RU2626003C2

RU2626003C2 - 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid amide with antiviral activity or its pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions, and their application for flu treatment and prevention

Info

Publication number: RU2626003C2
Application number: RU2014116836A
Authority: RU
Inventors: Петр Олегович Федичев
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Квантум Фармасьютикалс"
Priority date: 2014-04-28
Filing date: 2014-04-28
Publication date: 2017-07-21
Also published as: RU2014116836A

Abstract

FIELD: pharmacology.

SUBSTANCE: invention relates to 2-[5-(2-chloro-4-methylphenyl)-4-phenyl-4H-[1,2,4]trisol-3-ylmercapto]-N-(3,5-dimethylphenyl)acetamide with the structural formula (I):

. The invention also relates to compound application, to a pharmaceutical composition, to a dosage form, to a method for flu prevention or treatment.

EFFECT: new compound is obtained that has selective antiviral activity against strains of influenza A.

10 cl, 1 dwg, 1 tbl, 8 ex

Description

Область изобретения относится к 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамиду, фармацевтическим композициям на его основе их использование для лечения и профилактики гриппа.The scope of the invention relates to 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide, pharmaceutical compositions based on them for the treatment and prevention of influenza.

Соответственно, настоящее изобретение связано с соединением формулы (I):Accordingly, the present invention relates to a compound of formula (I):

к композициям, в том числе фармацевтическим, средству для лечения и применению 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамида (I) в качестве антимикробного, антибактериального и противогрибкового, а также вирулицидного агента.to compositions, including pharmaceuticals, for the treatment and use of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide (I) as an antimicrobial, antibacterial and antifungal, as well as virucidal agent.

Вирус гриппа на сегодня является самым распространенным инфекционным заболеванием, приносящим огромный экономический ущерб. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно в мире болеют гриппом около миллиарда человек. Грипп - это острое вирусное заболевание, которое может поражать верхние и нижние дыхательные пути, сопровождается выраженной интоксикацией и может приводить к серьезным осложнениям и летальным исходам - в основном у пожилых больных и детей. Поэтому неудивительно, что о тяжести эпидемии гриппа судят не только по числу заболевших людей, но и по показателю «избыточной смертности» в течение осенне-зимнего периода, который составляет в странах Европы 35-45 тысяч человек в год. При гриппе происходит обострение многих хронических заболеваний, которые также «вносят вклад» в показатель избыточной смертности.The influenza virus is by far the most common infectious disease, causing enormous economic damage. According to the World Health Organization (WHO), about a billion people are affected by the flu every year. Influenza is an acute viral disease that can affect the upper and lower respiratory tract, is accompanied by severe intoxication and can lead to serious complications and deaths - mainly in elderly patients and children. Therefore, it is not surprising that the severity of the influenza epidemic is judged not only by the number of sick people, but also by the indicator of “excess mortality” during the autumn-winter period, which amounts to 35-45 thousand people a year in Europe. In the case of influenza, many chronic diseases become exacerbated, which also “contribute” to the excess mortality rate.

Взрослые от эпидемий страдают в меньшей степени, поскольку уже неоднократно «встречались с вирусами», а вот дети наиболее восприимчивы к гриппу, начиная со второго полугодия жизни (в первом полугодии они защищены материнскими антителами). Восприимчивость повышается также после 60 лет, так как с возрастом теряются накопленные антитела к вирусам гриппа разной антигенной структуры. Часто болеют гриппом медицинские работники, работники транспорта, торговли, педагоги, имеющие широкий круг профессиональных контактов.Adults suffer from epidemics to a lesser extent, since they have already “encountered viruses” several times, but children are most susceptible to influenza starting from the second half of their life (in the first half they are protected by maternal antibodies). Susceptibility also increases after 60 years, as accumulated antibodies to influenza viruses of different antigenic structures are lost with age. Often sick with the flu are medical workers, workers in transport, trade, teachers with a wide range of professional contacts.

В настоящее время вирусные инфекции составляют преобладающую часть инфекционной патологии человека. Самыми распространенными среди них остаются острые респираторные (ОРВИ) и другие вирусные инфекции, передаваемые воздушно-капельным путем, возбудители которых относятся к абсолютно различным семействам, чаще всего это РНК-содержащие вирусы (вирус гриппа A, B, C, вирус эпидемического паротита, вирусы парагриппа, вирус кори, риновирусы и другие).Currently, viral infections make up the predominant part of human infectious diseases. The most common among them are acute respiratory infections (ARVI) and other viral infections transmitted by airborne droplets, the causative agents of which belong to completely different families, most often these are RNA viruses (influenza virus A, B, C, mumps virus, viruses parainfluenza, measles virus, rhinoviruses and others).

Эти инфекции способствуют формированию хронических заболеваний дыхательных путей, являются одной из причин возникновения пневмонии, отягощают течение других болезней, способствуя их неблагоприятному исходу Даже в межэпидемическое время грипп и ОРВИ составляют до 40% всех заболеваний, зарегистрированных в медицинских учреждениях Российской Федерации, среди взрослого населения и более 60% среди детей. Вместе с тем для предупреждения этих заболеваний нет гарантированных специфических вакцин, а в их лечении используются, в основном, патогенетические и симптоматические средства, так как арсенал этиотропных противовирусных препаратов невелик.These infections contribute to the formation of chronic diseases of the respiratory tract, are one of the causes of pneumonia, aggravate the course of other diseases, contributing to their unfavorable outcome. Even in the inter-epidemic time, influenza and SARS account for up to 40% of all diseases registered in medical institutions of the Russian Federation among the adult population and over 60% among children. However, for the prevention of these diseases there are no guaranteed specific vaccines, and in their treatment mainly pathogenetic and symptomatic agents are used, since the arsenal of etiotropic antiviral drugs is small.

Для терапии гриппа в медицинской практике широко используют препараты Амантадин и Ремантадин, в качестве противовирусных профилактических и лечебных средств, которые обладают противовирусной активностью в отношении штаммов вируса гриппа [Am. J. Med. - 1997. - V. 102(ЗА) - N 17. - P. 55-60], [Watts J. «Asiannations step up action to curb spread of avian influenza» // Lancet. - 2004. - V. 363 - N 9406. - P. 373]. В Российской Федерации получил распространение противовирусный препарат Ремантадин. Его применяют для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусами гриппа типа A. Выраженный терапевтический эффект, данный препарат показал и в отношении вируса гриппа подтипа H3N2. Механизм воздействия на вирус связан с блокировкой функции вирусного белка внутри мембраны. Ингибирование вирусной активности наступает на этапах рецептор-опосредованного эндоцитоза, декапсидации в фаголизосоме, а также сборки и почкования вирусных частиц [Вестник РАМН // 1993. - N 3. - Р. 10-15]. Однако у Ремантадина, как представителя группы адамантанов, имеются ограничения в применении. При высоких дозах, возникают побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в частности он может вызывать судорожные явления, а также оказывать неблагоприятное влияние на печень, почки, что делает маловероятным его применение у людей с заболеваниями данных органов.Amantadine and Remantadine are widely used for the treatment of influenza in medical practice, as antiviral prophylactic and therapeutic agents that have antiviral activity against influenza virus strains [Am. J. Med. - 1997. - V. 102 (FOR) - N 17. - P. 55-60], [Watts J. "Asiannations step up action to curb spread of avian influenza" // Lancet. - 2004. - V. 363 - N 9406. - P. 373]. In the Russian Federation, the antiviral drug Remantadine has spread. It is used to treat and prevent infection caused by type A influenza viruses. A pronounced therapeutic effect, this drug also showed against the influenza virus subtype H3N2. The mechanism of action on the virus is associated with the blocking of the function of the viral protein inside the membrane. Inhibition of viral activity occurs at the stages of receptor-mediated endocytosis, decapsidation in the phagolysosome, as well as the assembly and budding of viral particles [Vestnik RAMS // 1993. - N 3. - P. 10-15]. However, Remantadin, as a representative of the adamantane group, has limitations in use. At high doses, side effects from the central nervous system (CNS) occur, in particular, it can cause convulsive effects, as well as have an adverse effect on the liver and kidneys, which makes it unlikely to be used in people with diseases of these organs.

Широко в настоящее время используют ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа A и B - Озельтамивир (Тамифлю) и Занамивир (Реленза), которые действуют на этапе выхода вновь синтезированных вирионов вируса гриппа из оболочки клетки, путем блокирования отцепления вирусных частиц от поверхности клеток. Однако в настоящее время в результате широкого использования данных препаратов значительно утрачены их противовирусные свойства в отношении вирусов гриппа A и B [Menno D. De Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanhetal. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engi. J. Med. - 2005. - №353. - P. 2667-2572], [Smee D.F., Wong M.H., Bailey K.W., et al. Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A (H1N1) and В viruses // Antivir. Chem. Chemother. - 2006. - V. 17. - N 4. - P. 185-192]. Потерю активности в основном связывают с мутациями в гене, кодирующем белок М2, которые делают вирус устойчивым к этому классу соединений [Li K.S., Guan Y., Wang J., et al., Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia // Nature - 2004. - Vol - 430. - №6996. - P. 209-213]. Мутации, как правило, возникают примерно в 30% случаев. К числу нежелательных явлений, сопровождающих прием ингибиторов нейроминидазы, относят головокружение, головную боль, нарушение сна, слабость; у пациентов (в основном у детей и подростков), принимавших препарат с целью лечения гриппа, были зарегистрированы судороги и делирий (включая такие симптомы, как нарушение сознания, дезориентация во времени и пространстве, анормальное поведение, бред, галлюцинации, возбуждение, тревога и кошмары).Currently widely used are influenza A and B virus neuraminidase inhibitors Oseltamivir (Tamiflu) and Zanamivir (Relenza), which act at the stage of release of newly synthesized influenza virus virions from the cell membrane by blocking the detachment of viral particles from the cell surface. However, currently, due to the widespread use of these drugs, their antiviral properties against influenza A and B viruses have been significantly lost [Menno D. De Jong, Tran Tan Thanh, Truong Huu Khanhetal. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engi. J. Med. - 2005. - No. 353. - P. 2667-2572], [Smee D.F., Wong M.H., Bailey K.W., et al. Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A (H1N1) and B viruses // Antivir. Chem. Chemother. - 2006. - V. 17. - N 4. - P. 185-192]. The loss of activity is mainly associated with mutations in the gene encoding the M2 protein that make the virus resistant to this class of compounds [Li KS, Guan Y., Wang J., et al., Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia // Nature - 2004. - Vol - 430. - No. 6996. - P. 209-213]. Mutations typically occur in approximately 30% of cases. Among the adverse events accompanying the use of neurominidase inhibitors include dizziness, headache, sleep disturbance, weakness; seizures and delirium (including symptoms such as impaired consciousness, disorientation in time and space, abnormal behavior, delirium, hallucinations, agitation, anxiety and nightmares have been reported in patients (mainly children and adolescents) taking the drug to treat the flu )

Работа над созданием новых препаратов для лечения и, тем более, профилактики респираторных заболеваний вирусной этиологии проводится постоянно. В частности, ведутся разработки препаратов, способных разрушать оболочку вируса и конкретно тот фермент, который отвечает за размножение конкретного вируса, предотвращая его распространение по дыхательным путям. Примером может быть Плеконарил в отношении риновирусов.Work on the creation of new drugs for the treatment and, especially, the prevention of respiratory diseases of viral etiology is ongoing. In particular, drugs are being developed that can destroy the envelope of the virus, and specifically the enzyme responsible for the reproduction of a particular virus, preventing its spread through the respiratory tract. An example would be pleconaril for rhinoviruses.

В настоящее время учеными апробирован большой набор средств и проводится разработка оптимальных сочетаний и схем лечения и профилактики ОРВИ. Вероятно, скоро в арсенале практических врачей появятся противовирусные препараты, эффективность которых повышается при комбинированном применении. Разумная комбинация препаратов позволит суммировать достоинства и минимизировать недостатки, свойственные каждому из препаратов, и соответственно повышать их эффективность, а также создавать условия, при которых невозможно, что особенно важно, формирование резистентности вирусов.Currently, scientists have tested a large set of tools and are developing optimal combinations and treatment regimens and prevention of acute respiratory viral infections. Probably, antiviral drugs will soon appear in the arsenal of practical doctors, the effectiveness of which increases with combined use. A reasonable combination of drugs will allow you to summarize the advantages and minimize the disadvantages inherent in each of the drugs, and accordingly increase their effectiveness, as well as create conditions under which it is impossible, which is especially important, the formation of virus resistance.

Поставленная задача достигается синтезом 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамида, имеющего структурную формулу (I),The problem is achieved by the synthesis of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -] - N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide having the structural formula (I),

и его фармацевтически приемлемых солей; созданием на его основе противовирусного лекарственного средства, обладающего активностью против вирусов гриппа типа A и B, композиций, в том числе фармацевтических и их применением в терапии и профилактике, в том числе, но не ограничиваясь, - в лечении и профилактики гриппа. Промышленная применимость настоящего изобретения выражается, помимо всего прочего, в применении соединений и веществ по настоящему изобретению для лечения и профилактики гриппа, для производства лекарственных средств для людей и животных.and its pharmaceutically acceptable salts; the creation on its basis of an antiviral drug with activity against type A and B viruses, compositions, including pharmaceutical, and their use in therapy and prevention, including, but not limited to, in the treatment and prevention of influenza. The industrial applicability of the present invention is expressed, inter alia, in the use of the compounds and substances of the present invention for the treatment and prevention of influenza, for the manufacture of drugs for humans and animals.

Информация о ближайших аналогах изобретения содержится в опубликованной статье: Fedichev, P.; Timakhov, R.; Pyrkov, Т.; Getmantsev, Е.; Vinnik, A., (Structure-based drug design of a new chemical class of small molecules active against influenza A nucleoprotein in vitro and in vivo", PLoS Curr. 2011, 3, RRN1253. и патентных заявках российской заявки 201110468 и РСТ заявке на ее основе с аналогичным содержанием WO/2012/108794. Соединения, представляющие собой бензилиденовые производные гидразида 1,2,4-триазол-3-илтиогликолевой кислоты общей формулы:Information on the closest analogues of the invention is contained in a published article: Fedichev, P .; Timakhov, R .; Pyrkov, T .; Getmantsev, E .; Vinnik, A., (Structure-based drug design of a new chemical class of small molecules active against influenza A nucleoprotein in vitro and in vivo ", PLoS Curr. 2011, 3, RRN1253. And patent applications of Russian application 201110468 and PCT application for its basis with a similar content of WO / 2012 / 108794. Compounds representing benzylidene derivatives of 1,2,4-triazol-3-ylthioglycolic acid hydrazide of the general formula:

или его фармацевтически приемлемую соль, солевой аддукт или сольват, для лечения и профилактики гриппа.or a pharmaceutically acceptable salt, salt adduct or solvate thereof, for the treatment and prevention of influenza.

Несмотря на опубликованные данные, ближайшие аналоги соединения по настоящему изобретению, например:Despite the published data, the closest analogues of the compounds of the present invention, for example:

не обладают активностью против гриппа, кроме того, соединение по настоящему изобретению обладает лучшим профилем ADME-свойств (растворимость, стабильность, фармакокинетика, биодоступность и др.) чем ближайшие аналоги с противогрипповым действием.do not have activity against influenza, in addition, the compound of the present invention has a better profile of ADME properties (solubility, stability, pharmacokinetics, bioavailability, etc.) than the closest analogues with influenza action.

Противовирусное активное соединение, по настоящему изобретению, может быть использовано (но не обязательно) в виде соли, приемлемой с фармацевтической точки зрения. Кислый аддукт, полученный из приемлемой с фармацевтической точки зрения свободной кислоты, является предпочтительным. Соединение, представленное вышеупомянутой формулой I, можно перевести в приемлемый с фармацевтической точки зрения кислый аддукт при помощи технических приемов, общеупотребительных в вышеупомянутой технической области. Свободная кислота может представлять собой органическую или неорганическую кислоту. Неограничивающими объем защиты примерами соответствующей неорганической кислоты являются соляная кислота, бромноватая кислота, серная кислота, метафосфорная кислота и др., и неограничивающими примерами соответствующей органической кислоты являются (метилтио)уксусная кислота, 1-аминоциклопропан-1-карбоновая кислота, 1-метилциклопропен-1-карбоновая кислота, 2-амино-2-метилбутановая кислота, 2-аминоизобутановая кислота, 2-бутиновая кислота, 2-этилбутановая кислота, фуран-2-карбоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, 2-гидроксипропановая кислота, 2-кетобутановая кислота, 2-метилбутановая кислота, 2-метилциклопропанкарбоновая кислота, 2-метилвалерьяновая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, 2-оксопентановая кислота, 2-пентановая кислота, 2-тетрагидрофуранкарбоновая кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, 3-аминогексановая кислота, 3-аминопентановая кислота, 3-аминоизобутановая кислота, 3-фуранкарбоновая кислота, 3-гуанидинопропионовая кислота, 3-метоксипропионовая кислота, 3-метилбутановая кислота, 3-морфолинкарбоновая кислота, 3,3-диметилакриловая кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, 4-аминобутановая кислота, 4-аминосалициловая кислота, 4-пентиновая кислота, 5-аминовалерьяновая кислота, 6-аминокапроновая кислота, уксусная кислота, ацетоуксусная кислота, акриловая кислота, адипиновая кислота, ангеликовая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, азетидин-2-карбоновая кислота, азетидин-3-карбоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, бутановая кислота, камфора-10-сульфоновая (камзиловая) кислота, ванилиновая кислота, каприновая (декановая) кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, цитраконовая кислота, лимонная кислота, циклобутанкарбоновая кислота, циклопропанкарбоновая кислота, циклопропилуксусная кислота, диэтиламиноуксусная кислота, дигидроксималоновая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, этоксиуксусная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота монометиловый эфир, гентизиновая кислота, глюконовая кислота, глютаконовая кислота, глютаминовая кислота, глутаровая кислота, глицериновая кислота, глицерофосфорная кислота, гликоливая кислота, глиоксаливая кислота, гиппуровая кислота, гидантоиновая кислота, бромводородная кислота, хлорводородная кислота, хлорная кислота, изоникотиновая кислота, изонипекотовая кислота, изовалерьяновая кислота, итаконовая кислота, 1-азетидин-2-карбоновая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, лейциновая кислота, левулеиновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, мезаконовая кислота, метансульфонофая кислота, метоксиуксусная кислота, метилсукциновая кислота, никотиновая кислота, нипекотовая кислота, азотная кислота, олеиновая кислота, оксамовая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, пальмитиновая кислота, памовая кислота, фосфорная кислота, пипеколиновая кислота, триметилуксусная кислота, пропиоловая (пропаргиловая) кислота, пироглютаминовая кислота, пируватная кислота, салициловая кислота, себациновая кислота, сорбовая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, сукцинаминовая кислота, серная кислота, винная кислота, тартроновая (гидроксималоновая) кислота, тетрагидро-3-фурановая кислота, тиглиновая кислота, трифторуксусная кислота, триметилпируватная кислота, ундециленовая кислота, валерьяновая (пентановая) кислота и пр. Каждая из этих солей может быть получена из 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамида известными из уровня техники способами, например, но не ограничиваясь, путем взаимодействия соединения I с одной из перечисленных выше кислот. Образование фармацевтически приемлемой соли может быть осуществлено в подходящем для этой цели растворителе, например этаноле, ацетонитриле, ацетоне, при нагревании или без него.The antiviral active compound of the present invention may be used (but not necessarily) in the form of a pharmaceutically acceptable salt. An acid adduct obtained from a pharmaceutically acceptable free acid is preferred. The compound represented by the aforementioned formula I can be converted into a pharmaceutically acceptable acid adduct using techniques generally used in the aforementioned technical field. The free acid may be an organic or inorganic acid. Non-limiting examples of the corresponding inorganic acid are hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, metaphosphoric acid, etc., and non-limiting examples of the corresponding organic acid are (methylthio) acetic acid, 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid, 1-methylcyclopropene-1 -carboxylic acid, 2-amino-2-methylbutanoic acid, 2-aminoisobutanoic acid, 2-butynoic acid, 2-ethylbutanoic acid, furan-2-carboxylic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, 2-hydroxypro canic acid, 2-ketobutanoic acid, 2-methylbutanoic acid, 2-methylcyclopropanecarboxylic acid, 2-methylvaleric acid, 2-oxoglutaric acid, 2-oxopentanoic acid, 2-pentanoic acid, 2-tetrahydrofurancarboxylic acid, 2,2-dichloroacetic acid 3-aminohexanoic acid, 3-aminopentanoic acid, 3-aminoisobutanoic acid, 3-furancarboxylic acid, 3-guanidinopropionic acid, 3-methoxypropionic acid, 3-methylbutanoic acid, 3-morpholincarboxylic acid, 3,3-dimethylacrylic acid, 4-acet acid, 4-aminobutanoic acid, 4-aminosalicylic acid, 4-pentinic acid, 5-aminovaleric acid, 6-aminocaproic acid, acetic acid, acetoacetic acid, acrylic acid, adipic acid, angelic acid, ascorbic acid, aspartic acid, azetidine -2-carboxylic acid, azetidine-3-carboxylic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, butanoic acid, camphor-10-sulfonic (camsyl) acid, vanillic acid, capric (decanoic) acid, caproic acid, caprylic acid, carbonic acid, cinnamic acid, citraconic acid, citric acid, cyclobutanecarboxylic acid, cyclopropanecarboxylic acid, cyclopropylacetic acid, diethylaminoacetic acid, dihydroxymalonic acid, dodecyl sulfuric acid, ethane-1,2-disulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid fumaric acid, galactaric acid monomethyl ether, gentisic acid, gluconic acid, glutaconic acid, glutamic acid, glutaric acid, glyceric acid acid, glycerophosphoric acid, glycolic acid, glyoxalic acid, hippuric acid, hydantoic acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, perchloric acid, isonicotinic acid, isonipecotic acid, isovalerianic acid, itaconic acid, 1-azetidine-2-carboxylic acid, lactobionic acid, lauric acid, leucinic acid, levuleic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, mesaconic acid, methanesulfonophic acid, me hydroxyacetic acid, methylsuccinic acid, nicotinic acid, nipecotic acid, nitric acid, oleic acid, oxamic acid, para-toluenesulfonic acid, palmitic acid, pamic acid, phosphoric acid, pipecolic acid, trimethylacetic acid, propiolate (pyroglycolic) pyropea pyruvic acid, salicylic acid, sebacic acid, sorbic acid, stearic acid, succinic acid, succinamic acid, sulfuric acid, tartaric acid, tartronic (guide hydroxymalonic acid, tetrahydro-3-furanic acid, tiglinic acid, trifluoroacetic acid, trimethylpyruvic acid, undecylenic acid, valerianic (pentanoic) acid, etc. Each of these salts can be obtained from 2- [5- (2-chloro-4 -methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide by methods known in the art, for example, but not limited to, by reacting compound I with one of the above acids. The formation of a pharmaceutically acceptable salt can be carried out in a suitable solvent for this purpose, for example ethanol, acetonitrile, acetone, with or without heating.

Некоторые реализации настоящего изобретения также относятся к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I), или его приемлемую с фармацевтической точки зрения соль в качестве активного ингредиента.Some implementations of the present invention also relate to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

Некоторые реализации настоящего изобретения также относятся к противовирусной композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I), или его приемлемую с фармацевтической точки зрения соль в качестве активного ингредиента.Some implementations of the present invention also relate to an antiviral composition comprising a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

Некоторые реализации настоящего изобретения также относятся к применению 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамида, в качестве лекарственного средства,Some implementations of the present invention also relate to the use of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5- dimethylphenyl) acetamide, as a medicine,

Некоторые реализации настоящего изобретения также относятся к применению 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамида, в качестве лекарственного средства, в лечении болезней, в которых его применение приводит к терапевтическому или профилактическому эффекту.Some implementations of the present invention also relate to the use of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5- dimethylphenyl) acetamide, as a medicine, in the treatment of diseases in which its use leads to a therapeutic or prophylactic effect.

Некоторые реализации настоящего изобретения относятся к нижеследующему:Some implementations of the present invention relate to the following:

1. 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамид, имеющий структурную формулу (I):1. 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide having structural formula (I):

2. Применение 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамида, имеющего структурную формулу (I), для профилактики или лечения гриппа.2. The use of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide having structural formula (I) for the prevention or treatment of influenza.

3. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве терапевтически активного агента 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамид или его пролекарство.3. A pharmaceutical composition comprising, as a therapeutically active agent, 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3 , 5-dimethylphenyl) acetamide or a prodrug thereof.

4. Фармацевтическая композиция по п. 2 для профилактики или лечения гриппа.4. The pharmaceutical composition according to claim 2 for the prevention or treatment of influenza.

5. Лекарственная форма для профилактики и/или лечения гриппа, полученная на основе фармацевтической композиции по любому из пп. 3-4.5. Dosage form for the prevention and / or treatment of influenza, obtained on the basis of the pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 3-4.

6. Лекарственная форма по любому из пп. 3 и 5 в виде таблеток, пластинок, капсул, порошка, свечей, (суппозиториев) или инъекционных растворов.6. The dosage form according to any one of paragraphs. 3 and 5 in the form of tablets, plates, capsules, powder, suppositories, (suppositories) or injection solutions.

7. Комбинированное лекарственное средство или терапевтический коктейль для профилактики и/или лечения гриппа, полученный на основе фармацевтической композиции по п.п. 3-6.7. A combined drug or therapeutic shake for the prevention and / or treatment of influenza, obtained on the basis of the pharmaceutical composition according to claims 3-6.

8. Применение 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамида, имеющего структурную формулу (I), для профилактики или лечения заболеваний, связанных РНК-вирусной инфекцией. Другой вариант - заболеваний вызванных вирусом гриппа типа A (в том числе A/H3N2 и A/H5N1 swl, A/H3N2 и A/H5N1), вирусом гриппа типа В и парагриппа, аденовируса, а также вирусом, вызывающих респираторно-синцитиальную инфекцию.8. The use of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide having structural formula (I), for the prevention or treatment of diseases associated with an RNA virus infection. Another option is diseases caused by type A influenza virus (including A / H3N2 and A / H5N1 swl, A / H3N2 and A / H5N1), type B influenza virus and parainfluenza, adenovirus, as well as a virus that causes respiratory syncytial infection.

9. Способ профилактики или лечения гриппа, при котором человек или иной субъект, который нуждается в лечении принимает 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N-[-(3,5-диметилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль или его кислоту, или фармацевтическую композицию, содержащую в себе, как минимум, одно из нижеследующего: 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль или его кислоту таким образом, чтобы при одном приеме в организм такого человека или иного субъекта попадало 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли или его кислоты в количестве от менее 0.01 мг/кг массы тела и/или от около 0.01 мг/кг до около 100 мг/кг массы тела или от около 0.01 мг/кг до около 0.05 мг/кг массы тела и/или от около 0.05 мг/кг до около 0.1 мг/кг массы тела и/или или от около 0.1 мг/кг до около 0.5 мг/кг массы тела или от около 0.5 мг/кг до около 1 мг/кг массы тела и/или от около 1 мг до около 5 мг/кг массы тела и/или от около 5 мг до около 10 мг/кг массы тела и/или от около 10 мг/кг до около 50 мг/кг массы тела и/или от около 50 мг/кг до около 100 мг/кг массы или и/или от около 100 мг/кг до около 300 мг/кг массы тела в зависимости от целесообразности и выбранного режима лечения, причем в указанных выше дозах человек или иной субъект, нуждающийся в приеме этого лекарственного средства принимает такое лекарственное средство внутрь один, два, три или четыре раза в день отдельно или совместно с другими лекарствами, применяемыми при лечении соответствующего заболевания, в течение 1 дня, 2 дней, около 1 недели, около 1 месяца, около 6 месяцев, около 1 года или в течение всего срока заболевания или в течение срока, определяемого исходя из состояния пациента постоянно и (или) с перерывами или в профилактическом режиме за 1 день или 2 дня или несколько часов до или в иное время до возможного контакта с источником заражения.9. A method for the prevention or treatment of influenza, in which a person or other subject who needs treatment takes 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazole- 3-ylmercapto] -N - [- (3,5-dimethylphenyl) acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an acid thereof, or a pharmaceutical composition comprising at least one of the following: 2- [5- (2-chloro -4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide or its pharmaceutically acceptable salt or its acid so that in one ingestion of such a h 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide or its pharmaceutically acceptable salt or its acid in an amount of from less than 0.01 mg / kg body weight and / or from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg body weight or from about 0.01 mg / kg to about 0.05 mg / kg body weight and / or from about 0.05 mg / kg to about 0.1 mg / kg body weight and / or from about 0.1 mg / kg to about 0.5 mg / kg body weight or from about 0.5 mg / kg to about 1 mg / kg body weight and / or from about 1 mg to about 5 mg / kg body weight and / or from about 5 mg to about 10 mg / kg ma body systems and / or from about 10 mg / kg to about 50 mg / kg body weight and / or from about 50 mg / kg to about 100 mg / kg body weight and / or from about 100 mg / kg to about 300 mg / kg of body weight, depending on the appropriateness and the chosen treatment regimen, and in the above doses, a person or other subject in need of taking this medicine takes this drug inside one, two, three or four times a day, separately or in conjunction with other drugs, used in the treatment of the corresponding disease, within 1 day, 2 days, about 1 week and, about 1 month, about 6 months, about 1 year, or throughout the entire period of the disease or during the period determined on the basis of the patient’s condition constantly and / or intermittently or prophylactically 1 day or 2 days or several hours before or at other times before possible contact with the source of infection.

10. Применение соединения по п. 1 для производства лекарственного средства.10. The use of compounds according to claim 1 for the manufacture of a medicinal product.

11. Применение соединения по п. 1 в качестве сырья для производства лекарственного средства.11. The use of compounds according to claim 1 as raw materials for the production of a medicinal product.

Поскольку фармацевтическая композиция содержит соединение, представленное формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и поскольку композиция подавляет размножение вирусов гриппа, ее можно применять при лечении или профилактики гриппа или простуды или инфекции, вызванной другими РНК-содержащими вирусами.Because the pharmaceutical composition contains a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and since the composition inhibits the proliferation of influenza viruses, it can be used in the treatment or prevention of influenza or the common cold or infection caused by other RNA viruses.

Для клинических и терапевтических целей фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, можно вводить перорально или способом, отличным от перорального, например, но не ограничиваясь: внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или локально, интерназально и иными способами принятыми для лекарственных средств.For clinical and therapeutic purposes, the pharmaceutical composition of the present invention, can be administered orally or by a method other than oral, for example, but not limited to: intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or locally, internally and in other ways accepted for drugs.

Типичные формы фармацевтической композиции для перорального введения, по настоящему изобретению, включают, (но не ограничиваются): таблетки, пастилки, суспензии на водной и масляной основе, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, спреи, и т.п. Для приготовления в форме таблеток, капсул и др. включают связующее вещество, такое как лактоза, сахароза, сорбитол, маннитол, крахмал, амилопектин, целлюлоза или желатин; формообразующий наполнитель, такой как дикальцийфосфат; дезинтегратор, такой как крахмал; и скользящее вещество, такое как стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия или полиоксиэтиленгликолевый воск. Для приготовления в виде капсул дополнительно включают жидкий носитель, такой как жирное масло.Typical forms of the pharmaceutical composition for oral administration of the present invention include, but are not limited to: tablets, lozenges, water and oil based suspensions, emulsions, hard or soft capsules, sprays, and the like. For preparation in the form of tablets, capsules, etc. include a binder, such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin; a formative filler such as dicalcium phosphate; a disintegrant such as starch; and a glidant, such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate or polyoxyethylene glycol wax. For capsule preparation, a liquid carrier such as a fatty oil is further included.

Фармацевтическую композицию, по настоящему изобретению, можно вводить отличными от перорального способа путем подкожного введения, внутривенного введения, внутримышечного введения. Для приготовления в виде формы для введения отличным от перорального способом соединение, представленное формулой (I), смешивают со стабилизатором или буфером в воде для получения раствора или суспензии, который помещают в ампулы или флаконы.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered different from the oral route by subcutaneous administration, intravenous administration, intramuscular administration. For the preparation in the form of an administration form other than oral, the compound represented by the formula (I) is mixed with a stabilizer or buffer in water to obtain a solution or suspension, which is placed in ampoules or vials.

В большинстве случаев эффективная доза соединения, представленного формулой (I), для взрослых составляет 1-200 мг/кг в день, предпочтительно 5-100 мг/кг в день. Следуя указаниям врача или фармацевта, соединение можно вводить несколько раз в день с соответствующими интервалами времени, предпочтительно 2-3 раза в день.In most cases, an effective dose of the compound represented by formula (I) for adults is 1-200 mg / kg per day, preferably 5-100 mg / kg per day. Following the instructions of a doctor or pharmacist, the compound can be administered several times a day at appropriate time intervals, preferably 2-3 times a day.

Используемый в настоящем изобретении термин "пролекарство", если не указано иначе, означает производное соединения, которое можно подвергать гидролизу, окислению или иной реакции в биологических условиях в биологических условиях (in vitro или in vivo) для получения указанного соединения. Примеры пролекарств включают, без ограничения, соединения, которые содержат биогидролизуемые функциональные группы, такие как биогидролизуемые амиды, биогидролизуемые сложные эфиры, биогидролизуемые карбаматы, биогидролизуемые карбонаты, биогидролизуемые уреиды и биогидролизуемые фосфатные аналоги. Другие примеры пролекарств включают соединения, которые содержат гемисукцинат, диметиламиноацетат или фосфорилоксиметилоксикарбонильную группу и другие см., например, следующие публикации: Fleisher, D. et al., (1996); Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al (Academic Press, 1985); A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992); J. Med. Chem., (1996), 39:10. Обычно пролекарства можно изготавливать, используя общеизвестные способы, такие как описанны в изданиях Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed., 1995) и Design of Prodrugs (H. Bundgaarded., Elselvier, New York, 1985).Used in the present invention, the term "prodrug", unless otherwise indicated, means a derivative of a compound that can be subjected to hydrolysis, oxidation or other reactions under biological conditions in biological conditions (in vitro or in vivo) to obtain the specified compound. Examples of prodrugs include, but are not limited to, compounds that contain biohydrolyzable functional groups, such as biohydrolyzable amides, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable carbamates, biohydrolyzable carbonates, biohydrolyzable ureides, and biohydrolyzable phosphate analogues. Other examples of prodrugs include compounds that contain hemisuccinate, dimethylaminoacetate or a phosphoryloxymethyloxycarbonyl group and others, see, for example, the following publications: Fleisher, D. et al., (1996); Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al (Academic Press, 1985); A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992); J. Med. Chem., (1996), 39:10. Typically, prodrugs can be prepared using well-known methods such as those described in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed., 1995) and Design of Prodrugs (H. Bundgaarded ., Elselvier, New York, 1985).

Используемый в настоящем изобретении «метаболит» означает любое вещество, полученное из другого вещества посредством метаболизма или метаболического процесса. Такие продукты могут быть получены в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и тому подобного, вводимого соединения.As used in the present invention, “metabolite” means any substance derived from another substance through a metabolism or metabolic process. Such products can be obtained by oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, deesterification, enzymatic cleavage, and the like, administered compound.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Обычно сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам и также включены в объем настоящего изобретения.Some compounds of the present invention may exist in solvated forms, including hydrated forms. Usually solvated forms are equivalent to unsolvated forms and are also included in the scope of the present invention.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных кристаллических или аморфных формах. Как правило, все физические формы эквивалентны для применений, предусматриваемых настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения.Some compounds of the present invention may exist in various crystalline or amorphous forms. Typically, all physical forms are equivalent for the applications contemplated by the present invention, and are included in the scope of the present invention.

Некоторые воплощения настоящего изобретения включают в себя соединения, меченные изотопами, имеющие один или более атомов, которые заменены на атомы, имеющие атомную массу или массовое число, отличное от числа атомной массы или массового числа обычно находящегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения.Some embodiments of the present invention include isotope-labeled compounds having one or more atoms that are replaced by atoms having an atomic mass or mass number other than the atomic mass number or mass number normally found in nature. Examples of isotopes that can be included in the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, fluorine and chlorine, such as ² H, ³ H, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁸ O, ¹⁷ O, ³⁵ S, ¹⁸ F and ³⁶ Cl, respectively. The compounds of the present invention, their prodrugs and pharmaceutically acceptable salts of these compounds and these prodrugs that contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are included in the scope of the present invention.

Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴C, полезны в структуре лекарственного средства и/или субстрата для фармакокинетических исследований по распределению в тканях и органах. Тритий, ³H и углерод-14, ¹⁴C изотопы особенно предпочтительны из-за легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, ²Н, может предоставить некоторые терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например увеличение периода полураспада или уменьшение потребностей лекарственных и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах.Some isotope-labeled compounds of the present invention, for example, those incorporating radioactive isotopes, such as ³ H and ¹⁴ C, are useful in the structure of a drug and / or substrate for pharmacokinetic studies of tissue and organ distribution. Tritium, ³ H and carbon-14, ¹⁴ C isotopes are particularly preferred because of the ease of their preparation and detection. In addition, substitution with heavier isotopes such as deuterium, ² N, may provide some therapeutic benefits as a result of higher metabolic stability, such as an increase in half-life or a decrease in drug requirements, and therefore may be preferred in some circumstances.

Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению и их пролекарства и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем проведения известных синтетических процедур, использующих метод замещения атомов с помощью легкодоступных меченных изотопных реагентов.Isotope-labeled compounds of the present invention and their prodrugs and their pharmaceutically acceptable salts can be prepared by known synthetic procedures using atom substitution using readily available labeled isotopic reagents.

Термин "терапевтически эффективное количество" подразумевает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) оказывает лечебное или профилактическое действие на конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) уменьшает, смягчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или замедляет проявление одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящем документе.The term “therapeutically effective amount” means an amount of a compound of the present invention that (i) has a therapeutic or prophylactic effect on a particular disease, condition or disorder, (ii) reduces, alleviates or alleviates one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) prevents or slows down the manifestation of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder described herein.

Используемый в настоящем документе термин "вспомогательное средство" относится к использованию активных соединений в сочетании с известными терапевтическими средствами. Такие средства включают противовирусные, противовоспалительные, иммуномодулирующие, жаропонижающие и другие средства, но не ограничиваются ими. Примеры вспомогательных лекарственных средств, которые могут сочетаться с 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)-ацетамидом, включают, но не ограничиваются эти списком:As used herein, the term “adjuvant” refers to the use of active compounds in combination with known therapeutic agents. Such agents include, but are not limited to antiviral, anti-inflammatory, immunomodulatory, antipyretic and other agents. Examples of adjuvant drugs that can be combined with 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5 -dimethylphenyl) -acetamide include, but are not limited to:

противогриппозные лекарственные средства с другим механизмом действия: ингибиторы нейроаминидазы вируса гриппа - занамивир, озельтамивир; блокаторы М2-каналов - амантадин, римантадин; интерферониндуцирующие и иммуномодулирующие - арбидол, ингавирин и другие, например, рибаверин селективно ингибирующий синтез вирусных РНК.anti-influenza drugs with a different mechanism of action: influenza neuroaminidase inhibitors - zanamivir, oseltamivir; M2 channel blockers - amantadine, rimantadine; interferon-inducing and immunomodulating - arbidol, ingavirin and others, for example, ribaverine selectively inhibiting the synthesis of viral RNA.

противогистаминные лекарственные средства: хлорфенамин, тавегил, кетотифен, дифенгидрамин, супрастин, димебон, димедрол и другие;antihistamines: chlorphenamine, tavegil, ketotifen, diphenhydramine, suprastin, dimebon, diphenhydramine and others;

анальгетические, обезболивающие и жаропонижающие лекарственные средства - ацетилсалициловая кислота, парацетамол, фенацетин, ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак натрия и другие;analgesic, analgesic and antipyretic drugs - acetylsalicylic acid, paracetamol, phenacetin, ibuprofen, flurbiprofen, diclofenac sodium and others;

витамины: аскорбиновая кислота, никотиновая кислота и другие;vitamins: ascorbic acid, nicotinic acid and others;

«Терапевтический коктейль и комбинированное лекарственное средство» представляет собой комбинацию двух и более лекарственных средств, обладающих различными механизмами фармакологического действия человека или животного и направленных на различные биологические мишени, участвующие в патогенезе заболевания.“Therapeutic cocktail and combined drug” is a combination of two or more drugs with different mechanisms of pharmacological action of a person or animal and aimed at various biological targets involved in the pathogenesis of the disease.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамид и, по крайней мере, один из компонентов, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ."Pharmaceutical composition" means a composition comprising 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3, 5-dimethylphenyl) acetamide and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving means, means of delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thicken whether, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances.

Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала одного или в комбинации с другим терапевтически активным агентом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения. Фармацевтические композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем. В некоторых воплощениях настоящего изобретения, настоящее изобретение состоит в способе профилактики гриппа или способе лечения гриппа, при котором человек или иной субъект, который нуждается в лечении принимает 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль или его кислоту, или фармацевтическую композицию, содержащую в себе, как минимум, одно из нижеследующего: 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль или его кислоту таким образом, чтобы при одном приеме в организм такого человека или иного субъекта попадало 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли или его кислоты в количестве от менее 0.01 мг/кг массы тела и/или от около 0.01 мг/кг до около 100 мг/кг массы тела или от около 0.01 мг/кг до около 0.05 мг/кг массы тела и/или от около 0.05 мг/кг до около 0.1 мг/кг массы тела и/или или от около 0.1 мг/кг до около 0.5 мг/кг массы тела или от около 0.5 мг/кг до около 1 мг/кг массы тела и/или от около 1 мг до около 5 мг/кг массы тела и/или от около 5 мг до около 10 мг/кг массы тела и/или от около 10 мг/кг до около 50 мг/кг массы тела и/или от около 50 мг/кг до около 100 мг/кг массы или и/или от около 100 мг/кг до около 300 мг/кг массы тела в зависимости от целесообразности и выбранного режима лечения, причем в указанных выше дозах человек или иной субъект, нуждающийся в приеме этого лекарственного средства принимает такое лекарственное средство внутрь один, два, три или четыре раза в день отдельно или совместно с другими лекарствами, применяемыми при лечении соответствующего заболевания, в течение 1 дня, 2 дней, около 1 недели, около 1 месяца, около 6 месяцев, около 1 года или в течение всего срока заболевания или в течение срока, определяемого исходя из состояния пациента постоянно и (или) с перерывами или в профилактическом режиме за 1 день или 2 дня или несколько часов до или в иное время до возможного контакта с источником заражения. Как один из возможных вариантов, вещества и соединения по настоящему изобретению могут применяться постоянно или с перерывами во время эпидемий гриппа здоровыми людьми. В некоторых воплощениях настоящего изобретения, настоящее изобретение состоит в применении 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли или его кислоты, или фармацевтической композиции, содержащей в себе, как минимум, одно из нижеследующего: 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль или его кислоту для производства лекарственного средства, в том числе, но не ограничиваясь, противовирусного лекарственного средства, в том числе, но не ограничиваясь лекарственного средства для лечения и/или профилактики гриппа, причем в некоторых воплощениях настоящего изобретения, настоящее изобретение состоит в применении перечисленных в настоящем предложении веществ и соединений в качестве сырья для производства по крайней мере одного из упомянутых в настоящем предложении лекарственных средств.The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another therapeutically active agent, can be administered to animals and humans in a standard administration form, in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms. Pharmaceutical compositions are generally prepared using standard procedures involving the mixing of the active compound with a liquid or finely divided solid carrier. In some embodiments of the present invention, the present invention provides a method for preventing influenza, or a method for treating influenza, wherein a person or other subject in need of treatment takes 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H - [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide or a pharmaceutically acceptable salt or acid thereof or a pharmaceutical composition comprising at least one of the following: 2 - [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide or its pharmaceutics a remarkably acceptable salt or its acid in such a way that 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazole enters the body of a person or other subject in one administration -3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide or its pharmaceutically acceptable salt or its acid in an amount of from less than 0.01 mg / kg body weight and / or from about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg body weight body or from about 0.01 mg / kg to about 0.05 mg / kg body weight and / or from about 0.05 mg / kg to about 0.1 mg / kg body weight and / or from about 0.1 mg / kg to about 0.5 mg / kg body weight body or from about 0.5 mg / kg to about 1 m / kg body weight and / or from about 1 mg to about 5 mg / kg body weight and / or from about 5 mg to about 10 mg / kg body weight and / or from about 10 mg / kg to about 50 mg / kg body weight body and / or from about 50 mg / kg to about 100 mg / kg of body weight and and / or from about 100 mg / kg to about 300 mg / kg of body weight, depending on the appropriateness and the chosen treatment regimen, and in the above doses, the person or another subject in need of taking this drug takes such a drug orally one, two, three or four times a day, separately or in conjunction with other drugs used in the treatment of the corresponding disease for 1 day, 2 days, about 1 week, about 1 month, about 6 months, about 1 year, or for the entire period of the disease or for a period determined based on the patient’s condition constantly and ( or) intermittently or prophylactically, 1 day or 2 days or several hours before or at other times before possible contact with the source of infection. As one of the possible options, the substances and compounds of the present invention can be used continuously or intermittently during flu epidemics by healthy people. In some embodiments of the present invention, the present invention consists in the use of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -N- (3 , 5-dimethylphenyl) acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or an acid thereof, or a pharmaceutical composition comprising at least one of the following: 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H - [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide or a pharmaceutically acceptable salt or acid thereof for the manufacture of a medicament, including but not limited to, an oviral drug, including but not limited to a drug for the treatment and / or prevention of influenza, in some embodiments of the present invention, the present invention consists in using the substances and compounds listed in this proposal as raw materials for the production of at least one of medicines referred to in this proposal.

Одним из вариантом реализации настоящего изобретения является применение 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамида, имеющего структурную формулу (I) или его фармацевтически приемлемой соли или его кислоты, в качестве лекарственного средства.One embodiment of the present invention is the use of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5- dimethylphenyl) acetamide having the structural formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or acid thereof, as a medicine.

Сущность некоторых воплощений изобретения иллюстрируется следующим схемами и примерами:The essence of some embodiments of the invention is illustrated by the following schemes and examples:

Пример способа синтеза соединения по настоящему изобретению:An example of a method for synthesizing a compound of the present invention:

Пример 1. 2-хлор-4-метилбензойной кислоты гидразидExample 1. 2-chloro-4-methylbenzoic acid hydrazide

К раствору метилового эфира 2-хлор-4-метилбензойной кислоты (6.8 г, 0.037 моль) в этаноле (100 мл) добавляется (9.25 г, 0.185 моль) гидразин гидрата, затем смесь перемешивается в течение 16 часов при комнатной температуре, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. При упоминании в тексте воды по умолчанию имеется в виду дистиллированная вода. Выход: 2-хлор-4-метилбензойной кислоты гидразида (около 6.8 г, 100%)Hydrazine hydrate (9.25 g, 0.185 mol) is added to a solution of 2-chloro-4-methylbenzoic acid methyl ester (6.8 g, 0.037 mol) in ethanol (100 ml), then the mixture is stirred for 16 hours at room temperature, the precipitate is filtered off washed with water and dried. When referring to water in the text, by default is meant distilled water. Yield: 2-chloro-4-methylbenzoic acid hydrazide (about 6.8 g, 100%)

Пример 2. 5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-тион К суспензии 2-хлор-4-метилбензойной кислоты гидразида (6.8 г, 0.037 моль) в этаноле (100 мл) добавляют фенилизотиоцианат (5.9 г, 0.044 моль), кипятят в течение 5 часов, затем в смесь добавляют этанол (100 мл) и раствор NaOH (100 мл). Смесь перемешивают при 80°C 5 часов (контроль по ТСХ). Реакционную смесь, охлаждают до 25°C и подкисляют (pH 3-4) добавлением 37% HCl, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.Example 2. 5- (2-Chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-2,4-dihydro [1,2,4] triazol-3-thion K suspension of 2-chloro-4-methylbenzoic acid hydrazide (6.8 g, 0.037 mol) in ethanol (100 ml) phenylisothiocyanate (5.9 g, 0.044 mol) is added, boiled for 5 hours, then ethanol (100 ml) and a NaOH solution (100 ml) are added to the mixture. The mixture was stirred at 80 ° C for 5 hours (TLC control). The reaction mixture is cooled to 25 ° C and acidified (pH 3-4) by adding 37% HCl, the precipitate formed is filtered off, washed with water and dried.

Выход: 5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-тиона (около 9.2 г, 82.7%).Yield: 5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-2,4-dihydro [1,2,4] triazole-3-thione (about 9.2 g, 82.7%).

Пример 3. Получение 5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-уксусной кислоты этилового эфираExample 3. Obtaining 5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -acetic acid ethyl ester

К суспензии 5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-тион (9.2 г, 0.031 мол) в этаноле (100 мл) добавляют K₂CO₃ (12.8 г, 0.093 мол) этилбромацетат (4.7 г, 0.031 мол), перемешивают при кипении в течение 3 часов, затем отфильтровывают осадок, промывают этанолом (50 мл), фильтрат концентрируют в вакууме.To a suspension of 5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-2,4-dihydro [1,2,4] triazol-3-thion (9.2 g, 0.031 mol) in ethanol (100 ml) was added K ₂ CO ₃ (12.8 g, 0.093 mol) ethyl bromoacetate (4.7 g, 0.031 mol), stirred at the boil for 3 hours, then the precipitate was filtered off, washed with ethanol (50 ml), the filtrate was concentrated in vacuo.

Выход: [5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-уксусной кислоты этиловый эфир (около 12 г, 100%).Yield: [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] acetic acid ethyl ether (about 12 g, 100%).

Пример 4Example 4

Получение [5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]уксусная кислотыPreparation of [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] acetic acid

К раствору этилового эфира [5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]уксусной кислоты (12 г, 0.031 мол) в этаноле (100 мл) добавляют NaOH (2.48 г, 0.062 мол) и воду (20 мл). Смесь перемешивают в течение 3 часов при температуре 25°C, затем реакционную смесь нейтрализуют (pH=5-6) лимонной кислотой (12.5 г, 0.065 моль) до pH=5, выпавший осадок отфильтровали, промывают водой, сушат на воздухе.To a solution of [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] acetic acid ethyl ester (12 g, 0.031 mol) in ethanol (100 ml ) NaOH (2.48 g, 0.062 mol) and water (20 ml) are added. The mixture is stirred for 3 hours at a temperature of 25 ° C, then the reaction mixture is neutralized (pH = 5-6) with citric acid (12.5 g, 0.065 mol) to pH = 5, the precipitate formed is filtered off, washed with water, and dried in air.

Выход: [5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]уксусную кислоту (около 10 г, 89.8%).Yield: [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] acetic acid (about 10 g, 89.8%).

Пример 5Example 5

Получение 2-[5-(2-Хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N(3,5-ди-метилфенил)ацетамидаPreparation of 2- [5- (2-Chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -N (3,5-di-methylphenyl) acetamide

Способ 1Method 1

В реакционный сосуд загружают раствор[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]уксусной кислоты (10.0 г, 0.028 мол) в ДМФА (100 мл), диизопропиламин (5.7 г, 0.056 мол), 3,5-диметиланилин (4.06 г, 0.033 мол) и HATU (1-[бис-(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиниум 3-оксид гексафторфосфонат) (12.76 г, 0.335 моль) и перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре, затем выливают в воду, отфильтровывают технический продукт, который очищают хроматографически ("Biotag", элюент смесь петролейного эфира: AcOEt=10:90).A solution of [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] acetic acid (10.0 g, 0.028 mol) in DMF (100 ml), diisopropylamine (5.7 g, 0.056 mol), 3,5-dimethylaniline (4.06 g, 0.033 mol) and HATU (1- [bis- (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4, 5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphonate) (12.76 g, 0.335 mol) and stirred for 16 hours at room temperature, then poured into water, the technical product was filtered off, which was purified by chromatography ("Biotag", eluent: petroleum ether: AcOEt = 10: 90).

Выход: 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)ацетамид (около 8 г, 62%), бесцветные кристаллы LC-MS [M+1]=463. (см. Рисунок 1)Yield: 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide (about 8 g, 62%), colorless crystals LC-MS [M + 1] = 463. (see Figure 1)

Способ 2Method 2

Пример 6Example 6

Получение гидрохлорида 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметил-фенил)ацетамидаPreparation of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethyl-phenyl) acetamide hydrochloride

2[5-(2-Хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметил-фенил)ацетамид в количестве 100 ммоль прибавляют к уксусной кислоте (1 мл) и нагревают до кипения. В полученный раствор пропускают ток сухого хлористого водорода в течении 10 минут. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок гидрохлорида отфильтровывают.2 [5- (2-Chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethyl-phenyl) acetamide in an amount of 100 mmol add to acetic acid (1 ml) and heat to a boil. A dry hydrogen chloride stream is passed into the resulting solution for 10 minutes. The reaction mass is cooled to room temperature, the precipitated hydrochloride precipitate is filtered off.

Пример 7. Исследование противовирусной активности и цитотоксичности 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]тризол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметил-фенил)ацетамидаExample 7. The study of the antiviral activity and cytotoxicity of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5- dimethyl-phenyl) acetamide

Изучение противовирусной активности и цитотоксичности 2-[5-(2-хлор-4-метилфенил)-4-фенил-4H-[1,2,4]триазол-3-илмеркапто]-N-(3,5-диметилфенил)-ацетамида проводили на модели гриппозной инфекции в клеточной культуре в отношении вируса гриппа.Study of the antiviral activity and cytotoxicity of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) - acetamide was carried out on a model of influenza infection in cell culture against influenza virus.

Условия и порядок проведения испытаний:Test conditions and procedure:

Вирусы. Для исследования использовали A/FM/1/47 H1N1, приобретенный у American Type Culture Collection (АТСС). Маточный раствор вирусов получали при сборе надосадочной жидкости в среде с зараженными клетками. Клетки разрушали, после чего обломки осаждали при центрифугировании (2000 об/мин при 4°C). Маточный раствор с высоким титром вируса хранили при -80°C до дня проведения эксперимента. В день исследования отбирали аликвоту маточного раствора, оттаивали и использовали в эксперименте.Viruses. A / FM / 1/47 H1N1 purchased from the American Type Culture Collection (ATCC) was used for the study. A stock solution of viruses was obtained by collecting the supernatant in an environment with infected cells. The cells were destroyed, after which the debris was precipitated by centrifugation (2000 rpm at 4 ° C). The mother liquor with a high titer of the virus was stored at -80 ° C until the day of the experiment. On the day of the study, an aliquot of the mother liquor was taken, thawed and used in the experiment.

Клетки. Клетки для исследования были получены из оригинальной коллекции АТСС. Культуры хранили и использовали в виде монослоев в имеющейся в наличии культуральной лабораторной посуде. Перед исследованием проверяли целостность клеток.Cells. Cells for research were obtained from the original collection of ATCC. The cultures were stored and used as monolayers in an available culture laboratory glassware. Before the study, the integrity of the cells was checked.

Измерение противовирусной активности.Measurement of antiviral activity.

Клетки помещали в 96-ти луночный планшет и оставляли на ночь при 37°C и 5% CO₂, после чего вереду каждой из лунок добавляли аликвоту вируса (в количестве, необходимом для 80-95% гибели клеток) и свежую среду с исследуемым соединением. Контрольное соединение исследовалось аналогично. Полученную культуру клеток хранили 3-4 дня при 37°C и 5% CO₂, пока вирусная инфекция в контроле с ДМСО не достигнет значительного уровня цитопатогенного эффекта. Далее число выживших клеток оценивали при помощи красителя Alamar Blue.Cells were placed in a 96-well plate and left overnight at 37 ° C and 5% CO ₂ , after which an aliquot of the virus (in the amount necessary for 80-95% cell death) and fresh medium with the test compound were added in the middle of each well. . The control compound was investigated similarly. The resulting cell culture was stored for 3-4 days at 37 ° C and 5% CO ₂ until the viral infection in the control with DMSO reached a significant level of cytopathogenic effect. Next, the number of surviving cells was estimated using Alamar Blue dye.

Измерение цитотоксичностиCytotoxicity measurement

Цитотоксичность измерялась параллельно противовирусной активности. Порядок проведения эксперимента аналогичен методике исследования противовирусной активности за исключением этапа добавления вируса к клеткам. Материалы. Культура клеток MDCK (АТСС CCL-34), вирус гриппа A/FM/1/47 H1N1 (АТСС VR-97), Alamar Blue.Cytotoxicity was measured in parallel with antiviral activity. The order of the experiment is similar to the methodology for the study of antiviral activity with the exception of the stage of adding the virus to the cells. Materials Cell culture MDCK (ATCC CCL-34), influenza virus A / FM / 1/47 H1N1 (ATCC VR-97), Alamar Blue.

Эффективность и цитотоксичность выражали в процентах цитопатогенного эффекта и жизнеспособности клеток и рассчитывали следующим образом:Efficiency and cytotoxicity were expressed as a percentage of the cytopathogenic effect and cell viability and were calculated as follows:

% ингибирования цитопатогенного эффекта = (OD_T-OD_V)/(OD_C-OD_V)×100%% inhibition of cytopathogenic effect = (OD _T -OD _V ) / (OD _C -OD _V ) × 100%

% цитотоксичности = (1-OD_T/OD_C)×100%% cytotoxicity = (1-OD _T / OD _C ) × 100%

% выживших клеток = (OD_T/OD_C)×100%% surviving cells = (OD _T / OD _C ) × 100%

OD_T, OD_V и OD_C - оптическая плотность исследуемого образца, вирусного контроля и клеточного контроля.OD _T , OD _V and OD _C are the optical density of the test sample, virus control and cell control.

Значение концентрации вещества, при которой наблюдается ингибирование вируса гриппа на 50% в клеточной культуре (ЕС 50) и концентрации вещества, которая вызывает гибель половины клеток в культуре (СС50) рассчитывали по экспериментальным графикам доза-эффект при помощи программного обеспечения XLfit. Терапевтический индекс (ТИ) рассчитывали как отношение СС50 к ЕС50.The concentration of the substance at which influenza virus is inhibited by 50% in cell culture (EC 50) and the concentration of the substance that causes the death of half the cells in the culture (CC50) were calculated from the dose-response experimental plots using XLfit software. The therapeutic index (TI) was calculated as the ratio of CC50 to EC50.

Противовирусная активность соединения по формуле I в отношении различных штаммов вируса гриппа.The antiviral activity of the compounds of formula I against various strains of influenza virus.

Исследование фармакологической активности in vivoThe study of pharmacological activity in vivo

Цель испытаний: оценка эффективности субстанций I в отношении вируса гриппа in vivo.The purpose of the tests: to assess the effectiveness of substances I against influenza virus in vivo.

Объем испытаний: изучение эффективности I в отношении вируса гриппа A(H3N2). Условия и порядок проведения испытаний:Test scope: study of the effectiveness of I against influenza A virus (H3N2). Test conditions and procedure:

Оценка биологических свойств возбудителя гриппа A. Биологическую активность оценивали титрованием вируссодержащей суспензии в РКЭ (lg ЭИД50/мл), реакции гемагглютинации и на белых мышах массой 10 г при интраназальном инфицировании (lg ЛД50).Assessment of the biological properties of the influenza A. The biological activity was assessed by titration of a virus-containing suspension in RCE (log EID50 / ml), hemagglutination reaction, and on white mice weighing 10 g with intranasal infection (log LD50).

Оценка противовирусной эффективности. Изучение противовирусной активности ряда производных в отношении вируса гриппа А проводили на белых мышах. Основным критерием оценки эффективности препаратов in vivo являются защита инфицированных лабораторных животных от гибели и показатель среднего времени жизни (КЗ, процент и Δ, дни).Evaluation of antiviral efficacy. A study of the antiviral activity of a number of derivatives against influenza A virus was carried out on white mice. The main criteria for evaluating the effectiveness of drugs in vivo are the protection of infected laboratory animals from death and an indicator of the average life time (KZ, percentage and Δ, days).

Приготовление и паспортизация инфицирующих препаратов вируса гриппа A (H3N2)Preparation and certification of influenza A virus (H3N2) infectious drugs

Культуру вируса гриппа, штамм A/Aichi/02/68(H3N2) разводили на физиологическом растворе, содержащем по 100 ед./мл антибиотиков (пенициллина и стрептомицина), до рабочих концентраций инфицирующих препаратов. Над воздушной камерой пробивали отверстие и вводили по 0.1 мл рабочего разведения культуры возбудителя в аллантоисную жидкость. Отверстие заклеивали парафином и инкубировали РКЭ при (37.0±0,5)°C в течение 48 ч. По окончании инкубации стерильно отбирали аллантоисную жидкость. Уровень накопления вируса оценивали титрованием на РКЭ (по накоплению гемагглютинина), в культуре клеток MDCK по ЦПД. Наличие посторонней микрофлоры в приготовленных препаратах оценивали посевом 10-кратного разведения на универсальную селективную среду - тиогликолевую.The influenza virus culture, strain A / Aichi / 02/68 (H3N2) was diluted in physiological saline containing 100 units / ml of antibiotics (penicillin and streptomycin) to working concentrations of infectious drugs. A hole was punched above the air chamber and 0.1 ml of a working dilution of the pathogen culture was introduced into the allantoic fluid. The hole was sealed with paraffin and RKE was incubated at (37.0 ± 0.5) ° C for 48 hours. At the end of the incubation, the allantoic fluid was sterilized. The level of virus accumulation was assessed by titration on RCE (hemagglutinin accumulation) in an MDCK cell culture by CPD. The presence of extraneous microflora in the prepared preparations was evaluated by sowing a 10-fold dilution on a universal selective medium - thioglycolic.

Посторонняя микрофлора в инфицирующем препарате не выявлена. Препарат удовлетворял регламентирующим требованиям для проведения научно-исследовательских работ.Extraneous microflora in the infectious preparation was not detected. The drug met regulatory requirements for research work.

Схема леченияTreatment regimen

Изучение эффективности исследуемых препаратов проводили в отношении экспериментальной гриппозной инфекции A/H3N2 на белых мышах, интраназально инфицированных вирусом гриппа, штамм A/Aichi/02/68, в дозе 10ЛД50. Соединение вводили перорально через 1-2 часа после инфицирования и далее ежедневно в течение 6 суток, изучение эффективности профилактического действия препаратов. При исследовании действия препаратов по схеме лечения соединения вводятся через 24 часа после заражения и далее в течение 5 суток. В качестве препаратов сравнения были использованы лекарственные средства, эффективные в отношении гриппа A/H3N2. Лабораторные животные.The study of the effectiveness of the studied drugs was carried out in relation to experimental influenza A / H3N2 infection on white mice infected intranasally with the influenza virus, strain A / Aichi / 02/68, at a dose of 10 LD50. The compound was administered orally 1-2 hours after infection and then daily for 6 days, studying the effectiveness of the prophylactic effect of the drugs. When studying the effect of drugs according to the treatment regimen, the compounds are administered 24 hours after infection and then for 5 days. As reference drugs, drugs effective against A / H3N2 flu were used. Laboratory animals.

Для моделирования экспериментальной формы гриппа A использовали белых мышей массой 10-12 г.To simulate the experimental form of influenza A, white mice weighing 10-12 g were used.

ВирусVirus

В работе использовали штамм вирус гриппа A/Aichi/02/68(H3N2).The strain of influenza virus A / Aichi / 02/68 (H3N2) was used in the work.

В ходе исследования эффективности действия в модели гриппозной пневмонии на белых мышах в отношении вируса гриппа A/Aichi/02/68 H3N2 оценивали защиту от гибели, среднее время продолжительности жизни (СВЖ) и увеличение СВЖ (Д). Результаты исследования представлены в таблице.In the study of the effectiveness of the action in the model of influenza pneumonia in white mice in relation to the influenza virus A / Aichi / 02/68 H3N2, protection against death, average life time (LIF) and an increase in LLL (D) were evaluated. The results of the study are presented in the table.

Изучение эффективности химиопрепаратов в отношении экспериментальной гриппозной инфекции у белых мышей, интраназально инфицированных вирусом гриппа, штамм A/Aichi/02/68 H3N2 в дозе 10 ЛД50 при применении по схеме экстренной профилактики.Study of the effectiveness of chemotherapy drugs against experimental influenza infection in white mice infected with the influenza virus intranasally, strain A / Aichi / 02/68 H3N2 at a dose of 10 LD50 when applied according to the emergency prevention regimen.

Пример 8Example 8

Композиции настоящего изобретения могут быть использованы в виде фармацевтических препаратов (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих предлагаемые в настоящем изобретении соединения в качестве активных ингредиентов в смеси с органическим или неорганическим носителем или наполнителем, приемлемым для внутримышечного, внутривенного, перорального и сублингвального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, суппозиториев, капель и любых других лекарственных форм. В качестве носителей могут быть использованы вода, глюкоза, лактоза, аравийская камедь, желатин, крахмал, триксилит магния, тальк, кукурузный крахмал, мочевина, полиэтиленгликоль и другие носители, пригодные для изготовления твердых, мягких или жидких препаратов. При этом в качестве добавок могут быть использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.The compositions of the present invention can be used in the form of pharmaceutical preparations (for example, in solid, semi-solid or liquid forms) containing the compounds of the invention as active ingredients in admixture with an organic or inorganic carrier or excipient suitable for intramuscular, intravenous, oral and sublingual administration. The active ingredient may be included in the composition along with commonly used non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers suitable for the manufacture of solutions, tablets, pills, capsules, suppositories, drops and any other dosage forms. As carriers, water, glucose, lactose, gum arabic, gelatin, starch, magnesium trixylite, talc, corn starch, urea, polyethylene glycol and other carriers suitable for the manufacture of solid, soft or liquid preparations can be used. In addition, stabilizers, thickeners, colorants and perfumes can be used as additives.

Активное действующее соединение общей формулы I вводят в композицию в количестве, достаточном для получения нужного вирулицидного эффекта. При изготовлении разовой лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьировать в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.The active active compound of the general formula I is introduced into the composition in an amount sufficient to obtain the desired virucidal effect. In the manufacture of a single dosage form, the amount of active ingredient used in combination with a carrier may vary depending on the recipient undergoing treatment, on the particular method of drug administration.

Так, например, при использовании соединений настоящего изобретения в виде растворов для инъекций содержание действующего начала в них может составлять 0.001-1%. В качестве разбавителя вещества могут быть использованы 0.9% раствор натрия хлорида, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы и другие разбавители. При использовании соединения общей формулы (I) в виде таблеток и суппозиториев количество вещества может составлять 1.0-300 мг на единичную дозированную форму. Для таблеток и суппозиториев в качестве фармацевтического наполнителя используют любую фармацевтически пригодную основу.So, for example, when using the compounds of the present invention in the form of solutions for injection, the content of the active principle in them can be 0.001-1%. As a diluent of the substance, 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution for injection, Ringer's solution, glucose solution and other diluents can be used. When using the compounds of general formula (I) in the form of tablets and suppositories, the amount of the substance can be 1.0-300 mg per unit dosage form. For tablets and suppositories, any pharmaceutically acceptable base is used as a pharmaceutical excipient.

Ниже приведены неограничивающие примеры лекарственных форм.The following are non-limiting examples of dosage forms.

1. Таблетированная форма1. Tableted form

Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:A tablet form is prepared using the following ingredients:

Соединение, соответствующее формуле (I)The compound corresponding to the formula (I) 1-300 мг1-300 mg КрахмалStarch 10-200 мг10-200 mg ЛактозаLactose 10-150 мг10-150 mg ТалькTalc 50-100 г50-100 g

Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300-1000 мг каждая. В виде конкретного примера приведена рецептура, использованная для получения таблетки, весом 150 мг, содержащей 50 мг активного инградиента: соединение формулы I - 50 мг, крахмал 80 мг, лактоза 10 мг, тальк 10 мг.The components are mixed and pressed to form tablets weighing 300-1000 mg each. As a specific example, the recipe used to obtain a tablet weighing 150 mg containing 50 mg of active ingredient is given: a compound of formula I - 50 mg, starch 80 mg, lactose 10 mg, talc 10 mg.

2. Желатиновые капсулы Состав вводимого в капсулу порошка:2. Gelatin capsules The composition of the powder introduced into the capsule:

Соединение, соответствующее формуле (I)The compound corresponding to the formula (I) 1-300 мг1-300 mg ЛактозаLactose 10-150 мг10-150 mg

Указанные выше ингредиенты смешивают и смесь вводят в твердые желатиновые капсулы в количестве 300-500 мг. В виде конкретного примера приведена рецептура, использованная для получения желатиновой капсулы весом 60 мг, содержащей 50 мг активного инградиента: соединение формулы 1-50 мг, лактоза 10 мг.The above ingredients are mixed and the mixture is introduced into hard gelatin capsules in an amount of 300-500 mg. As a specific example, the recipe is used to obtain a 60 mg gelatin capsule containing 50 mg of active ingredient: a compound of the formula 1-50 mg, lactose 10 mg.

3. Раствор для инъекций3. Injection

В качестве растворителя для инъекций могут быть использованы 0.9% раствор натрия хлорида, дистиллированная вода, раствор новокаина. Форма выпуска - ампулы, флаконы, шприц-тюбики. Примеры состава раствора для инъекций:As a solvent for injection, 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution can be used. Release form - ampoules, vials, syringe tubes. Examples of the composition of the solution for injection:

Соединение, соответствующее формуле (I)The compound corresponding to the formula (I) 1-300 мг1-300 mg ПропиленгликольPropylene glycol 100-600 мг100-600 mg Вода дистиллированнаяDistilled water До 100%Up to 100%

Возможно изготовление различных лекарственных форм для инъекций - стерильных растворов, стерильных порошков, таблеток. В виде конкретного примера приведена рецептура, использованная для получения инъекции, содержащей 50 мг активного инградиента: соединение формулы I - 50 мг, пропиленгликоль 100 мг, вода дистиллированная до 1 мл.It is possible to manufacture various dosage forms for injection - sterile solutions, sterile powders, tablets. As a specific example, the recipe used to obtain an injection containing 50 mg of the active ingredient is given: a compound of formula I - 50 mg, propylene glycol 100 mg, distilled water to 1 ml.

4. Суппозитории4. Suppositories

В качестве суппозиторной основы могут быть использован:As a suppository base can be used:

- основы, нерастворимые в воде, - масло какао;- bases, insoluble in water, - cocoa butter;

- основы, растворимые в воде или смешиваемые с водой, желатино-глицериновые или полиэтиленоксидные;- bases soluble in water or miscible with water, gelatin-glycerol or polyethylene oxide;

- комбинированные основы - мыльно-глицериновые.- combined bases - soap-glycerin.

Пример состава суппозитория:Suppository composition example:

Соединение, соответствующее формуле (I)The compound corresponding to the formula (I) 1-300 мг1-300 mg АэросилAerosil 10-150 мг10-150 mg ЛанолинLanolin 10-100 мг10-100 mg Масляная фазаOil phase 100-300 мг100-300 mg Пропиловый эфирPropyl ether 10-50 мг10-50 mg Масло какаоCacao butter До 100%Up to 100%

Смесь тщательно перемешивают и формируют суппозитории. В виде конкретного примера приведена рецептура, использованная для получения суппозитория, содержащей 50 мг активного инградиента: соединение формулы I - 50 мг, аэросил 100 мг, ланолин 100 мг, масляная фаза 300 мг, пропиловый спирт 100 мг, масло какао 150 мг.The mixture is thoroughly mixed and suppositories are formed. As a specific example, the recipe used to obtain a suppository containing 50 mg of active ingredient is given: a compound of formula I - 50 mg, Aerosil 100 mg, lanolin 100 mg, oil phase 300 mg, propyl alcohol 100 mg, cocoa butter 150 mg.

Claims

1. 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide having structural formula (I):

2. The use of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide having structural formula (I) for the prevention or treatment of influenza.

3. A pharmaceutical composition for treating or preventing influenza, comprising 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] as therapeutically active agent] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide or a prodrug thereof.

4. The pharmaceutical composition according to claim 3 for the prevention or treatment of influenza.

5. Dosage form for the prevention and / or treatment of influenza, obtained on the basis of the pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 3-4.

6. The dosage form according to any one of paragraphs. 3 and 5 in the form of tablets, plates, capsules, powder, suppositories, (suppositories) or injection solutions.

7. The use of 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] trisol-3-ylmercapto] -N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide having structural formula (I) for the prevention or treatment of diseases caused by type A influenza virus, including A / H1N1, A / H3N2.

8. A method for the prevention or treatment of influenza in which a person or other subject in need of treatment takes 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazole -3-ylmercapto] -] N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing 2- [5- (2-chloro-4-methylphenyl) -4-phenyl-4H- [1,2,4] triazol-3-ylmercapto] -] N- (3,5-dimethylphenyl) acetamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an effective amount.

9. The use of a compound according to claim 1 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of influenza.

10. The use of a compound according to claim 1 as a raw material for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of influenza.