RU2616605C1 - Crystal beta-modification of (e)-dimethyl butenedioate, method for its preparation and pharmaceutical composition on its basis - Google Patents
Crystal beta-modification of (e)-dimethyl butenedioate, method for its preparation and pharmaceutical composition on its basis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2616605C1 RU2616605C1 RU2016113303A RU2016113303A RU2616605C1 RU 2616605 C1 RU2616605 C1 RU 2616605C1 RU 2016113303 A RU2016113303 A RU 2016113303A RU 2016113303 A RU2016113303 A RU 2016113303A RU 2616605 C1 RU2616605 C1 RU 2616605C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- modification
- crystalline
- new
- dimethyl fumarate
- dimethylbutenedioate
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/593—Dicarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
- C07C69/60—Maleic acid esters; Fumaric acid esters
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации (Е)-диметилбутендиоата (диметилфумарат - международное непатентованное название, диметиловый эфир фумаровой кислоты - традиционное название), названной нами β-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д.The invention relates to organic chemistry and relates to a new crystalline modification of (E) -dimethylbutenedioate (dimethyl fumarate - the international non-proprietary name, fumaric acid dimethyl ether - the traditional name), the β-modification named by us, its production method and pharmaceutical composition based on it, which may be used in the pharmaceutical industry and medicine as a means for the treatment of severe forms of psoriasis, multiple sclerosis, lipoid necrobiosis, annular granuloma, red losyanogo stripping, etc.
Известны эфиры (помимо диметилового эфира фумаровой кислоты, который рассмотрен ниже) и соли фумаровой кислоты и их смеси. (US 5451667 В2 от 19.09.1995 г.; ЕР 2186819 А1 от 19.05.2010 г.; US 4851439 от 25.07.1989 г.; US 2006/0205659 А1 от 14.09.2006 г.; US 4515974 от 7.05.1985 г. и др.).Esters are known (in addition to fumaric acid dimethyl ester, which is discussed below) and fumaric acid salts and mixtures thereof. (US 5451667 B2 dated 09/19/1995; EP 2186819 A1 dated 05/19/2010; US 4851439 dated 07/25/1989; US 2006/0205659 A1 dated 09/14/2006; US 4515974 dated 05/07/1985 and etc.).
Однако эти соединения отличаются от заявляемой новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата химическим составом.However, these compounds differ from the claimed new, previously unknown previously crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate chemical composition.
Наиболее близкими к заявляемой новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата являются кристаллические полиморфные модификации диметилфумарата: Форма I, которая характеризуется методом рентгенофазового анализа (РФА), параметрами решетки и значениями некоторых дифракционных максимумов, выраженных в углах 26: (10,96; 22,10; 24,07; 24,11; 24,17; 27,39) град (ЕА 2013/91638 А1 от 30.05.2014 г.). Не охарактеризованы эти модификации также и термоаналитическими исследованиями.The closest to the claimed new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutene diioate are crystalline polymorphic modifications of dimethyl fumarate: Form I, which is characterized by the method of x-ray diffraction (XRD), lattice parameters and the values of some diffraction peaks expressed in angles 26: ( 10.96; 22.10; 24.07; 24.11; 24.17; 27.39) degrees (EA 2013/91638 A1 dated 05/30/2014). These modifications are also not characterized by thermoanalytical studies.
Известные кристаллические модификации диметилфумарата характеризуются физико-химическими методами анализа такими, как: ядерным магнитным резонансом (ЯМР)-совокупностью химических сдвигов (м.д.), высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) - временами удерживания (мин) и чистотой исследуемого вещества (%), методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов (2θ, град), межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (I, имп./мин; Iотн.=Ii/Imax×100, %) (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Kα-излучении), термоаналитическими исследованиями - температурами тепловых эффектов и др.Known crystalline modifications of dimethyl fumarate are characterized by physicochemical methods of analysis such as: nuclear magnetic resonance (NMR) -a set of chemical shifts (ppm), high performance liquid chromatography (HPLC) - retention times (min) and the purity of the test substance (%) , by the method of x-ray phase analysis (XRD) - sets of angles (2θ, degrees), interplanar distances (d, Å) and their intensity (I, imp./min; I rel. = I i / I max × 100,%) (obtaining diffractograms, the authors of the above patents carried out on Cu Kα radiation ) Thermoanalyzed - temperatures and other thermal effects.
Сходство заявляемой новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, с известными кристаллическими модификациями диметилфумарата заключается в идентичности их химических составов.The similarity of the claimed new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate, with the known crystalline modifications of dimethyl fumarate lies in the identity of their chemical compositions.
Отличие заявляемой новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, от известных кристаллических модификаций диметилфумарата заключается в различии их дифрактограмм рентгенофазового анализа (РФА): определенного набора углов 2θ (град) - межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iотн.=Ii/Imax×100, %, а также в различии их кривых дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).The difference between the claimed new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutene dioate, from the known crystalline modifications of dimethyl fumarate lies in the difference in their X-ray diffraction patterns (XRD): a specific set of 2θ angles (degrees) - interplanar distances (d, Å) and their intensity (I rel. = I i / I max × 100,%, as well as the difference in their differential scanning calorimetry (DSC) curves.
Известные кристаллические модификации (Е)-диметилбутендиоата представляют собой порошки от белого до почти белого цвета, без запаха, растворимые в хлороформе, умеренно растворимые в низших спиртах и мало растворимые в воде.Known crystalline modifications of (E) -dimethylbutenedioate are white to almost white, odorless powders, soluble in chloroform, sparingly soluble in lower alcohols, and slightly soluble in water.
Известные модификации (Е)-диметилбутендиоата получают эстерификацией фумаровой кислоты и метанола в присутствии серной кислоты в качестве кислотного катализатора и водного секвестранта с последующим выделением порошка диметилфумарата из раствора центрифугированием. Форму I получают перекристаллизацией диметилфумарата из растворов в органических растворителях или из их смесей (ЕА 2013/91638 А1 от 3.05.2014 г.).Known modifications of (E) -dimethylbutenedioate are obtained by esterification of fumaric acid and methanol in the presence of sulfuric acid as an acid catalyst and an aqueous sequestrant, followed by separation of dimethyl fumarate powder from the solution by centrifugation. Form I is obtained by recrystallization of dimethyl fumarate from solutions in organic solvents or from mixtures thereof (EA 2013/91638 A1 dated 05/05/2014).
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата от способов получения известных кристаллических модификаций диметилфумарата состоит в том, что субстанцию диметилфумарата испаряют при температуре (10…95)°С при остаточном давлении (4×10-2…5×10)-4 Торр и конденсируют на охлажденную до -40°С…-196°С поверхность.The difference between the method of obtaining the inventive new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutene dioate from the methods for producing known crystalline modifications of dimethyl fumarate is that the substance of dimethyl fumarate is evaporated at a temperature of (10 ... 95) ° С at a residual pressure (4 × 10 - 2 ... 5 × 10) -4 Torr and condense onto a surface cooled to -40 ° С ... -196 ° С.
Отличие заявляемой фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д. на основе (Е)-диметилбудендиоата от известной композиции [Регистр Лекарственных Средств России - Инструкция применения препарата Текфидера®/Tecfidera® (Dimetyl fumarat/Диметил фумарат)] состоит в том, что в качестве действующего вещества используют терапевтически эффективное количество новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата (диметилфумарата).The difference of the claimed pharmaceutical composition as a means for the treatment of severe forms of psoriasis, multiple sclerosis, lipoid necrobiosis, annular granuloma, red hair lichen, etc. on the basis of (E) -dimethylboudenedioate from a known composition [Russian Medicines Register - Instructions for the use of Tecfidera ® / Tecfidera ® (Dimetyl fumarat / Dimethyl fumarate)] is that a therapeutically effective amount of a new, previously unknown, is used as an active substance crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate (dimethyl fumarate).
Целью изобретения является получение новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, разработка способа ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д.The aim of the invention is to obtain a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate, to develop a method for its preparation and use it in a pharmaceutical composition as a means for treating severe forms of psoriasis, multiple sclerosis, lipoid necrobiosis, annular granuloma, red hair lichen etc.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iотн.=Ii/Imax×100): 8,590-6,10%; 8,315-57,09%; 5,376-2,91%; 5,093-7,48%; 4,126-9,92%; 4,096-52,31%; 3,744-100,00%; 3,421-5,48%; 3,285-14,19%; 2,889-2,87%; 2,806-1,74%; 2,718-2,22%; 2,650-3,56%; 2,594-2,91%; 2,481-1,70%; 2,255-1,48%; 2,190-5,97%; 2,117-3,69%; 2,031-1,57%; 1,964-1,74%; 1,913-1,27%; 1,816-1,48%; 1,626-1,57% и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (104,4±0,5)°С и (161,8±0,5)°С.The goal is achieved by the present invention, namely, the receipt of a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate, characterized by the following set of interplanar distances (d, Å) and their intensity (I rel. = I i / I max × 100) : 8.590-6.10%; 8.315-57.09%; 5.376-2.91%; 5.093-7.48%; 4.126-9.92%; 4,096-52.31%; 3.744-100.00%; 3.421-5.48%; 3.285-14.19%; 2.889-2.87%; 2.806-1.74%; 2.718-2.22%; 2.650-3.56%; 2.594-2.91%; 2.481-1.70%; 2.255-1.48%; 2.190-5.97%; 2.117-3.69%; 2.031-1.57%; 1.964-1.74%; 1.913-1.27%; 1.816-1.48%; 1.626-1.57% and two endothermic effects on the DSC curve at temperatures (104.4 ± 0.5) ° С and (161.8 ± 0.5) ° С.
Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, который состоит в том, что кристаллическую субстанцию диметилфумарата испаряют при температуре (10…95)°С при остаточном давлении (4×10-2…5×10)-4 Торр и конденсируют на охлажденную до-40°С… -196°С поверхность.This goal was also achieved by the development of a method for producing a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutene diioate, which consists in evaporating a crystalline substance of dimethyl fumarate at a temperature of (10 ... 95) ° С at a residual pressure (4 × 10 -2 ... 5 × 10) -4 Torr and condense onto a surface cooled to -40 ° С ... -196 ° С.
Кроме того, поставленная цель достигнута применением новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата для приготовления фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д. Указанная композиция содержит β-модификацию диметилфумарата в терапевтически эффективном количестве и, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.In addition, the goal was achieved by using a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate for the preparation of a pharmaceutical composition as a means for treating severe forms of psoriasis, multiple sclerosis, lipoid necrobiosis, annular granuloma, red hair lichen, etc. . Said composition comprises a β-modification of dimethyl fumarate in a therapeutically effective amount and at least one pharmaceutically acceptable carrier, diluent, excipient or excipient.
Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата, способ ее получения и применение ее в фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д.Crystalline β-modification of (E) -dimethylbutene diioate, its preparation and its use in the pharmaceutical composition as a medicament for treating severe forms of psoriasis, multiple sclerosis, lipoid necrobiosis, annular granuloma, red hair lichen and is not known from the patent and scientific literature etc.
Нами обнаружена новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., %), и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при определенных температурах, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д.We discovered a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate, characterized by a specific set of diffraction maxima (d, Å) and their intensity (I rel. ,%), And two endothermic effects on the DSC curve at certain temperatures, we proposed the method of its preparation and its use for the preparation of a pharmaceutical composition as a means for treating severe forms of psoriasis, multiple sclerosis, lipoid necrobiosis, annular granuloma, red hair lichen, etc.
Заявляемая новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата представляет собой пушистый порошок от белого до почти белого цвета, без запаха, растворимый в хлороформе, умеренно растворимый в низших спиртах и мало растворимый в воде.The claimed new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate is a white to almost white fluffy powder, odorless, soluble in chloroform, sparingly soluble in lower alcohols and slightly soluble in water.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:To clarify the essence of the claimed technical solution, the following tables and figures are attached to the description:
Таблица 1. Углы 2θ, град, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн., %) известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества.Table 1. Angles 2θ, degrees, interplanar distances (d, Å) and their intensities (I rel. ,%) Of the known crystalline modification of dimethyl fumarate, which was used as the starting material.
Таблица 2. Углы 2θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн., %) новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата.Table 2. 2θ angles, interplanar distances (d, Å) and their intensities (I rel. ,%) Of a new crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate not previously known.
Рис. 1. ЯМР 1Н-спектр известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества.Fig. 1. NMR 1 H-spectrum of a known crystalline modification of dimethyl fumarate, which was used as the starting material.
Рис. 2. ЯМР 1Н-спектр новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата.Fig. 2. NMR 1 H-spectrum of a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate.
Рис. 3. Дифрактограмма известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества.Fig. 3. Diffraction pattern of a known crystalline modification of dimethyl fumarate, which was used as the starting material.
Рис. 4. Типичная дифрактограмма новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата.Fig. 4. A typical diffraction pattern of a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate.
Рис. 5. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества.Fig. 5. Curve of differential scanning calorimetry of the known crystalline modification of dimethyl fumarate, which was used as the starting material.
Рис. 6. Типичная кривая дифференциальной сканирующей калориметрии новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата.Fig. 6. Typical differential scanning calorimetry curve of a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.A complex of physicochemical methods of analysis was carried out to identify the obtained substance.
Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1Н) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата.Initially, the methods of nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR) and high-performance liquid chromatography (HPLC) were used to establish the identity of the chemical formulas of the known crystalline modification of dimethyl fumarate, which was used as the starting material, and a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutene dioate .
Определение химических сдвигов исходного диметилфумарата и полученного из него вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном хлороформе (хлороформ-d) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены на рис. 1 и 2 соответственно. Сравнение результатов, представленных на рис. 1 (известная кристаллическая модификация диметилфумарата), с данными, приведенными на рис. 2 [новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата] показывает, что ЯМР-1Н-спектры исходного и полученного из него вещества практически идентичны, т.е. полученное вещество является (Е)-диметилбутендиоатом.The chemical shifts of the initial dimethyl fumarate and the substance obtained from it were determined in its saturated solution in deuterated chloroform (chloroform-d) on a VXR-400 high-resolution NMR spectrometer (VARIAN, USA). The data obtained are shown in Fig. 1 and 2, respectively. Comparison of the results presented in fig. 1 (known crystalline modification of dimethyl fumarate), with the data shown in Fig. 2 [a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutene dioate] shows that NMR- 1 H-spectra of the initial and obtained from it substances are almost identical, ie the resulting substance is (E) -dimethylbutenedioate.
Хроматографическую подвижность известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества и, полученной из нее, новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбудендиоата определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Shimadzu LC - 20А с детектором SPD-M20A и с колонкой длиной 150 мм, сорбентом Grace Apollo CI 8 "Agilent" (США) с детектированием при длине волны 215,8 нм. В качестве подвижной фазы "А" использовали ацетонитрил (100%), а подвижной фазы "В" - фосфатный буферный раствор с рН=3, температура колонки была равна 42°С, а скорость потока - 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 3 мкл с концентрацией 0,5 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества, и новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 9,883 мин и 9,741 мин соответственно. Эти величины времен удерживания, в пределах ошибки определения, практически одинаковы. Чистота исследованных образцов, определенных методом ВЭЖХ составили 99,92% (исходное вещество) и 99,95% (новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация диметилфумарата).The chromatographic mobility of the known crystalline modification of dimethyl fumarate, which was used as the starting material and, obtained from it, a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbudenio, was determined by HPLC on a Shimadzu LC-20A chromatograph with an SPD-M20A detector and a column length 150 mm, sorbent Grace Apollo CI 8 "Agilent" (USA) with detection at a wavelength of 215.8 nm. Acetonitrile (100%) was used as the mobile phase “A”, and a phosphate buffer solution with pH = 3 was used for the mobile phase “B”, the column temperature was 42 ° C, and the flow rate was 1 ml / min. The volume of the test sample was 3 μl with a concentration of 0.5 mg / ml. It turned out that the chromatograms of the known crystalline modification of dimethyl fumarate, which was used as the starting material, and the new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate, contain one peak of the main component with characteristic retention times of 9.883 min and 9.741 min, respectively. These values of the retention times, within the limits of the determination error, are almost the same. The purity of the studied samples determined by HPLC was 99.92% (starting material) and 99.95% (new, previously unknown crystalline β-modification of dimethyl fumarate).
Проведенные методом ВЭЖХ эксперименты, свидетельствуют о том, что при получении новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата из исходного вещества - известной кристаллической модификации диметилфумарата, разложения исходного вещества не происходит.The experiments performed by HPLC indicate that upon the preparation of a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate from the starting material — the well-known crystalline modification of dimethyl fumarate, no decomposition of the starting material occurs.
Таким образом, экспериментальные результаты ядерного магнитного резонанса (ЯМР-!Н) и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является (Е)-диметилбутендиоатом.Thus, the experimental results of nuclear magnetic resonance (NMR- ! H) and high-performance liquid chromatography (HPLC) clearly indicate that the resulting substance is (E) -dimethylbutenedioate.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой, не известной ранее кристаллической β-модификацией (Е)- диметилбутендиоата, были проведены рентгенофазовый анализ (РФА) и термоаналитические исследования.To confirm that the obtained substance is a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) - dimethylbutenedioate, X-ray phase analysis (XRD) and thermoanalytical studies were carried out.
Рентгенофазовый анализ (РФА) известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества и полученного из нее порошка проводили на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 Å). Полученные данные РФА для известной кристаллической модификации диметилфумарата, который использовали в качестве исходного вещества, приведены в табл. 1 и на рис. 3, а полученного из него вещества - в табл. 2 и на рис. 4. Сравнение полученных данных, представленных в табл. 2, табл. 1 и в патенте (ЕА 2013/91638 А1 от 30.05.2014 г.), а также на рис. 3, рис. 4, свидетельствует о том, что полученный порошок диметилфумарата является новой, не известной ранее кристаллической β-модификацией (Е)-диметилбутендиоата.X-ray phase analysis (XRD) of the known crystalline modification of dimethyl fumarate, which was used as the starting material and the powder obtained from it, was carried out on a Rigaku D / MAX-2500 diffractometer (Rigaku, Japan) using CuKα radiation (λ = 1.54056 Å). The obtained XRD data for the known crystalline modification of dimethyl fumarate, which was used as the starting material, are given in table. 1 and in fig. 3, and the substance obtained from it - in table. 2 and in fig. 4. Comparison of the data presented in table. 2, tab. 1 and in the patent (EA 2013/91638 A1 dated 05/30/2014), as well as in Fig. 3, fig. 4, indicates that the obtained dimethyl fumarate powder is a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate.
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой, не известной ранее кристаллической β-модификацией (Е)-диметилбутендиоата. Она характеризуется отличной от других кристаллических модификаций диметилфумарата, совокупностью межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iотн., %): 8,590-6,10%; 8,315-57,09%; 5,376-2,91%; 5,093-7,48%; 4,126-9,92%; 4,096-52,31%; 3,744-100,00%; 3,421-5,48%; 3,285-14,19%; 2,889-2,87%; 2,806-1,74%; 2,718-2,22%; 2,650-3,56%; 2,594-2,91%; 2,481-1,70%; 2,255-1,48%; 2,190-5,97%; 2,117-3,69%; 2,031-1,57%; 1,964-1,74%; 1,913-1,27%; 1,816-1,48%; 1,626-1,57%.Thus, the experimental results of x-ray phase analysis clearly indicate that the obtained substance is a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate. It is characterized by a combination of interplanar distances (d, Å) and their intensity (I rel. ,%): 8.590-6.10%, different from other crystalline modifications of dimethyl fumarate; 8.315-57.09%; 5.376-2.91%; 5.093-7.48%; 4.126-9.92%; 4,096-52.31%; 3.744-100.00%; 3.421-5.48%; 3.285-14.19%; 2.889-2.87%; 2.806-1.74%; 2.718-2.22%; 2.650-3.56%; 2.594-2.91%; 2.481-1.70%; 2.255-1.48%; 2.190-5.97%; 2.117-3.69%; 2.031-1.57%; 1.964-1.74%; 1.913-1.27%; 1.816-1.48%; 1.626-1.57%.
Термоаналитические исследования известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества и полученного из нее порошка, проводили на термоанализаторе DSC 204 Fl Poenix (NETZSCH) в токе аргона при повышении температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навеска пробы составляла 1,2-4,6 мг. Полученные данные приведены на рис. 5 и рис 6. Видно, что на кривых дифференциальной сканирующей калориметрии известной кристаллической модификации диметилфумарата и полученной из нее новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата присутствуют по два эндотермических эффекта при температурах (107,9±0,5)°С; (194,8±0,5)°С (известная модификация диметилфумарата, рис. 5) и при (104,4±0,5)°С; (161,8±0,5)°С (новая, не известная ранее β-модификация диметилфумарата, рис. 6). При этом на кривой ДСК новой, не известной ранее β-модификации (Е)-диметилбутендиоата (рис. 6) эндотермические эффекты находятся в более низкотемпературной области по сравнению с известной модификацией диметилфумарата (рис. 5). Отметим, что аналогичных термоаналитических исследований для известных кристаллических модификаций (Форма I и известного диметилфумарата) в имеющихся у авторов литературных источниках не обнаружено.Thermoanalytical studies of the known crystalline modification of dimethyl fumarate, which was used as the starting material and the powder obtained from it, were carried out on a DSC 204 Fl Poenix (NETZSCH) thermal analyzer in an argon flow at a temperature increase of 10 deg / min. Aluminum cuvettes were used as sample holders. The sample weight was 1.2–4.6 mg. The data obtained are shown in Fig. 5 and Fig. 6. It is seen that on the differential scanning calorimetry curves of the known crystalline modification of dimethyl fumarate and the new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate obtained from it, two endothermic effects are present at temperatures (107.9 ± 0.5 ) ° C; (194.8 ± 0.5) ° С (known modification of dimethyl fumarate, Fig. 5) and at (104.4 ± 0.5) ° С; (161.8 ± 0.5) ° С (new, previously unknown β-modification of dimethyl fumarate, Fig. 6). At the same time, on the DSC curve of the new, previously unknown β-modification of (E) -dimethylbutene dioate (Fig. 6), the endothermic effects are in the lower temperature region compared to the known modification of dimethyl fumarate (Fig. 5). We note that similar thermoanalytical studies for known crystalline modifications (Form I and known dimethyl fumarate) were not found in the literature available to the authors.
Таким образом, проведенные термоаналитические эксперименты показали, что новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата характеризуется, отличными от других модификаций диметилфумарата, двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (104,4±0,5)°С и (161,8±0,5)°С.Thus, the carried out thermoanalytical experiments showed that the new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutene diioate is characterized by two endothermic effects on the DSC curve, different from other modifications of dimethyl fumarate, at temperatures (104.4 ± 0.5) ° С and (161.8 ± 0.5) ° C.
Приведенные экспериментальные данные рентгенофазового анализа и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученная новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата характеризуется отличной от других кристаллических модификаций диметилфумарата, совокупностью межплоскостных расстояний и соответствующих им интенсивностей и эндотермическими эффектами при определенных температурах на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии.The experimental data presented in X-ray phase analysis and thermoanalytical studies clearly indicate that the obtained new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate is characterized by a combination of interplanar distances and their corresponding intensities and endothermic effects at certain temperatures, different from other crystalline modifications of dimethyl fumarate on a differential scanning calorimetry curve.
Способ получения новой кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата заключается в том, что кристаллическую субстанцию диметилфумарата испаряют при температуре (10…95)°С при остаточном давлении (4×10-2…5×10-4) Торр и конденсируют на охлажденную до -40°С…-196°С поверхность.A method of obtaining a new crystalline β-modification of (E) -dimethylbutene dioate is that the crystalline substance of dimethyl fumarate is evaporated at a temperature of (10 ... 95) ° C at a residual pressure (4 × 10 -2 ... 5 × 10 -4 ) Torr and condenses on surface cooled to -40 ° С ... -196 ° С.
Отличие способа получения заявляемой новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата от способов получения известных кристаллических модификаций диметилфумарата состоит в том, что субстанцию диметилфумарата испаряют при температуре (10…95)°С при остаточном давлении (4×10-2…5×10-4) Торр и конденсируют на охлажденную до -40°С…-196°С поверхность.The difference between the method of obtaining the inventive new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutene dioate from the methods for producing known crystalline modifications of dimethyl fumarate is that the substance of dimethyl fumarate is evaporated at a temperature of (10 ... 95) ° С at a residual pressure (4 × 10 - 2 ... 5 × 10 -4 ) Torr and condense onto a surface cooled to -40 ° С ... -196 ° С.
При уменьшении температуры испарения ниже 10°С скорость сублимации уменьшается и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к частичному образованию перекристаллизованной известной кристаллической модификации диметилфумарата. Получить новую кристаллическую β-модификацию (Е)-диметилбутендиоата в чистом виде не удается.When the evaporation temperature decreases below 10 ° C, the sublimation rate decreases and the formation of new phase particles passes from the stage of nucleation to the stage of their growth, which leads to the partial formation of a recrystallized known crystalline modification of dimethyl fumarate. It is not possible to obtain a new crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate in pure form.
При увеличении температуры испарения выше 95°С скорость сублимации увеличивается что приводит к самопроизвольному захвату потоком молекул частиц исходной кристаллической модификации диметилфумарата. Получить новую кристаллическую β-модификацию (Е)-диметил-бутендиоата в чистом виде не удается.With an increase in the evaporation temperature above 95 ° С, the sublimation rate increases, which leads to spontaneous capture by a stream of molecules of particles of the initial crystalline modification of dimethyl fumarate. It is not possible to obtain a new crystalline β-modification of (E) -dimethyl-butenedioate in pure form.
При увеличении остаточного давления в системе выше 4×10-2 Торр процесс испарения замедляется и образование частиц новой фазы переходит из стадии образования зародышей в стадию их роста, что приводит к частичному образованию исходной кристаллической модификации диметилфумарата. Кристаллическую β-модификацию (Е)-диметилбутендиоата в чистом виде получить не удается.With an increase in the residual pressure in the system above 4 × 10 -2 Torr, the evaporation process slows down and the formation of particles of a new phase passes from the stage of nucleation to the stage of their growth, which leads to a partial formation of the initial crystalline modification of dimethyl fumarate. Crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate in a pure form cannot be obtained.
Уменьшение остаточного давления в реакторе ниже 5×10-4 Торр нецелесообразно, из-за экономических и аппаратурных затруднений.Reducing the residual pressure in the reactor below 5 × 10 -4 Torr is impractical, due to economic and hardware difficulties.
При повышении температуры конденсации получаемого порошка выше -40°С процесс образования кристаллитов на конденсаторе замедляется и переходит на стенки системы, и как следствие - происходит существенное уменьшение выхода получаемого продукта.With an increase in the condensation temperature of the obtained powder above -40 ° C, the process of crystallite formation on the capacitor slows down and passes to the walls of the system, and as a result, a significant decrease in the yield of the obtained product occurs.
Понижение температуры конденсации ниже -196°С нецелесообразно из-за экономических и аппаратурных затруднений.Lowering the condensation temperature below -196 ° C is impractical due to economic and hardware difficulties.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.The possibility of carrying out the invention is illustrated by the following examples, but is not limited to.
Пример 1. 25,00 г субстанции диметилфумарата помещают на поддон из нержавеющей стали, переносят в сублимационную камеру и испаряют при 10°С при остаточном давлении 4×10-2 Торр и температуре на конденсаторе -40°С…-43°С. Выход продукта - пушистого порошка почти белого цвета - составил 23,75 г (91,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, представленными в табл. 2. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (103,9±0,5)°С и (162,0±0,5)°С. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее кристаллической β-модификации диметилфумарата составляет 99,97%.Example 1. 25.00 g of the substance of dimethyl fumarate is placed on a stainless steel tray, transferred to a sublimation chamber and evaporated at 10 ° C with a residual pressure of 4 × 10 -2 Torr and a temperature on the condenser of -40 ° C ... -43 ° C. The yield of the product - a fluffy powder of almost white color - amounted to 23.75 g (91.0 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 4 and a set of interplanar distances and their intensities that coincide with the corresponding values for the new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate, presented in table. 2. According to thermoanalytical studies, the obtained substance is characterized by a typical differential scanning calorimetry curve shown in Fig. 6 and coinciding, within the limits of the determination error, with the corresponding values for the new, previously unknown previously crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate. The DSC curve is characterized by two endothermic effects on the DSC curve at temperatures of (103.9 ± 0.5) ° C and (162.0 ± 0.5) ° C. According to HPLC, the purity of the obtained new, previously unknown crystalline β-modification of dimethyl fumarate is 99.97%.
Пример 2. 37,00 г субстанции диметилфумарата помещают на поддон из нержавеющей стали, переносят в сублимационную камеру и испаряют при 50°С при остаточном давлении 7×10-3 Торр и температуре на конденсаторе -72°С…-75°С. Выход продукта - пушистого порошка белого цвета - составил 32,93 г (89,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, представленными в табл. 2. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (104,6±0,5)°С и (161,6±0,5)°С. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее кристаллической β-модификации диметилфумарата составляет 99,93%.Example 2. 37.00 g of the substance of dimethyl fumarate is placed on a stainless steel tray, transferred to a sublimation chamber and evaporated at 50 ° C at a residual pressure of 7 × 10 -3 Torr and a temperature at the condenser of -72 ° C ... -75 ° C. The yield of fluffy white powder was 32.93 g (89.0 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 4 and a set of interplanar distances and their intensities that coincide with the corresponding values for the new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate, presented in table. 2. According to thermoanalytical studies, the obtained substance is characterized by a typical differential scanning calorimetry curve shown in Fig. 6 and coinciding, within the limits of the determination error, with the corresponding values for the new, previously unknown previously crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate. The DSC curve is characterized by two endothermic effects on the DSC curve at temperatures of (104.6 ± 0.5) ° C and (161.6 ± 0.5) ° C. According to HPLC, the purity of the obtained new, previously unknown crystalline β-modification of dimethyl fumarate is 99.93%.
Пример 3. 1,00 г субстанции диметилфумарата помещают на поддон из нержавеющей стали, переносят в сублимационную камеру и испаряют при 95°С при остаточном давлении 5×10-4 Торр и температуре на конденсаторе -196°С. Выход продукта - пушистого порошка белого цвета - составил 0,93 г (93,0 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 4 и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, представленными в табл. 2. По данным термоаналитических исследований полученное вещество характеризуется типичной кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, представленной на рис. 6 и совпадающей, в пределах ошибки определения, с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата. Кривая ДСК характеризуется двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (104,4±0,5)°С и (161,8±0,5)°С. По данным ВЭЖХ чистота полученной новой, не известной ранее кристаллической β-модификации диметилфумарата составляет 99,95%).Example 3. 1.00 g of the substance of dimethyl fumarate is placed on a stainless steel tray, transferred to a sublimation chamber and evaporated at 95 ° C with a residual pressure of 5 × 10 -4 Torr and a condenser temperature of -196 ° C. The yield of the product, a fluffy white powder, was 0.93 g (93.0 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 4 and a set of interplanar distances and their intensities that coincide with the corresponding values for the new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate, presented in table. 2. According to thermoanalytical studies, the obtained substance is characterized by a typical differential scanning calorimetry curve shown in Fig. 6 and coinciding, within the limits of the determination error, with the corresponding values for the new, previously unknown previously crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate. The DSC curve is characterized by two endothermic effects on the DSC curve at temperatures of (104.4 ± 0.5) ° C and (161.8 ± 0.5) ° C. According to HPLC, the purity of the obtained new, previously unknown crystalline β-modification of dimethyl fumarate is 99.95%).
Пример 4. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 10,00 г композиции, включающей в качестве действующего вещества кристаллическую β-модификацию диметилфумарата и вспомогательные вещества в соотношении (мас. %):Example 4. Pharmaceutical composition. To prepare 10.00 g of a composition comprising crystalline β-modification of dimethyl fumarate and excipients in the ratio (wt.%) As an active substance:
6,50 г порошка новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата смешивают в течение 10 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 2,89 г микрокристаллической целлюлозой (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,50 г кроскармеллозой натрия (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,06 г кремнием диоксидом коллоидным (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,05 г магнием стеаратом (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой, не известной ранее кристаллической β-модификации (Е)-диметилбутендиоата, представленными в таблице 2.6.50 g of powder of a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate mixed for 10 minutes in a ceramic mortar with excipients: 2.89 g of microcrystalline cellulose (US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia), 0.50 g croscarmellose sodium (US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia), 0.06 g colloidal silicon dioxide (US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia), 0.05 g magnesium stearate (TU 6-09-16-1533-90). The resulting mixture was subjected to physico-chemical and biological methods of analysis. According to the XRD data, a mixture is present in the resulting mixture that is characterized by a set of interplanar distances and their intensities that match the corresponding values for the new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate, shown in Table 2.
Аналогичным способом и идентичным по составу была приготовлена композиция на основе известной кристаллической модификации диметилфумарата, которую использовали в качестве исходного вещества. Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для известной модификации (Е)-диметилбутендиоата, представленными в таблице 1.In a similar way and identical in composition, a composition was prepared based on the known crystalline modification of dimethyl fumarate, which was used as the starting material. The resulting mixture was subjected to physico-chemical and biological methods of analysis. According to X-ray powder diffraction data, a mixture is present in the mixture that is characterized by a set of interplanar distances and their intensities that match the corresponding values for the known modification of (E) -dimethylbutenedioate shown in Table 1.
Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти кроликов. Определение времени появления диметилфумарата в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества составляло 6,15 мг смеси (4,00 мг диметилфумарата). Оказалось, что для композиции, содержащей новую, не известную ранее кристаллическую β-модификацию (Е)-диметилбутендиоата время появления в крови кроликов равно 16±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества известную кристаллическую модификацию диметилфумарата - 24±3 мин.Biological experiments were performed on male rabbits weighing 2.0-2.5 kg. To obtain reliable results, parallel series of experiments using not less than 5 five rabbits. Determination of the time of appearance of dimethyl fumarate in the blood was carried out in vivo by oral administration of the composition, followed by collection of plasma from the auricle. In all cases, the amount of active ingredient introduced into the animal was 6.15 mg of the mixture (4.00 mg of dimethyl fumarate). It turned out that for a composition containing a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate, the appearance time in rabbit blood was 16 ± 3 min, and for a known composition containing a known crystalline modification of dimethyl fumarate as an active substance, 24 ± 3 min min
Таким образом, нами обнаружена новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата, предложены способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д.Thus, we discovered a new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate, a method for its preparation and its use for preparing the pharmaceutical composition as a means for treating severe forms of psoriasis, multiple sclerosis, lipoid necrobiosis, annular granuloma, red hair deprivation etc.
Полученная новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата характеризуется, отличным от известных кристаллических модификаций диметилфумарата набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 8,590-6,10%; 8,315-57,09%; 5,376-2,91%; 5,093-7,48%; 4,126-9,92%; 4,096-52,31%; 3,744-100,00%; 3,421-5,48%; 3,285-14,19%; 2,889-2,87%; 2,806-1,74%; 2,718-2,22%; 2,650-3,56%; 2,594-2,91%; 2,481-1,70%; 2,255-1,48%; 2,190-5,97%; 2,117-3,69%; 2,031-1,57%; 1,964-1,74%; 1,913-1,27%; 1,816-1,48%; 1,626-1,57% и двумя эндотермическими эффектами на кривой ДСК при температурах (104,4±0,5)°С и (161,8±0,5)°С.The obtained new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutene dioate is characterized by a set of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I rel. ,%) Different from the known crystalline modifications of dimethyl fumarate: 8.590-6.10%; 8.315-57.09%; 5.376-2.91%; 5.093-7.48%; 4.126-9.92%; 4,096-52.31%; 3.744-100.00%; 3.421-5.48%; 3.285-14.19%; 2.889-2.87%; 2.806-1.74%; 2.718-2.22%; 2.650-3.56%; 2.594-2.91%; 2.481-1.70%; 2.255-1.48%; 2.190-5.97%; 2.117-3.69%; 2.031-1.57%; 1.964-1.74%; 1.913-1.27%; 1.816-1.48%; 1.626-1.57% and two endothermic effects on the DSC curve at temperatures (104.4 ± 0.5) ° С and (161.8 ± 0.5) ° С.
Кроме того, новая, не известная ранее кристаллическая β модификация (Е)-диметилбутендиоата отличается повышенной биологической активностью в составе фармацевтической композиции по сравнению с действием известной кристаллической модификации диметилфумарата.In addition, a new, previously unknown crystalline β modification of (E) -dimethylbutenedioate is characterized by increased biological activity in the composition of the pharmaceutical composition compared to the action of the known crystalline modification of dimethyl fumarate.
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая, не известная ранее кристаллическая β-модификация (Е)-диметилбутендиоата, способ ее получения и применение ее для приготовления фармацевтической композиции в качестве средства для лечения тяжелых форм псориаза, рассеянного склероза, липоидного некробиоза, кольцевидной гранулемы, красного волосяного лишая и т.д. являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».From the foregoing, it can be concluded that the claimed new, previously unknown crystalline β-modification of (E) -dimethylbutenedioate, its preparation and its use for the preparation of a pharmaceutical composition as a means for treating severe forms of psoriasis, multiple sclerosis, lipoid necrobiosis, annular granuloma, red hair deprivation, etc. are new and meet the criteria of "inventive step" and "industrial applicability".
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016113303A RU2616605C1 (en) | 2016-04-07 | 2016-04-07 | Crystal beta-modification of (e)-dimethyl butenedioate, method for its preparation and pharmaceutical composition on its basis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016113303A RU2616605C1 (en) | 2016-04-07 | 2016-04-07 | Crystal beta-modification of (e)-dimethyl butenedioate, method for its preparation and pharmaceutical composition on its basis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2616605C1 true RU2616605C1 (en) | 2017-04-18 |
Family
ID=58642517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016113303A RU2616605C1 (en) | 2016-04-07 | 2016-04-07 | Crystal beta-modification of (e)-dimethyl butenedioate, method for its preparation and pharmaceutical composition on its basis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2616605C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA201391638A1 (en) * | 2011-06-08 | 2014-05-30 | Байоджен Айдек Ма Инк. | METHOD OF OBTAINING HIGH-PURE AND CRYSTALLINE DIMETHYLFUMARATE |
| WO2015028472A1 (en) * | 2013-08-26 | 2015-03-05 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose |
| WO2016001093A1 (en) * | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Synthon B.V. | Process for making microcrystalline dimethyl fumarate |
-
2016
- 2016-04-07 RU RU2016113303A patent/RU2616605C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA201391638A1 (en) * | 2011-06-08 | 2014-05-30 | Байоджен Айдек Ма Инк. | METHOD OF OBTAINING HIGH-PURE AND CRYSTALLINE DIMETHYLFUMARATE |
| WO2015028472A1 (en) * | 2013-08-26 | 2015-03-05 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose |
| WO2016001093A1 (en) * | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Synthon B.V. | Process for making microcrystalline dimethyl fumarate |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Coras B et al. "Fumaric acid esters therapy: a new treatment modality in pityriasis rubra pilaris?". The British Journal of Dermatology, 2005, 152(2):388-389. * |
| Huub Kooijman et al. "Dimethyl fumarate" Acta Crystallographica Section E, 2004, p.917-918. * |
| Huub Kooijman et al. "Dimethyl fumarate" Acta Crystallographica Section E, 2004, p.917-918. Susy Lopes et al "Molecular structure and infrared spectra of dimethyl fumarate" Phys. Chem. Chem. Phys. 2002, 4, 3965-3974. * |
| Susy Lopes et al "Molecular structure and infrared spectra of dimethyl fumarate" Phys. Chem. Chem. Phys. 2002, 4, 3965-3974. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2688709C (en) | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione | |
| RU2652121C2 (en) | Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers | |
| EA023051B1 (en) | Crystalline forms of l-ornithine phenyl acetate and use thereof | |
| CN108137536A (en) | A kind of crystal form of receptor stimulating agent and preparation method thereof and pharmaceutical composition | |
| KR20190093651A (en) | Novel crystalline forms of ((5- (3-chlorophenyl) -3-hydroxypyridine-2-carbonyl) amino) acetic acid and preparation methods thereof | |
| EP3274333B1 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| RU2616605C1 (en) | Crystal beta-modification of (e)-dimethyl butenedioate, method for its preparation and pharmaceutical composition on its basis | |
| US20050176735A1 (en) | Polymorphs of zaleplon and methods for the preparation thereof | |
| RU2568638C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 4-[4-({[4-CHLORO-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]CARBAMOYL}AMINO)PHENOXY]-N-METHYL-PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE OF p-TOLUENE SULPHONATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| AU2001283119A1 (en) | Polymorphs of zaleplon and methods for the preparation thereof | |
| US11643415B1 (en) | Rabeximod compounds | |
| RU2577518C2 (en) | CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| RU2656228C1 (en) | WEAKLY CRYSTALLISED β-MODIFICATION OF (S)-ISOPROPYL 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-DIOXO-3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-(2H)-YL)-4-FLUORO-3-HYDROXY-4-METHYLTETRAHYDROFURAN-2-YL)METHOXY)-(PHENOXY)PHOSPHORYLAMINO)PROPANOATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| CN109843880B (en) | Crystalline forms of 4- (2- ((1R, 2R) -2-hydroxycyclohexylamino) benzothiazol-6-yloxy) -N-methylpyridine amide | |
| RU2711106C2 (en) | Crystalline μ-modification of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-propenyl-1-one, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
| RU2616976C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3-DIHYDRO-2H-ISOINDOL-2-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| BRPI0711508A2 (en) | crystalline forms a, b, c, ex, process for preparing crystalline forms a, b, c, ex pharmaceutical formulation, use of forms a, b, c, ex, and process for preparing the amorphous form of (r) hydrochloride -5- (2-aminoethyl) -1- (6,8-difluorochroman-3-yl) -1,3-dihydroimidazole-2-thione | |
| AU2004232495B2 (en) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrrolo [2, 3d]pyrimidine hydrogen mesylate and its polymorphic forms | |
| RU2627691C1 (en) | Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon | |
| RU2610337C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| CA3089310A1 (en) | Salt forms of organic compound | |
| RU2603943C1 (en) | CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2567535C1 (en) | CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| KR20180089903A (en) | The crystalline form of the hydrochloride salt of the thienopyrimidine compound | |
| WO2017121530A1 (en) | Crystal forms of immunomodulatory drug pomalidomide and co-crystal with gentisic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180618 Effective date: 20180618 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20181221 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20191003 |
|
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20210125 |