RU2613189C1

RU2613189C1 - Agent increasing anti-metastatic activity of cyclophosphan

Info

Publication number: RU2613189C1
Application number: RU2016113882A
Authority: RU
Inventors: Евдокия Наумовна Амосова; Ольга Юрьевна Рыбалкина; Инесса Владимировна Шилова; Елена Петровна Зуева
Priority date: 2016-04-11
Filing date: 2016-04-11
Publication date: 2017-03-15

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to the pharmaceutical industry, particularly, to the agent increasing the anti-metastatic activity of cyclophosphan. Approximately 70% of the alcoholic extract from the aerial part of the meadowsweet (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) as the agent increasing the anti-metastatic activity of cyclophosphan.

EFFECT: agent effectively increasing the anti-metastatic activity of cyclophosphan.

2 tbl, 2 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и может быть использовано для повышения эффективности цитостатического лечения больных со злокачественными новообразованиями.The invention relates to medicine, specifically to oncology, and can be used to increase the effectiveness of the cytostatic treatment of patients with malignant neoplasms.

В современной клинической онкологии химиотерапия остается одним из наиболее востребованных и высокоэффективных способов воздействия на распространенный опухолевый процесс. Внедрение новых схем комбинированной медикаментозной терапии позволяет значительно повысить эффективность химиотерапии, выживаемость пациентов, увеличить продолжительность жизни и улучшить ее качество (1, 2). Однако использование цитостатической терапии не дает полной гарантии выздоровления, не исключает возникновения рецидивов и метастазов, приводит к развитию токсических эффектов, которые часто являются показанием для прекращения лечения и проведения коррекционных мер по устранению побочных реакций и осложнений (3, 4). Поэтому поиск средств, повышающих эффективность антибластомной терапии и уменьшающих ее токсичность, представляет большой интерес для современной клинической онкологии.In modern clinical oncology, chemotherapy remains one of the most popular and highly effective ways of influencing a common tumor process. The introduction of new schemes of combined drug therapy can significantly increase the effectiveness of chemotherapy, patient survival, increase life expectancy and improve its quality (1, 2). However, the use of cytostatic therapy does not fully guarantee recovery, does not exclude the occurrence of relapses and metastases, leads to the development of toxic effects, which are often an indication for stopping treatment and taking corrective measures to eliminate adverse reactions and complications (3, 4). Therefore, the search for drugs that increase the effectiveness of anti-blastoma therapy and reduce its toxicity is of great interest to modern clinical oncology.

В качестве примера известного средства с подобными свойствами можно привести родиолы жидкий экстракт (Extrectum Phodiolae fluidum) спиртовой (на 40% этиловом спирте) (1:1) из корневищ с корнями родиолы розовой. У экстракта родиолы обнаружены свойства снижать частоту метастазирования экспериментальных опухолей, предупреждать развитие метастазов на фоне удаления опухолевого узла, уменьшать интенсивность процесса диссеминации на фоне введения цитостатика (5). Препарат относится к группе тонизирующих центральную нервную систему, при его использовании возможно развитие повышенной возбудимости у пациентов, бессонницы, лабильности артериального давления и головной боли. Иногда наблюдается развитие аллергических реакций. Недостатком родиолы жидкого экстракта является ограничение при назначении больным с выраженной артериальной гипертензией, лихорадкой, сахарным диабетом, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также пациенты с повышенной чувствительностью к компонентам, входящим в состав препарата. Не применяют экстракт у детей до 12 лет, в период беременности и грудного вскармливания (6).An example of a known product with similar properties is Rhodiola liquid extract (Extrectum Phodiolae fluidum) alcohol (40% ethyl alcohol) (1: 1) from rhizomes with the roots of Rhodiola rosea. The properties of rhodiola extract were found to reduce the frequency of metastasis of experimental tumors, to prevent the development of metastases against the background of removal of the tumor node, and to reduce the intensity of the dissemination process against the background of cytostatic administration (5). The drug belongs to the group of tones of the central nervous system, with its use it is possible to develop increased irritability in patients, insomnia, lability of blood pressure and headache. Sometimes there is a development of allergic reactions. The disadvantage of rhodiola liquid extract is the limitation when prescribed to patients with severe arterial hypertension, fever, diabetes mellitus, diseases of the cardiovascular system, as well as patients with hypersensitivity to the components that make up the drug. The extract is not used in children under 12 years of age, during pregnancy and breastfeeding (6).

Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала средств растительного происхождения, повышающих антиметастатическую активность циклофосфана.The problem solved by the present invention is to expand the arsenal of herbal remedies that increase the antimetastatic activity of cyclophosphamide.

Перспективным в этом отношении является экстракт надземной части лабазника вязолистного, приготовленный на 70% этаноле. В литературе известно, что экстракт лабазника вязолистного на 70% этаноле обладает иммуномодулирующим, антифунгальным действием (7). Получены патенты на использования экстракта лабазника вязолистного на 70% этаноле в качестве ноотропного и адаптогенного (8), антиоксидантного и гепатопротекторного (9), церебропротекторного и противоневротического (10) средства.Promising in this regard is the extract of the aerial part of the meadowsweet, prepared on 70% ethanol. It is known in the literature that the extract of meadowsweet on 70% ethanol has an immunomodulating, antifungal effect (7). Patents have been obtained for the use of extract of meadowsweet on 70% ethanol as nootropic and adaptogenic (8), antioxidant and hepatoprotective (9), cerebroprotective and anti-neurotic (10) agents.

Для решения поставленной задачи используют экстракт надземной части лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) на 70% этаноле, полученный следующим способом: надземную часть лабазника вязолистного, высушенную воздушным способом, измельчают и просеивают через сито с диаметром отверстий 2 мм (влажность 9,1%). 50 г измельченного сырья помещают в стеклянную колбу, заливают 900 мл 70% этанола и нагревают при температуре 90°C на водяной бане с обратным холодильником в течение 60 мин. Полученное извлечение фильтруют, сырье отжимают. Экстракт упаривают в вакууме при температуре не выше 60°C досуха. Выход сухого экстракта составляет 38,8% (7).To solve this problem, an extract of the aerial part of the meadowsweet (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) On 70% ethanol obtained using the following method is used: the aerial part of the meadowsweet, dried by air, is crushed and sieved through a sieve with a hole diameter of 2 mm (humidity 9.1%). 50 g of the crushed raw material is placed in a glass flask, poured into 900 ml of 70% ethanol and heated at a temperature of 90 ° C in a water bath under reflux for 60 minutes. The resulting extract is filtered, the raw materials are squeezed. The extract was evaporated in vacuo at a temperature not exceeding 60 ° C to dryness. The yield of dry extract is 38.8% (7).

Экстракт надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле содержит простые фенолы (рододендрол, салигенин, салицин, анисовый и конифериловый спирты, 1-(4-гидроксифенил)-2-метил-1-пропанон); флавоноиды (кверцетин, кемпферол, апигенин, лютеолин, таксифолин, гиперозид, изокверцитрин, авикулярин, 4'-O-β-D-галактопиранозид кверцетина, спиреозид, рутин); органические кислоты и их эфиры (бензойная, салициловая, м-гидроксибензойная, анисовая, ванилиновая, гентизиновая, галловая и ее этиловый эфир, коричная, п-кумаровая, кофейная, феруловая, хлорогеновая, (4-метоксифенил)-метиловый эфир бензолуксусной, диэтилфталат, диизооктил-фталат, бис-(2-метилпропил)-фталат бутилоктилфталат, бис-(2-этилгексил)-фталат, пальмитиновая и ее этиловый эфир, линолевая, α-линоленовая, метиловый эфир 14-метил-пентадекановой), кумарины (эскулетин); дубильные вещества гидролизуемой группы, в том числе эллаговая кислота, предельные алифатические углеводороды (генеикозан, трикозан, пентакозан); алифатические альдегиды (гексаналь); алифатические кетоны (6,10,14-триметил-2-пентадеканон, 2-гептадеканон, 2-нонадеканон); ароматические углеводороды (о-ксилол); ациклические терпеноиды (фитол); моноциклические циклогексановые монотерпеноиды (3-оксо-α-ионол, дигидроактинидиолид); тритерпеновые соединения (β-амирин, олеаноловая, урсоловая кислоты); стерины, углеводы (D-глюкоза, D-галактоза, L-арабиноза); амины; аминокислоты (в том числе, валин, глутаминовая кислота, гистидин); макро- и микроэлементы [7, 11, 12].The extract of the aerial part of the meadowsweet on 70% ethanol contains simple phenols (rhododendrol, saligenin, salicin, anisic and coniferyl alcohols, 1- (4-hydroxyphenyl) -2-methyl-1-propanone); flavonoids (quercetin, kempferol, apigenin, luteolin, taxifolin, hyperoside, isocvercitrin, avicularin, 4'-O-β-D-galactopyranoside quercetin, spiraeoside, rutin); organic acids and their esters (benzoic, salicylic, m-hydroxybenzoic, anisic, vanillic, gentisic, gallic and its ethyl ether, cinnamon, p-coumaric, coffee, ferulic, chlorogenic, (4-methoxyphenyl) methyl ether benzene acetic acid diisooctyl phthalate, bis (2-methylpropyl) phthalate butyl octyl phthalate, bis (2-ethylhexyl) phthalate, palmitic and its ethyl ester, linoleic, α-linolenic, methyl ester of 14-methyl-pentadecanoic), coumarins (esculletin) ; tannins of the hydrolyzable group, including ellagic acid, saturated aliphatic hydrocarbons (geneicosan, tricosan, pentacosan); aliphatic aldehydes (hexanal); aliphatic ketones (6,10,14-trimethyl-2-pentadecanone, 2-heptadecanone, 2-nonadecanone); aromatic hydrocarbons (o-xylene); acyclic terpenoids (phytol); monocyclic cyclohexane monoterpenoids (3-oxo-α-ionol, dihydroactinidiolide); triterpene compounds (β-amyrin, oleanolic, ursolic acid); sterols, carbohydrates (D-glucose, D-galactose, L-arabinose); amines; amino acids (including valine, glutamic acid, histidine); macro- and microelements [7, 11, 12].

Новым является то, что в качестве средства, повышающего антиметастатическую активность циклофосфана, применяют экстракт надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле.New is that as a means of increasing the antimetastatic activity of cyclophosphamide, an extract of the aerial part of the meadowsweet on 70% ethanol is used.

Новые свойства явным образом не следуют из уровня техники в данной области и неочевидны для специалистов. В научно-медицинской и патентной литературе не найдено сведений о способности экстракта надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле повышать антиметастатическую активность циклофосфана.New properties do not explicitly follow from the prior art in this field and are not obvious to specialists. No information was found in the medical and patent literature on the ability of the extract of the aerial parts of the meadowsweet on 70% ethanol to increase the antimetastatic activity of cyclophosphamide.

Предлагаемое изобретение может быть использовано в онкологической практике с целью повышения эффективности цитостатической терапии.The present invention can be used in oncological practice in order to increase the effectiveness of cytostatic therapy.

Исходя из вышеизложенного следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».Based on the foregoing, the present invention should be considered relevant to the conditions of patentability: “Novelty”, “Inventive step”, “Industrial applicability”.

Данное средство прошло экспериментальное исследование в лаборатории онкофармакологии и лаборатории фитофармакологии и специального питания НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга (Томск).This tool has passed an experimental study in the laboratory of Oncopharmacology and the Laboratory of Phytopharmacology and Special Nutrition NIIIFiRM them. E.D. Goldberg (Tomsk).

Новые свойства экстракта надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле были обнаружены экспериментальным путем. Исследование проведено на мышах-самках линии C57BL/6 массой 19-20 г в возрасте 9 недель. В качестве модели экспериментального злокачественного роста использовали гематогенно метастазирующую карциному легких Льюис, перевиваемую внутримышечно по 4-5 млн опухолевых клеток на мышь.New properties of the extract of the aerial parts of the meadowsweet on 70% ethanol were discovered experimentally. The study was conducted on female mice of the C57BL / 6 line weighing 19-20 g at the age of 9 weeks. As a model of experimental malignant growth, hematogenously metastatic Lewis lung carcinoma was used, transplanted intramuscularly at 4-5 million tumor cells per mouse.

Для проведения экспериментов животные (мыши-самки линии C57BL/6) были распределены на группы:For the experiments, animals (female mice of the C57BL / 6 line) were divided into groups:

1. Контроль - животные с опухолью, которым зондом в желудок вводили 0,2 мл дистиллированной воды начиная с 8 сут после перевивки в течение 11 сут. На 12 сут после перевивки опухоли животным однократно внутрибрюшинно инъецировали физиологический раствор в объеме 0,1 мл.1. Control - animals with a tumor, which were injected with a probe into the stomach 0.2 ml of distilled water from 8 days after inoculation for 11 days. On day 12 after transplantation of the tumor, the animals were injected once intraperitoneally with physiological saline in a volume of 0.1 ml.

2. Циклофосфан (ЦФ) - животные с опухолью, которым зондом в желудок вводили 0,2 мл дистиллированной воды начиная с 8 сут после перевивки в течение 11 сут. На 12 сут после перевивки опухоли мышам вводили однократно внутрибрюшинно ЦФ в дозе 125 мг/кг в 0,1 мл воды для инъекций.2. Cyclophosphamide (CF) - animals with a tumor, which were injected with a probe into the stomach 0.2 ml of distilled water starting from 8 days after inoculation for 11 days. On day 12 after transplantation of the tumor, mice were injected once intraperitoneally with CF at a dose of 125 mg / kg in 0.1 ml of water for injection.

3. ЦФ + экстракт надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле (50 мг/кг) - животные с опухолью, которым зондом в желудок вводили 0,2 мл разведенного в дистиллированной воде сухого экстракта надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле в дозе 50 мг/кг начиная с 8 сут после перевивки в течение 11 сут. На 12 сут после перевивки опухоли мышам вводили однократно внутрибрюшинно ЦФ в дозе 125 мг/кг в 0,1 мл воды для инъекций.3. CF + extract of the aerial part of the meadowsweet on 70% ethanol (50 mg / kg) - animals with a tumor that were injected with a probe into the stomach with 0.2 ml of dry extract of the aerial part of the meadowsweet 70% ethanol in a distilled water at a dose of 50 mg / kg from 8 days after inoculation for 11 days. On day 12 after transplantation of the tumor, mice were injected once intraperitoneally with CF at a dose of 125 mg / kg in 0.1 ml of water for injection.

4. ЦФ + экстракт надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле (100 мг/кг) - животные с опухолью, которым зондом в желудок вводили 0,2 мл разведенного в дистиллированной воде сухого экстракта надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле в дозе 100 мг/кг начиная с 8 сут после перевивки в течение 11 сут. На 12 сут после перевивки опухоли мышам вводили однократно внутрибрюшинно ЦФ в дозе 125 мг/кг в 0,1 мл воды для инъекций.4. CF + extract of the aerial part of the meadowsweet on 70% ethanol (100 mg / kg) - animals with a tumor, which were injected with a probe into the stomach with 0.2 ml of dry extract of the aerial part of the meadowsweet 70% ethanol in distilled water at a dose of 100 mg / kg from 8 days after inoculation for 11 days. On day 12 after transplantation of the tumor, mice were injected once intraperitoneally with CF at a dose of 125 mg / kg in 0.1 ml of water for injection.

По окончании эксперимента (на 20 сут после перевивки опухоли) животных умерщвляли, соблюдая «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных», утвержденные Министерством здравоохранения РФ. Проводили вскрытие животных, ревизию внутренних органов, выделение опухоли, подсчет метастазов. Эффективность проведенных курсов лечения оценивали по противоопухолевому и противометастатическому действию препаратов, определяя массу опухоли, процент торможения ее роста, частоту метастазирования, количество и площадь метастазов в легких, индекс ингибирования метастазирования [13, 14].At the end of the experiment (20 days after the inoculation of the tumor), the animals were killed, observing the "Rules for the work using experimental animals", approved by the Ministry of Health of the Russian Federation. An autopsy was performed on animals, revision of internal organs, tumor isolation, metastasis counting. The effectiveness of the treatment courses was evaluated by the antitumor and antimetastatic effect of the drugs, determining the mass of the tumor, the percentage of inhibition of its growth, the frequency of metastasis, the number and area of lung metastases, and the metastasis inhibition index [13, 14].

Обработку полученных результатов проводили с использованием непараметрических критериев Вилкоксона-Манна-Уитни (U) и углового преобразования Фишера (ϕ). Различия считали достоверными при Р<0,05 [15].The results were processed using nonparametric Wilcoxon-Mann-Whitney criteria (U) and the Fisher angular transformation (ϕ). The differences were considered significant at P <0.05 [15].

Повышение эффективности цитостатической терапии экстрактом надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле было продемонстрировано в следующих экспериментах.An increase in the effectiveness of cytostatic therapy with an extract of the aerial part of the meadowsweet on 70% ethanol was demonstrated in the following experiments.

Пример 1Example 1

В эксперименте на мышах-самках линии C57BL/6 с карциномой легких Льюис обнаружено, что использование циклофосфана приводило к достоверному уменьшению масса опухоли в 1,7 раза, количество метастазов снизилось в 6,3 раза, их площадь оказалась значительно меньше контрольных значений, индекс ингибирования метастазирования составил 86% (таблица 1).In an experiment on female C57BL / 6 female mice with Lewis lung carcinoma, it was found that the use of cyclophosphamide led to a significant decrease in tumor mass by 1.7 times, the number of metastases decreased by 6.3 times, their area was significantly less than the control values, and the inhibition index metastasis was 86% (table 1).

Включение экстракта надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле в схему химиотерапии не повлияло на эффективность лечения в отношении первичной опухоли, однако привело к повышению антиметастатического действия циклофосфана. Так, у мышей, получавших совместно с цитостатиком сухой экстракт лабазника вязолистного на 70% этаноле в дозе 50 мг/кг, количество метастазов в легких достоверно снизилось в 1,4 раза, их площадь - в 3,1 раза (Р<0,05) по сравнению с этими показателями у животных, получавших один циклофосфан. Индекс ингибирования метастазирования в этой группе увеличился до 92%. Если введение цитостатика значимо не влияло на частоту метастазирования опухоли, то его использование в сочетании с исследуемым средством в дозе 50 мг/кг приводило к уменьшению этого показателя по сравнению с группой не получавших лечения мышей. Аналогичный эффект наблюдался при использовании в схеме химиотерапии экстракта надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле в дозе 100 мг/кг: частота метастазирования снизилась до 60% против 90% (Р<0,05) у мышей, получавших циклофосфан, количество метастазов уменьшилось в 2,7 раза (Р<0,05), а их площадь - в 4,6 раза (Р<0,01), индекс ингибирования метастазирования оказался самым высоким - 97% (таблица 1).The inclusion of the extract of the aerial part of the meadowsweet on 70% ethanol in the chemotherapy regimen did not affect the effectiveness of treatment in relation to the primary tumor, but it led to an increase in the antimetastatic effect of cyclophosphamide. So, in mice that received, together with the cytostatic agent, dry extract of meadowsweet on 70% ethanol at a dose of 50 mg / kg, the number of lung metastases significantly decreased by 1.4 times, their area was 3.1 times (P <0.05 ) compared with these indicators in animals treated with cyclophosphamide alone. The metastasis inhibition index in this group increased to 92%. If the administration of cytostatic did not significantly affect the frequency of tumor metastasis, then its use in combination with the studied drug at a dose of 50 mg / kg led to a decrease in this indicator compared with the group of untreated mice. A similar effect was observed when using the extract of the aerial part of the meadowsweet on 70% ethanol at a dose of 100 mg / kg in the chemotherapy regimen: the metastasis rate decreased to 60% versus 90% (P <0.05) in mice treated with cyclophosphamide, the number of metastases decreased in 2.7 times (P <0.05), and their area - 4.6 times (P <0.01), the metastasis inhibition index was the highest - 97% (table 1).

Пример 2Example 2

В эксперименте на мышах-самках линии C57BL/6 с карциномой легких Льюис обнаружено, что однократное внутрибрюшинное введение циклофосфана в дозе 125 мг/кг оказало достоверное ингибирующее влияние на развитие первичной опухоли и метастазов. Так, масса опухоли снизилась в 1,3 раза (Р<0,01), количество метастазов - в 2,0 раза (Р<0,01), многократно меньше оказалась площадь метастатического поражения легких (Р<0,01) по сравнению с контрольными значениями, индекс ингибирования метастазирования составил 50% (таблица 2).In an experiment on female C57BL / 6 female mice with Lewis lung carcinoma, it was found that a single intraperitoneal administration of cyclophosphamide at a dose of 125 mg / kg had a significant inhibitory effect on the development of the primary tumor and metastases. So, the tumor mass decreased 1.3 times (P <0.01), the number of metastases - 2.0 times (P <0.01), the area of metastatic lung damage (P <0.01) turned out to be much smaller with control values, the metastasis inhibition index was 50% (table 2).

Добавление в схему лечения циклофосфаном экстракта надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле дозе 50 мг/кг вызвало повышение противоопухолевого и антиметастатического эффекта химиотерапии. Так, торможение роста опухоли составило 37%, количество метастазов снизилось в 3,8 раза (Р<0,01), их площадь оказалась меньше значений у мышей в группе, получавших один цитостатик. Кроме того, если в группе монохимиотерапии у всех мышей отмечены метастазы в легочной ткани, то после введения цитостатика совместно с экстрактом надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле дозе 50 мг/кг частота метастазирования составила 64% (Р<0,01) (таблица 2).The addition of an extract of the aerial part of meadowsweet on 70% ethanol to a cyclophosphamide treatment regimen at a dose of 50 mg / kg caused an increase in the antitumor and antimetastatic effect of chemotherapy. Thus, inhibition of tumor growth was 37%, the number of metastases decreased 3.8 times (P <0.01), their area was less than the values in mice in the group treated with one cytostatic. In addition, if metastases in the lung tissue were observed in all mice in the monochemotherapy group, then after the administration of cytostatics together with the extract of the aerial parts of the meadowsweet on 70% ethanol at a dose of 50 mg / kg, the metastasis rate was 64% (P <0.01) (table 2).

Включение в схему химиотерапии экстракта надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле дозе 100 мг/кг приводило к повышению антиметастатического действия циклофосфана. Так, у мышей в этой группе наблюдалось достоверное снижение площади метастазов в легких (в 4,3 раза) относительно таковых показателей у животных, получавших один цитостатик (таблица 2).The inclusion in the chemotherapy regimen of an extract of the aerial part of the meadowsweet of 70% ethanol from the volcanic arboretum at a dose of 100 mg / kg led to an increase in the antimetastatic effect of cyclophosphamide. So, in mice in this group there was a significant decrease in the area of metastases in the lungs (4.3 times) relative to those in animals treated with one cytostatic (table 2).

Таким образом, в экспериментах на мышах-самках линии C57BL/6 с перевитой метастазирующей карциномой легких Льюис выявлена способность экстракта надземной части лабазника вязолистного на 70% этаноле повышать антиметастатическое действие циклофосфана.Thus, in experiments on female C57BL / 6 female mice with transplanted metastatic Lewis lung carcinoma, the ability of the extract of the aerial part of the meadowsweet on 70% ethanol to increase the antimetastatic effect of cyclophosphamide was revealed.

Список использованной литературыList of references

1. Патент 2455986 Российская Федерация, МПК А61К 31/282 (2006.01), А61К 31/475 (2006.01), А61Р 35/00 (2006.01) Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого II и III стадии [Текст] / Полищук Т.В., Миллер С.В., Тузиков С.А., Гольдберг В.Е., Юмов Е.Л.; заявитель и патентообладатель: Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (НИИ онкологии СО РАМН) (RU), - №2011105847/15, заявл. 16.02.2011; опубл. 20.07.2012.1. Patent 2455986 Russian Federation, IPC A61K 31/282 (2006.01), A61K 31/475 (2006.01), A61P 35/00 (2006.01) A method for the combined treatment of non-small cell lung cancer of stage II and III [Text] / Polishchuk T.V. , Miller S.V., Tuzikov S.A., Goldberg V.E., Yumov E.L .; applicant and patent holder: Institution of the Russian Academy of Medical Sciences Research Institute of Oncology, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences (Research Institute of Oncology SB RAMS) (RU), - No. 2011105847/15, stated 02.16.2011; publ. 07/20/2012.

2. Патент 2461375 Российская Федерация, МПК А61К 31/282 (2006.01), А61К 31/513 (2006.01), А61К 31/522 (2006.01), А61Р 35/00 (2006.01) Способ комбинированного лечения больных местно-распространенным раком желудка [Текст] / Афанасьев С.Г., Гольдберг В.Е., Августинович А.В., Перельмутер В.М., Завьялова М.В., Степанов И.В., Рудык Ю.В.; заявитель и патентообладатель: Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (НИИ онкологии СО РАМН) (RU), - №2011120212/15, заявл. 19.05.2011; опубл. 20.09.2012.2. Patent 2461375 Russian Federation, IPC A61K 31/282 (2006.01), A61K 31/513 (2006.01), A61K 31/522 (2006.01), A61P 35/00 (2006.01) A method for the combined treatment of patients with locally advanced gastric cancer [Text ] / Afanasyev S.G., Goldberg V.E., Avgustinovich A.V., Perelmuter V.M., Zavyalova M.V., Stepanov I.V., Rudyk Yu.V.; applicant and patent holder: Institution of the Russian Academy of Medical Sciences Research Institute of Oncology, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences (Research Institute of Oncology SB RAMS) (RU), - No. 20111120212/15, stated. 05/19/2011; publ. 09/20/2012.

3. Филатова Л.В., Плотникова А.А., Гершанович М.Л., Семиглазова Т.Ю. Эффективность и токсичность программ МОРР, ABVD, ВЕАСОРР-базовый у первичных больных лимфомой ходжкина с неблагоприятным прогнозом // Вопросы онкологии. - 2013. - Т. 59. - №2. - С. 59-65.3. Filatova L.V., Plotnikova A.A., Gershanovich M.L., Semiglazova T.Yu. The effectiveness and toxicity of the programs MORP, ABVD, BEACORP-basic in primary patients with Hodgkin's lymphoma with an unfavorable prognosis // Oncology Issues. - 2013. - T. 59. - No. 2. - S. 59-65.

4. Вершинина С.Ф., Гершанович М.Л., Махнова Е.В., Стуков А.Н., Тарасенко А.А., Чернолихов О.О. Токсическое действие противоопухолевой терапии на сердечно-сосудистую систему // Вопросы онкологии. - 2010. - Т. 56. - №2. - С. 234-239.4. Vershinina S. F., Gershanovich M. L., Makhnova E. V., Stukov A. N., Tarasenko A. A., Chernolikhov O. O. The toxic effect of antitumor therapy on the cardiovascular system // Questions of Oncology. - 2010. - T. 56. - No. 2. - S. 234-239.

5. Пат. 2023446 Российская Федерация, МПК А61К 35/78. Антиметастатическое средство [Текст] / Яременко К.В., Дементьева Л.А., Саратиков А.С.; заявитель и патентообладатель: Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра РАМН (RU), - №4082815/14; заявл. 13.05.1993; опубл. 30.11.1994.5. Pat. 2023446 Russian Federation, IPC A61K 35/78. Antimetastatic agent [Text] / Yaremenko K.V., Dementieva L.A., Saratikov A.S .; applicant and patent holder: Research Institute of Pharmacology, Tomsk Scientific Center, RAMS (RU), - No. 4082815/14; declared 05/13/1993; publ. 11/30/1994.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1984. - т. 1, с. 140.6. Mashkovsky M.D. Medicines - M .: Medicine, 1984. - t. 1, p. 140.

7. Шилова И.В., Самылина И.А., Суслов Н.И. Разработка ноотропных средств на основе растений Сибири. - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2013. - С. 130-152.7. Shilova I.V., Samylina I.A., Suslov N.I. Development of nootropic drugs based on Siberian plants. - Tomsk: Publishing house "Printing Manufactory", 2013. - S. 130-152.

8. Пат. 2311193 Российская Федерация, МПК А61К 36/73 (2006.01), А61Р 25/28 (2006.01). Средство, обладающее ноотропной и адаптогенной активностью [Текст] / Суслов Н.И., Шилова И.В., Провалова Н.В. и др.; заявитель и патентообладатель: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет Федерельного агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО СибГМУ) (RU), - №2006114551/15; заявл. 27.04.2006; опубл. 27.11.2007.8. Pat. 2311193 Russian Federation, IPC A61K 36/73 (2006.01), A61P 25/28 (2006.01). A tool with nootropic and adaptogenic activity [Text] / Suslov N.I., Shilova I.V., Provalova N.V. and etc.; applicant and patent holder: State Educational Institution of Higher Professional Education "Siberian State Medical University of the Federal Agency for Health Care and Social Development" (GOU VPO SibGMU) (RU), - No. 2006114551/15; declared 04/27/2006; publ. 11/27/2007.

9. Пат. 2310467 Гепатопротекторное средство, обладающее антиоксидантной активностью, и способ его получения [Текст] / Краснов Е.А., Шилова И.В., Хоружая Т.Г., Новожеева Т.П., Жаворонок Т.В., Суслов Н.И., Авдеева Е.Ю.; заявитель и патентообладатель: Государственное Образовательное учреждение Высшего Профессионального Образования Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУВПО СибГМУ) (RU), Краснов Ефим Авраамович (RU), Шилова Инесса Владимировна (RU), - №2005126107/15; заявл. 17.08.2005; опубл. 20.11.2007.9. Pat. 2310467 Hepatoprotective agent with antioxidant activity and method for its preparation [Text] / Krasnov EA, Shilova IV, Khoruzhaya TG, Novozheeva TP, Zhavoronok TV, Suslov N.I. ., Avdeeva E.Yu .; applicant and patent holder: State Educational Institution of Higher Professional Education Siberian State Medical University of the Federal Agency for Health Care and Social Development (GOUVPO SibGMU) (RU), Krasnov Efim Avraamovich (RU), Shilova Inessa Vladimirovna (RU), - No. 2005126107/15; declared 08/17/2005; publ. 11/20/2007.

10. Пат. 2535024 Фармацевтический состав, обладающий церебропротекторным и противоневротическим действием [Текст] / Шилова И.В., Хоружая Т.Г., Суслов Н.И.; заявитель и патентообладатель: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (RU), - №2013131943; заявл. 09.07.2013; опубл. 10.12.2014.10. Pat. 2535024 Pharmaceutical composition with cerebroprotective and anti-neurotic action [Text] / Shilova IV, Khoruzhaya TG, Suslov N.I .; applicant and patent holder: Federal State Budgetary Institution “Research Institute of Pharmacology” of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences (RU), - No. 2013131943; declared 07/09/2013; publ. 12/10/2014.

11. Шилова И.В., Семенов А.А., Суслов Н.И., Короткова Е.И., Вторушина А.Н., Белякова В.В. Химический состав и биологическая активность фракции экстракта лабазника вязолистного // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, №4. - С. 7-11.11. Shilova I.V., Semenov A.A., Suslov N.I., Korotkova E.I., Vtorushina A.N., Belyakova V.V. The chemical composition and biological activity of the fraction of Lubaznica vulvaria extract // Chemical and Pharmaceutical Journal. - 2009. - T. 43, No. 4. - S. 7-11.

12. Шилова И.В. Химический состав растений Сибири и разработка ноотропных средств на их основе: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук. - Пятигорск, 2011 - С. 27-31.12. Shilova I.V. The chemical composition of Siberian plants and the development of nootropic drugs based on them: abstract of a dissertation for the degree of Doctor of Pharmaceutical Sciences. - Pyatigorsk, 2011 - S. 27-31.

13. Архипов С.А., Юнкер В.М. Изменение интенсивности метастазирования в легкие перевиваемых опухолей мышей в зависимости от величины перевивочной дозы опухолевых клеток // Исследование по индукции и метастазированию опухолей у экспериментальных животных. - Новосибирск, 1984. - С. 14-32.13. Arkhipov S.A., Junker V.M. Changes in the intensity of lung metastasis in transplanted tumors of mice depending on the size of the transplant dose of tumor cells // Research on the induction and metastasis of tumors in experimental animals. - Novosibirsk, 1984. - S. 14-32.

14. Софьина З.П. и др. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. - М.: Медицина, 1980. - С. 131.14. Sof'ina Z.P. et al. Experimental evaluation of antitumor drugs in the USSR and the USA. - M.: Medicine, 1980 .-- S. 131.

15. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - Л.: Медицина, 1978. - С. 210-211.15. Gubler E.V. Computational methods of analysis and recognition of pathological processes. - L.: Medicine, 1978. - S. 210-211.

Claims

The use of 70% alcoholic extract of the aerial part of the meadowsweet (Filipendula ulmaria (L.) Maxim.) As a means of increasing the antimetastatic activity of cyclophosphamide.