RU2618433C2 - ANTIMICROBIAL COMBINATION IN TERMS OF CARBAPENEM RESISTANTGRAM-NEGATIVE PSEUDOMONAS AERUGINOSA BACTERIA, PRODUCING METAL-β-LACTAMASE - Google Patents
ANTIMICROBIAL COMBINATION IN TERMS OF CARBAPENEM RESISTANTGRAM-NEGATIVE PSEUDOMONAS AERUGINOSA BACTERIA, PRODUCING METAL-β-LACTAMASE Download PDFInfo
- Publication number
- RU2618433C2 RU2618433C2 RU2015133469A RU2015133469A RU2618433C2 RU 2618433 C2 RU2618433 C2 RU 2618433C2 RU 2015133469 A RU2015133469 A RU 2015133469A RU 2015133469 A RU2015133469 A RU 2015133469A RU 2618433 C2 RU2618433 C2 RU 2618433C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mβl
- acid
- meropenem
- imipenem
- antibiotic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к клинической микробиологии, и может быть использовано для преодоления устойчивости к карбапенемам у грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих металло-β-лактамазу (МβЛ).The invention relates to medicine, in particular to clinical microbiology, and can be used to overcome resistance to carbapenems in gram-negative microorganisms producing metallo-β-lactamase (MβL).
В настоящее время у пациентов, находящихся на стационарном лечении, увеличивается доля грамотрицательных аэробных бактерий как возбудителей инфекций [1]. Это Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Klebsiela spp., Stenotrophomonas maltophilia и др. Эти микроорганизмы, как правило, обладают низкой чувствительностью к различным классам антибиотиков, а также способностью приобретать резистентность в процессе лечения, что представляет существенные проблемы при проведении антибактериальной терапии, а именно, резко ограничивает арсенал применяемых для лечения больных антибактериальных препаратов, в том числе карбапенемов. Устойчивость среди Enterobacteriaceae обусловлена комбинацией нескольких механизмов, например, гиперпродукцией бета-лактамаз и снижением проницаемости внешней мембраны микробной клетки (обычно это связано с утратой пориновых белков).Currently, in patients undergoing inpatient treatment, the proportion of gram-negative aerobic bacteria as pathogens is increasing [1]. These are Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp., Klebsiela spp., Stenotrophomonas maltophilia, etc. These microorganisms, as a rule, have low sensitivity to various classes of antibiotics, as well as the ability to acquire resistance during treatment, which represents significant problems during antibiotic therapy, and namely, it sharply limits the arsenal of antibacterial drugs used for the treatment of patients, including carbapenems. Resistance among Enterobacteriaceae is due to a combination of several mechanisms, for example, hyperproduction of beta-lactamases and a decrease in the permeability of the outer membrane of the microbial cell (usually due to the loss of porin proteins).
Известна композиция и способы лечения, включающие цефтаролин [2], представляющий собой новый парентеральный цефалоспорин с широким спектром активности против клинически важных внебольничных и внутрибольничных грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Однако, полученный авторами синергидный эффект применения композиции цефтаролина и антимикробных препаратов не описан в отношении резистентных грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих МβЛ.Known composition and treatment methods, including ceftaroline [2], which is a new parenteral cephalosporin with a wide spectrum of activity against clinically important community-acquired and nosocomial gram-negative and gram-positive microorganisms. However, the synergistic effect of the use of the composition of ceftaroline and antimicrobial agents obtained by the authors is not described in relation to resistant gram-negative microorganisms producing MβL.
Известна композиция [3], содержащая халконы в качестве усилителей антимикробных средств, действие которой направлено на предотвращение образования и разрушение сформированных микробных биопленок в полости рта. Синергидный эффект действия композиции халконов и антимикробных агентов авторы оценивали в средствах гигиены полости рта местного действия. Кроме того, авторы не оценивали данный эффект в отношении резистентных грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих МβЛ.A known composition [3] containing chalcones as enhancers of antimicrobial agents, the action of which is aimed at preventing the formation and destruction of formed microbial biofilms in the oral cavity. The synergistic effect of the composition of chalcones and antimicrobial agents was evaluated by the authors in local oral hygiene products. In addition, the authors did not evaluate this effect in relation to resistant gram-negative microorganisms producing MβL.
Известна лекарственная композиция в отношении Acinetobacter baumannii и ее применение [4]. Лекарственная композиция состоит из меропенема и сульбактама с весовым соотношением меропенема к сульбактаму 1:2-4. Дизайн исследования воспроизведен методом «шахматной доски». Показан эффект композиции только в отношении сериновых бета-лактамаз.Known drug composition against Acinetobacter baumannii and its use [4]. The medicinal composition consists of meropenem and sulbactam with a weight ratio of meropenem to sulbactam of 1: 2-4. The research design is reproduced by the checkerboard method. The effect of the composition is shown only in relation to serine beta-lactamases.
Известно изобретение ингибиторов металло-β-лактамазы на основе малеиновой кислоты, которое является наиболее близким к заявляемому изобретению по достижению технического результата и выбрано в качестве прототипа [5]. Изобретение демонстрирует эффект подавления МβЛ грамотрицательных бактерий и усиления действия бета-лактамных антибиотиков в отношении резистентных к карбапенемам штаммов грамотрицательных бактерий. В изобретении описаны способы синтеза различных производных малеиновой кислоты, показан их ингибирующий эффект в отношении МβЛ, а также восстановление действия бета-лактамных антибиотиков в отношении устойчивых к ним микроорганизмов.The invention of maleic acid-based metal-β-lactamase inhibitors is known, which is closest to the claimed invention to achieve a technical result and is selected as a prototype [5]. The invention demonstrates the effect of suppressing MβL of gram-negative bacteria and enhancing the action of beta-lactam antibiotics against carbapenem-resistant strains of gram-negative bacteria. The invention describes methods for the synthesis of various derivatives of maleic acid, their inhibitory effect against MβL is shown, as well as the restoration of the action of beta-lactam antibiotics against microorganisms resistant to them.
Недостатком прототипа является недостаточная информативность об эффективности данного ингибитора при различных дозах ферментов, от которых зависит уровень устойчивости микроорганизмов, что является очень важным при практическом использовании ингибитора. Можно сказать, что недостаток прототипа - это его ингибирующий эффект минимальных доз (1 нм и 1,5 нм) фермента МβЛ в присутствии нитроцефина (хромогенного цефалоспорина), чувствительного к данному ферменту.The disadvantage of the prototype is the lack of information about the effectiveness of this inhibitor at various doses of enzymes, which determines the level of resistance of microorganisms, which is very important in the practical use of the inhibitor. We can say that the disadvantage of the prototype is its inhibitory effect of the minimum doses (1 nm and 1.5 nm) of the MβL enzyme in the presence of nitrocephin (chromogenic cephalosporin) sensitive to this enzyme.
Заявляемое изобретение свободно от указанных недостатков.The claimed invention is free from these disadvantages.
Техническим результатом заявленного изобретения является повышение информативности об эффективности непосредственно используемого ингибитора при различных дозах ферментов, от которых зависит уровень устойчивости микроорганизмов. Заявленный способ позволяет получение таких антимикробных комбинаций карбапенемов и бисфосфонатов, эффективность которых оценивают как количественно в отношении высоких доз стандартного реактива МβЛ, так и в отношении ранее чувствительных к карбапенемам штаммов грамотрицательных микроорганизмов при моделировании приобретения ими различных уровней резистентности к карбапенемам.The technical result of the claimed invention is to increase the information content on the effectiveness of the directly used inhibitor at various doses of enzymes, on which the level of resistance of microorganisms depends. The claimed method allows to obtain such antimicrobial combinations of carbapenems and bisphosphonates, the effectiveness of which is evaluated both quantitatively with respect to high doses of the standard MβL reagent and with respect to previously sensitive carbapenem strains of gram-negative microorganisms by modeling their acquisition of various levels of resistance to carbapenems.
Указанный технический результат достигается тем, что клодроновая или этидроновая кислоты из группы бисфосфонатов ингибируют стандартный реактив - металло-β-лактамазу P. aeruginosa рекомбинантную, экспрессированную в Escherichia coli. Достигнутый результат позволяет выявить антимикробный эффект комбинаций клодроновой / этидроновой кислот с карбапенемами (имипенемом / меропенемом) в отношении чувствительных к карбапенемам референс-штаммов грамотрицательных бактерий (Pseudomonas aeruginosa / далее: P. aeruginosal АТСС 27853, Acinetobacter baumannii / далее: A. baumannii / АТСС ВАА-747, Klebsiella pneumonia / далее: K. pneumonia / АТСС 70603), при этом резистентных к карбапенемам в присутствии стандартного реактива МβЛ, инактивирующего эти антибиотики. Предложенное техническое решение позволяет моделировать приобретение различных уровней резистентности к карбапенемам в присутствии высокой дозы стандартного реактива МβЛ чувствительными ранее штаммами грамотрицательных микроорганизмов, а также оценить эффективность ингибирования МβЛ антимикробными комбинациями карбапенемов и бисфосфонатов.The specified technical result is achieved by the fact that clodronic or etidronic acid from the group of bisphosphonates inhibits the standard reagent - recombinant metallo-β-lactamase P. aeruginosa expressed in Escherichia coli. The achieved result allows us to identify the antimicrobial effect of combinations of clodronic / ethidronic acid with carbapenems (imipenem / meropenem) in relation to carbapenem-sensitive reference strains of gram-negative bacteria (Pseudomonas aeruginosa / hereinafter: P. aeruginosal ATCC 27853, A. bumantum A. bannumobactum; BAA-747, Klebsiella pneumonia / hereinafter: K. pneumonia / ATCC 70603), while resistant to carbapenems in the presence of a standard MβL reagent inactivating these antibiotics. The proposed technical solution makes it possible to simulate the acquisition of various levels of resistance to carbapenems in the presence of a high dose of the standard MβL reagent with previously sensitive strains of gram-negative microorganisms, as well as to evaluate the effectiveness of MβL inhibition by antimicrobial combinations of carbapenems and bisphosphonates.
Далее для достижения технического результата оценивают эффективность антимикробных комбинаций карбапенемов (имипенема или меропенема) в сочетании с клодроновой / этидроновой кислотами методом «шахматной доски», используя микроразведения в бульоне в полистироловых 96-луночных планшетах [6].Further, to achieve a technical result, the effectiveness of antimicrobial combinations of carbapenems (imipenem or meropenem) in combination with clodronic / ethidronic acid is evaluated using the checkerboard method using microdilutions in broth in polystyrene 96-well plates [6].
Заявленное изобретение было апробировано в лабораторных условия в режиме реального времени на двух базах - Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет» и Федерального государственного бюджетного учреждения «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. A.M. Никифорова».The claimed invention was tested in laboratory conditions in real time on two bases - the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Professional Education "St. Petersburg State University" and the Federal State Budgetary Institution "All-Russian Center for Emergency and Radiation Medicine named after A.M. Nikiforova. "
В исследовании используют антибиотики имипенем и меропенем, разведенные стандартным титрованием в бульоне Мюллера-Хинтона [7] от 512 мкг/мл до 2 мкг/мл.The study uses antibiotics with imipenem and meropenem, diluted by standard titration in Muller-Hinton broth [7] from 512 μg / ml to 2 μg / ml.
Исходный концентрат клодроновой кислоты для приготовления раствора для внутривенного введения с содержанием 60 мг/мл титруют в среде Мюллера-Хинтона методом последовательных двукратных разведений.The initial clodronic acid concentrate for the preparation of a solution for intravenous administration with a content of 60 mg / ml was titrated in Müller-Hinton medium by the method of successive two-fold dilutions.
Этидроновую кислоту из исходного 20% концентрата разводят до 2% раствора в стерильной дистиллированной воде, далее готовят двукратные разведения в среде Мюллера-Хинтона.Etidronic acid from the original 20% concentrate is diluted to a 2% solution in sterile distilled water, then double dilutions are prepared in Mueller-Hinton medium.
Стандартную упаковку реактива фермента МβЛ, содержащую 1469 единиц активности, разводят в 13,12 мл стерильной дистиллированной воды, получая содержание 112 единиц активности МβЛ в 1 мл раствора. Для определения активности фермента в отношении карбапенемов используют титрование микрометодом. Установлено, что 5 мкл фермента с активностью 0,283 ед./мкл инактивируют 100 мкл антибиотика с концентрацией 512 мкг/мл.A standard package of the MβL enzyme reagent containing 1469 units of activity is diluted in 13.12 ml of sterile distilled water to obtain a content of 112 MβL activity units in 1 ml of solution. To determine the activity of the enzyme against carbapenems, micrometro titration is used. It was found that 5 μl of the enzyme with an activity of 0.283 units / μl inactivates 100 μl of the antibiotic with a concentration of 512 μg / ml.
В ячейки, содержащие по 92,5 мкл разведения соответствующего антибиотика, вносят по 92,5 мкл разведения клодроновой или этидроновой кислоты, затем добавляют 5 мкл разведения стандартного реактива фермента МβЛ с активностью 0,283 ед./мкл. Таким образом, объем смеси составляет 190 мкл.In cells containing 92.5 μl of the dilution of the corresponding antibiotic, 92.5 μl of the dilution of clodronic or ethidronic acid is added, then 5 μl of the dilution of the standard MβL enzyme reagent with an activity of 0.283 units / μl is added. Thus, the volume of the mixture is 190 μl.
Для получения инокулюма тест-штаммов P. aeruginosa АТСС 27853, A. baumannii АТСС ВАА-747, К. pneumoniae АТСС 70603 готовят исходную суспензию суточной культуры соответствующего микроба по стандарту 0,5 McFarland, далее суспензию разводят в 31 раз в бульоне Мюллера-Хинтона, при этом полученная взвесь содержит 5×106 КОЕ/мл. Далее во все ячейки вносят по 10 мкл микробной взвеси. Таким образом, в каждой ячейке конечная микробная нагрузка соответствующего тест-штамма составляет 5×104 КОЕ в 200 мкл. Всегда присутствует контроль тест-культуры и контроль среды.To obtain the inoculum of test strains of P. aeruginosa ATCC 27853, A. baumannii ATCC BAA-747, K. pneumoniae ATCC 70603, the initial suspension of the daily culture of the corresponding microbe is prepared according to 0.5 McFarland standard, then the suspension is diluted 31 times in Mueller-Hinton broth while the resulting suspension contains 5 × 10 6 CFU / ml Then, 10 μl of microbial suspension is added to all cells. Thus, in each cell, the final microbial load of the corresponding test strain is 5 × 10 4 CFU in 200 μl. Test culture control and environmental control are always present.
Значение минимальной подавляющей концентрации (далее: МПК) тестируемого препарата оценивают в первой ячейке, содержимое которой прозрачное, где отсутствует видимый рост тест-штамма.The value of the minimum inhibitory concentration (hereinafter: MIC) of the test drug is evaluated in the first cell, the contents of which are transparent, where there is no visible growth of the test strain.
В предварительных исследованиях показано приобретение ранее чувствительными к карбапенемам штаммами грамотрицательных микроорганизмов высокого уровня резистентности к этой группе антибиотиков в присутствии стандартного реактива МβЛ.In preliminary studies, the acquisition of previously sensitive carbapenem strains of gram-negative microorganisms with a high level of resistance to this group of antibiotics in the presence of the standard MβL reagent was shown.
В табл. 1 представлены результаты инактивации антибиотика меропенема в присутствии стандартного реактива МβЛ в отношении тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. Фермент в ячейках 1-3 полностью инактивирует антибиотик, при этом в ячейках наблюдается рост тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. Начиная с 4ой ячейки, интенсивность инактивации фермента снижается, и в 8ой ячейке отмечается отсутствие роста тест-культуры до уровня референтного значения чувствительности - 2 мкг/мл (EUCAST 2015 г).In the table. 1 shows the results of the inactivation of the antibiotic meropenem in the presence of the standard MβL reagent in relation to the test culture of P. aeruginosa ATCC 27853. The enzyme in cells 1-3 completely inactivates the antibiotic, while the growth of the test culture of P. aeruginosa ATCC 27853 is observed in the cells. cell, the intensity of inactivation of the enzyme decreases, and in the 8th cell there is a lack of growth of the test culture to the level of the reference value of sensitivity - 2 μg / ml (EUCAST 2015).
В табл. 2 представлены результаты инактивации антибиотика имипенема в присутствии стандартного реактива МβЛ в отношении тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. Фермент в ячейках 1-2 полностью инактивирует антибиотик, при этом в ячейках наблюдается рост тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. Начиная с 3ей ячейки, интенсивность инактивации фермента снижается, и в 8ой ячейке отмечается отсутствие роста тест-культуры до уровня референтного значения чувствительности - 4 мкг/мл (EUCAST 2015 г).In the table. Figure 2 shows the results of the inactivation of the imipenem antibiotic in the presence of the standard MβL reagent in relation to the test culture of P. aeruginosa ATCC 27853. The enzyme in cells 1-2 completely inactivates the antibiotic, while the growth of the test culture of P. aeruginosa ATCC 27853 is observed in cells. cell, the inactivation rate of the enzyme decreases, and in the 8th cell there is a lack of growth of the test culture to the level of the reference value of sensitivity - 4 μg / ml (EUCAST 2015).
В табл. 3 представлены результаты инактивации антибиотика меропенема в присутствии стандартного реактива МβЛ в отношении тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747. Показано, что фермент в ячейках 1-4 полностью инактивирует антибиотик в количестве от 1 мкг/мл до 512 мкг/мл, при этом в ячейках наблюдается рост тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747. Начиная с 5ой ячейки, интенсивность инактивации фермента снижается, и в 8ой ячейке отмечается отсутствие роста тест-культуры до уровня референтного значения чувствительности - 2 мкг/мл (EUCAST 2015 г).In the table. 3 shows the results of the inactivation of the antibiotic meropenem in the presence of the standard MβL reagent in relation to the test culture of A. baumannii ATCC BAA-747. It was shown that the enzyme in cells 1-4 completely inactivates the antibiotic in an amount from 1 μg / ml to 512 μg / ml, while the test culture of A. baumannii ATCC BAA-747 is growing. Starting from the 5th cell, the inactivation intensity of the enzyme decreases, and in the 8th cell there is a lack of growth of the test culture to the level of the reference sensitivity value of 2 μg / ml (EUCAST 2015).
В табл. 4 представлены результаты инактивации антибиотика меропенема в присутствии стандартного реактива МβЛ в отношении тест-культуры K. pneumoniae АТСС 70603. Показано, что фермент в ячейках 1-3 полностью инактивирует антибиотик в количестве от 1 мкг/мл до 32 мкг/мл, при этом в ячейках наблюдается рост тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603. Начиная с 4ой ячейки, интенсивность инактивации фермента снижается, и в 8ой ячейке отмечается отсутствие роста тест-культуры до уровня референтного значения чувствительности - 2 мкг/мл (EUCAST 2015 г).In the table. 4 shows the results of inactivation of the antibiotic meropenem in the presence of the standard MβL reagent in relation to the test culture of K. pneumoniae ATCC 70603. It is shown that the enzyme in cells 1-3 completely inactivates the antibiotic in an amount from 1 μg / ml to 32 μg / ml, the growth of the K. pneumoniae ATCC 70603 test culture is observed in the cells. Starting from the 4th cell, the inactivation rate of the enzyme decreases, and in the 8th cell there is no growth of the test culture to the sensitivity reference value of 2 μg / ml (EUCAST 2015).
Результаты предварительного исследования показывают возможность моделирования приобретения ранее чувствительными к карбапенемам штаммами грамотрицательных микроорганизмов различных уровней резистентности к карбапенемам в присутствии разных доз стандартного реактива фермента МβЛ.The results of a preliminary study show the possibility of modeling the acquisition of previously sensitive carbapenem strains of gram-negative microorganisms of different levels of resistance to carbapenems in the presence of different doses of the standard reagent MβL enzyme.
Результаты лабораторной апробации подтвердили получение заявленного технического результата и ниже приведены примеры конкретной его реализации.The results of laboratory testing have confirmed the receipt of the claimed technical result and the following are examples of its specific implementation.
Пример 1,Example 1
которым подтверждаются на основе полученных результатов апробации соотношение (вес.:вес.) антибиотика карбапенема и бисфосфоната в отношении тест-культуры Р. aeruginosa АТСС 27853:which are confirmed on the basis of the results of testing the ratio (wt.: weight.) of the antibiotic carbapenem and bisphosphonate in relation to the test culture of P. aeruginosa ATCC 27853:
1. Меропенем и клодроновая кислота 1:37501. Meropenem and clodronic acid 1: 3750
2. Меропенем и этидроновая кислота 1:250002. Meropenem and ethidronic acid 1: 25000
3. Имипенем и этидроновая кислота 1:250003. Imipenem and ethidronic acid 1: 25000
4. Имипенем и клодроновая кислота 1:469.4. Imipenem and clodronic acid 1: 469.
В табл. 5 представлены результаты ингибирования МβЛ клодроновой кислотой в комбинации с меропенемом в отношении тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. В ячейках без клодроновой кислоты отмечается рост тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 469 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 6 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 5, предложена антимикробная комбинация в отношении Р. aeruginosa, которая содержит меропенем и ингибитор МβЛ клодроновую кислоту в соотношении 1:3750.In the table. Figure 5 presents the results of the inhibition of MβL with clodronic acid in combination with meropenem in relation to the test culture of P. aeruginosa ATCC 27853. In cells without clodronic acid, the growth of the test culture of P. aeruginosa ATCC 27853 due to inactivation of the antibiotic by the enzyme MβL is observed. The inhibitor effect was observed from the 2nd cell, where it is contained in the amount of 469 mcg. The effect of inactivation of MβL and the lack of growth of the test culture in cell 6 with the amount of antibiotic equal to the reference value of the sensitivity of the test strain — 2 μg / ml, were noted. Based on the data presented in table 5, the proposed antimicrobial combination against P. aeruginosa, which contains meropenem and an inhibitor of MβL clodronic acid in a ratio of 1: 3750.
В табл. 6 представлены результаты ингибирования МβЛ этидроновой кислотой в композиции с меропенемом в отношении тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. В ячейках, где отсутствует бисфосфонат, выявляется рост тест-штамма P. aeruginosa АТСС 27853 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Начиная с 3ей ячейки выявлен эффект ингибирования МβЛ, что характеризуется отсутствием роста тест-штамма. Исходя из данных табл. 6, предложена антимикробная комбинация в отношении Р. aeruginosa, содержащая меропенем и этидроновую кислоту в соотношении 1:25000.In the table. Figure 6 shows the results of the inhibition of MβL by etidronic acid in a composition with meropenem in relation to the test culture of P. aeruginosa ATCC 27853. In cells where bisphosphonate is absent, growth of the test strain P. aeruginosa ATCC 27853 due to inactivation of the antibiotic by the MβL enzyme is detected. Starting with the 3rd cell, the effect of inhibition of MβL was revealed, which is characterized by the absence of growth of the test strain. Based on the data table. 6, an antimicrobial combination has been proposed for P. aeruginosa containing meropenem and ethidronic acid in a ratio of 1: 25000.
В табл. 7 представлены результаты ингибирования МβЛ этидроновой кислотой в композиции с имипенемом в отношении тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. В ячейках, где отсутствует бисфосфонат, выявляется рост тест-штамма P. aeruginosa АТСС 27853 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Начиная со 2ой ячейки, выявлен эффект ингибирования МβЛ, что характеризуется отсутствием роста тест-штамма. Исходя из данных табл. 7, предложена антимикробная комбинация в отношении Р. aeruginosa, содержащая имипенем и этидроновую кислоту в соотношении 1:25000.In the table. Figure 7 presents the results of the inhibition of MβL by etidronic acid in a composition with imipenem against the test culture of P. aeruginosa ATCC 27853. In cells where bisphosphonate is absent, growth of the test strain P. aeruginosa ATCC 27853 due to inactivation of the antibiotic by the MβL enzyme is detected. Starting from the 2nd cell, the effect of inhibition of MβL was revealed, which is characterized by the absence of growth of the test strain. Based on the data table. 7, an antimicrobial combination is proposed for P. aeruginosa containing imipenem and ethidronic acid in a ratio of 1: 25000.
В табл. 8 представлены результаты ингибирования МβЛ клодроновой кислотой в композиции с имипенемом в отношении тест-культуры P. aeruginosa АТСС 27853. В ячейках, где отсутствует бисфосфонат, выявляется рост тест-штамма P. aeruginosa АТСС 27853 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Начиная со 2ой ячейки, выявлен эффект ингибирования МβЛ, что характеризуется отсутствием роста тест-штамма. Исходя из данных табл. 8, предложена антимикробная комбинация в отношении Р. aeruginosa, содержащая имипенем и клодроновую кислоту в соотношении 1:469.In the table. Figure 8 shows the results of the inhibition of MβL by clodronic acid in a composition with imipenem in relation to the test culture of P. aeruginosa ATCC 27853. In cells where bisphosphonate is absent, growth of the test strain P. aeruginosa ATCC 27853 due to inactivation of the antibiotic by the MβL enzyme is detected. Starting from the 2nd cell, the effect of inhibition of MβL was revealed, which is characterized by the absence of growth of the test strain. Based on the data table. 8, an antimicrobial combination is proposed for P. aeruginosa containing imipenem and clodronic acid in a ratio of 1: 469.
Пример 2,Example 2
которым подтверждаются на основе полученных результатов апробации соотношение (вес.:вес.) антибиотика карбапенема и бисфосфоната в отношении тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747:which are confirmed on the basis of the results of testing the ratio (wt.: weight.) of the antibiotic carbapenem and bisphosphonate in relation to the test culture of A. baumannii ATCC BAA-747:
1. Имипенем и клодроновая кислота 1:18751. Imipenem and clodronic acid 1: 1875
2. Имипенем и этидроновая кислота 1:250002. Imipenem and ethidronic acid 1: 25000
3. Меропенем и этидроновая кислота 1:250003. Meropenem and etidronic acid 1: 25000
4. Меропенем и клодроновая кислота 1:938.4. Meropenem and clodronic acid 1: 938.
В табл. 9 представлены результаты ингибирования МβЛ клодроновой кислотой в комбинации с имипенемом в отношении тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747. В ячейках без клодроновой кислоты отмечается рост тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 469 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 3 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 9, предложена антимикробная комбинация в отношении А. baumannii, которая содержит имипенем и ингибитор МβЛ клодроновую кислоту в соотношении 1:1875.In the table. Figure 9 presents the results of the inhibition of MβL with clodronic acid in combination with imipenem in relation to the test culture of A. baumannii ATCC BAA-747. In cells without clodronic acid, growth of the A. baumannii ATCC BAA-747 test culture was observed due to inactivation of the antibiotic by the MβL enzyme. The inhibitor effect was observed from the 2nd cell, where it is contained in the amount of 469 mcg. The effect of inactivation of MβL and the lack of growth of the test culture in cell 3 with the amount of antibiotic equal to the reference value of the sensitivity of the test strain — 2 μg / ml, were noted. Based on the data presented in table 9, the proposed antimicrobial combination against A. baumannii, which contains imipenem and an inhibitor of MβL clodronic acid in a ratio of 1: 1875.
В табл. 10 представлены результаты ингибирования МβЛ этидроновой кислотой в комбинации с имипенемом в отношении тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747. В ячейках без этидроновой кислоты отмечается рост тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 1563 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 7 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 10, предложена антимикробная комбинация в отношении А. baumannii, которая содержит имипенем и ингибитор МβЛ этидроновую кислоту в соотношении 1:25000.In the table. 10 shows the results of the inhibition of MβL with ethidronic acid in combination with imipenem against the A. baumannii ATCC BAA-747 test culture. In cells without etidronic acid, growth of the A. baumannii ATCC BAA-747 test culture was observed due to inactivation of the antibiotic by the MβL enzyme. The inhibitor effect was observed from the 2nd cell, where it is contained in an amount of 1563 μg. The effect of inactivation of MβL and the lack of growth of the test culture in cell 7 with the amount of antibiotic equal to the reference value of the sensitivity of the test strain — 2 μg / ml, were noted. Based on the data presented in table 10, the proposed antimicrobial combination against A. baumannii, which contains imipenem and MβL inhibitor ethidronic acid in a ratio of 1: 25000.
В табл. 11 представлены результаты ингибирования МβЛ этидроновой кислотой в комбинации с меропенемом в отношении тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747. В ячейках без этидроновой кислоты отмечается рост тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 1563 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 7 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 11, предложена антимикробная комбинация в отношении А. baumannii, которая содержит меропенем и ингибитор МβЛ этидроновую кислоту в соотношении 1:25000.In the table. 11 shows the results of the inhibition of MβL with ethidronic acid in combination with meropenem in relation to the test culture of A. baumannii ATCC BAA-747. In cells without etidronic acid, growth of the A. baumannii ATCC BAA-747 test culture was observed due to inactivation of the antibiotic by the MβL enzyme. The inhibitor effect was observed from the 2nd cell, where it is contained in an amount of 1563 mcg. The effect of inactivation of MβL and the lack of growth of the test culture in cell 7 with the amount of antibiotic equal to the reference value of the sensitivity of the test strain — 2 μg / ml, were noted. Based on the data presented in table 11, the proposed antimicrobial combination against A. baumannii, which contains meropenem and MβL inhibitor ethidronic acid in a ratio of 1: 25000.
В табл. 12 представлены результаты ингибирования МβЛ клодроновой кислотой в комбинации с меропенемом в отношении тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747. В ячейках без клодроновой кислоты отмечается рост тест-культуры A. baumannii АТСС ВАА-747 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 469 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 4 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 12, предложена антимикробная комбинация в отношении А. baumannii, которая содержит меропенем и ингибитор МβЛ клодроновую кислоту в соотношении 1:938.In the table. 12 shows the results of the inhibition of MβL with clodronic acid in combination with meropenem in relation to the test culture of A. baumannii ATCC BAA-747. In cells without clodronic acid, growth of the A. baumannii ATCC BAA-747 test culture was observed due to inactivation of the antibiotic by the MβL enzyme. The inhibitor effect was observed from the 2nd cell, where it is contained in the amount of 469 mcg. The effect of inactivation of MβL and the lack of growth of the test culture in cell 4 with the amount of antibiotic equal to the reference value of the sensitivity of the test strain — 2 μg / ml, were noted. Based on the data presented in table 12, the proposed antimicrobial combination against A. baumannii, which contains meropenem and an inhibitor of MβL clodronic acid in a ratio of 1: 938.
Пример 3,Example 3
которым подтверждаются на основе полученных результатов апробации соотношение (вес.:вес.) антибиотика карбапенема и бисфосфоната в отношении тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603:which confirm, on the basis of the results of testing, the ratio (weight: weight) of the antibiotic carbapenem and bisphosphonate in relation to the test culture of K. pneumoniae ATCC 70603:
1. Имипенем и клодроновая кислота 1:9381. Imipenem and clodronic acid 1: 938
2. Имипенем и этидроновая кислота 1:125002. Imipenem and ethidronic acid 1: 12500
3. Меропенем и этидроновая кислота 1:250003. Meropenem and etidronic acid 1: 25000
4. Меропенем и клодроновая кислота 1:3750.4. Meropenem and clodronic acid 1: 3750.
В табл. 13 представлены результаты ингибирования МβЛ клодроновой кислотой в комбинации с имипенемом в отношении тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603. В ячейках без клодроновой кислоты отмечается рост тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 469 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 4 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 13, предложена антимикробная комбинация в отношении К. pneumoniae, которая содержит имипенем и ингибитор МβЛ клодроновую кислоту в соотношении 1:938.In the table. 13 shows the results of the inhibition of MβL with clodronic acid in combination with imipenem in relation to the test culture of K. pneumoniae ATCC 70603. In cells without clodronic acid, the growth of the test culture of K. pneumoniae ATCC 70603 due to inactivation of the antibiotic by the enzyme MβL is observed. The inhibitor effect was observed from the 2nd cell, where it is contained in the amount of 469 mcg. The effect of inactivation of MβL and the lack of growth of the test culture in cell 4 with the amount of antibiotic equal to the reference value of the sensitivity of the test strain — 2 μg / ml, were noted. Based on the data presented in table 13, the proposed antimicrobial combination against K. pneumoniae, which contains imipenem and an inhibitor of MβL clodronic acid in a ratio of 1: 938.
В табл. 14 представлены результаты ингибирования МβЛ этидроновой кислотой в комбинации с имипенемом в отношении тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603. В ячейках без этидроновой кислоты отмечается рост тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 1563 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 6 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 14, предложена антимикробная комбинация в отношении К. pneumoniae, которая содержит имипенем и ингибитор МβЛ этидроновую кислоту в соотношении 1:12500.In the table. 14 shows the results of the inhibition of MβL with etidronic acid in combination with imipenem in relation to the test culture of K. pneumoniae ATCC 70603. In cells without etidronic acid, the growth of the test culture of K. pneumoniae ATCC 70603 due to inactivation of the antibiotic by the enzyme MβL is observed. The inhibitor effect was observed from the 2nd cell, where it is contained in an amount of 1563 μg. The effect of inactivation of MβL and the lack of growth of the test culture in cell 6 with the amount of antibiotic equal to the reference value of the sensitivity of the test strain — 2 μg / ml, were noted. Based on the data presented in table 14, the proposed antimicrobial combination against K. pneumoniae, which contains imipenem and MβL inhibitor etidronic acid in a ratio of 1: 12500.
В табл. 15 представлены результаты ингибирования МβЛ этидроновой кислотой в комбинации с меропенемом в отношении тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603. В ячейках без этидроновой кислоты отмечается рост тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 1563 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 6 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 15, предложена антимикробная комбинация в отношении К. pneumoniae, которая содержит меропенем и ингибитор МβЛ этидроновую кислоту в соотношении 1:25000.In the table. Figure 15 shows the results of the inhibition of MβL with ethidronic acid in combination with meropenem in relation to the test culture of K. pneumoniae ATCC 70603. In cells without etidronic acid, the growth of the test culture of K. pneumoniae ATCC 70603 due to inactivation of the antibiotic by the enzyme MβL is observed. The inhibitor effect was observed from the 2nd cell, where it is contained in an amount of 1563 mcg. The effect of inactivation of MβL and the lack of growth of the test culture in cell 6 with the amount of antibiotic equal to the reference value of the sensitivity of the test strain — 2 μg / ml, were noted. Based on the data presented in table 15, an antimicrobial combination was proposed for K. pneumoniae, which contains meropenem and an MβL inhibitor, etidronic acid in a ratio of 1: 25000.
В табл. 16 представлены результаты ингибирования МβЛ клодроновой кислотой в комбинации с меропенемом в отношении тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603. В ячейках без клодроновой кислоты отмечается рост тест-культуры К. pneumoniae АТСС 70603 за счет инактивации антибиотика ферментом МβЛ. Эффект ингибитора отмечен со 2ой ячейки, где он содержится в количестве 469 мкг. Отмечен эффект инактивации МβЛ и отсутствие роста тест-культуры в ячейке 6 с количеством антибиотика, равного референтному значению чувствительности тест-штамма - 2 мкг/мл. Исходя из данных, представленных в таблице 16, предложена антимикробная комбинация в отношении К. pneumoniae, которая содержит меропенем и ингибитор МβЛ клодроновую кислоту в соотношении 1:3750.In the table. 16 shows the results of the inhibition of MβL by clodronic acid in combination with meropenem in relation to the test culture of K. pneumoniae ATCC 70603. In cells without clodronic acid, the growth of the test culture of K. pneumoniae ATCC 70603 due to inactivation of the antibiotic by the MβL enzyme is noted. The inhibitor effect was observed from the 2nd cell, where it is contained in the amount of 469 mcg. The effect of inactivation of MβL and the lack of growth of the test culture in cell 6 with the amount of antibiotic equal to the reference value of the sensitivity of the test strain — 2 μg / ml, were noted. Based on the data presented in table 16, the proposed antimicrobial combination against K. pneumoniae, which contains meropenem and MβL inhibitor clodronic acid in a ratio of 1: 3750.
Технико-экономическая эффективность заявленных антимикробных комбинаций карбапенемов и бисфосфонатов состоит в ингибировании высоких доз стандартного реактива МβЛ, а также в усилении действия карбапенемов в отношении ранее чувствительных к ним штаммов грамотрицательных микроорганизмов при моделировании приобретения ими различных уровней резистентности. При этом эффективные дозы бисфосфонатов, представленные в комбинациях с карбапенемами, составляют от 3% до 13% суточной дозы клодроновой кислоты и от 8% до 17% суточной дозы этидроновой кислоты, что предполагает высокую эффективность этих комбинаций в отношении резистентных к карбапенемам грамотрицательных микроорганизмов в терапевтической практике.The technical and economic efficiency of the claimed antimicrobial combinations of carbapenems and bisphosphonates consists in inhibiting high doses of the standard MβL reagent, as well as in enhancing the action of carbapenems against previously sensitive strains of gram-negative microorganisms when modeling their acquisition of various levels of resistance. In this case, the effective doses of bisphosphonates presented in combination with carbapenems range from 3% to 13% of the daily dose of clodronic acid and from 8% to 17% of the daily dose of ethidronic acid, which suggests the high efficiency of these combinations in relation to carbapenem-resistant gram-negative microorganisms in the therapeutic practice.
Использованные источники информацииInformation Sources Used
1. Шевченко О.В., Эйдельштейн М.В., Степанова М.Н. Металло-β-лактамазы: значение и методы выявления у грамотрицательных неферментирующих бактерий. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2007; 9(3): 211-19.1. Shevchenko O.V., Edelstein M.V., Stepanova M.N. Metal-β-lactamases: the significance and methods of detection in gram-negative non-fermentative bacteria. Wedge. microbiol. antimicrobial. chemo. 2007; 9 (3): 211-19.
2. Композиции и способы лечения, включающие цефтаролин. Патент RU 2524665 C2.2. Compositions and methods of treatment, including ceftaroline. Patent RU 2524665 C2.
3. Халконы в качестве усилителей антимикробных средств. Патент RU 2521252 C2.3. Chalcones as antimicrobial enhancers. Patent RU 2521252 C2.
4. Anti-Acinetobacter baumannii drug combination and application thereof. Патент CN 102475703.4. Anti-Acinetobacter baumannii drug combination and application thereof. Patent CN 102475703.
5. Ингибиторы металло-β-лактамазы. Патент RU 2462450 C2 (прототип)5. Inhibitors of metal-β-lactamase. Patent RU 2462450 C2 (prototype)
6. Eliopoulos G.M., and R.C. Moellering. 1991. Antimicrobial combinations, p. 432-492. In V. Lorian (ed.), Antibiotics in laboratory medicine. The Williams & Wilkins Co., Baltimore, MD.6. Eliopoulos G.M., and R.C. Moellering 1991. Antimicrobial combinations, p. 432-492. In V. Lorian (ed.), Antibiotics in laboratory medicine. The Williams & Wilkins Co., Baltimore, MD.
7. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890-04).7. Determination of the sensitivity of microorganisms to antimicrobial agents (Guidelines MUK 4.2.1890-04).
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015133469A RU2618433C2 (en) | 2015-08-10 | 2015-08-10 | ANTIMICROBIAL COMBINATION IN TERMS OF CARBAPENEM RESISTANTGRAM-NEGATIVE PSEUDOMONAS AERUGINOSA BACTERIA, PRODUCING METAL-β-LACTAMASE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015133469A RU2618433C2 (en) | 2015-08-10 | 2015-08-10 | ANTIMICROBIAL COMBINATION IN TERMS OF CARBAPENEM RESISTANTGRAM-NEGATIVE PSEUDOMONAS AERUGINOSA BACTERIA, PRODUCING METAL-β-LACTAMASE |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016147239A Division RU2666619C2 (en) | 2016-12-01 | 2016-12-01 | ANTIMICROBIAL COMBINATION FOR CARBAPENEM-RESISTANT GRAM-NEGATIVE BACTERIA OF THE SPECIES ACINETOBACTER BAUMANNII PRODUCING METAL-β-LACTAMASE |
| RU2016147242A Division RU2664434C2 (en) | 2016-12-01 | 2016-12-01 | Antimicrobial combination for carbapenem-resistant gram-negative bacteria of the type klebsiella pneumoniae producing metal-β-lactamase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015133469A RU2015133469A (en) | 2017-02-10 |
| RU2618433C2 true RU2618433C2 (en) | 2017-05-03 |
Family
ID=58453608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015133469A RU2618433C2 (en) | 2015-08-10 | 2015-08-10 | ANTIMICROBIAL COMBINATION IN TERMS OF CARBAPENEM RESISTANTGRAM-NEGATIVE PSEUDOMONAS AERUGINOSA BACTERIA, PRODUCING METAL-β-LACTAMASE |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2618433C2 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998047895A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Naeja Pharmaceutical Inc. | 2-OXO-1-AZETIDINE SULFONIC ACID DERIVATIVES AS POTENT β-LACTAMASE INHIBITORS |
| RU2462450C2 (en) * | 2005-09-22 | 2012-09-27 | Мейдзи Сейка Кайся, Лтд. | METALLO-β-LACTAMASE INHIBITORS |
| RU2488394C2 (en) * | 2007-03-23 | 2013-07-27 | Базилеа Фармацойтика Аг | Combined therapeutic agents for treating bacterial infections |
| RU2521252C2 (en) * | 2009-12-18 | 2014-06-27 | Колгейт-Палмолив Компани | Chalcones as enhancers of antimicrobial preparations |
-
2015
- 2015-08-10 RU RU2015133469A patent/RU2618433C2/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998047895A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Naeja Pharmaceutical Inc. | 2-OXO-1-AZETIDINE SULFONIC ACID DERIVATIVES AS POTENT β-LACTAMASE INHIBITORS |
| RU2462450C2 (en) * | 2005-09-22 | 2012-09-27 | Мейдзи Сейка Кайся, Лтд. | METALLO-β-LACTAMASE INHIBITORS |
| RU2488394C2 (en) * | 2007-03-23 | 2013-07-27 | Базилеа Фармацойтика Аг | Combined therapeutic agents for treating bacterial infections |
| RU2521252C2 (en) * | 2009-12-18 | 2014-06-27 | Колгейт-Палмолив Компани | Chalcones as enhancers of antimicrobial preparations |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Walsh TR, Toleman MA, Poirel L, Nordmann P. Metallo-beta-lactamases: the quiet before the storm? Clin. Microbiol. Rev. 2005 Apr; 18(2): 306-25. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015133469A (en) | 2017-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lee et al. | Antibacterial activity of epigallocatechin-3-gallate (EGCG) and its synergism with β-lactam antibiotics sensitizing carbapenem-associated multidrug resistant clinical isolates of Acinetobacter baumannii | |
| Reffert et al. | Fosfomycin for the Treatment of Resistant Gram‐Negative Bacterial Infections: Insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists | |
| Mahlen | Serratia infections: from military experiments to current practice | |
| Bohnen et al. | Guidelines for clinical care: anti-infective agents for intra-abdominal infection: a Surgical Infection Society policy statement | |
| Khan et al. | Prevalence and susceptibility pattern of multi drug resistant clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa in Karachi | |
| Gaston et al. | Polymicrobial interactions in the urinary tract: is the enemy of my enemy my friend? | |
| Bisharat et al. | 10-Years hospital experience in Pseudomonas stutzeri and literature | |
| CN113015532A (en) | Combination compositions comprising beta-lactamase inhibitors | |
| CN104337826B (en) | The application of macrolides compound or its salt and the pharmaceutical composition containing it | |
| Akbari-Ayezloy et al. | Eradication of methicillin resistant S. aureus biofilm by the combined use of fosfomycin and β-chloro-L-alanine | |
| EP2317998B1 (en) | Fulvic acid and antibiotic combination | |
| RU2618433C2 (en) | ANTIMICROBIAL COMBINATION IN TERMS OF CARBAPENEM RESISTANTGRAM-NEGATIVE PSEUDOMONAS AERUGINOSA BACTERIA, PRODUCING METAL-β-LACTAMASE | |
| US9265744B2 (en) | Fulvic acid and antibiotic combination for the inhibition or treatment of multi-drug resistant bacteria | |
| US20060073156A1 (en) | Fosfomycin and n-acetylcysteine for the treatment of biofilms caused by escheric ia coli and other pathogens of the urinary tract | |
| CN1732951A (en) | Ceftriaxone sodium and tazobactam sodium composition | |
| RU2664434C2 (en) | Antimicrobial combination for carbapenem-resistant gram-negative bacteria of the type klebsiella pneumoniae producing metal-β-lactamase | |
| RU2666619C2 (en) | ANTIMICROBIAL COMBINATION FOR CARBAPENEM-RESISTANT GRAM-NEGATIVE BACTERIA OF THE SPECIES ACINETOBACTER BAUMANNII PRODUCING METAL-β-LACTAMASE | |
| Auwera et al. | In-vitro activity of two new carbapenems FCE 22101 and CGP 31608 in comparison with imipenem | |
| Abdelhalim et al. | In vitro antibacterial effect of probiotics against Carbapenamase-producing multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae clinical isolates, Cairo, Egypt | |
| Chaudhary et al. | Comparative efficacy of antibiotics in biofilms eradication formed by ESBL and non ESBL producing micro-organisms | |
| Sebit et al. | Biofilm production and biocidal efficacy in multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii isolates | |
| Zhou et al. | In vitro synergistic interaction of 5-O-methylglovanon and ampicillin against ampicillin resistant Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis isolates | |
| Alfhili et al. | Antibacterial and anti-biofilm activity of plumbagin against multi-drug resistant clinical bacterial isolates | |
| Shree et al. | Evaluation of in vitro synergy between amipicillin and kanamycin against staphylococcus aureus | |
| Richards et al. | Enhancement of antibacterial activity by p-aminobenzoic acid and sulphadiazine |