RU2615986C1 - Substituted methyl(2-{4-[3-(3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl)-1h-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-ylamino}ethyl) carbamates, process for their preparation and application - Google Patents

Substituted methyl(2-{4-[3-(3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl)-1h-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-ylamino}ethyl) carbamates, process for their preparation and application Download PDF

Info

Publication number
RU2615986C1
RU2615986C1 RU2016106217A RU2016106217A RU2615986C1 RU 2615986 C1 RU2615986 C1 RU 2615986C1 RU 2016106217 A RU2016106217 A RU 2016106217A RU 2016106217 A RU2016106217 A RU 2016106217A RU 2615986 C1 RU2615986 C1 RU 2615986C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
amino
chloro
pyrimidin
pyrazol
Prior art date
Application number
RU2016106217A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Александр Васильевич Иващенко
Василий Геннадьевич Игнатьев
Алексей Евгеньевич Репик
Михаил Айратович Шафеев
Original Assignee
Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм")
Алексей Евгеньевич Репик
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм"), Алексей Евгеньевич Репик filed Critical Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм")
Priority to RU2016106217A priority Critical patent/RU2615986C1/en
Priority to PCT/RU2016/000156 priority patent/WO2017146604A1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2615986C1 publication Critical patent/RU2615986C1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to new substituted methyl (2-{4-[3-(3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-pyrimidin-2-ylamino}-ethyl) carbamates of general formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, having the properties of BRAF-kinase inhibitor. The compounds may find application for prevention and/or treatment of cancer, such as malignant melanoma. In general formula 1
Figure 00000018
, R1 represents C1-C4alkyl, 3-oxetanyl; R2 and R3 together with the carbon atom to which they are attached form a C3-C6cycloalkyl, with one atom possibly replaced by an oxygen atom. The invention also relates to an intermediate compound of general formula 4
Figure 00000019
where R1, R2 and R3 are as defined above, Hal is a halogen selected from Cl, Br or I. The invention also relates to a process for formula 1 compound preparation. The method comprises reacting formula 2
Figure 00000020
reacting with amine 3
Figure 00000021
in the presence of a base, subsequent reaction of compound 4 with a suitable aryl boronic ester, in the presence of a palladium catalyst, tert-butyloxycarbonyl protecting group removal from compound 5
Figure 00000022
, and resulting amine 6
Figure 00000023
reacting with mesyl chloride in the presence of a base. The process is carried out according to Scheme 1
Figure 00000024
.
EFFECT: increased efficiency of compounds application.
13 cl, 5 ex, 2 dwg

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным метил (2-{4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-пиримидин-2-иламино}-этил)карбаматам, их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, которые могут быть полезны при лечении или профилактике заболевания или медицинского состояния, обусловленных мутацией и гиперактивацией BRAF киназы. Такие соединения и их соли, сольваты и гидраты, обладающие способностью ингибировать BRAF, могут быть пригодны для лечения или профилактики ряда различных видов рака, в частности меланомы. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и их соли, сольваты и гидраты, полиморфные формы этих соединений и их солей, к способам их получения и к способам лечения заболеваний, обусловленных различными мутациями и гиперактивацией BRAF, с помощью указанных соединений и их солей, в том числе с использованием адъювантной (дополнительной) терапии рака.The present invention relates to substituted methyl (2- {4- [3- (3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl) -1H-pyrazol-4-yl] pyrimidin-2-ylamino} ethyl) carbamates , their pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates, which may be useful in the treatment or prophylaxis of a disease or medical condition caused by mutation and hyperactivation of the BRAF kinase. Such compounds and their salts, solvates and hydrates with the ability to inhibit BRAF, may be suitable for the treatment or prevention of a number of different types of cancer, in particular melanoma. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and their salts, solvates and hydrates, polymorphic forms of these compounds and their salts, to methods for their preparation and to methods of treating diseases caused by various mutations and hyperactivation of BRAF, using these compounds and their salts , including using adjuvant (additional) cancer therapy.

Ингибиторы BRAF киназ делят на 2 типа по тому, с какой конформацией фермента они связываются. Ингибиторы 2-го типа (Сорафениб, RAF265) мутантных форм BRAF не показали клинической эффективности: в дозах, необходимых для ингибирования МАРK сигнального пути, наблюдалась существенная токсичность из-за неспецифичности ингибирования киназ. Ингибиторы 1-го типа связываются с активной конформацией киназ и ингибируют BRAF, и MAPK активность в дозах существенно ниже МПД. В настоящее время 3 таких препарата используются в клинической практике или проходят завершающие стадии клинических исследований: Вемурафениб (Vemurafenib), Дабрафениб (Dabrafenib) и Энкорафениб (Encorafenib) (LGX818).BRAF kinase inhibitors are divided into 2 types according to which conformation of the enzyme they bind to. Type 2 inhibitors (Sorafenib, RAF265) of the mutant forms of BRAF did not show clinical efficacy: at the doses required to inhibit the MAPK signaling pathway, significant toxicity was observed due to the non-specificity of kinase inhibition. Type 1 inhibitors bind to the active conformation of kinases and inhibit BRAF, and MAPK activity in doses significantly lower than MTD. Currently, 3 such drugs are used in clinical practice or are in the final stages of clinical trials: Vemurafenib (Vemurafenib), Dabrafenib (Dabrafenib) and Encorafenib (LGX818).

Figure 00000001
Figure 00000001

До сих пор остается потребность в синтетически более доступных соединениях, которые являются ингибиторами BRAF киназ первого типа ввиду выявленного развития резистентности к известным препаратам.There remains a need for synthetically more affordable compounds that are inhibitors of the first type BRAF kinases due to the identified development of resistance to known drugs.

Заявители неожиданно обнаружили, что новые замещенные метил (2-{4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-пиримидин-2-иламино}-этил)карбаматы имеют высокую эффективность в ингибировании BRAF киназы.Applicants have unexpectedly discovered that the new substituted methyl (2- {4- [3- (3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl) -1H-pyrazol-4-yl] pyrimidin-2-ylamino} ethyl ) carbamates are highly effective in inhibiting BRAF kinase.

Новые соединения могут быть особенно полезными в лечении болезненных состояний, связанных с гиперактивацией BRAF киназы, например, в лечении рака.The new compounds may be particularly useful in the treatment of disease conditions associated with hyperactivation of BRAF kinase, for example, in the treatment of cancer.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of this invention.

«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Active component" (drug substance, drug substance, drug-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» (С1-С6)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются (С1-С6)алкил, еще более предпочтительными (С1-С3)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, н-гексил, циклогексил. Алкил может иметь заместители."Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl" (C 1 -C 6 ) alkyl substituents. Preferred alkyl groups are (C 1 -C 6 ) alkyl, even more preferred (C 1 -C 3 ) alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropylmethyl , cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, n-hexyl, cyclohexyl. Alkyl may have substituents.

«Аминогруппа» означает R1R2N- группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями R1 и R2. Аминогруппа может иметь заместители.“Amino group” means an R 1 R 2 N- group, optionally substituted or unsubstituted, with the same substituents R 1 and R 2 . An amino group may have substituents.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными.“Aryl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. Aryl may contain one or more “cyclic system substituents”, which may be the same or different.

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.“Halogen” means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.

«Гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 3 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, фосфор. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пиримидинил, пиразолил, оксетанил, тетрагидропиранил и др.“Heterocycle” means an aromatic or non-aromatic saturated or partially saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 3 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur phosphorus. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Heterocyclyl may have one or more substituents, which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representative heterocyclyls are piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, oxetanyl, tetrahydropyranyl and others.

«Замещенная оксикарбонильная группа» (оксикарбонил) означает R-O-C(=O)-группу, в которой заместитель R может быть представлен необязательно замещенными алкилом, циклоалкилом, арилом и гетероциклилом, значение которых определено в данном разделе. Предпочтительными оксикарбонильными группами являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил и бензилоксикарбонил.“Substituted oxycarbonyl group” (oxycarbonyl) means an R — O — C (═O) group in which the substituent R can be represented by optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl and heterocyclyl, as defined in this section. Preferred hydroxycarbonyl groups are methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl and benzyloxycarbonyl.

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.“Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.

«Сульфонил» означает R-SO2- группу, в которой заместитель R может быть представлен необязательно замещенными С1-С5алкилом, С1-С5циклоалкилом, необязательно замещенным арилом, необязательно замещенным гетероциклилом или аминогруппой R'R''N, значение которых определено в данном разделе."Sulfonyl" means R-SO 2 - a group in which the substituent R can be represented by optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclyl or amino group R'R''N, the meaning of which is defined in this section.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal such as ointments and creams, subcutaneous , intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.“Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.

«Циклоалкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант-1-ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическим циклом или гетероциклом. Предпочтительными «заместителями циклической системы» являются алкил, аралкокси, гидрокси или Rk aRk+1 aN, значение которых определено в данном разделе.“Cycloalkyl” means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more “ring system substituents”, which may be the same or different. Representative cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle. Preferred “cyclic substituents” are alkyl, aralkoxy, hydroxy or R k a R k + 1 a N, the meaning of which is defined in this section.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых синтетически доступных и эффективных модуляторов BRAF для лечения рака.An object of the present invention is to provide new synthetically available and effective BRAF modulators for the treatment of cancer.

Поставленная цель достигается новыми замещенными метил (2-{4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-пиримидин-2-иламино}-этил)карбаматами общей формулы 1, их энантиомерами, полиморфными формами, фармацевтически приемлемыми солями, сольватами и гидратамиThis goal is achieved by new substituted methyl (2- {4- [3- (3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl) -1H-pyrazol-4-yl] pyrimidin-2-ylamino} ethyl) carbamates general formula 1, their enantiomers, polymorphic forms, pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates

Figure 00000002
Figure 00000002

где:Where:

R1 представляет собой С1-С4алкил, циклопропил, циклобутил, 3-оксетанил;R 1 represents C 1 -C 4 alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, 3-oxetanyl;

R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный С3-С6циклоалкил, один из атомов которого может быть заменен на атом кислорода, группу NH или NCH3.R 2 and R 3, together with the carbon atom to which they are attached, form an optionally substituted C 3 -C 6 cycloalkyl, one of whose atoms can be replaced by an oxygen atom, an NH group or NCH 3 .

Более предпочтительными являются ингибиторы BRAF общей формулы 1, выбранные из:More preferred are BRAF inhibitors of general formula 1, selected from:

Метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (1.1),Methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.1),

Метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклобутил]карбамата (1.2),Methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclobutyl] carbamate (1.2),

Метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопентил]карбамата (1.3),Methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopentyl] carbamate (1.3),

Метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклогексил]карбамата (1.4),Methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclohexyl] carbamate (1.4),

Метил [3-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)оксетан-3-ил]карбамата (1.5),Methyl [3 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) oxetan-3-yl] carbamate (1.5),

Метил [4-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]карбамата (1.6),Methyl [4 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl] carbamate (1.6),

Метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (1.7),Methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.7),

Метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (1.8),Methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.8),

Метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (1.9),Methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.9),

Метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-оксетан-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (1.10),Methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-oxetan-3-yl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin- 2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.10),

Метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-оксетан-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклобутил]карбамата (1.11),Methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-oxetan-3-yl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin- 2-yl] amino} methyl) cyclobutyl] carbamate (1.11),

Метил [3-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-оксетан-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)оксетан-3-ил]карбамата (1.12)Methyl [3 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-oxetan-3-yl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin- 2-yl] amino} methyl) oxetan-3-yl] carbamate (1.12)

или их полиморфных форм, фармацевтически приемлемых солей, сольватов и гидратовor their polymorphic forms, pharmaceutically acceptable salts, solvates and hydrates

Figure 00000003
Figure 00000003

Figure 00000004
Figure 00000004

Figure 00000005
Figure 00000005

Figure 00000006
Figure 00000006

Figure 00000007
Figure 00000007

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, соли минеральных или органических кислот соединений формулы 1, таких как карбоновых кислот, например, дихлоруксусной кислоты, а также соли хлористого водорода, фосфорной кислоты или сульфокислоты. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению включают обычные нетоксичные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием свободных кислотных и основных форм соединений общей формулы 1 со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в смеси двух растворителей. Как правило, предпочтительны неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол, ацетон или ацетонитрил (ACN). Списки подходящих солей можно найти в справочнике фармацевтических солей [Р.Н. Stahl, C.G. Wermuth (Eds.). Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, Switzerland, and Wiley-VCH, Weinheim, Germany. 2002.].Examples of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts of mineral or organic acids of compounds of formula 1, such as carboxylic acids, for example, dichloroacetic acid, as well as salts of hydrogen chloride, phosphoric acid or sulfonic acid. Pharmaceutically acceptable salts of the present invention include the usual non-toxic salts of the parent compound formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids. The pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from a parent compound that contains a basic or acidic group by conventional chemical methods. Typically, such salts can be prepared by reacting the free acidic and basic forms of the compounds of general formula 1 with a stoichiometric amount of the corresponding base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture of two solvents. Non-aqueous media are generally preferred, such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, acetone or acetonitrile (ACN). Lists of suitable salts can be found in the pharmaceutical salts directory [R.N. Stahl, C.G. Wermuth (Eds.). Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zürich, Switzerland, and Wiley-VCH, Weinheim, Germany. 2002.].

Соединения общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированных и несольватированных формах. Например, в виде гидрата. Настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные и несольватированные формы.The compounds of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts may exist in solvated and unsolvated forms. For example, in the form of a hydrate. The present invention encompasses all such solvated and unsolvated forms.

Неожиданно соединения общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли в сопоставимых условиях имеют более высокую ингибирующую активность по отношению к BRAF и более высокую селективность (ЕС50 RAF1/EC50 BRAF V599E) по сравнению с наиболее продвинутым в клинике ингибитором Encorafenib [http://adisinsight.springer.com/drugs/800035043]. Так, например, по сравнению с Encorafenib новый ингибитор метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамат (1.1) показал более высокую активность по отношению к BRAF, сравнимую активность по отношению к BRAF V599E и более высокую селективность.Surprisingly, the compounds of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts under comparable conditions have higher inhibitory activity against BRAF and higher selectivity (EC 50 RAF1 / EC 50 BRAF V599E ) compared to the most clinically advanced inhibitor Encorafenib [http: // adisinsight.springer.com/drugs/800035043]. So, for example, in comparison with Encorafenib, the new inhibitor is methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazole- 4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.1) showed higher activity with respect to BRAF, comparable activity with respect to BRAF V599E and higher selectivity.

Соединения общей формулы 1 могут быть синтезированы по схеме 1, включающей взаимодействие соединения общей формулы 2 с амином 3 в присутствии основания, последующую реакцию соединения 4 с соответствующим арилбороновым эфиром в присутствии палладиевого катализатора, последующее удаление трет-бутилоксикарбонильной защитной группы у соединения 5 и взаимодействие образующихся аминов 6 с мезилхлоридом в присуствии основания.Compounds of general formula 1 can be synthesized according to Scheme 1, including the reaction of a compound of general formula 2 with an amine 3 in the presence of a base, the subsequent reaction of compound 4 with the corresponding aryl boron ether in the presence of a palladium catalyst, the subsequent removal of the tert-butyloxycarbonyl protective group of compound 5, and the interaction amines 6 with mesyl chloride in the presence of a base.

Схема 1Scheme 1

Figure 00000008
Figure 00000008

где: R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.where: R 1 , R 2 and R 3 have the above meanings.

Предметом данного изобретения являются также соединения общей формулы 4The subject of this invention are also compounds of general formula 4

Figure 00000009
Figure 00000009

где:Where:

R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения, a Hal представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br или I.R 1 , R 2 and R 3 have the above meanings, and Hal is a halogen selected from Cl, Br or I.

Как видно из схемы 1, соединения общей формулы 1 и их промежуточные продукты 3-6 не содержат оптически активных атомов углерода, что исключает образование оптических изомеров и необходимость их разделения и очистки. Это значительно упрощает синтез и очистку целевых продуктов 1 и 4 и делает их более доступными.As can be seen from scheme 1, the compounds of general formula 1 and their intermediates 3-6 do not contain optically active carbon atoms, which eliminates the formation of optical isomers and the need for their separation and purification. This greatly simplifies the synthesis and purification of target products 1 and 4 and makes them more affordable.

Предметом данного изобретения является противораковый ингредиент для приготовления фармацевтических композиций и лекарственных форм, представляющий собой соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, как определено выше.The subject of this invention is an anticancer ingredient for the preparation of pharmaceutical compositions and dosage forms, which is a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate thereof as defined above.

Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, которая включает соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.A subject of the present invention is also a pharmaceutical composition, which comprises a compound of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, hydrate thereof, as defined above, in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Композиции по изобретению могут быть в форме, подходящей для перорального применения (например, в виде таблеток, пластинок, твердых или мягких капсул, водных или масляных суспензий, эмульсий, диспергируемых порошков или гранул, сиропов или эликсиров), для местного применения (например, в виде кремов, мазей, гелей или водных или масляных растворов или суспензий), для введения путем ингаляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка или жидкого аэрозоля), для введения путем инсуффляции (например, в виде тонкоизмельченного порошка) или для парентерального введения (например, в виде стерильного водного или масляного раствора для внутривенного, подкожного или внутримышечного введения дозы или в виде суппозиториев для ректального введения дозы).The compositions of the invention may be in a form suitable for oral administration (for example, in the form of tablets, tablets, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, dispersible powders or granules, syrups or elixirs), for topical use (for example, in in the form of creams, ointments, gels, or aqueous or oily solutions or suspensions), for administration by inhalation (e.g., as a finely divided powder or liquid aerosol), for administration by insufflation (e.g., as a finely divided powder) or arenteralnogo administration (for example as a sterile aqueous or oily solution for intravenous, subcutaneous or intramuscular dosing or as a suppository for rectal dosing).

Композиции по изобретению могут быть получены обычными способами с использованием обычных фармацевтических наполнителей, хорошо известных в данной области. Таким образом, композиции, предназначенные для перорального применения, могут содержать, например, один или несколько окрашивающих, подслащивающих, вкусовых агентов и/или консервантов.The compositions of the invention can be prepared by conventional methods using conventional pharmaceutical excipients well known in the art. Thus, compositions intended for oral use may contain, for example, one or more coloring, sweetening, flavoring agents and / or preservatives.

Соединение общей формулы 1 обычно вводят пациенту в единичной дозе в диапазоне 5-5000 мг/м2 площади тела, то есть примерно 0,1-100 мг/кг, и это обычно обеспечивает терапевтически эффективная доза. Форма единичной дозы, такая как таблетка или капсула, обычно содержит, например, 1-250 мг активного ингредиента. Суточная доза обязательно будет варьироваться в зависимости от пациента, конкретного пути введения и тяжести заболевания, которое лечат. Соответственно, доктор, который лечит конкретного пациента, может определить оптимальную дозу.The compound of general formula 1 is usually administered to the patient in a single dose in the range of 5-5000 mg / m 2 body area, that is, about 0.1-100 mg / kg, and this usually provides a therapeutically effective dose. A unit dosage form, such as a tablet or capsule, usually contains, for example, 1-250 mg of the active ingredient. The daily dose will necessarily vary depending on the patient, the specific route of administration and the severity of the disease being treated. Accordingly, the doctor who treats a particular patient can determine the optimal dose.

Соединения общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли, ингибирующие активность киназы BRAF, как ожидается, будут полезны при лечении заболеваний или медицинских состояний, обусловленных полностью или частично повышенной активностью и мутациями BRAF, например рака. Типы рака, которые могут быть восприимчивы к лечению с использованием соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, включают, но не ограничиваются ими, меланому, рак прямой кишки, рак легких, рак щитовидной железы.The compounds of general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts that inhibit BRAF kinase activity are expected to be useful in the treatment of diseases or medical conditions caused by fully or partially increased BRAF activity and mutations, such as cancer. Types of cancer that may be susceptible to treatment using a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof include, but are not limited to, melanoma, colorectal cancer, lung cancer, and thyroid cancer.

Метод лечения указанных здесь типов рака заключается во введении соединения формулы 1 млекопитающему, более предпочтительно человеку.A method of treating the types of cancer indicated herein is to administer a compound of formula 1 to a mammal, more preferably a human.

Аналогично использование соединения общей формулы 1 для лечения указанных здесь типов рака предполагает введение соединения общей формулы 1 млекопитающему, более предпочтительно человеку.Similarly, the use of a compound of general formula 1 for the treatment of the types of cancer indicated herein involves the administration of a compound of general formula 1 to a mammal, more preferably a human.

Предметом данного изобретения является также применение соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата в качестве лекарственного средства.The subject of this invention is the use of a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof as a medicament.

Предметом данного изобретения является также применение соединения общей формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата для лечения заболевания, обусловленного гиперактивацией и мутацией BRAF киназы, например, для лечения рака, в том числе адъювантного лечения рака.The subject of the present invention is the use of a compound of general formula 1, as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, for the treatment of a disease due to hyperactivation and mutation of the BRAF kinase, for example, for treating cancer, including adjuvant treatment for cancer.

Предметом данного изобретения является также использование соединения общей формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного гиперактивацией и мутацией BRAF киназы, например, для лечения рака.The subject of the invention is the use of a compound of general formula 1, as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of a disease caused by hyperactivation and mutation of the BRAF kinase, for example, for treating cancer.

Предметом данного изобретения является также использование соединения общей формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата для лечения рака.The subject of this invention is the use of a compound of general formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, for the treatment of cancer.

Предметом данного изобретения является также способ получения противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, нуждающегося в таком лечении, который включает введение ему эффективного количества соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.The subject of this invention is also a method for producing an anti-cancer effect in a warm-blooded animal, such as a person in need of such treatment, which comprises administering to it an effective amount of a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.

В любом из аспектов или вариантов, упомянутых здесь, указанный рак может быть выбран из меланомы, рака прямой кишки, рака легких, рака щитовидной железы.In any of the aspects or options mentioned herein, said cancer may be selected from melanoma, colorectal cancer, lung cancer, and thyroid cancer.

Описанное выше лечение рака может быть как единственная терапия или может включать в дополнение к соединению общей формулы 1 по настоящему изобретению адъювантную терапию: обычную хирургию или лучевую терапию или химиотерапию или иммунотерапию. Химиотерапия может использоваться одновременно, последовательно или раздельно с лечением соединением общей формулы 1 по изобретению и может включать один или более противоопухолевых агентов, в том числе: антипролиферативные/противоопухолевые препараты и их комбинации, используемые в медицинской онкологии, такие как алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, антимитотические агенты и ингибиторы топоизомеразы; цитостатические агенты, такие как антиэстрогены, антиандрогены, антагонисты или агонисты LHRH, ингибиторы ароматазы и ингибиторы 5а-редуктазы; ингибиторы функции фактора роста и др. препараты.The cancer treatment described above may be the only therapy or may include, in addition to the compound of general formula 1 of the present invention, adjuvant therapy: conventional surgery or radiation therapy or chemotherapy or immunotherapy. Chemotherapy can be used simultaneously, sequentially or separately with treatment with a compound of general formula 1 according to the invention and may include one or more antitumor agents, including antiproliferative / antitumor drugs and their combinations used in medical oncology, such as alkylating agents, antimetabolites, antitumor agents antibiotics, antimitotic agents and topoisomerase inhibitors; cytostatic agents such as antiestrogens, antiandrogens, LHRH antagonists or agonists, aromatase inhibitors and 5a-reductase inhibitors; growth factor function inhibitors and other drugs.

Таким образом, предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая соединение общей формулы 1, как определено выше, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват и дополнительное противоопухолевое вещество для совместного лечения рака в виде таблеток, капсул или инъекций. Здесь термин "совместное лечение" используют по отношению к комбинированной терапии, следует понимать, что это может относиться к одновременному, раздельному или последовательному введению препаратов.Thus, it is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition comprising a compound of general formula 1 as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof and an additional antitumor substance for the joint treatment of cancer in the form of tablets, capsules or injections. Here, the term "joint treatment" is used in relation to combination therapy, it should be understood that this may refer to the simultaneous, separate or sequential administration of drugs.

Таким образом, в одном из вариантов осуществления изобретения предлагается использование соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и дополнительно противоопухолевого вещества для совместного лечения рака.Thus, in one embodiment, the invention provides the use of a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, and additionally an antitumor substance for the joint treatment of cancer.

Предметом настоящего изобретения является способ получения противоракового эффекта у теплокровного животного, такого как человек, который нуждается в таком лечении, который включает введение указанному млекопитающему соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата и одновременно, раздельно или последовательно введение дополнительного противоопухолевого вещества указанному млекопитающему.The subject of the present invention is a method for producing an anticancer effect in a warm-blooded animal, such as a human, who needs such treatment, which comprises administering to the indicated mammal a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof and simultaneously, separately or sequentially administering an additional antitumor substance the specified mammal.

Изобретение поясняется чертежамиThe invention is illustrated by drawings.

Фиг. 1. Ингибирующая активность по отношению к BRAF и селективность нового ингибитора 1.1.FIG. 1. Inhibitory activity against BRAF and selectivity of the new inhibitor 1.1.

Фиг. 2. Ингибирующая активность по отношению к BRAF и селективность препарата Энкорафениб (Encorafenib).FIG. 2. Inhibitory activity against BRAF and selectivity of the drug Encorafenib (Encorafenib).

Ниже изобретение иллюстрируется с помощью конкретных примеров. Следующие примеры представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко поймут различные некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить те же результаты.The invention is illustrated below with specific examples. The following examples are provided for purposes of illustration and are not intended to limit the invention in any way. Specialists in the art will easily understand various non-critical parameters that can be changed or modified to obtain the same results.

Пример 1. Метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамат (1.1) получают по схеме 1.Example 1. Methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2 -yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.1) is prepared according to Scheme 1.

Перемешивают при 90°С в течение 16 ч 0.258 г (0.74 ммоль) 2-хлор-4-(3-иод-1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиримидина 2, 0.16 г (1.11 ммоль) метил [1-(аминометил)циклопропил]-карбамата (3.1, 1Н NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.53 (m, 2Н), 0.61 (m, 2Н), 2.55 (m, 2Н), 3.48 (s, 3Н), 7.35 (br s, 1H)) и 0.353 г (3.33 ммоль) карбоната натрия в 10 мл диметилсульфоксида.Stir at 90 ° C for 16 h. 0.258 g (0.74 mmol) of 2-chloro-4- (3-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidine 2, 0.16 g (1.11 mmol) of methyl [1 - (aminomethyl) cyclopropyl] carbamate (3.1, 1 N NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 0.53 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 7.35 (br s, 1H)) and 0.353 g (3.33 mmol) of sodium carbonate in 10 ml of dimethyl sulfoxide.

Реакционную массу охлаждают, разбавляют 50 мл этилацетата и дважды экстрагируют водой по 50 мл. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат в вакууме. Получают 0.22 г (65%) метил [1-({[4-(3-иод-1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (4, LC-MS m/z 457 (М+Н)), который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.The reaction mass is cooled, diluted with 50 ml of ethyl acetate and extracted twice with 50 ml of water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated in vacuo. Obtain 0.22 g (65%) methyl [1 - ({[4- (3-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (4, LC -MS m / z 457 (M + H)), which is used in the next step without further purification.

В колбу помещают трет-бутил [5-хлор-2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]карбамат (0.573 г, 1.54 ммоль) в виде раствора в 20 мл толуола и метил [1-({[4-(3-иод-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамат (4, 220 мг, 0.48 ммоль). К полученной смеси при перемешивании добавляют раствор карбоната натрия (0.192 г, 1.82 ммоль) в 5 мл воды. Содержимое колбы промывают аргоном и добавляют PdCl2(dppf) (19 мг, 0.029 ммоль), после чего реакционную массу перемешивают при кипении в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 20 мл этилацетата и дважды промывают водой по 20 мл. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат в вакууме. Остаток после упаривания очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлороформ : метанол = 39:1. Получают 66 мг (24%) метил[1-({[4-(3-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-хлор-2-фторфенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (5, LC-MS m/z 575 (М+Н)), который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.Tert-butyl [5-chloro-2-fluoro-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] carbamate (0.573 g, 1.54 mmol) was placed in the flask. as a solution in 20 ml of toluene and methyl [1 - ({[4- (3-iodo-1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (4, 220 mg, 0.48 mmol). A solution of sodium carbonate (0.192 g, 1.82 mmol) in 5 ml of water is added to the resulting mixture with stirring. The contents of the flask were washed with argon and PdCl 2 (dppf) (19 mg, 0.029 mmol) was added, after which the reaction mass was stirred at the boil for 4 hours. The reaction mixture is cooled, diluted with 20 ml of ethyl acetate and washed twice with 20 ml of water. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated in vacuo. The evaporation residue is purified by chromatography on a silica gel column, using chloroform: methanol = 39: 1 as an eluent. Obtain 66 mg (24%) methyl [1 - ({[4- (3- {3 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -5-chloro-2-fluorophenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazole-4- il) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (5, LC-MS m / z 575 (M + H)), which is used in the next step without further purification.

Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов раствор метил[1-({[4-(3-{3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-5-хлор-2-фторфенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (5, 66 мг, 0.11 ммоль) в дихлорметане (2 мл) и трифторуксусной кислоте (2 мл). После завершения реакции растворители отгоняют в вакууме и остаток обрабатывают раствором бикарбоната натрия (20 мл). Полученную суспензию дважды экстрагируют по 10 мл дихлорметана. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат в вакууме. Получают 55 мг (100%) метил {1-[({4-[3-(3-амино-5-хлор-2-фторфенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)метил]циклопропил}карбамата (6, LC-MS m/z 475 (М+Н)), который используют в следующей стадии без дополнительной очистки.The solution of methyl [1 - ({[4- (3- {3 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] -5-chloro-2-fluorophenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazole- 4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (5, 66 mg, 0.11 mmol) in dichloromethane (2 ml) and trifluoroacetic acid (2 ml). After completion of the reaction, the solvents were distilled off in vacuo and the residue was treated with sodium bicarbonate solution (20 ml). The resulting suspension was extracted twice with 10 ml of dichloromethane. The organic extracts were combined, dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated in vacuo. Obtain 55 mg (100%) methyl {1 - [({4- [3- (3-amino-5-chloro-2-fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] pyrimidin-2-yl } amino) methyl] cyclopropyl} carbamate (6, LC-MS m / z 475 (M + H)), which is used in the next step without further purification.

При комнатной температуре и перемешивании к раствору метил {1-[({4-[3-(3-амино-5-хлор-2-фторфенил)-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-ил}амино)метил]циклопропил}карбамата (6, 55 мг, 0.11 ммоль) и триэтиламина (56 мг, 0.55 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют по каплям мезилхлорид (31 мг, 0.28 ммоль) и затем продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. По завершении реакции реакционную массу экстрагируют 5 мл воды, органическую фазу отделяют и концентрируют в вакууме. Осадок после отгонки растворителя растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) и обрабатывают гидроксидом натрия (44 мг, 1.1 ммоль) в 1 мл воды при комнатной температуре и энергичном перемешивании в течение 5 часов. Нейтрализуют реакционную массу разбавленной хлористоводородной кислотой до кислой реакции и дважды экстрагируют этилацетатом по 10 мл. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток после упаривания очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь дихлорметан : метанол = 19:1. Получают 19 мг (31%) метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (1.1, LC-MS m/z 553 (М+Н)).At room temperature and stirring to a solution of methyl {1 - [({4- [3- (3-amino-5-chloro-2-fluorophenyl) -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] pyrimidin-2-yl } amino) methyl] cyclopropyl} carbamate (6, 55 mg, 0.11 mmol) and triethylamine (56 mg, 0.55 mmol) in dichloromethane (3 ml) mesyl chloride (31 mg, 0.28 mmol) is added dropwise and then stirring is continued at room temperature within 16 hours. Upon completion of the reaction, the reaction mass was extracted with 5 ml of water, the organic phase was separated and concentrated in vacuo. The precipitate after distillation of the solvent was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and treated with sodium hydroxide (44 mg, 1.1 mmol) in 1 ml of water at room temperature and vigorously stirring for 5 hours. Neutralize the reaction mass with dilute hydrochloric acid until acidic and extract twice with 10 ml of ethyl acetate. The combined extracts were dried over sodium sulfate, filtered and the filtrate was evaporated in vacuo. The evaporation residue is purified by chromatography on a silica gel column using a dichloromethane: methanol = 19: 1 mixture as eluent. 19 mg (31%) of methyl [1 - ({(4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) are obtained ) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.1, LC-MS m / z 553 (M + H)).

Аналогично получают метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]-фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклобутил]карбамат (1.2, LC-MS m/z 567 (М+Н))), используя на первой стадии схемы 1 метил [1-(аминометил)циклобутил]карбамат вместо метил [1-(аминометил)циклопропил]-карбамата (3.2), метил [3-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)оксетан-3-ил]карбамат (1.5, LC-MS m/z 569 (М+Н)), используя на первой стадии метил [1-(аминометил)оксетан-3-ил]карбамат вместо метил [1-(аминометил)циклопропил]карбамата (3.3) и другие продукты общей формулы 1.Similarly, methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2 -yl] amino} methyl) cyclobutyl] carbamate (1.2, LC-MS m / z 567 (M + H))), using methyl [1- (aminomethyl) cyclobutyl] carbamate instead of methyl [1- ( aminomethyl) cyclopropyl] carbamate (3.2), methyl [3 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazole- 4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) oxetan-3-yl] carbamate (1.5, LC-MS m / z 569 (M + H)) using methyl [1- (aminomethyl) oxetane in the first step -3-yl] carbamate instead of methyl [1- (aminomethyl) cyclopropi ] Carbamate (3.3) and other products of general formula 1.

Пример 2. Анализ активности соединений общей формулы 1 по отношению к киназам BRAF, BRAF V599E и cRAF[Y340D][Y341D].Example 2. The analysis of the activity of compounds of General formula 1 in relation to the kinases BRAF, BRAF V599E and cRAF [Y340D] [Y341D].

Вещества испытывали на ингибирующую активность киназ BRAF, BRAF V599E и cRAF[Y340D][Y341D] (Invitrogen, кат. номера PV3848, PV3849 и PV3805, соответственно) в соответствии со скрининговой платформой LanthaScreen™ Eu kinase binding assay (Invitrogen). Концентрация ДМСО в реакционной смеси составляла 1%. В киназном буфере (50 мМ HEPES рН 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA) приготовили 2-кратный раствор 4нМ LanthaScreen™Eu-anti-GST антитела (Invitrogen, кат. номер PV5594). Необходимую аликвоту отобрали для использования в качестве отрицательного контроля (отсутствие связывания киназы с субстратом). Оставшийся объем делили на три части, в каждую из которых добавляли соответствующую киназу до 10 нМ. По 7.5 мкл 2-кратной смеси Антитело/Киназа (из расчета 2 нМ LanthaScreen™Eu-anti-GST и по 5 нМ киназ в финальной реакционной смеси) добавляли в 384-луночные планшеты (белые, малого объема, производство Corning, кат. #3674). В 36 мкл киназного буфера были разбавлены в 10 раз 4 мкл 100-кратных стоков исследуемых веществ в 100% ДМСО и затем 1.5 мкл разбавленных веществ добавляли к смеси Антитело/Киназа (в лунках положительного контроля использовали ДМСО вместо раствора веществ в ДМСО). Вещества преинкубировали с киназами в течение 10 мин при комнатной температуре. После этого добавляли 6 мкл 2.5-кратного раствора киназного трейсера 178 (Invitrogen, кат. номер PV5593) (из расчета 20 нМ в финальной реакционной смеси для BRAF и BRAF V599E и 10 нМ для RAF1[Y340D][Y341D]). После 30 секундного перемешивания реакционной смеси на шейкере плашки инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре в темноте. Измеряли флуоресценцию при возбуждении длиной волны 340 нм и эмиссии при 665 и 615 нм. Степень связывания киназы с трейсером оценивается по отношению сигналов эмиссий при 665 нм к 615 нм (чем выше ингибирование связывания, тем ниже отношение эмиссий).The substances were tested for the inhibitory activity of BRAF, BRAF V599E and cRAF [Y340D] [Y341D] kinases (Invitrogen, cat. Numbers PV3848, PV3849 and PV3805, respectively) according to the LanthaScreen ™ Eu kinase binding assay (Invitrogen) screening platform. The concentration of DMSO in the reaction mixture was 1%. In a kinase buffer (50 mM HEPES pH 6.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA), a 2-fold solution of 4 nM LanthaScreen ™ Eu-anti-GST antibody was prepared (Invitrogen, Cat. No. PV5594). The necessary aliquot was selected for use as a negative control (lack of kinase binding to the substrate). The remaining volume was divided into three parts, in each of which the corresponding kinase up to 10 nM was added. 7.5 μl of a 2-fold Antibody / Kinase mixture (based on 2 nM LanthaScreen ™ Eu-anti-GST and 5 nM kinases in the final reaction mixture) was added to 384-well plates (white, small volume, Corning, Cat. # 3674). In 36 μl of kinase buffer, 4 μl of 100-fold stocks of the test substances in 100% DMSO were diluted 10 times, and then 1.5 μl of diluted substances were added to the Antibody / Kinase mixture (DMSO was used in the wells of the positive control instead of the solution in DMSO). The substances were preincubated with kinases for 10 min at room temperature. After that, 6 μl of a 2.5-fold solution of kinase tracer 178 (Invitrogen, Cat. No. PV5593) was added (based on 20 nM in the final reaction mixture for BRAF and BRAF V599E and 10 nM for RAF1 [Y340D] [Y341D]). After 30 seconds of stirring the reaction mixture on a shaker, the plates were incubated for 60 minutes at room temperature in the dark. Fluorescence was measured upon excitation with a wavelength of 340 nm and emission at 665 and 615 nm. The degree of kinase binding to the tracer is estimated by the ratio of emission signals at 665 nm to 615 nm (the higher the inhibition of binding, the lower the ratio of emissions).

Пример 3. Получение лекарственного средства в виде таблеток.Example 3. Obtaining a drug in the form of tablets.

Спрессовывали смесь 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг ингибитора 1.1. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивали через сито, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетировали в таблетки пригодных форм, весом 500 мг каждая.A mixture of 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of inhibitor 1.1 was pressed. The resulting bar was crushed into granules and sieved through a sieve, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained were tabletted into tablets of suitable forms, weighing 500 mg each.

Пример 4. Получение лекарственного средства в форме капсул.Example 4. Obtaining a drug in the form of capsules.

Ингибитор 1.1 тщательно смешивали с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали по 600 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.Inhibitor 1.1 was thoroughly mixed with lactose powder in a ratio of 2: 1. The resulting powdery mixture was packaged in 600 mg in a suitable size gelatin capsule.

Пример 5. Получение лекарственного средства в виде композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.Example 5. Obtaining a medicinal product in the form of compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.

Смешали 500 мг ингибитора 1.1, 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Раствор фильтровали и помещали в 1 мл ампулы и укупоривали.500 mg of inhibitor 1.1, 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water were mixed. The solution was filtered and placed in 1 ml ampoules and sealed.

Специалисты в данной области техники легко поймут различные некритические параметры, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить те же результаты. Различные модификации изобретения в дополнение к описанным здесь станут очевидными специалистам в данной области техники из приведенного выше описания.Specialists in the art will easily understand various non-critical parameters that can be changed or modified to obtain the same results. Various modifications of the invention in addition to those described herein will become apparent to those skilled in the art from the above description.

Claims (37)

1. Метил (2-{4-[3-(3-метансульфониламино-2-фтор-5-хлор-фенил)-1Н-пиразол-4-ил]-пиримидин-2-иламино}-этил)карбаматы общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли1. Methyl (2- {4- [3- (3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl) -1H-pyrazol-4-yl] pyrimidin-2-ylamino} ethyl) carbamates of the general formula 1 and their pharmaceutically acceptable salts
Figure 00000010
Figure 00000010
 гдеWhere R1 представляет собой C1-С4алкил, 3-оксетанил;R 1 represents C 1 -C 4 alkyl, 3-oxetanyl; R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкил, один из атомов которого может быть заменен на атом кислорода.R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached form C 3 -C 6 cycloalkyl, one of whose atoms can be replaced by an oxygen atom. 2. Соединения по п. 1, выбранные из 2. The compound of claim 1, selected from метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (1.1),methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.1), метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклобутил]карбамата (1.2),methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclobutyl] carbamate (1.2), метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопентил]карбамата (1.3),methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopentyl] carbamate (1.3), метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклогексил]карбамата (1.4),methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclohexyl] carbamate (1.4), метил [3-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)оксетан-3-ил]карбамата (1.5),methyl [3 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) oxetan-3-yl] carbamate (1.5), метил [4-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]карбамата (1.6),methyl [4 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) tetrahydro-2H-pyran-4-yl] carbamate (1.6), метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (1.7),methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.7), метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (1.8),methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.8), метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-изобутил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (1.9),methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-isobutyl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin-2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.9), метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-оксетан-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклопропил]карбамата (1.10),methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-oxetan-3-yl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin- 2-yl] amino} methyl) cyclopropyl] carbamate (1.10), метил [1-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-оксетан-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)циклобутил]карбамата (1.11),methyl [1 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-oxetan-3-yl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin- 2-yl] amino} methyl) cyclobutyl] carbamate (1.11), метил [3-({[4-(3-{5-хлор-2-фтор-3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-1-оксетан-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-ил]амино}метил)оксетан-3-ил]карбамата (1.12)methyl [3 - ({[4- (3- {5-chloro-2-fluoro-3 - [(methylsulfonyl) amino] phenyl} -1-oxetan-3-yl-1H-pyrazol-4-yl) pyrimidin- 2-yl] amino} methyl) oxetan-3-yl] carbamate (1.12) или их фармацевтически приемлемых солей.or their pharmaceutically acceptable salts. 3. Противораковый ингредиент, обладающий свойствами ингибитора BRAF-киназы, представляющий собой соединение по п. 1 или 2 для приготовления фармацевтической композиции и/или лекарственного препарата.3. An anticancer ingredient having the properties of a BRAF kinase inhibitor, which is a compound according to claim 1 or 2 for the preparation of a pharmaceutical composition and / or drug. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая противораковый ингредиент по п. 3 в терапевтически эффективном количестве.4. A pharmaceutical composition comprising an anticancer ingredient according to claim 3 in a therapeutically effective amount. 5. Фармацевтическая композиция по п. 4 для использования в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.5. The pharmaceutical composition according to claim 4 for use in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package. 6. Лекарственное средство, представляющее собой соединение по п. 1 или 2, обладающее противораковой активностью, опосредованной BRAF-киназой.6. A drug, which is a compound according to claim 1 or 2, having anticancer activity mediated by BRAF kinase. 7. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение эффективного количества соединения по пп. 1 и/или 2.7. A method for the prevention and / or treatment of cancer, comprising administering an effective amount of a compound according to claims. 1 and / or 2. 8. Способ профилактики и/или лечения рака, включающий введение эффективного количества противоракового ингредиента по п. 3 или фармацевтической композиции по п. 4.8. A method for the prevention and / or treatment of cancer, comprising administering an effective amount of an anti-cancer ingredient according to claim 3 or a pharmaceutical composition according to claim 4. 9. Способ по п. 7 или 8, включающий профилактику и/или лечение злокачественных меланом.9. The method according to p. 7 or 8, including the prevention and / or treatment of malignant melanomas. 10. Способ изготовления лекарственного средства для лечения рака путем смешения соединения по пп. 1 и/или 2 с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.10. A method of manufacturing a medicinal product for the treatment of cancer by mixing the compound according to claims. 1 and / or 2 with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 11. Способ по п. 10, где рак является злокачественной меланомой.11. The method of claim 10, wherein the cancer is malignant melanoma. 12. Способ получения соединения общей формулы 1, включающий взаимодействие соединения формулы 2 с амином 3 в присутствии основания, последующую реакцию соединения 4 с соответствующим арилбороновым эфиром в присутствии палладиевого катализатора, удаление трет-бутилоксикарбонильной защитной группы у соединения 5 и взаимодействие образующегося амина 6 с мезилхлоридом в присутствии основания согласно схеме 1:12. A method for producing a compound of general formula 1, comprising reacting a compound of formula 2 with amine 3 in the presence of a base, subsequent reaction of compound 4 with the corresponding arylboronic ester in the presence of a palladium catalyst, removing the tert-butyloxycarbonyl protecting group of compound 5, and reacting the resulting amine 6 with mesyl chloride in the presence of a base according to scheme 1:
Figure 00000011
Figure 00000011
 где R1, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.where R 1 , R 2 and R 3 have the above meanings. 13. Соединения общей формулы 4 13. Compounds of General formula 4
Figure 00000012
Figure 00000012
 гдеWhere R1 представляет собой C1-С4алкил, 3-оксетанил;R 1 represents C 1 -C 4 alkyl, 3-oxetanyl; R2 и R3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкил, один из атомов которого может быть заменен на атом кислорода;R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached form C 3 -C 6 cycloalkyl, one of whose atoms can be replaced by an oxygen atom; Hal представляет собой галоген, выбранный из Cl, Br или I.Hal is a halogen selected from Cl, Br or I.
RU2016106217A 2016-02-25 2016-02-25 Substituted methyl(2-{4-[3-(3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl)-1h-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-ylamino}ethyl) carbamates, process for their preparation and application RU2615986C1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016106217A RU2615986C1 (en) 2016-02-25 2016-02-25 Substituted methyl(2-{4-[3-(3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl)-1h-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-ylamino}ethyl) carbamates, process for their preparation and application
PCT/RU2016/000156 WO2017146604A1 (en) 2016-02-25 2016-03-22 Substituted methyl (2-{4-[3-(3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl)-1н-pyrazol-4-yl]-pyrimidin-2-ylamino}-ethyl)carbamates, method for producing and using same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016106217A RU2615986C1 (en) 2016-02-25 2016-02-25 Substituted methyl(2-{4-[3-(3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl)-1h-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-ylamino}ethyl) carbamates, process for their preparation and application

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2615986C1 true RU2615986C1 (en) 2017-04-12

Family

ID=58642382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016106217A RU2615986C1 (en) 2016-02-25 2016-02-25 Substituted methyl(2-{4-[3-(3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl)-1h-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-ylamino}ethyl) carbamates, process for their preparation and application

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2615986C1 (en)
WO (1) WO2017146604A1 (en)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020124397A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Inventisbio Shanghai Ltd. C-terminal src kinase inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011025927A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2013078264A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
WO2015084804A1 (en) * 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011025927A1 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EA201500175A1 (en) * 2009-08-28 2015-05-29 Айрм Ллк COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEINKINAZ INHIBITORS
WO2013078264A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Novartis Ag Pharmaceutical formulations
EA201491007A1 (en) * 2011-11-23 2014-08-29 Новартис Аг DOSAGE COMPOSITIONS
WO2015084804A1 (en) * 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017146604A1 (en) 2017-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7443495B2 (en) Heterocyclic RIP1 kinase inhibitor
CA2863515C (en) Pyridone derivatives
WO2021129824A1 (en) New-type k-ras g12c inhibitor
RU2434851C1 (en) Cyclic n,n'-diarylthioureas or n,n'-diarylureas - antagonists of androgen receptors, anti-cancer medication, method of obtaining and application
RU2606949C1 (en) Substituted n-{3-[4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-ylamino]-4-methoxyphenyl}-amides as modulators of egfr, applicable for treating cancer
RU2607371C1 (en) Substituted n2-(4-amino-2-methoxyphenyl)-n4-[2-(dimethylphosphoryl)-phenyl]-5-chloro-pyrimidine-2,4-diamines as modulators of alk and egfr, applicable for treating cancer
AU2019403207A1 (en) Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2021203011A1 (en) Rip1k inhibitors
BR112016022342B1 (en) DERIVATIVES OF (5,6-DI-HYDRO)PYRIMIDO[4,5-E] INDOLIZINES, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND THEIR USES
WO2021262810A1 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2021262812A1 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP4171567A1 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
RU2615986C1 (en) Substituted methyl(2-{4-[3-(3-methanesulfonylamino-2-fluoro-5-chloro-phenyl)-1h-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2-ylamino}ethyl) carbamates, process for their preparation and application
RU2629750C2 (en) NEW DISPIRO-INDOLINONES, MDM2/p53 INTERACTION INHIBITORS, METHOD FOR PRODUCTION AND APPLICATION
KR20170095243A (en) Heterocyclyl linked imidazopyridazine derivatives as pi3kbeta inhibitors
US9085539B2 (en) Cyclic N,N′-diarylthiourea—androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof
RU2605400C1 (en) DERIVATIVES OF 1-(3-AMINOPHENYL)-6,8-DIMETHYL-5-(4-IODO-2-FLUORO-PHENYLAMINO)-3-CYCLOPROPYL-1H,6H-PYRIDO[4,3-d]PYRIMIDINE-2,4,7-TRIONE AS MEK1/2 INHIBITORS
RU2654695C1 (en) 8-(1-{4-{(5-chloro-4-{(2-(dimethylphosphoryl)phenyl)amino}pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxyphenyl}piperidin-4-yl)-1-methyl-1,8-diazaspiro(4.5)decan-2-one and its pharmaceutically acceptable salts as an alk and eger modulator for treatment of cancer
EP4359407A1 (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US20230348462A1 (en) Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
EP4293029A1 (en) Azaheteroaryl compound, preparation method therefor, and application thereof
EA040139B1 (en) AZITIDINE DERIVATIVE

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner