RU2627499C1 - 4-aryl (hetaril) methyl-substituted 8-cyclopentilamine-5,7-difluor-3,4-dihydro-2h-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxides that hypertensive action - Google Patents

4-aryl (hetaril) methyl-substituted 8-cyclopentilamine-5,7-difluor-3,4-dihydro-2h-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxides that hypertensive action Download PDF

Info

Publication number
RU2627499C1
RU2627499C1 RU2016140104A RU2016140104A RU2627499C1 RU 2627499 C1 RU2627499 C1 RU 2627499C1 RU 2016140104 A RU2016140104 A RU 2016140104A RU 2016140104 A RU2016140104 A RU 2016140104A RU 2627499 C1 RU2627499 C1 RU 2627499C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thiazine
benzo
dihydro
dioxides
aryl
Prior art date
Application number
RU2016140104A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Андрей Сергеевич Кондратьев
Евгений Викторович Третьяков
Аркадий Олегович Брызгалов
Татьяна Генриховна Толстикова
Дмитрий Сергеевич Баев
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Priority to RU2016140104A priority Critical patent/RU2627499C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2627499C1 publication Critical patent/RU2627499C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to 4-aryl (hetaryl) methyl-substituted 8-cyclopentylamino-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxides 1:
Figure 00000010
.
EFFECT: new compounds of formula 1 have been obtained, which can be used as mild hypertensive drugs.
1 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области медицинской химии и фармакологии, а именно к биологически активным соединениям, обладающим гипертензивным действием.The invention relates to the field of medical chemistry and pharmacology, namely to biologically active compounds with hypertensive effect.

Существующие на рынке гипертензивные препараты катехоламинового ряда (адреналин, норадреналин, фенилэфрин) повышают давление в течение нескольких секунд, т.е. достаточно резко, что зачастую приводит к нежелательным последствиям, и эффект повышения давления длится не долго из-за быстрого метаболизма катехоламинов (1-2 минуты) [1]. В тоже время, для усовершенствования терапии и профилактики различного рода сердечно-сосудистых заболеваний необходимо создание новых, не токсичных при длительном использовании лекарственных средств мягкого действия, способствующих постепенному повышению артериального давления. Препараты подобного действия на сегодняшний день отсутствуют.The catecholamine-type hypertensive drugs available on the market (adrenaline, norepinephrine, phenylephrine) increase the pressure for several seconds, i.e. quite sharply, which often leads to undesirable consequences, and the effect of increasing pressure does not last long because of the rapid metabolism of catecholamines (1-2 minutes) [1]. At the same time, to improve the therapy and prevention of various kinds of cardiovascular diseases, it is necessary to create new, non-toxic drugs with prolonged use of mild drugs that contribute to a gradual increase in blood pressure. Preparations of this kind are not available today.

Суть изобретения состоит в выявлении у представителей ряда фторированных арил(гетарил)метил-замещенных 8-циклопентиламино-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидов, характеризуемых общей формулой 1 (R - 2-фурил, фенил), гипертензивной активности, вызывающей, начиная с 10-й минуты после введения, постепенное (в течение ~1 мин) повышение артериального давления на 29-34%. В связи с этим такие дигидробензотиазины могут найти применение в ветеринарии и медицине в качестве фармацевтических препаратов.The essence of the invention consists in the detection of a number of fluorinated aryl (hetaryl) methyl-substituted 8-cyclopentylamino-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxides characterized by the general formula 1 (R - 2 -furyl, phenyl), hypertensive activity, causing, starting from the 10th minute after administration, a gradual (within ~ 1 min) increase in blood pressure by 29-34%. In this regard, such dihydrobenzothiazines can be used in veterinary medicine and medicine as pharmaceuticals.

Figure 00000001
Figure 00000001

Соединения общей формулы 1 ранее не были описаны в литературе. Они были синтезированы по общей схеме, включающей в себя на первой стадии действие небольшого избытка соответствующего первичного амина RCH2NH2 в присутствии Et3N на раствор (2-хлорэтилсульфонил)-2,3,5,6-тетрафторбензола (2) в спирте, ацетоне или ацетонитриле. На второй стадии полученные трифторпроизводные бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида 3 превращали в целевые продукты путем их нагревания с избытком циклопентиламина в ДМСО при 90-120°C. Способ получения исходного соединения 2 был описан одним из соавторов в работе: В.В. Литвак, А.С. Кондратьев, В.Д. Штейнгарц. Журн. орган. химии, 2009, 45, 1648.Compounds of general formula 1 have not previously been described in the literature. They were synthesized according to the general scheme, which in the first stage involves the action of a small excess of the corresponding primary amine RCH 2 NH 2 in the presence of Et 3 N on a solution of (2-chloroethylsulfonyl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzene (2) in alcohol acetone or acetonitrile. In the second stage, the obtained trifluoro derivatives of benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxide 3 were converted to the target products by heating them with an excess of cyclopentylamine in DMSO at 90-120 ° C. The method of obtaining the starting compound 2 was described by one of the co-authors in the work: V.V. Litvak, A.S. Kondratiev, V.D. Steingarz. Zhurn. organ. Chemistry, 2009, 45, 1648.

Figure 00000002
Figure 00000002

Биологическая активность соединений 1а,b была изучена путем определения острой токсичности и гипертензивного эффекта.The biological activity of compounds 1a, b was studied by determining the acute toxicity and hypertensive effect.

Острую токсичность 4-фурфурил- (1а) и 4-бензил-8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1b) определяли на белых беспородных мышах массой 18-22 г при пероральном введении в дозах от 50 мг/кг до 1000 мг/кг. Параметры острой токсичности рассчитывали по методу Кербера. LD50 для соединений 1а и 1b составила более 1000 мг/кг.The acute toxicity of 4-furfuryl- (1a) and 4-benzyl-8-cyclopentylamino-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxide (1b) was determined on outbred white mice weighing 18-22 g when administered orally in doses from 50 mg / kg to 1000 mg / kg. Acute toxicity parameters were calculated by the Kerber method. The LD 50 for compounds 1a and 1b was more than 1000 mg / kg.

Исследование гипертензивных свойств 4-фурфурил- (1а) и 4-бензил-8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1b) проводили на наркотизированных (тиопентал натрия в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно) половозрелых самцах крыс линии Вистар массой 180-220 г. Препараты вводили в дозе 5 мг/кг в бедренную вену в виде раствора в объеме по 0,1 мл/на 100 г. Интактным животным вводили физиологический раствор в том же объеме. Измерение артериального давления проводили в остром эксперименте путем введения канюли в сонную артерию.The study of the hypertensive properties of 4-furfuryl- (1a) and 4-benzyl-8-cyclopentylamino-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxide (1b) was carried out on anesthetized (thiopental sodium at a dose of 30 mg / kg intraperitoneally) sexually mature male Wistar rats weighing 180-220 g. The drugs were administered at a dose of 5 mg / kg in the femoral vein in the form of a solution in a volume of 0.1 ml / 100 g. Intact animals were injected with saline in the same volume. Blood pressure was measured in an acute experiment by introducing a cannula into the carotid artery.

Установлено, что через 10 мин после введения препарата 1а или 1b начиналось повышение артериального давления, которое в течение 1 мин достигало своего максимального значения, равного соответственно 34 или 29% (таблица 1) от исходной величины (у крыс норма систолического давления 110-135 мм рт.ст.). После достижения максимального значения артериальное давление оставалось повышенным еще в течение 5-10 минут. Увеличение дозы соединения до 10 мг/кг в этом эксперименте не приводило к достоверному большему повышению артериального давления у животных по сравнению с дозой 5 мг/кг. Снижение дозы до 0.5 мг/кг приводило к отсутствию эффекта.It was found that 10 minutes after the administration of the drug 1a or 1b, an increase in blood pressure began, which within 1 min reached its maximum value, respectively 34 or 29% (table 1) of the initial value (in rats, the systolic pressure norm is 110-135 mm Hg). After reaching the maximum value, blood pressure remained elevated for another 5-10 minutes. An increase in the dose of the compound to 10 mg / kg in this experiment did not lead to a significantly greater increase in blood pressure in animals compared with a dose of 5 mg / kg. Dose reduction to 0.5 mg / kg led to the absence of effect.

Figure 00000003
Figure 00000003

Таким образом, новые соединения - производные 8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида 1а,b обладают низкой токсичностью и демонстрируют мягкую гипертензивную активность в дозе 5 мг/кг, характеризуемую подъемом артериального давления на 29-34%. Препараты с аналогичным гипертензивным действием в настоящее время отсутствуют.Thus, the new compounds, derivatives of 8-cyclopentylamino-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxide 1a, b, have low toxicity and exhibit mild hypertensive activity in dose of 5 mg / kg, characterized by a rise in blood pressure of 29-34%. Drugs with a similar hypertensive effect are currently absent.

Соединения общей формулы 1, после проведения углубленных фармакологических исследований, могут использоваться как в чистом виде, так и в качестве компонента новых низкотоксичных гипертензивных лекарственных форм.Compounds of the general formula 1, after conducting in-depth pharmacological studies, can be used both in pure form or as a component of new low-toxic hypertensive dosage forms.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Получение 4-фурфурил-8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1а).Example 1. Obtaining 4-furfuryl-8-cyclopentylamino-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxide (1a).

Стадия 1:Stage 1:

Figure 00000004
Figure 00000004

Смесь 0.92 г (0.0033 моль) (2-хлорэтилсульфонил)-2,3,5,6-тетрафторбензола (2), 0.485 г (0.005 моль) 2-фурфуриламина и 0.833 г (0.0083 моль) триэтиламина в 20 мл ацетонитрила выдерживали 72 ч при комнатной температуре. Смесь упарили, сухой остаток промыли 50 мл воды, отфильтровали, перекристаллизовали из водного пропанола-2 и сушили на воздухе. Выход 4-фурфурил-5,7,8-трифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида составил 0.869 г (82%). Т.пл. 106-107°C. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 3.19 м (2Н), 3.86 м (2Н), 4.46 с (2Н), 6.25 д (1Н J=3.2 Гц), 6.32 д.д. (1Н, J=3.2, 1.9 Гц), 7.08 д.д.д. (1Н, J=12.1, 9.5, 7.3 Гц), 7.36 д.д. (1Н, J=1.7, 0.5 Гц). Спектр ЯМР 19F δ, м.д.: 20.2 д.д. (IF, J=22.5, 9.5 Гц), 21.6 д.д.д. (1F, J=22.5, 13.6, 7.2 Гц), 42.2 т (1F, J=12.8 Гц). Найдено: m/z 317.0335 [М]+ C13H10F3NO3S. Вычислено: М 317.0328.A mixture of 0.92 g (0.0033 mol) (2-chloroethylsulfonyl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzene (2), 0.485 g (0.005 mol) of 2-furfurylamine and 0.833 g (0.0083 mol) of triethylamine in 20 ml of acetonitrile was held for 72 hours at room temperature. The mixture was evaporated, the dry residue was washed with 50 ml of water, filtered, recrystallized from aqueous propanol-2 and dried in air. The yield of 4-furfuryl-5,7,8-trifluoro-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxide was 0.869 g (82%). Mp 106-107 ° C. 1 H NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm: 3.19 m (2H), 3.86 m (2H), 4.46 s (2H), 6.25 d (1H J = 3.2 Hz), 6.32 dd (1H, J = 3.2, 1.9 Hz), 7.08 dd. (1H, J = 12.1, 9.5, 7.3 Hz), 7.36 dd. (1H, J = 1.7, 0.5 Hz). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum 19 F δ, ppm: 20.2 dd (IF, J = 22.5, 9.5 Hz), 21.6 dd (1F, J = 22.5, 13.6, 7.2 Hz), 42.2 t (1F, J = 12.8 Hz). Found: m / z 317.0335 [M] + C 13 H 10 F 3 NO 3 S. Calculated: M 317.0328.

Стадия 2:Stage 2:

Figure 00000005
Figure 00000005

Смесь 1 г (0.00315 моль) 4-фурфурил-5,7,8-трифтор-2,3-дигидро-2Н-бензо[1,4]-тиазин-1,1-диоксида (3а) и 0.665 г (0.00783 моль) циклопентиламина в 3 мл ДМСО выдерживали 2 суток при 100°C. Смесь разбавляли 30 мл воды, выпавший осадок отфильтровывали, перекристаллизовали из водной уксусной кислоты, сушили на воздухе, затем в вакууме. Выход 0.995 г (83%). Т.пл. 88-89°C. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д.: 1.46-1.64 (4Н), 1.66-1.80 (2Н), 1.81-1.95 (2Н), 3.17 м (2Н), 3.77 м (2Н), 4.08 м. (1H), 4.34 с (2Н), 5.01 уш.с (1Н), 6.23 д (1Н, J=3.2 Гц), 6.31 д.д. (1Н, J=3.2, 1.9 Гц), 6.89 т. (1H, J=12.1 Гц), 7.36 д.д. (1H, J=1.9, 0.8 Гц). Спектр ЯМР 19F δ, м.д.: 32.2 д (1F, J=12.1 Гц), 33.1 д.д. (1F, J=12.0, 2.7 Гц). Найдено: m/z 382.1156 [М]+ C18H20F2N2O3S. Вычислено: М 382.1157.A mixture of 1 g (0.00315 mol) 4-furfuryl-5,7,8-trifluoro-2,3-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxide (3a) and 0.665 g (0.00783 mol ) cyclopentylamine in 3 ml of DMSO was kept for 2 days at 100 ° C. The mixture was diluted with 30 ml of water, the precipitate was filtered off, recrystallized from aqueous acetic acid, dried in air, then in vacuum. Yield 0.995 g (83%). Mp 88-89 ° C. 1 H NMR (CDCl 3), δ, ppm .: 1.46-1.64 (4H), 1.66-1.80 (2H), 1.81-1.95 (2H), 3.17 m (2H), 3.77 m (2H), 4.08 m. (1H), 4.34 s (2H), 5.01 br.s (1H), 6.23 d (1H, J = 3.2 Hz), 6.31 d.d. (1H, J = 3.2, 1.9 Hz), 6.89 t. (1H, J = 12.1 Hz), 7.36 dd (1H, J = 1.9, 0.8 Hz). NMR spectrum 19 F δ, ppm: 32.2 d (1F, J = 12.1 Hz), 33.1 dd (1F, J = 12.0, 2.7 Hz). Found: m / z 382.1156 [M] + C 18 H 20 F 2 N 2 O 3 S. Calculated: M 382.1157.

Пример 2. Получение 4-бензил-8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1b).Example 2. Obtaining 4-benzyl-8-cyclopentylamino-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxide (1b).

Стадия 1:Stage 1:

Figure 00000006
Figure 00000006

Получен аналогично 3а из 0.4 г (0.00145 моль) 4-(2-хлорэтилсульфонил)-2,3,5,6-тетрафторбензола, 0.186 г (0.00174 моль) бензиламина и 0.367 г (0.00363 моль) триэтиламина в 8 мл ацетонитрила. Выход 4-бензил-5,7,8-трифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида составил 0.419 г (88%). Т. пл. 109-111°C (пропанол-2). Спектр ЯМР 1Н (300 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 3.30 (2Н, м.), 3.68 (2Н, м.), 4.40 (2Н, с), 7.12 (1Н, д.д.д., J=11.8, 9.5, 7.3 Hz), 7.31-7.40 (5Н). Спектр ЯМР 19F, δ, м.д.: 20.3 (1F, д.д., J=22.4, 9.5 Hz), 21.6 (1F, д.д.д., J=22.3, 13.8, 7.3 Hz), 41.1 (1F, т., J=12.8 Hz). Найдено: m/z 327.0531 [M]+. C15H12F3NO2S. Вычислено: M 327.0535.Similarly, 3a was obtained from 0.4 g (0.00145 mol) of 4- (2-chloroethylsulfonyl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzene, 0.186 g (0.00174 mol) of benzylamine and 0.367 g (0.00363 mol) of triethylamine in 8 ml of acetonitrile. The yield of 4-benzyl-5,7,8-trifluoro-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxide was 0.419 g (88%). T. pl. 109-111 ° C (propanol-2). 1 H NMR spectrum (300 MHz, CDCl 3 , δ, ppm): 3.30 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.40 (2H, s), 7.12 (1H, dd d, J = 11.8, 9.5, 7.3 Hz), 7.31-7.40 (5H). NMR spectrum 19 F, δ, ppm: 20.3 (1F, dd, J = 22.4, 9.5 Hz), 21.6 (1F, dd, J = 22.3, 13.8, 7.3 Hz), 41.1 (1F, t., J = 12.8 Hz). Found: m / z 327.0531 [M] + . C 15 H 12 F 3 NO 2 S. Calculated: M 327.0535.

Стадия 2:Stage 2:

Figure 00000007
Figure 00000007

Получен аналогично 1a из 0.44 г (0.00135 моль) соединения 3b и 0.287 г (0.00338 моль) циклопентиламина в 1 мл ДМСО. Выход 0.370 г (70%). Т.пл. 99°C с разл. (водный пропанол-2). Спектр ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.: 1.49-1.64 (4Н), 1.69-1.81 (2Н), 1.83-1.97 (2Н), 3.29 м (2Н), 3.59 м (2Н), 4.12 м. (1H), 4.31 с (2Н), 5.04 уш.с (1Н), 6.91 т. (1Н, J=12.1 Гц), 7.27-7.42 (5Н). Спектр ЯМР 19F δ, м.д.: 31.1 д (1F, J=11.8 Гц), 33.0 д.д. (1F, J=12.2, 3.1 Гц). Найдено: m/z 392.1362 [М]+ C20H22F2N2O2S. Вычислено: М 392.1365.Obtained analogously to 1a from 0.44 g (0.00135 mol) of compound 3b and 0.287 g (0.00338 mol) of cyclopentylamine in 1 ml of DMSO. Yield 0.370 g (70%). Mp 99 ° C with decomp. (aqueous propanol-2). 1 H NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm: 1.49-1.64 (4Н), 1.69-1.81 (2Н), 1.83-1.97 (2Н), 3.29 m (2Н), 3.59 m (2Н), 4.12 m. (1H), 4.31 s (2H), 5.04 br.s (1H), 6.91 t. (1H, J = 12.1 Hz), 7.27-7.42 (5H). NMR spectrum 19 F δ, ppm: 31.1 d (1F, J = 11.8 Hz), 33.0 dd (1F, J = 12.2, 3.1 Hz). Found: m / z 392.1362 [M] + C 20 H 22 F 2 N 2 O 2 S. Calculated: M 392.1365.

Пример 3. Исследование гипертензивных свойств 4-фурфурил- (1а) и 4-бензил-8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксида (1b). Опыты проводили на наркотизированных (тиопентал натрия в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно) половозрелых самцах крыс линии Вистар массой 180-220 г. Животные были получены из вивария ИЦиГ СО РАН, все манипуляции проводили в соответствии с правилами и принципами гуманного обращения с животными. Опыты проводились в одно и то же время с 900 до 1200 на группах животных по 10 особей в каждой. Для удобства статистической визуализации особи были объединены в 3 группы, наиболее приближенными к нормальному распределению. Для интактных животных этого не требовалось.Example 3. The study of the hypertensive properties of 4-furfuryl- (1a) and 4-benzyl-8-cyclopentylamino-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxide ( 1b). The experiments were carried out on anesthetized (sodium thiopental at a dose of 30 mg / kg intraperitoneally) sexually mature male Wistar rats weighing 180-220 g. Animals were obtained from the vivarium of the ICG SB RAS, all manipulations were performed in accordance with the rules and principles of humane treatment of animals. The experiments were carried out at the same time from 9 00 to 12 00 in groups of animals of 10 animals each. For the convenience of statistical visualization, individuals were combined into 3 groups that were closest to the normal distribution. For intact animals this was not required.

Препараты вводили в дозе 5 мг/кг в бедренную вену в виде раствора. Измерение артериального давления проводили в остром эксперименте путем введения канюли в сонную артерию. Регистрацию показателей вели с помощью прибора фирмы «Coulbourn instruments)) (США). Обработку данных вели с помощью программы "Statistica 6.0" посредством усреднения основных показателей систолического и диастолического артериального давления. В качестве отклонения от среднего значения использовалась средняя статистическая ошибка, в качестве критерия достоверности был взят t-критерий Стьюдента.The drugs were administered at a dose of 5 mg / kg into the femoral vein in the form of a solution. Blood pressure was measured in an acute experiment by introducing a cannula into the carotid artery. The indicators were recorded using a Coulbourn instruments)) device (USA). Data processing was carried out using the program "Statistica 6.0" by averaging the main indicators of systolic and diastolic blood pressure. The average statistical error was used as a deviation from the mean value; Student's t-test was taken as a reliability criterion.

Результаты приведены в таблице 1.The results are shown in table 1.

Установлено, что препараты общей формулы 1 обладают мягким гипертензивным действием: через 10 мин после введения дозы 5 мг/кг происходил медленный (в течение 1 минуты) подъем артериального давления крови на 29-34% относительно исходного.It was established that the preparations of general formula 1 have a mild hypertensive effect: 10 minutes after the introduction of a dose of 5 mg / kg, a slow (within 1 minute) increase in blood pressure by 29-34% relative to the initial one occurred.

Источники информацииInformation sources

1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Фисенко В.П. (ред.), Москва, ЗАО «ИИА»Ремедиум», 2000, 342 с.1. Guidance on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances / Fisenko V.P. (Ed.), Moscow, CJSC IIA Remedium, 2000, 342 p.

Claims (3)

4-Арил(гетарил)метил-замещенные 8-циклопентиламино-5,7-дифтор-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]тиазин-1,1-диоксидов 14-Aryl (hetaryl) methyl-substituted 8-cyclopentylamino-5,7-difluoro-3,4-dihydro-2H-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxides 1 (где R = 2-фурил (1а), фенил (1b)) в качестве мягких гипертензивных препаратов(where R = 2-furyl (1a), phenyl (1b)) as mild hypertensive drugs
Figure 00000008
Figure 00000008
RU2016140104A 2016-10-11 2016-10-11 4-aryl (hetaril) methyl-substituted 8-cyclopentilamine-5,7-difluor-3,4-dihydro-2h-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxides that hypertensive action RU2627499C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016140104A RU2627499C1 (en) 2016-10-11 2016-10-11 4-aryl (hetaril) methyl-substituted 8-cyclopentilamine-5,7-difluor-3,4-dihydro-2h-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxides that hypertensive action

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016140104A RU2627499C1 (en) 2016-10-11 2016-10-11 4-aryl (hetaril) methyl-substituted 8-cyclopentilamine-5,7-difluor-3,4-dihydro-2h-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxides that hypertensive action

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2627499C1 true RU2627499C1 (en) 2017-08-08

Family

ID=59632589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016140104A RU2627499C1 (en) 2016-10-11 2016-10-11 4-aryl (hetaril) methyl-substituted 8-cyclopentilamine-5,7-difluor-3,4-dihydro-2h-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxides that hypertensive action

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2627499C1 (en)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2307124C1 (en) * 2006-05-24 2007-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "СУЛЬФОН" (ООО "Сульфон") Bicyclic 1,4-piridotiazine-1,1-dioxides and method for production thereof
RU2007110531A (en) * 2004-08-23 2008-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) HETEROCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDS

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2007110531A (en) * 2004-08-23 2008-09-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) HETEROCYCLIC ANTIVIRAL COMPOUNDS
RU2307124C1 (en) * 2006-05-24 2007-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "СУЛЬФОН" (ООО "Сульфон") Bicyclic 1,4-piridotiazine-1,1-dioxides and method for production thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2017538676A (en) Small molecule inhibitors of mitochondrial permeability transition pore (mtPTP)
JP5128959B2 (en) New histidine derivatives
KR20210143791A (en) Charged Ion Channel Blockers and Methods of Use
Pulina et al. Synthesis and search for compounds with hemostatic activity in the series of 4-(het) aryl-4-oxobut-2-enoic acid derivatives
JP2022503890A (en) A salt formed by 2- (1-acyloxy-N-pentyl) benzoic acid and a basic amino acid or aminoguanidine, and a method and use thereof.
JP2022554360A (en) Phosphonium ion channel blockers and methods of use
JP2022554359A (en) Phosphonium ion channel blockers and methods of use
RU2627499C1 (en) 4-aryl (hetaril) methyl-substituted 8-cyclopentilamine-5,7-difluor-3,4-dihydro-2h-benzo [1,4] thiazine-1,1-dioxides that hypertensive action
RU2320661C2 (en) 1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-5-(2-piperazinoethyl)-4-phenyl-3-(4-chlorophenyl)pyrrolo[3.4-c]pyrazole dihydrochloride eliciting hypotensive and anti-coagulant activity
US20080114038A1 (en) Drugs Derived from Diclofenac Containing No-Donor Heterocycles, Composition and Method of Inflammation Treatment
RU2503671C1 (en) (Z)-2-[(3-CARBAMOYL-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-(4-R-PHENYL)-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
RU2501795C1 (en) N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
RU2729185C1 (en) 15-aroyl-2-hydroxy-5,5-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-1h-2,7b-methanobenzo[5,6][1,4]diazepino[1,7-a]quinoxaline-1,7,8(4h, 9h)trions, having anti-inflammatory activity
RU2476424C1 (en) N-(3-chloro-4-propyloxyphenyl)-3,5-dichlorosalicylamide having anthelmintic activity
CN111635430A (en) Non-steroid compound, preparation method and application thereof
RU2337101C1 (en) N-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid benzylamide and n-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid dimethylamide application as antiphlogistic medicines
RU2294324C1 (en) N-chloroacetyl-5-bromoanthranilic acid sodium salt eliciting hemostatic effect
RU2525397C2 (en) 1-(4-ethylphenyl)-2-[3-(4-ethylphenyl)-2-(1h)-quinoxalinylidene]-1-ethanol possessing analgesic activity
JP5121018B2 (en) New histidine derivatives
RU2798427C1 (en) 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid octyl ether with analgesic activity
RU2723897C2 (en) 2-hydroxy-n-(6-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl)-4-oxo-4-phenylbut-2-enamide, having gastroprotective and immunomodulatory action
RU2495667C1 (en) Triphenyl-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl)phosphonium bromide possessing antihelmintic activity
RU2722178C1 (en) (z)-4-aryl-n-[2-(2-hydroxymethyl)phenyl]-2,4-dioxo-3-[3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline-2(1n)-ylidene]butanamides, having analgesic activity
RU2338538C1 (en) Antiantihypertensive
CN105439889A (en) Vanillylamine type new compound as well as preparation method and medical appliance thereof