RU2621842C2 - Способ прогнозирования акушерского риска у беременных женщин, страдающих вич-инфекцией - Google Patents

Способ прогнозирования акушерского риска у беременных женщин, страдающих вич-инфекцией Download PDF

Info

Publication number
RU2621842C2
RU2621842C2 RU2016112503A RU2016112503A RU2621842C2 RU 2621842 C2 RU2621842 C2 RU 2621842C2 RU 2016112503 A RU2016112503 A RU 2016112503A RU 2016112503 A RU2016112503 A RU 2016112503A RU 2621842 C2 RU2621842 C2 RU 2621842C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
risk
hiv
obstetric
prognostic
hiv infection
Prior art date
Application number
RU2016112503A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016112503A (ru
Inventor
Николай Александрович Лысов
Александр Федорович Завалко
Виталий Владимирович Котельников
Надежда Александровна Котельникова
Анна Николаевна Лысова
Original Assignee
Частное учреждение образовательная организация высшего образования "Медицинский университет "Реавиз"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Частное учреждение образовательная организация высшего образования "Медицинский университет "Реавиз" filed Critical Частное учреждение образовательная организация высшего образования "Медицинский университет "Реавиз"
Priority to RU2016112503A priority Critical patent/RU2621842C2/ru
Publication of RU2016112503A publication Critical patent/RU2016112503A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2621842C2 publication Critical patent/RU2621842C2/ru

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers

Landscapes

  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования акушерского риска у беременных женщин с ВИЧ-инфекцией. Определяют уровень церулоплазмина в сыворотке крови (мг/ч), общую антиокислительную активность сыворотки крови (у.е). Определяют наличие гепатита С и В, срок инфицирования ВИЧ, наличие брака, количество беременностей, возраст наступления менструаций (лет), употребление алкоголя, наличие очагов хронических инфекций, условия проживания, курение, вес (кг), наличие вредных условий труда, употребление наркотиков, домашние условия, доход семьи на одного человека в месяц, возраст женщины. Далее каждому прогностическому параметру присваивают цифровое значение, определяемое путем произведения соответствующих ему шифра (n) и коэффициента классификационной функции согласно таблице 1, содержащейся в описании. Полученные цифровые значения суммируют с добавлением к полученной сумме константы (-0,649). Таким образом, получают значение прогностического коэффициента, по значению которого осуществляют прогноз акушерского риска. При положительном значении прогностического коэффициента ВИЧ-инфицированных беременных женщин относят к группе низкого акушерского риска. При его отрицательном значении - к группе высокого риска. Способ позволяет достоверно, информативно и точно провести прогнозирование акушерского риска, а также провести своевременное лечение за счет оценки комплекса наиболее значимых параметров. 3 табл., 2 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано в предупреждении развития осложнений течения беременности, родов и послеродового периода у женщин, страдающих ВИЧ-инфекцией.
В настоящее время достаточно глубоко изучены вопросы этиологии, патогенеза, клиники и терапии ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция более чем в 70% поражает репродуктивно активные группы населения. 35-40% всех ВИЧ-инфицированных пациентов составляют молодые женщины. ВИЧ-инфекция негативно сказывается на реализации репродуктивной функции, существенно увеличивая число гнойно-септических осложнений в послеродовом периоде, а также повышая рождение детей с гипотрофией на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности. Беременность при ВИЧ-инфекции в 92% процентах случаев протекает с анемией, причем в 45% случаев с анемией средней степени тяжести. Прохождение плода через родовые пути чревато аспирацией им инфицированной слизи и крови матери, что приводит к трансмиссивному вертикальному пути передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду. По данным Read J.S. и Newell M.L., оперативное родоразрешение, особенно с извлечением плода в целом плодном пузыре, снижает риск вертикальной передачи ВИЧ-инфекции, поэтому в настоящее время оперативное родоразрешение ВИЧ-инфицированных женщин достигает 58,3% от общего количества родов у женщин (Read J.S., Newell M.L Efficacy and safety of cesarean delivery for prevention of mother-to-child transmission of HIV-1. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art No.: CD005479. DOI: 10.1002/14651858.CD005479).
Рост частоты оперативного родоразрешения увеличивает риск массивных акушерских кровотечений и других осложнений (Legardy-Williams JK, Jamieson DJ, Read JS. Prevention of mother-to-child transmission of HIV-1: the role of cesarean delivery. Clin Perinatol. 2010 Dec; 37 (4): 777-85).
Основной целью профилактической работы с ВИЧ-инфицированными женщинами является:
- снижение частоты трансмиссивной передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду;
- снижение частоты акушерских осложнений, влияющих на перинатальные исходы и заболеваемость матери.
Максимальный процент акушерских осложнений определяется у ВИЧ-инфицированных женщин, ведущих асоциальный образ жизни употребляющих алкоголь, наркотические средства, страдающих гепатитами «В» и «С», туберкулезом (Calvert С, Ronsmans С. HIV and the risk of direct obstetric complications: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013 Oct 4; 8 (10): e74848).
Учитывая рост частоты встречаемости ВИЧ-инфекции в популяции женского населения, возникла необходимость распределения пациенток по группам акушерского риска. Выполнение комплекса профилактических мероприятий в группе высокого риска позволит добиться ожидаемого результата в виде снижения акушерских осложнений и ВИЧ-инфицирования детей в родах.
Известный способ определения эпидемиологического риска ВИЧ-инфекции Ларина Ф.И., Лебедева В.В. (RU 2262701 C1, G01N 33/53 20.10.2005) основывается на определении коэффициента подтверждаемости положительного результата иммуноферментного анализа в референс-исследованиях - иммунный блот. Установлено, чем выше значение коэффициента, тем более высок риск возникновения ВИЧ-инфекции. Способ включает два этапа. На первом этапе выявляют суммарный спектр антител против антигенов ВИЧ. На втором, если первый оказался положительным, проводят выявление антител к отдельным белкам вируса. Способ оценивает эпидемиологический риск ВИЧ-инфекции, но не дает характеристики возможных акушерских осложнений и риска инфицирования плода.
Другой способ прогнозирования течения ВИЧ-инфекции, предложенный Рахмановой А.Г., Голубевым Д.Б., Борисовой В.В., Исаковым В.А. (RU 2097766 C1, G01N 33/48, 27.11.1997), включает исследование периферической крови пациента, в которой выделяют лимфоцитарную фракцию крови и проводят тотальное выделение ДНК с выявлением в лимфоцитах вирусных агентов из группы Herpesviridae. При наличии двух и более агентов прогнозируется ухудшение течения заболевания и определяется характер превентивной терапии. В данном способе также не представлена информация по прогнозированию акушерских осложнений и перинатальных исходов.
За прототип принят способ прогнозирования риска акушерского кровотечения при родоразрешении беременных с тромбоцитопенией (RU 2519376 C1, А61В 5/145, 10.06.2014). Авторы предлагают осуществлять бальную оценку различных параметров, которые они выделяют, как факторы риска: оценка выполняется от -3 до +11 баллов. Затем определяют сумму баллов по совокупности предлагаемых параметров. При сумме баллов равной и более 11 беременную относят к группе высокого риска по развитию кровотечения в родах. При менее 11 баллов - группа риска определяется как низкая.
Однако получаемый результат не всегда достаточно информативен, поскольку использованы банальные анкетные данные. Затруднительна экстраполяция данного способа на группу ВИЧ-инфицированных пациенток. Способ не предусматривает принадлежность пациентки к той или иной социальной группе, а опирается на данные паритета, анамнеза и т.д.
Задача, стоящая перед авторами изобретения:
- повышение достоверности, информативности, своевременности диагностики факторов риска развития акушерских осложнений;
- выявление группы высокого риска осложненного течения беременности у ВИЧ-инфицированных женщин;
- своевременное назначение комплекса мероприятий, направленных на предупреждение и снижение развития акушерских осложнений;
- облегчение алгоритмизации и ведения беременных пациенток.
Сущность изобретения заключается в том, что прогноз акушерского риска у беременных женщин, страдающих ВИЧ-инфекцией, осуществляют по показаниям анамнеза, данных объективного и лабораторно-инструментальных методов обследования беременных женщин, при этом дополнительно определяют антиокислительную активность сыворотки крови, активность антиоксидантного фермента церулоплазмина, а также учитывают показатели социально-бытовых факторов, привычных интоксикаций, констатацию факта наличия или отсутствия гепатитов «В» и «С, осложненного паритета, при этом каждому показателю присваивают цифровое значение, определяемое путем произведения шифра - варианта прогностического параметра на коэффициент классификационной функции, рассчитанный на основании многофакторного корреляционного анализа, затем полученные цифровые значения суммируют по всем прогностическим параметрам, включая константу, выведенную эмпирическим путем, и определяют прогностический коэффициент, по значению которого осуществляют прогноз акушерского риска, причем при положительном значении прогностического коэффициента ВИЧ-инфицированных беременных женщин относят к группе низкого акушерского риска, а при его отрицательном значении - к группе высокого риска.
Риск развития акушерских осложнений у ВИЧ-инфицированных женщин определяют учитывая показатели антиокислительной активности сыворотки крови, напряженности работы антиоксидантной системы организма, проявляющейся повышением уровня церулоплазмина, в сочетании с оценкой социально-бытовых условий проживания пациентки, особенностями реализации ее менструально-репродуктивной функции, наличием социально значимых инфекционных заболеваний.
Было проведено обследование 153 женщин, страдающих ВИЧ-инфекцией, у которых были собраны данные о социально-бытовых условиях, анамнезе жизни, акушерско-гинекологическом анамнезе, истории заболевания и течения ВИЧ-инфекции; было выполнено клинико-лабораторное обследование, в том числе включающее определение антиокислительной активности сыворотки крови и активности церулоплазмина (всего 54 параметра). Далее был выполнен канонический корреляционный анализ с оценкой силы связи варианта параметра с результатом - наличием акушерских осложнений. Это позволило количественно оценить значимость каждого из анализируемых вариантов параметров - факторов риска. В дальнейшем они легли в основу расчета прогностической модели диагностики развития акушерских осложнений у ВИЧ-инфицированных беременных женщин, в ходе чего с применением дискриминантного анализа был рассчитан коэффициент классификационной функции для каждого прогностического параметра. Далее была составлена прогностическая модель, включающая 18 наиболее значимых для реализации акушерских осложнений параметров, каждый параметр имел свой вариант, обозначенный цифровым значением, и соответствующий коэффициент классификационной функции.
Прогностические факторы риска осложнений беременности у ВИЧ-инфицированных женщин сведены в таблицу.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Полученные цифровые значения произведения коэффициента классификационной функции на шифр варианта 18-ти наиболее значимых прогностических параметров суммировались и прибавлялись к математически рассчитанной константе равной -0,649, полученной эмпирическим путем. Константа введена для упрощения трактовки результата прогностического коэффициента, чтобы полярные значения риска оценивались положительным или отрицательным знаком рассчитанного коэффициента. Таким образом, был получен прогностический коэффициент осложненного течения беременности у ВИЧ-инфицированной женщины.
Указанные действия были сведены в формулу:
ПК=∑k(I-XVIII)*n(I-XVIII)+(-0,649), где
ПК - прогностический коэффициент;
k - коэффициент классификационной функции;
n - шифр варианта параметра;
-0,649 - константа, введенная для приведения прогностического коэффициента к положительным или отрицательным значениям;
I-XVIII - прогностические параметры.
При положительном значении прогностического коэффициента (0 и более) беременная ВИЧ-инфицированная женщина с заданной вероятностью 95% относилась к группе низкого риска развития акушерских осложнений с вероятностью вертикального пути передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду. При отрицательном значении прогностического коэффициента пациентка относилась к группе высокого риска. Данная последовательность представляет собой алгоритм действий для диагностики развития акушерских осложнений.
Чувствительность представленной модели составила 92%, специфичность - 94%.
Способ осуществляют следующим образом: собирают информацию пациентки по 18 указанным в таблице параметрам, выбирают шифр варианта соответствующего прогностического параметра, определяют произведение шифра варианта прогностического параметра на коэффициент классификационной функции данного параметра, суммируют произведения всех 18 прогностических параметров, прибавляют к полученной сумме константу (-0,649), определяют и оценивают значение прогностического коэффициента (положительный или отрицательный). На основании полученных данных оценивают прогностический риск для ВИЧ-инфицированной беременной женщины: при положительном значении прогностического коэффициента (0 и более) женщину относят к группе низкого риска развития акушерских осложнений с вероятностью вертикального пути передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду, а при его отрицательном значении пациентку относят к группе высокого риска. Группе высокого риска назначают комплекс лечебных и профилактических мероприятий.
Преимущества данного способа:
- повышение достоверности, информативности, своевременности диагностики и ускорение определения факторов риска развития акушерских осложнений у ВИЧ-инфицированных беременных женщин;
- алгоритмизирует действия врача, снижая риск ошибок и погрешностей при выполнении расчетов;
- обеспечивает высокую точность диагностики акушерских осложнений с чувствительностью представленной модели 92%, специфичностью - 94%;
- позволяет осуществить своевременное назначение комплекса мероприятий, направленных на предупреждение и снижение частоты развития акушерских осложнений у ВИЧ-инфицированных женщин в родах.
Клинический пример №1:
Пациентка С, 37 лет. Обратилась в женскую консультацию с жалобами на задержку менструации в течение двух недель, тошноту, положительный тест на беременность. Беременность - 6, роды - 2, аборты - 3. Из анамнеза: менструации с 14 лет, регулярные, по 5 дней, умеренные, безболезненные. В браке не состоит. Проживает в общежитии. Общие заболевания: ВИЧ-инфекция в течение 7 лет; Хронический вирусный гепатит «С». Гинекологические заболевания отрицает. Вредные привычки: Курение; Периодическое употребление инъекционных наркотиков в течение 2 лет. Анализ на церулоплазмин и общую антиокислительную активность плазмы показал снижение показателей. Уровень церулоплазмина составил - 90 мг/ч. Уровень общей антиокислительной активности плазмы составил - 3 Ki(y.e.).
Анализ полученных данных представлен в Таблице 2.
Figure 00000004
Figure 00000005
ПК=∑k(I-XVIII)*n(I-XVIII)+(-0,649)
Расчет прогностического коэффициента: (-0,000842*90)+(0,062432*3)+(0,340922*1)+(0,114608*1)+(-0,119224*1)+(-0,042421*1)+(0,026181*6)+(-0,007672*14)+(-0,020059*2)+(0,007532*1)+(0,021567*1)+(-0,066109*1)+(-0,000729*65)+(-0,025939*1)+(-0,047658*1)+(0,003512*1)+(-0,020563*1)+(0,018222*1)+(-0,649)=-0,390956
Оцениваем рассчитанный прогностический коэффициент: ПК<0. Пациентка относится к группе высокого риска реализации акушерских осложнений.
Клинический пример №2.
Пациентка А., 21 год. Обратилась в женскую консультацию с жалобами на задержку менструации в течение трех недель, дважды положительный тест на беременность. Беременность - 1, роды - 0, аборты - 0. Из анамнеза: менструации с 12 лет, регулярные, по 4 дня, умеренные, безболезненные. Брак зарегистрирован. Проживает в собственной квартире. Общие заболевания: ВИЧ-инфекция в течение 1 года. Гинекологические заболевания отрицает. Вредные привычки: отсутствуют. Уровень церулоплазмина составил - 300 мг/ч. Уровень общей антиокислительной активности плазмы составил - 8 Ki(y.e.). Анализ полученных данных представлен в Таблице 3.
Figure 00000006
Figure 00000007
ПК=∑k(I-XVIII)*n(I-XVIII)+(-0,649)
Расчет прогностического коэффициента: (-0,000842*300)+(0,062432*10)+(0,340922*2)+(0,114608*5)+(-0,119224*3)+(-0,042421*2)+(0,026181*1)+(-0,007672*12)+(-0,020059*3)+(0,007532*3)+(0,021567*4)+(-0,066109*2)+(-0,000729*65)+(-0,025939*2)+(-0,047658*2)+(0,003512*3)+(-0,020563*4)+(0,018222*2)+(-0,649)=0,147495
Оцениваем рассчитанный прогностический коэффициент: ПК>0. Пациентка относится к группе низкого риска реализации акушерских осложнений.

Claims (1)

  1. Способ прогнозирования акушерского риска у беременных женщин, страдающих ВИЧ-инфекцией, включающий проведение сбора анамнеза, данных объективного и лабораторно-инструментальных методов обследования беременных женщин, отличающийся тем, что в качестве прогностических параметров определяют: уровень церулоплазмина в сыворотке крови (мг/ч), общую антиокислительную активность сыворотки крови (у.е), наличие гепатита С и В, срок инфицирования ВИЧ, наличие брака, количество беременностей, возраст наступления менструаций (лет), употребление алкоголя, наличие очагов хронических инфекций, условия проживания, курение, вес (кг), наличие вредных условий труда, употребление наркотиков, домашние условия, доход семьи на одного человека в месяц, возраст женщины, далее каждому прогностическому параметру присваивают цифровое значение, определяемое путем произведения соответствующих ему шифра (n) и коэффициента классификационной функции согласно таблице 1, содержащейся в описании, после чего полученные цифровые значения суммируют с добавлением к полученной сумме константы (-0,649), таким образом получают значение прогностического коэффициента, по значению которого осуществляют прогноз акушерского риска, причем при положительном значении прогностического коэффициента ВИЧ-инфицированных беременных женщин относят к группе низкого акушерского риска, а при его отрицательном значении - к группе высокого риска.
RU2016112503A 2016-04-01 2016-04-01 Способ прогнозирования акушерского риска у беременных женщин, страдающих вич-инфекцией RU2621842C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016112503A RU2621842C2 (ru) 2016-04-01 2016-04-01 Способ прогнозирования акушерского риска у беременных женщин, страдающих вич-инфекцией

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016112503A RU2621842C2 (ru) 2016-04-01 2016-04-01 Способ прогнозирования акушерского риска у беременных женщин, страдающих вич-инфекцией

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016112503A RU2016112503A (ru) 2016-08-20
RU2621842C2 true RU2621842C2 (ru) 2017-06-07

Family

ID=56694769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016112503A RU2621842C2 (ru) 2016-04-01 2016-04-01 Способ прогнозирования акушерского риска у беременных женщин, страдающих вич-инфекцией

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2621842C2 (ru)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2435515C2 (ru) * 2010-01-11 2011-12-10 Александр Николаевич Рымашевский Способ прогнозирования задержки внутриутробного развития плода во 2-м триместре у вич-инфицированных
BY18123C1 (ru) * 2011-04-25 2014-04-30
RU2545415C1 (ru) * 2014-03-04 2015-03-27 Григорий Дмитриевич Каминский Способ прогнозирования развития болезни у вич-инфицированных женщин после родов

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2435515C2 (ru) * 2010-01-11 2011-12-10 Александр Николаевич Рымашевский Способ прогнозирования задержки внутриутробного развития плода во 2-м триместре у вич-инфицированных
BY18123C1 (ru) * 2011-04-25 2014-04-30
RU2545415C1 (ru) * 2014-03-04 2015-03-27 Григорий Дмитриевич Каминский Способ прогнозирования развития болезни у вич-инфицированных женщин после родов

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
БАРАНОВСКАЯ Е.И. ВИЧ-инфекция и беременность. Монография. Минск, 2011, 200 с. CALVERT C. HIV and the risk of direct obstetric complications: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013 Oct 4;8(10):e74848. *
ИГЛИНА М.А. Современные аспекты течения ВИЧ-инфекции при беременности, прогноз и исходы для матери и плода. Автореф. дисс. Москва, 2009, 27 с. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2016112503A (ru) 2016-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7382779B2 (ja) 採取された体液に基づく健康をモニタリングためのシステムおよび方法
Peipert et al. Laboratory evaluation of acute upper genital tract infection
Peuchant et al. Screening for Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, and Mycoplasma genitalium should it be integrated into routine pregnancy care in French young pregnant women?
Skoczyński et al. Prevalence of human papillomavirus in spontaneously aborted products of conception
Regan et al. Recurrent MiscarriageGreen‐top Guideline No. 17
Aaron et al. Small‐for‐gestational‐age births in pregnant women with HIV, due to severity of HIV disease, not antiretroviral therapy
Murphy et al. A randomized trial of human papillomavirus self-sampling as an intervention to promote cervical cancer screening among women with HIV
Nelson et al. Vaginal symptoms and bacterial vaginosis (BV): how useful is self-report? Development of a screening tool for predicting BV status
Sjöström et al. Effects of maternal anxiety on perception of fetal movements in late pregnancy
RU2621842C2 (ru) Способ прогнозирования акушерского риска у беременных женщин, страдающих вич-инфекцией
Ofori et al. Risk factors associated with preterm birth according to gestational age at birth
Hernandez et al. Rationale and design of the Anal HPV, HIV and Aging (AHHA) study: Protocol for a prospective study of anal HPV infection and HSIL among men who have sex (MSM) or trans women living with and without HIV, ages 50 and older
RU2512808C2 (ru) Способ прогноза риска формирования перинатальной патологии
RU2672598C1 (ru) Способ прогнозирования внутрипеченочного холестаза у беременных женщин
Jeong Epidemiological Analysis of Congenital Cytomegalovirus (cCMV) Disease in New Zealand using the National Minimum Dataset (NMDS)
RU2763707C1 (ru) Способ прогнозирования преждевременного разрыва плодных оболочек в сроке от 22 до 28 недель беременности
Fisher Are neonatal stroke and hypoxic-ischemic encephalopathy related?
RU2419385C2 (ru) Способ подтверждения роли инфекционного процесса в маточно-плацентарной области в генезе сочетания угрозы прерывания беременности и развития синдрома задержки роста плода
Andres et al. Evaluating the accuracy of self-collected swabs for the diagnosis of monkeypox
Koleva-Korkelia MATERNAL LEUKOCYTOSIS AS DIAGNOSTIC MARKERS IN SPONTANEOUSLY DECLARED PRETERM BIRTH
Daniels Aerobic fitness and academic achievement
Gessese et al. Development and validation of a nomogram for predicting preterm birth among pregnant women who had Antenatal care follow-up at University of Gondar Comprehensive Specialized Hospital using maternal and fetal characteristics: Retrospective follow-up study
Cambrea et al. Value of Caesarian Section in HIV-Positive Women
Wikström Ultrasound and molecular biomarkers for prediction of preterm delivery in different risk groups of singleton pregnancies
Steinhorn When should we predict outcomes for extreme prematurity?

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180402