of magnesium stearate (according to TU 6-09-16-1533-9 0). The resulting mixture was subjected to physico-chemical and biological methods of analysis. According to the XRD data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar spacings and their intensities that match the corresponding values for a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[ 6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide are shown in table. 3.
Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе исходной известной, кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия). По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для исходной известной, модификации безводной N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, представленными в табл. 2.In a similar way and identical in composition, a composition was prepared based on the initial known, crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name). According to X-ray powder diffraction data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar spacings and their intensities that match the corresponding values for the initial known, modification of anhydrous N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- ( 2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide are shown in table. 2.
Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти кроликов. Определение времени появления дазатиниба в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 10,0 мг смеси (2,6 мг дазатиниба). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее, кристаллическую безводную δ-модификацию N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, время появления дазатинаба в крови кроликов равно 16±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества исходную известную кристаллическую безводную модификацию дазатиниба (без названия), - 27±3 мин.Biological experiments were performed on male rabbits weighing 2.0-2.5 kg. To obtain reliable results, parallel series of experiments using not less than 5 five rabbits. The determination of the time of appearance of dasatinib in the blood was carried out in vivo by oral administration of the composition, followed by plasma sampling from the auricle. In all cases, the amount of active substance introduced into the animal was 10.0 mg of the mixture (2.6 mg of dasatinib). It turned out that for a composition containing a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] - 2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide, the time of appearance of dasatinab in the blood of rabbits is 16 ± 3 min, and for a known composition containing, as an active ingredient, the initial known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name), 27 ± 3 minutes
Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний.Thus, we discovered a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2- methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide, a method for its preparation and its use for the preparation of a pharmaceutical composition as a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of immunological and oncological diseases is proposed.
Полученная новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида характеризуется отличным от исходной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия) набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 9,637 - 69,1%; 7,928 - 29,2%; 6,415 - 100%; 5,819 - 39,4%; 5,529 - 3,0%; 4,941 - 27,2%; 4,887 - 5,6%; 4,549 - 72,6%; 4,092 - 3,8%; 4,037 - 3,2%; 3,847 - 35,0%; 3,782 - 5,8%; 3,751 - 5,2%; 3,642 - 3,9%; 3,607 - 2,7%; 3,442 - 16,6%; 3,383 - 3,0%; 3,183 - 27,4%; 3,122 - 21,7%; 3,099 - 5,6%; 2,958 - 6,9%; 2,905 - 3,4%; 2,763 - 7,5%; 2,757 - 7,8%; 2,694 - 9,2%; 2,551 - 12,6%; 2,516 - 2,6%; 2,463 - 3,9%; 2,292 - 3,9%; 2,270 - 5,0%; 2,137 - 4,0%; 2,112 - 3,5%; 2,024 - 3,7%; 1,906 - 3,4%; 1,867 - 3,0%; 1,780-6,0%.The obtained new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl-4- pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide is characterized by a different set of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I rel. ,%): 9.637 - 69.1%, different from the initial crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name); 7.928 - 29.2%; 6.415 - 100%; 5.819 - 39.4%; 5.529 - 3.0%; 4.941 - 27.2%; 4.887 - 5.6%; 4.549 - 72.6%; 4.092 - 3.8%; 4.037 - 3.2%; 3.847 - 35.0%; 3,782 - 5.8%; 3.751 - 5.2%; 3.642 - 3.9%; 3.607 - 2.7%; 3.442 - 16.6%; 3.383 - 3.0%; 3.183 - 27.4%; 3.122 - 21.7%; 3.099 - 5.6%; 2.958 - 6.9%; 2.905 - 3.4%; 2.763 - 7.5%; 2.777 - 7.8%; 2,694 - 9.2%; 2.551 - 12.6%; 2.516 - 2.6%; 2.463 - 3.9%; 2.292 - 3.9%; 2.270 - 5.0%; 2.137 - 4.0%; 2.112 - 3.5%; 2.024 - 3.7%; 1,906 - 3.4%; 1.867 - 3.0%; 1.780-6.0%.
Кроме того, новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием исходной известной кристаллической безводной модификации дазатиниба (без названия).In addition, a new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] -2-methyl- 4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazolecarboxamide is characterized by increased biological activity in the pharmaceutical composition compared with the action of the original known crystalline anhydrous modification of dasatinib (without name).
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее, кристаллическая безводная δ-модификация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил]амино]-5-тиазолкарбоксамида, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве ингибитора тирозинкиназ для лечения иммунологических и онкологических заболеваний являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».From the foregoing, we can conclude that the claimed new, previously unknown, crystalline anhydrous δ-modification of N- (2-chloro-6-methylphenyl) -2 - [[6- [4- (2-hydroxyethyl) -1- piperazinyl] -2-methyl-4-pyrimidinyl] amino] -5-thiazole carboxamide, the method for its preparation and its use for the preparation of a pharmaceutical composition as a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of immunological and oncological diseases are new and satisfy the criteria of "inventive step" and "industrial applicability".
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014116196/04A RU2567537C1 (en) | 2014-04-23 | 2014-04-23 | Crystal anhydrous delta modification of n-(2-chlorine-6-methylphenyldiazomethane)-2-[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pirimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide, method of its production and pharmaceutical composition based on it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014116196/04A RU2567537C1 (en) | 2014-04-23 | 2014-04-23 | Crystal anhydrous delta modification of n-(2-chlorine-6-methylphenyldiazomethane)-2-[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pirimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide, method of its production and pharmaceutical composition based on it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014116196A RU2014116196A (en) | 2015-10-27 |
| RU2567537C1 true RU2567537C1 (en) | 2015-11-10 |
Family
ID=54362649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014116196/04A RU2567537C1 (en) | 2014-04-23 | 2014-04-23 | Crystal anhydrous delta modification of n-(2-chlorine-6-methylphenyldiazomethane)-2-[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pirimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide, method of its production and pharmaceutical composition based on it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2567537C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2382039C2 (en) * | 2004-02-06 | 2010-02-20 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Method of producing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| EP2535339A1 (en) * | 2010-02-08 | 2012-12-19 | Nanjing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. | Polymorphs of dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof |
-
2014
- 2014-04-23 RU RU2014116196/04A patent/RU2567537C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2382039C2 (en) * | 2004-02-06 | 2010-02-20 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Method of producing 2-aminothiazole-5-aromatic carboxamides as kinase inhibitors |
| EP2535339A1 (en) * | 2010-02-08 | 2012-12-19 | Nanjing Cavendish Bio-Engineering Technology Co., Ltd. | Polymorphs of dasatinib, preparation methods and pharmaceutical compositions thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2014116196A (en) | 2015-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220144825A1 (en) | Solid state forms of ripretinib | |
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| ZA200407799B (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
| TW202015698A (en) | Crystalline forms of a tlr7/tlr8 inhibitor | |
| KR20190093651A (en) | Novel crystalline forms of ((5- (3-chlorophenyl) -3-hydroxypyridine-2-carbonyl) amino) acetic acid and preparation methods thereof | |
| US20190241530A1 (en) | Crystal form of ozanimod, and preparation method and pharmaceutical composition thereof | |
| AU779931B2 (en) | Novel processes for making- and a new crystalline form of- leflunomide | |
| WO2019144094A1 (en) | Crystalline siponimod fumaric acid and polymorphs thereof | |
| WO2006128389A1 (en) | Purine derivatives | |
| WO2018109786A1 (en) | Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives | |
| RU2568638C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 4-[4-({[4-CHLORO-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]CARBAMOYL}AMINO)PHENOXY]-N-METHYL-PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE OF p-TOLUENE SULPHONATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| BR112019019102A2 (en) | acid salt, compound, process for preparing a pivalate acid salt, pharmaceutical composition, method for treating a disease that responds to inhibition of nucleotide reverse transcriptase activity, and use of an acid salt. | |
| RU2567537C1 (en) | Crystal anhydrous delta modification of n-(2-chlorine-6-methylphenyldiazomethane)-2-[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pirimidinyl]amino]-5-thiazolcarboxamide, method of its production and pharmaceutical composition based on it | |
| JP7152122B2 (en) | edaravone salt | |
| US11111250B2 (en) | Polymorphs of Ribociclib mono succinate | |
| US20180110769A1 (en) | Cabozantinib Salts And Their Use As Anti-Cancer Agents | |
| WO2013132314A1 (en) | Tenofovir phosphate, processes for the preparation and pharmaceutical composition thereof | |
| RU2577518C2 (en) | CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| US20200407382A1 (en) | Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| RU2711106C2 (en) | Crystalline μ-modification of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-propenyl-1-one, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
| WO2019167068A1 (en) | Novel polymorphs of ribociclib succinate | |
| BRPI0711508A2 (en) | crystalline forms a, b, c, ex, process for preparing crystalline forms a, b, c, ex pharmaceutical formulation, use of forms a, b, c, ex, and process for preparing the amorphous form of (r) hydrochloride -5- (2-aminoethyl) -1- (6,8-difluorochroman-3-yl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione | |
| RU2616976C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3-DIHYDRO-2H-ISOINDOL-2-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| EP3661927A1 (en) | Salts and solid state forms of plinabulin | |
| WO2018042320A1 (en) | Salts of betrixaban and processes for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180418 |
|
| MF41 | Cancelling an invention patent (total invalidation of the patent) |
Effective date: 20190320 |