RU2610276C1 - Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis methods thereof - Google Patents
Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis methods thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2610276C1 RU2610276C1 RU2015131814A RU2015131814A RU2610276C1 RU 2610276 C1 RU2610276 C1 RU 2610276C1 RU 2015131814 A RU2015131814 A RU 2015131814A RU 2015131814 A RU2015131814 A RU 2015131814A RU 2610276 C1 RU2610276 C1 RU 2610276C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cch
- dmso
- mhz
- ppm
- pent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, производным глутаримидов или их фармацевтически приемлемым солям, их применению в качестве средств для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, а также к способам получения предлагаемых соединений.The invention relates to new biologically active compounds, derivatives of glutarimides or their pharmaceutically acceptable salts, their use as agents for the treatment of diseases of the upper respiratory tract, as well as to methods for producing the proposed compounds.
Уровень техникиState of the art
Хронические заболевания верхних дыхательных путей принадлежат к наиболее распространенным заболеваниям у детей и взрослых по всему миру. К хроническим заболеваниям верхних дыхательных путей относят, в частности, риносинусит.Chronic diseases of the upper respiratory tract are among the most common diseases in children and adults around the world. Chronic diseases of the upper respiratory tract include, in particular, rhinosinusitis.
Риносинусит (РС) представляет собой воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), проблема которого в настоящее время является одной из самых актуальных в оториноларингологии (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., “European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps”, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139.) Причиной риносинусита практически всегда является застой секрета, блок естественных соустий ОНП и нарушение их аэрации, когда страдает механизм мукоцилиарного клиренса, который является важным первичным врожденным механизмом, защищающим дыхательные пути от повреждающего действия вдыхаемых загрязняющих веществ, аллергенов и возбудителей.Rhinosinusitis (MS) is an inflammation of the mucous membrane of the nasal cavity and paranasal sinuses (SNP), the problem of which is currently one of the most urgent in otorhinolaryngology (Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J. et al., “European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps ”, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139.) The cause of rhinosinusitis is almost always a stagnation of the secret, a block of natural anastomoses of the SNP and violation of their aeration, when the mechanism of mucociliary clearance, which is an important primary congenital mechanism that protects the respiratory ways from pov ERA action of inhaled pollutants, allergens and pathogens.
Острый риносинусит представляет собой частое осложнение при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ).Acute rhinosinusitis is a common complication in acute respiratory viral infection (ARVI).
В настоящее время лечение риносинуситов начинают с применения кортикостероидов, т.к. они обладают выраженным противовоспалительным эффектом. Кортикостероиды применяют в качестве монотерапии или в сочетании с антибиотиками. В случае более тяжелых форм ринусинуситов применяются антибиотики. Основными кортикостероидами являются флутиказон, будесонид и мометазон. Кортикостероиды при лечении ринусинуситов назначают продолжительными курсами, что может вызвать побочные эффекты и толерантность. Побочные эффекты, как правило, являются проявлением собственно глюкокортикоидного действия этих лекарственных средств, но в степени, превышающей физиологическую норму.Currently, treatment of rhinosinusitis begins with the use of corticosteroids, because they have a pronounced anti-inflammatory effect. Corticosteroids are used as monotherapy or in combination with antibiotics. In the case of more severe forms of rhinusinusitis, antibiotics are used. The main corticosteroids are fluticasone, budesonide and mometasone. Corticosteroids in the treatment of rhinusinusitis are prescribed for long courses, which can cause side effects and tolerance. Side effects, as a rule, are a manifestation of the actual glucocorticoid action of these drugs, but to a degree exceeding the physiological norm.
В качестве антибиотиков, как правило, назначаются антибиотики группы пенициллина (амоксициклин, пенициллин V) или непенициллиновые антибиотики (макролиды, тетрациклины) (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., “European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps”, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139).As antibiotics, penicillin group antibiotics (amoxicycline, penicillin V) or non-penicillin antibiotics (macrolides, tetracyclines) (Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J. et al., “European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps”, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139).
Таким образом, необходимы новые препараты, которые позволили бы интенсифицировать лечение риносинусита и уменьшить воспалительную реакцию со снижением гнойного воспаления и глубоких повреждений в виде язвенно-некротических дефектов, а также препятствовать переходу заболевания в хроническую форму. Таким образом, целью настоящего изобретения является развитие и внедрение новых лекарственных препаратов для лечения риносинусита.Thus, new drugs are needed that would intensify the treatment of rhinosinusitis and reduce the inflammatory response with a decrease in purulent inflammation and deep damage in the form of ulcerative necrotic defects, as well as prevent the transition of the disease into a chronic form. Thus, the aim of the present invention is the development and introduction of new drugs for the treatment of rhinosinusitis.
В публикации международной заявки WO 2007/007054 раскрыты производные сукцинимидов и глутаримидов общей формулы (I), обладающие действием, ингибирующим метилирование ДНК в клетках, в частности, опухолевых клетках. Раскрытые в данной публикации соединения получают реакцией сочетания аминопроизводного соединения, содержащего углеводородную цепь, с соответствующим ангидридом или кислотой, или эфиром, с последующим, если необходимо, закрытием кольца, необязательно в присутствии основания.The publication of international application WO 2007/007054 discloses derivatives of succinimides and glutarimides of the general formula (I) having an action that inhibits DNA methylation in cells, in particular tumor cells. Compounds disclosed in this publication are prepared by reacting a combination of an amino derivative containing a hydrocarbon chain with the corresponding anhydride or acid or ether, followed by, if necessary, closing the ring, optionally in the presence of a base.
Наиболее распространенным способом синтеза имидов дикарбоновых кислот является метод термической циклизации, заключающийся в нагревании дикарбоновой кислоты или ее производного, такого как ангидрид, диэфир и другие, с первичным амином или его амидом. Выход циклических имидов обычно составляет 80%, однако, поскольку процесс ведут при высоких температурах, он может быть использован только для синтеза термически стабильных имидов [Вейганд - Хильгетаг, “Методы эксперимента в органической химии”, Под ред. проф. Н.Н. Суворова, М., Химия, 1968, стр. 446].The most common method for the synthesis of imides of dicarboxylic acids is the method of thermal cyclization, which consists in heating a dicarboxylic acid or its derivative, such as anhydride, diester and others, with a primary amine or its amide. The yield of cyclic imides is usually 80%, however, since the process is carried out at high temperatures, it can only be used for the synthesis of thermally stable imides [Weigand – Hilgetag, “Experimental Methods in Organic Chemistry,” Ed. prof. N.N. Suvorova, M., Chemistry, 1968, p. 446].
В статье Yong Sup Lee et al., “Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation: synthesis of (±)-glochidine and (±)-glochidicine”, Heterocycles, Vol 37, No 1, 1994, раскрыто получение сукцинимида гистамина сплавлением дигидрохлорида гистамина и янтарного ангидрида при нагревании исходных реагентов до 200-230ºС в течение 40 минут.Yong Sup Lee et al., “Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation: synthesis of (±) -glochidine and (±) -glochidicine”, Heterocycles, Vol 37, No. 1, 1994, discloses the preparation of succinimide histamine by fusion of histamine dihydrochloride and succinic anhydride by heating the starting reagents to 200-230ºС for 40 minutes.
В международной публикации патентной заявки WO2007/000246 описан способ синтеза глутаримидов алкилированием пиперидин-2,6-диона и пирролидин-2,5-диона соответствующими галогенпроизводными в ДМФА, с выделением целевых замещенных имидов методом препаративной хроматографии, что неприменимо для синтеза макроколичеств.In the international publication of patent application WO2007 / 000246, a method for the synthesis of glutarimides by alkylation of piperidin-2,6-dione and pyrrolidin-2,5-dione with the corresponding halogen derivatives in DMF is described, with the release of target substituted imides by preparative chromatography, which is not applicable for the synthesis of macro amounts.
В статье Shimotori et al, “Asymmetric synthesis of δ-lactones with lipase catalyst”, Flavour and Fragrance Journal, 2007, V. 22, №6, p. 531-539, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как уксусный ангидрид.In Shimotori et al, “Asymmetric synthesis of δ-lactones with lipase catalyst”, Flavor and Fragrance Journal, 2007, V. 22, No. 6, p. 531-539, a method for producing cyclic imides by cyclization of the corresponding dicarboxylic acid monoamides using a dewatering agent as a reagent activating a carboxyl group such as acetic anhydride is described.
В статье Ito et al, “Chemoselective Hydrogenation of Imides Catalyzed by CpRu(PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine”, Journal of the American Chemical Society, 2007, V. 129, №2, p. 290-291, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как ацетилхлорид.In Ito et al, “Chemoselective Hydrogenation of Imides Catalyzed by CpRu (PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine”, Journal of the American Chemical Society, 2007, V. 129, No. 2, p. 290-291, a method for producing cyclic imides by cyclization of the corresponding dicarboxylic acid monoamides using a dewatering agent as a carboxyl group activating reagent such as acetyl chloride is described.
В статье Polniaszek et al., “Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond. 3. Chiral acyliminium ions”, Journal of Organic Chemistry, 1990, V. 55, №1, p. 215-223, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как карбонилдиимидазол.In Polniaszek et al., “Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond. 3. Chiral acyliminium ions ”, Journal of Organic Chemistry, 1990, V. 55, No. 1, p. 215-223, a method for producing cyclic imides by cyclization of the corresponding dicarboxylic acid monoamides using a dewatering agent as a carboxyl group activating reagent such as carbonyldiimidazole is described.
В статье Ainhoa Ardeo et al, “A practical approach to the fused β-carboline system. Asymmetric synthesis of indolo[2,3-α]indolizidinones via a diastereoselective intramolecular α-amidoalkylation reaction”, Tetrahedron Letters, 2003, 44, 8445-8448, описан способ синтеза имидов из первичного амина и соответствующего ангидрида, в котором в качестве водоотнимающего средства используют избыток глутарового или янтарного ангидридов. В частности, в данной статье приведена схема синтеза глутаримидотриптамина и сукцинимидотриптамина исходя из триптамина и ангидридов соответствующих кислот при кипячении в уксусной кислоте. Глутаримидотриптамин получают по этому методу с выходом 67%, сукцинимидотриптамин - 81%.In Ainhoa Ardeo et al, “A practical approach to the fused β-carboline system. Asymmetric synthesis of indolo [2,3-α] indolizidinones via a diastereoselective intramolecular α-amidoalkylation reaction ”, Tetrahedron Letters, 2003, 44, 8445-8448, describes a method for the synthesis of imides from a primary amine and the corresponding anhydride, in which as a dehydrating agent use an excess of glutaric or succinic anhydrides. In particular, this article provides a synthesis scheme for glutarimidotryptamine and succinimidotryptamine based on tryptamine and anhydrides of the corresponding acids when boiled in acetic acid. Glutarimidotryptamine is obtained by this method with a yield of 67%, succinimidotryptamine - 81%.
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание новых нетоксичных производных глутаримидов, эффективных для лечения риносинусита.Thus, it is an object of the present invention to provide novel non-toxic glutarimide derivatives effective in the treatment of rhinosinusitis.
Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к производным глутаримидов общей формулы (I):The present invention relates to glutarimide derivatives of the general formula (I):
гдеWhere
m представляет собой целое число от 0 до 2;m is an integer from 0 to 2;
Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1, каждый независимо представляет собой водород, С1-С6 алкил; -NH2, -NHC1-C6 алкил, гидроксигруппу, С1-С6 алкокси;R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 each independently represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl; -NH 2 , -NHC 1 -C 6 alkyl, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy;
R2 представляет собой водород, С1-С6 алкил, группу -С(О)ОН, -С(О)ОС1-С6 алкил;R 2 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, a group —C (O) OH, —C (O) OC 1 —C 6 alkyl;
R3 представляет собой:R 3 represents:
1) 5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, группы -С(О)ОН, группы -С(О)ОС1-С6 алкил, группы -NHC(О)С1-С6 алкил, фенила или пиридинила;1) A 5-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted from 1 to 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, groups —C (O) OH, groups —C (O) OC 1 -C 6 alkyl, groups —NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, phenyl or pyridinyl;
2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, С1-С6 алкила;2) a 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with a group selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl;
3) 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-С6 алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или С1-С6 алкила;3) a 5-membered unsaturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and S, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from C 1 -C 6 alkyl, fused to a 6-membered unsaturated cyclic or heterocyclic group containing a nitrogen atom optionally substituted with one or two substituents selected from hydroxy, halogen or C 1 -C 6 alkyl;
4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;4) a 6-membered unsaturated cyclic or heterocyclic group containing 1 or 2 N atoms, fused to a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from N and S;
5) группу формулы5) a group of the formula
или его фармацевтически приемлемые соли,or its pharmaceutically acceptable salts,
при условии, что соединение не является соединением, в котором:provided that the compound is not a compound in which:
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой -C(O)OCH3, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is —C (O) OCH 3 , R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1 представляет собой аминогруппу, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, или Re 1 представляет собой аминогруппу, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 1, R a 1 represents an amino group, R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 represent hydrogen, or R e 1 represents an amino group, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R f 1 represent hydrogen, R 2 represents hydrogen, R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой -С(О)ОН, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is —C (O) OH, R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой -С(О)ОН, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is —C (O) OH, R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not:
; ;
когда m=2, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 2, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not:
; ;
когда m=2, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 2, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not:
; ;
когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:when m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not:
. .
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, предпочтительно, риносинусита, представляющему собой производные глутаримидов общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли.The present invention also relates to a medicament for treating diseases of the upper respiratory tract, preferably rhinosinusitis, which are derivatives of glutarimides of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, предпочтительно, риносинусита, включающая эффективное количество производных глутаримидов общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.Another object of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of diseases of the upper respiratory tract, preferably rhinosinusitis, comprising an effective amount of glutarimide derivatives of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний верхних дыхательных путей, предпочтительно, риносинусита, включающему введение пациенту эффективного количества производных глутаримидов общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention also relates to a method for treating diseases of the upper respiratory tract, preferably rhinosinusitis, comprising administering to the patient an effective amount of a glutarimide derivative of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Настоящее изобретение далее относится к способу получения производных глутаримидов общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей нагреванием моноамида дикарбоновой кислоты общей формулы (II).The present invention further relates to a method for producing glutarimide derivatives of the general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof by heating a dicarboxylic acid monoamide of the general formula (II).
Формула II:Formula II:
гдеWhere
m представляет собой целое число от 0 до 2;m is an integer from 0 to 2;
Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1, каждый независимо представляет собой водород, С1-С6 алкил; -NH2, -NHC1-C6 алкил, гидроксигруппу, С1-С6 алкокси;R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 each independently represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl; -NH 2 , -NHC 1 -C 6 alkyl, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy;
R2 представляет собой водород С1-С6 алкил, группу -С(О)ОН, -С(О)ОС1-С6 алкил;R 2 represents hydrogen C 1 -C 6 alkyl, a group —C (O) OH, —C (O) OC 1 —C 6 alkyl;
R3 представляет собой:R 3 represents:
1) 5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, группы -С(О)ОН, группы -С(О)ОС1-С6 алкил, группы -NHC(О)С1-С6 алкил, фенила или пиридинила;1) A 5-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted from 1 to 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, groups —C (O) OH, groups —C (O) OC 1 -C 6 alkyl, groups —NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, phenyl or pyridinyl;
2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, С1-С6 алкила;2) a 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with a group selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl;
3) 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-С6 алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или С1-С6 алкила;3) a 5-membered unsaturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and S, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from C 1 -C 6 alkyl, fused to a 6-membered unsaturated cyclic or heterocyclic group containing a nitrogen atom optionally substituted with one or two substituents selected from hydroxy, halogen or C 1 -C 6 alkyl;
4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N или S;4) a 6-membered unsaturated cyclic or heterocyclic group containing 1 or 2 N atoms, fused to a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from N or S;
5) группу формулы5) a group of the formula
с водоотнимающим агентом в органическом растворителе.with a water-removing agent in an organic solvent.
Детальное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I), гдеPreferred compounds of the present invention are compounds of General formula (I), where
m представляет собой целое число от 0 до 2;m is an integer from 0 to 2;
Ra 1, Rb 1 представляют собой водород, метил, аминогруппу, гидроксигруппу;R a 1 , R b 1 represent hydrogen, methyl, amino, hydroxy;
Rc 1, Rd 1 представляют собой водород, метил, аминогруппу, гидроксигруппу;R c 1 , R d 1 represent hydrogen, methyl, amino, hydroxy;
Re 1, Rf 1 представляют собой водород, метил;R e 1 , R f 1 represent hydrogen, methyl;
R2 представляет собой водород, метил, карбоксильную группу, метоксикарбонил, этоксикарбонил;R 2 represents hydrogen, methyl, carboxyl group, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl;
R3 представляет собой:R 3 represents:
группу, выбранную из:a group selected from:
Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, представленные в таблице 1.The most preferred compounds of the present invention are the compounds shown in table 1.
В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению могут быть использованы аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно, хлоргидраты и ацетаты.As pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention, organic acid addition salts (e.g., formate, acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.), inorganic acid addition salts (e.g., hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), salts with amino acids (e.g., aspartic acid salt, glutamic acid salt, etc.), preferably hydrochlorides and acetates.
Наиболее предпочтительными известными соединениями, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции и способе лечения по настоящему изобретению, являются производные глутаримидов, представленные в таблице 2.The most preferred known compounds that can be used in the pharmaceutical composition and method of treatment of the present invention are the glutarimide derivatives shown in table 2.
по заявкеroom
by application
Соединения настоящего изобретения могут быть получены способом, включающим нагревание исходных моноамидов дикарбоновых кислот общей формулы (II) с водоотнимающим агентом в среде органического растворителя или в среде самого водоотнимающего агента необязательно с добавлением ацетата натрия.Compounds of the present invention can be obtained by a method comprising heating the starting dicarboxylic acid monoamides of general formula (II) with a water-removing agent in an organic solvent medium or in the medium of the water-removing agent itself, optionally with the addition of sodium acetate.
Соединения общей формулы (II), а также способы их получения раскрыты в публикации международной заявки WO 1999/001103.Compounds of general formula (II), as well as methods for their preparation, are disclosed in the publication of international application WO 1999/001103.
Предпочтительно, нагревание проводят при температуре от 90ºС до 120ºС, наиболее предпочтительно, при 100ºС, еще более предпочтительно, при кипячении.Preferably, the heating is carried out at a temperature of from 90 ° C to 120 ° C, most preferably at 100 ° C, even more preferably by boiling.
В качестве водоотнимающих агентов в данном способе могут быть использованы ангидриды дикарбоновых кислот, хлорангидриды органических кислот и карбонилдиимидазол.Dicarboxylic acid anhydrides, organic acid chlorides and carbonyldiimidazole can be used as water-taking agents in this method.
Предпочтительными водоотнимающими агентами, которые могут быть использованы в способе, являются глутаровый ангидрид, пропионовый ангидрид, уксусный ангидрид, хлорангидрид уксусной кислоты и карбонилдиимидазол. В наиболее предпочтительном варианте используют пропионовый ангидрид в толуоле, глутаровый ангидрид, предпочтительно, в диметилформамиде, или уксусный ангидрид в диоксане, или хлорангидрид уксусной кислоты в уксусной кислоте.Preferred dewatering agents that can be used in the process are glutaric anhydride, propionic anhydride, acetic anhydride, acetic acid chloride and carbonyldiimidazole. Most preferably, propionic anhydride in toluene, glutaric anhydride, preferably dimethylformamide, or acetic anhydride in dioxane, or acetic acid chloride in acetic acid are used.
Наиболее предпочтительным вариантом способа является способ с использованием в качестве водоотнимающего агента и растворителя ангидрида уксусной кислоты и нагреванием при температуре 90-100ºС.The most preferred variant of the method is a method using acetic anhydride as a water-taking agent and solvent and heating at a temperature of 90-100 ° C.
При наличии в структуре соединения дополнительных функциональных групп (например, ОН, NH2, COOH) их предварительно защищают, используя для этого обычные принятые в органическом синтезе защитные группы, такие как бензилоксикарбонильная, бензильная, ацетильная группа. По окончании синтеза эти группы, в случае необходимости, могут быть удалены, например, гидрированием.If there are additional functional groups in the compound structure (for example, OH, NH 2 , COOH), they are pre-protected using the usual protective groups adopted in organic synthesis, such as benzyloxycarbonyl, benzyl, acetyl groups. At the end of the synthesis, these groups, if necessary, can be removed, for example, by hydrogenation.
Предлагаемые способы получения замещенных по азоту глутаримидов общей формулы (I) просты в осуществлении, протекают в достаточно мягких условиях, технологичны, позволяют получать целевые продукты с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.The proposed methods for producing nitrogen-substituted glutarimides of the general formula (I) are simple to implement, proceed under fairly mild conditions, are technologically advanced, and they allow to obtain target products with a good yield and high purity.
Производные глутаримидов общей формулы (I) обладают терапевтическим действием в отношении заболеваний верхних дыхательных путей.Glutarimide derivatives of the general formula (I) have a therapeutic effect on diseases of the upper respiratory tract.
В частности, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения риносинусита.In particular, the compounds of the present invention can be used to treat rhinosinusitis.
Соединения настоящего изобретения вводятся в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.The compounds of the present invention are administered in an effective amount that provides the desired therapeutic result.
Соединения общей формулы (I) могут быть введены перорально, местно, парентерально, интраназально и ингаляционно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Используемый в настоящем описании термин «парентеральное введение» означает подкожные, внутривенные, внутримышечные или внутригрудные инъекции или вливания.The compounds of general formula (I) can be administered orally, topically, parenterally, intranasally and inhaled in the form of unit dosage forms containing non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. As used herein, the term “parenteral administration” means subcutaneous, intravenous, intramuscular or intrathoracic injection or infusion.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно, в дозах от 0,25 до 25 мг/кг один или более раз в день.The compounds of the present invention can be administered to a patient in doses of 0.1 to 100 mg / kg body weight per day, preferably in doses of 0.25 to 25 mg / kg one or more times per day.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.It should be noted that the specific dose for each particular patient will depend on many factors, including the activity of the compound used, age, body weight, gender, general health status and diet of the patient, time and method of administering the drug, speed of its removal from an organism, the combination of drugs used specifically, and the severity of the disease in the individual being treated.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение общей формулы (I) в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного интраназального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, эмульсий, суспензий, мазей, гелей и любых других лекарственных форм.The pharmaceutical compositions of the present invention contain a compound of general formula (I) in an amount effective to achieve the desired result, and can be administered in unit dosage forms (e.g., in solid, semi-solid or liquid forms) containing the compounds of the present invention as an active ingredient in a mixture with a carrier or excipient suitable for intramuscular, intravenous, oral, sublingual, inhaled intranasal administration. The active ingredient may be included in the composition along with commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable carriers suitable for the manufacture of solutions, tablets, pills, capsules, dragees, emulsions, suspensions, ointments, gels and any other dosage forms.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например, глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы, такие как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.Various substances, such as saccharides, for example, glucose, lactose or sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose derivatives and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium acid phosphate, can be used as fillers, such as starch paste, for example, corn, wheat, rice, potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone. If necessary, disintegrating agents such as the aforementioned starches and carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, can be used.
Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.Optional additives such as flow control agents and lubricants such as silica, talc, stearic acid and its salts such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or propylene glycol can be used.
Ядро драже обычно покрывают слоем, который устойчив к действию желудочного сока. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, и подходящие органические растворители или их смеси.The core of the dragee is usually coated with a layer that is resistant to the action of gastric juice. For this purpose, concentrated saccharide solutions may be used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, and suitable organic solvents or mixtures thereof.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.As additives, stabilizers, thickeners, colorants and perfumes can also be used.
В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции, такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens), мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum), водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.As an ointment base, hydrocarbon ointment bases such as white and yellow petroleum jelly (Vaselinum album, Vaselinum flavum), liquid paraffin (Oleum Vaselini), white and liquid ointment (Unguentum album, Unguentum flavum), and as additives for giving more dense consistency, such as paraffin wax and wax; absorbent ointment bases, such as hydrophilic petroleum jelly (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), cold cream (Unguentum leniens), water-washable ointment bases, such as hydrophilic ointment (Unguentum hydrophylum), water-soluble ointment bases, such as polyethylene glycol Polyaethyleni), bentonite bases and others.
В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.As the basis for the gels, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol or polyethylene oxide, carbopol can be used.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.In the preparation of a unit dosage form, the amount of active ingredient used in combination with a carrier may vary depending on the recipient being treated, on the particular route of administration of the drug.
Так, например, при использовании соединений настоящего изобретения в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет до 5% по массе. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток и суппозиториев, их количество составляет до 200 мг на стандартную лекарственную форму.So, for example, when using the compounds of the present invention in the form of solutions for injection, the content of the active agent in them is up to 5% by weight. As diluents, 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution for injection, Ringer's solution, glucose solution, specific additives for dissolution can be used. When introduced into the body of the compounds of the present invention in the form of tablets and suppositories, their amount is up to 200 mg per unit dosage form.
Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.Dosage forms of the present invention are obtained according to standard methods, such as, for example, mixing, granulating, dragee formation, dissolution and lyophilization.
Следует отметить, что соединения настоящего изобретения проявляют биологическую активность в дозах на два-три порядка ниже по сравнению с известными препаратами, использованными для сравнения, при практически одинаковой эффективности, и для них не выявлено отрицательных побочных действий и не обнаружено противопоказаний к применению. При этом при исследовании токсичности соединений настоящего изобретения в дозе 3000 мг/кг, перорально, не зарегистрировали гибели экспериментальных животных.It should be noted that the compounds of the present invention exhibit biological activity in doses two to three orders of magnitude lower compared with the known drugs used for comparison, with almost the same effectiveness, and for them there were no negative side effects and no contraindications for use. However, when studying the toxicity of the compounds of the present invention at a dose of 3000 mg / kg, oral, no deaths of experimental animals were recorded.
Детальное описание соединений настоящего изобретения, их получения и исследования фармакологической активности представлено в нижеследующих примерах, предназначенных для иллюстрации предпочтительных вариантов изобретения и не ограничивающих его объем.A detailed description of the compounds of the present invention, their preparation and pharmacological activity studies is presented in the following examples, intended to illustrate the preferred variants of the invention and not limiting its scope.
Примеры синтеза производных глутаримидов общей формулы (I)Examples of the synthesis of glutarimide derivatives of the general formula (I)
Средства и методыMeans and methods
Индивидуальность полученных соединений проверяют методом ТСХ на пластинках “Kieselgel 60 F254” (фирмы “Merck”, Германия) в системе растворителей: хлороформ-метанол 8:2 (1), хлороформ-метанол 9:1 (2).The individuality of the compounds obtained is checked by TLC on Kieselgel 60 F254 plates (Merck, Germany) in a solvent system: chloroform-methanol 8: 2 (1), chloroform-methanol 9: 1 (2).
Хроматограммы и электрофореграммы проявляют хлор-тетраметилбензидиновым реактивом и реактивом Паули.Chromatograms and electrophoregrams exhibit chloro-tetramethylbenzidine reagent and Pauli reagent.
Температуру плавления определяют на приборе ПТП (завод лаб. приборов, Россия, г. Клин).The melting temperature is determined on a PTP device (laboratory of laboratory devices, Russia, Klin).
Спектры ИК-Фурье снимают в таблетках KBr на приборе “Magna 750” (“Nicolet”, США).IR Fourier spectra were recorded in KBr pellets on a Magna 750 instrument (Nicolet, USA).
ЖХ/МС-система анализа многокомпонентных смесей Shimadzu Analytical HPLC SCL10Avp, масс-спектрометр PE SCIEX API 165 (150), Канада.Shimadzu Analytical HPLC SCL10Avp multicomponent mixture LC / MS analysis system; PE SCIEX API 165 (150) mass spectrometer, Canada.
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на приборе: хроматограф HPLC Shimadzu, в условиях: колонка Symmetry C18 250×4,6 мм, градиент элюирования в системе вода с 0,1% HCOOH: ацетонитрил с 0,1% HCOOH (условия А), колонка Merk: LiChroCART 250×4 мм, 5 мкм, LiChrospher 100RP-8E 5 мкм.C8. серийный № 1.50837.0001, градиент элюирования в системе ацетатно-аммиачный буферный раствор рН 7,5:ацетонитрил (условия Б), градиент элюирования в системе буфер с 1-гексилсульфонатом натрия 0,0025 М рН=3:ацетонитрил (условия В), колонка Luna C18 (2) 100 A 250×4,6 мм (сер.599779-23), градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0:метанол (условия Г).Analytical reverse phase HPLC was performed on an instrument: HPLC Shimadzu chromatograph, under conditions: Symmetry C18 column 250 × 4.6 mm, elution gradient in a water system with 0.1% HCOOH: acetonitrile with 0.1% HCOOH (conditions A), Merk column: LiChroCART 250 × 4 mm, 5 μm, LiChrospher 100RP-8E 5 μm. C8. serial number 1.50837.0001, elution gradient in the system of acetate-ammonia buffer solution pH 7.5: acetonitrile (conditions B), elution gradient in the system buffer with sodium 1-hexylsulfonate 0.0025 M pH = 3: acetonitrile (conditions C), Luna C18 (2) 100 A 250 × 4.6 mm column (ser. 599779-23), elution gradient in a phosphate buffer solution pH 3.0: methanol (conditions D).
Спектры 1Н-ЯМР регистрируют на приборе Bruker DPX-400 (Германия).Spectra 1 H-NMR recorded on the instrument Bruker DPX-400 (Germany).
Масс-спектры высокого разрешения получают на времяпролетном масс-спектрометре методом матриксной лазерно-десорбционной ионизации с использованием в качестве матрицы 2,5-дигидроксибензойной кислоты, на приборе Ultraflex (“Bruker”, Германия).High-resolution mass spectra were obtained on a time-of-flight mass spectrometer by matrix laser desorption ionization using 2,5-dihydroxybenzoic acid as a matrix using an Ultraflex instrument (Bruker, Germany).
Пример 1Example 1
Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дионPreparation of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione аbut (соединение 1) (compound 1)
В плоскодонную колбу загружают 1 г (4,4 ммоль) 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, растворенной в 5 мл уксусной кислоты. При перемешивании добавляют по каплям 1,5 экв. ацетилхлорида. Реакционную массу выдерживают 12 часов при перемешивании и температуре 90ºС. Контроль реакции с помощью 1Н-ЯМР спектроскопии. Охлаждают реакционную массу, растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся осадок растворяют в минимальном количестве воды, и при охлаждении порционно добавляют карбонат натрия до pH=8-9. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды, сушат. Маточный раствор после фильтрации трижды экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические маточники сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся осадок сушат, объединяют с первой порцией (после фильтрации) и получают 0,52 г с выходом 56% 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, в виде светлого порошка. ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,57 мин, [М+Н]+=208о Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD): δ м.д.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4'-CH2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5''-СН-Im), 7,55 (с, 1Н, 2''-СН-Im).In a flat-bottomed flask, 1 g (4.4 mmol) of 2- (imidazol-4-yl) ethanamide pentanedio-1,5 acid dissolved in 5 ml of acetic acid was charged. With stirring, 1.5 equivalents are added dropwise. acetyl chloride. The reaction mass is kept for 12 hours with stirring and a temperature of 90 ° C. Reaction control using 1 H-NMR spectroscopy. The reaction mass is cooled, the solvent is removed in vacuo. The precipitate formed is dissolved in a minimum amount of water, and upon cooling, sodium carbonate is added portionwise to pH = 8-9. The precipitate formed is filtered off and washed with a small amount of water, and dried. The mother liquor after filtration is extracted three times with methylene chloride. The combined organic mother liquors are dried with sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. The precipitate formed is dried, combined with the first portion (after filtration), and 0.52 g is obtained with a yield of 56% of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidine-2,6-dione, in the form of a light powder . LC / MS, individual peak, retention time 1.57 min, [M + H] + = 208 ° Spectrum 1 H-NMR (CD 3 OD): δ ppm: 1.87-1.93 (m, 2H 4'-CH 2 ), 2.61-2.65 (t, 4H, 3 ', 5'-CH 2 ), 2.76-2.80 (t, 2H, 1-CH 2 ), 3, 96-4.00 (t, 2H, 2-CH 2 ), 6.8 (s, 1H, 5 '' - CH-Im), 7.55 (s, 1H, 2 '' - CH-Im).
Пример 2Example 2
Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дионPreparation of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione аbut (соединение 1) (compound 1)
В плоскодонную колбу загружают 1 г (4,4 ммоль) 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты и 10 мл пропионового ангидрида. Прибавляют 3 экв. ацетата натрия и оставляют при перемешивании и температуре 120ºС в течении 12 часов. Контроль реакции с помощью 1Н-ЯМР спектроскопии. Реакционную массу разбавляют трехкратным избытком воды при охлаждении и перемешивании, порционно прибавляют карбонат натрия до pH=8-9. Реакционную смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органические маточники сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,37 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона в виде светло-желтых кристаллов, с выходом 40%. [M]+ 207,9. Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD): δ м.д.: 1,85-1,91 (м, 2Н, 4'-CH2), 2,60-2,63 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,73-2,77 (т, 2Н, 1-СН2), 3,95-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5''-СН-Im), 7,52 (с, 1Н, 2''-СН-Im).1 g (4.4 mmol) of 2- (imidazol-4-yl) pentanedio-1,5 acid ethanamide and 10 ml of propionic anhydride are charged into a flat-bottomed flask. Add 3 equiv. sodium acetate and left with stirring and a temperature of 120ºС for 12 hours. Reaction control using 1 H-NMR spectroscopy. The reaction mass is diluted with a three-fold excess of water while cooling and stirring, sodium carbonate is added portionwise to pH = 8-9. The reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic mother liquors are dried with sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. 0.37 g of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione are obtained in the form of light yellow crystals, in 40% yield. [M] + 207.9. Spectrum 1 H-NMR (CD 3 OD): δ ppm: 1.85-1.91 (m, 2H, 4'-CH 2 ), 2.60-2.63 (t, 4H, 3 '5'-CH 2 ), 2.73-2.77 (t, 2H, 1-CH 2 ), 3.95-4.00 (t, 2H, 2-CH 2 ), 6.8 (s, 1H, 5``-CH-Im), 7.52 (s, 1H, 2``-CH-Im).
Пример 3Example 3
Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дионPreparation of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione аbut (соединение 1) (compound 1)
В 1-литровую коническую колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 100 г (0,44 моль) 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, 80 мл (0,85 моль) уксусного ангидрида и 200 мл толуола. Полученную суспензию нагревают до растворения твердого вещества и кипятят раствор в течение 6-8 часов. Растворитель удаляют в вакууме, к полученному маслу приливают 300 мл метанола и повторно растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл хлористого метилена и прибавляют 65 мл триэтиламина. Полученный раствор концентрируют в вакууме и оставляют на 18 ч при +4ºС. Осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера диаметром 10 см, промывают тремя порциями изопропанола, сушат при +70ºС. Степень чистоты продукта контролируют с помощью ТСХ (Rf продукта 0,54; (1)). При необходимости дополнительной очистки и осветления продукта его перекристаллизовывают, с одновременной обработкой горячего раствора продукта угольной пылью/углем. Получают 73,6 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, выход 80%, Т.пл. 150-151ºС. [М+Н]+=208. Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD): δ м.д.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4'-CH2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5''-СН-Im), 7,55 (с, 1Н, 2''-СН-Im).In a 1 liter conical flask equipped with a reflux condenser, 100 g (0.44 mol) of 2- (imidazol-4-yl) pentanedio-1,5 acid ethanamide, 80 ml (0.85 mol) of acetic anhydride and 200 ml are placed toluene. The resulting suspension is heated to dissolve the solid and the solution is boiled for 6-8 hours. The solvent was removed in vacuo, 300 ml of methanol was added to the resulting oil, and the solvent was again removed in vacuo. The residue was dissolved in 300 ml of methylene chloride and 65 ml of triethylamine was added. The resulting solution was concentrated in vacuo and left for 18 h at + 4 ° C. The precipitate is filtered off on a Buchner funnel with a diameter of 10 cm, washed with three portions of isopropanol, dried at + 70 ° C. The purity of the product is monitored by TLC (R f of product 0.54; (1)). If necessary, additional purification and clarification of the product, it is recrystallized, with simultaneous processing of the hot solution of the product with coal dust / coal. 73.6 g of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione are obtained, yield 80%, mp. 150-151ºС. [M + H] + = 208. Spectrum 1 H-NMR (CD 3 OD): δ ppm: 1.87-1.93 (m, 2H, 4'-CH 2 ), 2.61-2.65 (t, 4H, 3 '5'-CH 2 ), 2.76-2.80 (t, 2H, 1-CH 2 ), 3.96-4.00 (t, 2H, 2-CH 2 ), 6.8 (s, 1H, 5``-CH-Im), 7.55 (s, 1H, 2``-CH-Im).
В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:In accordance with the above procedure, the following compounds were obtained:
Пример 4Example 4
Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дионPreparation of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione аbut (соединение 1) (compound 1)
К растворенному при нагревании в 25 мл N,N'-диметилформамида 4,5 г (0,020 моль) 2-(имидазол-4-ил)этанамиду пентандиовой-1,5 кислоты добавляют 3,5 г (0,031 моль) глутарового ангидрида и нагревают до 100ºС в течение 4-6 часов. Полноту протекания реакции проверяют методом ТСХ или электрофореза. Растворитель удаляют в вакууме, маслообразный остаток растворяют в 50 мл воды, раствор пропускают через колонку с 70 мл Амберлита IRA-96. Элюат, содержащий целевое вещество, собирают, растворитель удаляют в вакууме. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают из хлороформа. Выход 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона составляет 3,1 г (75,6%). Rf 0,43 (2). Т.пл. 150-151°С. [M]+ 207,9. Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD): δ м.д.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4'-CH2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5''-СН-Im), 7,55 (с, 1Н, 2''-СН-Im).To the solution of pentanedio-1,5-acid, dissolved in 25 ml of N, N'-dimethylformamide, 4.5 g (0.020 mol) 2- (imidazol-4-yl) ethanamide-1.5 acid, 3.5 g (0.031 mol) glutaric anhydride are added and heated up to 100ºС for 4-6 hours. The completeness of the reaction is checked by TLC or electrophoresis. The solvent is removed in vacuo, the oily residue is dissolved in 50 ml of water, the solution is passed through a column with 70 ml of Amberlite IRA-96. The eluate containing the target substance is collected, the solvent is removed in vacuo. The resulting solid residue was recrystallized from chloroform. The yield of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione is 3.1 g (75.6%). R f 0.43 (2). Mp 150-151 ° C. [M] + 207.9. Spectrum 1 H-NMR (CD 3 OD): δ ppm: 1.87-1.93 (m, 2H, 4'-CH 2 ), 2.61-2.65 (t, 4H, 3 '5'-CH 2 ), 2.76-2.80 (t, 2H, 1-CH 2 ), 3.96-4.00 (t, 2H, 2-CH 2 ), 6.8 (s, 1H, 5``-CH-Im), 7.55 (s, 1H, 2``-CH-Im).
ВЭЖХ в условиях Г: индивидуальный пик, время удерживания 15,5 мин.HPLC under D conditions: individual peak, retention time 15.5 min.
Спектр ИК-Фурье (в табл. KBr, ν, см-1): 3136, 3070, 2833 (-NH- вал.), 1720, 1670 (С=О, цикл. имид), 1339, 1257 (-СН2-). Найдено, %: С 57,60; Н 6,12; N 21,17. C10H13N3O2. Вычислено, %: C 57,96, H 6,32, N 20,28.IR Fourier spectrum (in the table. KBr, ν, cm-one): 3136, 3070, 2833 (-NH-shaft.), 1720, 1670 (С = О, cycle. Imide), 1339, 1257 (-CH2-). Found,%: C 57.60; H, 6.12; N, 21.17. C10H13N3O2. Calculated,%: C 57.96, H 6.32, N 20.28.
Пример 5Example 5
Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дионPreparation of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione аbut (соединение 1) (compound 1)
В 1-литровую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 100 г (0,44 моль) 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, 102 мл (0,80 моль) пропионового ангидрида и 200 мл толуола. Полученную суспензию нагревают до растворения твердого вещества и кипятят раствор в течение 8-9 часов. Растворитель удаляют в вакууме, к полученному маслу приливают 300 мл метанола и повторно растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл хлористого метилена и прибавляют 65 мл триэтиламина. Полученный раствор концентрируют в вакууме, отгоняя примерно 70% хлористого метилена, и оставляют на 18 ч при температуре 0-+4ºС. Осадок отфильтровывают, промывают тремя порциями изопропанола, охлажденного до 0−-5ºС. Технический продукт перекристаллизовывают, с одновременной обработкой горячего раствора продукта угольной пылью/углем. Степень чистоты продукта контролируют с помощью ТСХ (Rf продукта 0,54 (1)). Проводят горячее фильтрование раствора продукта на системе фильтрации «MILLIPORE» (0,45 мкм), сушат в вакуумном сушильном шкафу при +70°С. Получают 60,0 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, выход 65%. Т.пл. 150-151°С. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,81 (м, 2H, CH2CH2CH2), 2,58 (м, 6H, CH2C, CH2CH2CH2), 3,83 (т, 2H, CH2N, J=7,8 Гц), 6,77 (шир.с, 1H, CCH ), 7.48 (шир.с, 1H, NCHN ), 11,8 (шир.с, 1H, NH).In a 1 liter round bottom flask equipped with a reflux condenser, 100 g (0.44 mol) of 2- (imidazol-4-yl) ethanamide pentanedio-1.5 acid, 102 ml (0.80 mol) of propionic anhydride and 200 ml are placed toluene. The resulting suspension is heated to dissolve the solid and the solution is boiled for 8-9 hours. The solvent was removed in vacuo, 300 ml of methanol was added to the resulting oil, and the solvent was removed again in vacuo. The residue was dissolved in 300 ml of methylene chloride and 65 ml of triethylamine was added. The resulting solution was concentrated in vacuo, distilling off about 70% of methylene chloride, and left for 18 hours at a temperature of 0- + 4ºС. The precipitate is filtered off, washed with three portions of isopropanol, cooled to 0−5ºС. The technical product is recrystallized, while the hot solution of the product is treated with coal dust / coal. The purity of the product is monitored by TLC (Rf product 0.54 (1)). The product solution is hot filtered on the MILLIPORE filtration system (0.45 μm), dried in a vacuum oven at + 70 ° C. 60.0 g of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione are obtained, yield 65%. Mp 150-151 ° C. SpectrumoneH-NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J / Hz): 1.81 (m, 2H, CH2CH2CH2), 2.58 (m, 6H, CH2C, CH2CH2CH2), 3.83 (t, 2H, CH2N, J = 7.8 Hz), 6.77 (br s, 1H, CCH), 7.48 (br s, 1H, NCHN), 11.8 (br s, 1H, NH).
Пример 6Example 6
Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)Preparation of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione (compound 1)
5,0 г (0,022 моль) Nβ-глутарилгистамина нагревают в 12 мл уксусного ангидрида до 100ºС в течение 4-6 часов. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ или электрофореза. Растворитель из реакционной смеси удаляют в вакууме, полученный твердый остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 3,7 г (80%). Rf 0,43 (2). Т.пл. 149-150ºС. Найдено, %: С 57,73; Н 6,15; N 20,17. C10H13N3O2. Вычислено, %: C 57,96, H 6,32, N 20,28.5.0 g (0.022 mol) Nββ-glutaryl histamine is heated in 12 ml of acetic anhydride to 100 ° C for 4-6 hours. The completeness of the reaction is monitored by TLC or electrophoresis. The solvent from the reaction mixture was removed in vacuo, the resulting solid residue was recrystallized from isopropyl alcohol. Yield of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione 3.7 g (80%). Rf 0.43 (2). Mp 149-150ºС. Found,%: C 57.73; H, 6.15; N, 20.17. C10H13N3O2. Calculated,%: C 57.96, H 6.32, N 20.28.
Пример 7Example 7
1-[2-(1Н-бензотиазол-21- [2- (1H-benzothiazole-2 -- ил)этил]пиперидин-2,6-дион (соединение 7)il) ethyl] piperidin-2,6-dione (compound 7)
Смесь 22 г (0,075 моль) 5{[2-(1,3-бензотиазол-2-ил)этил]амино}-5-оксопентановой кислоты и 23 г (0,225 моль) уксусного ангидрида кипятят в 150 мл диоксана и течение 3 часов. Диоксан удаляют в вакууме, добавляют 200 мл воды. Нейтрализуют 30% гидроксидом натрия до нейтральной среды. Выпавшее масло затирают в кристаллы. Осадок очищают колоночной хроматографией (SiO2 60-100 мкм, элюент: этилацетат-гексан (1:1)). Получают 16,5 г 1-[2-(1Н-бензотиазол-2-ил)этил]пиперидин-2,6-диона с выходом 79,9%. ЖХ/МС, время удерживания 2,26 мин, [М+Н]+=275. T.пл.=79,5-80,5°С. ВЭЖХ в условиях В, индивидуальный пик, время удерживания 9,34 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,85 (пент. 2H, CH2CH2CH2, J=6,8 Гц), 2,59 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=6,8 Гц), 3,24 (т, 2H, CH2C, J=7,3 Гц), 4,08 (т, 2H, CH2N, J=7,3 Гц), 7,43, 7,49 (т, 1H, Ar, J=7,6 Гц), 7,96, 8,04 (д, 1H, Ar, J=7,6 Гц).A mixture of 22 g (0.075 mol) of 5 {[2- (1,3-benzothiazol-2-yl) ethyl] amino} -5-oxopentanoic acid and 23 g (0.225 mol) of acetic anhydride is boiled in 150 ml of dioxane and for 3 hours . The dioxane is removed in vacuo, 200 ml of water are added. Neutralized with 30% sodium hydroxide to a neutral environment. The precipitated oil is rubbed into crystals. The precipitate was purified by column chromatography (SiO2 60-100 μm, eluent: ethyl acetate-hexane (1: 1)). 16.5 g of 1- [2- (1H-benzothiazol-2-yl) ethyl] piperidin-2,6-dione are obtained in a yield of 79.9%. LC / MS, retention time 2.26 min, [M + H]+= 275. M.p. = 79.5-80.5 ° C. HPLC under conditions B, individual peak, retention time 9.34 min. SpectrumoneH-NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J / Hz): 1.85 (pent. 2H, CH2CH2CH2 J = 6.8 Hz), 2.59 (t, 4H, CH2CH2CH2, J = 6.8 Hz), 3.24 (t, 2H, CH2C, J = 7.3 Hz), 4.08 (t, 2H, CH2N, J = 7.3 Hz), 7.43, 7.49 (t, 1H, Ar, J = 7.6 Hz), 7.96, 8.04 (d, 1H, Ar, J = 7, 6 Hz).
В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:In accordance with the above procedure, the following compounds were obtained:
Пример 8Example 8
1-[2-(1Н-пиридил-31- [2- (1H-pyridyl-3 -- ил)этил]пиперидин-2,6-дион (соединение 10)il) ethyl] piperidin-2,6-dione (compound 10)
В 200 мл уксусного ангидрида растворяют 2-(пиридил-3-ил)этанамид пентандиовой-1,5 (29,00 г, 0,12 моль) и безводный ацетат натрия (5,9 г, 0,07 моль). Реакционную смесь нагревают до слабого кипения и кипятят при перемешивании и с обратным холодильником 18 ч. После прохождения реакции растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в 500 мл дихлорметана, промывают 2 раза по 100 мл 3% раствором соды и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, полученное масло растворяют в диоксане. Добавляют 3 М раствор HCl в диоксане, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 12,5 мл изопропанола. Получают 25 г продукта в виде гидрохлорида с выходом 80%. ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,5 мин, [М+Н]+=218. ВЭЖХ в условиях Г, индивидуальный пик, время удерживания 16,72 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,78 (пент. 2H, CH2CH2CH2, J=6,4 Гц), 2,56 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=6,4 Гц ), 2,73 (т, 2H, CH2C, J=7,3 Гц), 3,86 (т, 2H, CH2N, J=7,3 Гц), 7,30 (дд, 1H, 5-Pyr, J=7,8, 4,5 Гц), 7,60 (д, 1H, 4-Pyr, J=7,8 Гц), 8,37 (д, 1H, 2-Pyr, J=1,5 Гц), 8,41 (дд, 1H, 6-Pyr, J=4,5, 1,5 Гц).In 200 ml of acetic anhydride, 2- (pyridyl-3-yl) ethanamide pentanedio-1.5 (29.00 g, 0.12 mol) and anhydrous sodium acetate (5.9 g, 0.07 mol) are dissolved. The reaction mixture is heated to a slight boil and refluxed for 18 hours with stirring. After the reaction, the solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in 500 ml of dichloromethane, washed with 2 times 100 ml of 3% soda solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo, the resulting oil was dissolved in dioxane. A 3 M solution of HCl in dioxane was added, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from 12.5 ml of isopropanol. 25 g of product are obtained in the form of hydrochloride in 80% yield. LC / MS, individual peak, retention time 0.5 min, [M + H]+= 218. HPLC under D conditions, individual peak, retention time 16.72 min. SpectrumoneH-NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J / Hz): 1.78 (pent. 2H, CH2CH2CH2 J = 6.4 Hz), 2.56 (t, 4H, CH2CH2CH2, J = 6.4 Hz ), 2.73 (t, 2H, CH2C, J = 7.3 Hz), 3.86 (t, 2H, CH2N, J = 7.3 Hz), 7.30 (dd, 1H, 5-Pyr, J = 7.8, 4.5 Hz), 7.60 (d, 1H, 4-Pyr, J = 7, 8 Hz), 8.37 (d, 1H, 2-Pyr, J = 1.5 Hz), 8.41 (dd, 1H, 6-Pyr, J = 4.5, 1.5 Hz).
В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:In accordance with the above procedure, the following compounds were obtained:
Пример 9Example 9
1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione (соединение 1)(compound 1)
В плоскодонную колбу (250 мл) загружают 60 мл N,N'-диметилформамида и 20 г 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты. При интенсивном перемешивании прибавляют 17,3 г (1,2 экв.) карбонилдиимидазола. Реакционную массу нагревают при перемешивании до 90ºС в течение 2 часов, контроль реакции методом 1H-ЯМР (пробу, 0,5 мл, разбавляют серным эфиром, выпавший осадок растворяют в ДМСО-d6). При отсутствии исходной 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в реакционной массе, ее охлаждают и выливают в трехкратный объем метил-трет-бутилового эфира (180 мл). Оставляют при перемешивании на 1 час, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 60 мл метил-трет-бутилового эфира, сушат. Выход технического 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона составляет 12,4 г (67%).Into a flat-bottomed flask (250 ml), 60 ml of N, N'-dimethylformamide and 20 g of 2- (imidazol-4-yl) pentanedio-1,5 acid ethanamide are charged. With vigorous stirring, 17.3 g (1.2 equiv.) Of carbonyldiimidazole are added. The reaction mass is heated with stirring to 90 ° C for 2 hours, the reaction control by 1 H-NMR (sample, 0.5 ml, diluted with sulfuric ether, the precipitate is dissolved in DMSO-d 6 ). In the absence of the starting 2- (imidazol-4-yl) pentanedio-1,5 acid ethanamide in the reaction mixture, it is cooled and poured into a three-fold volume of methyl tert-butyl ether (180 ml). Leave under stirring for 1 hour, the precipitate was filtered off, washed with 60 ml of methyl tert-butyl ether, and dried. The yield of technical 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione is 12.4 g (67%).
В плоскодонную колбу на 100 мл загружают 12 г технического 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и 36 мл изопропанола. Смесь нагревают до полного растворения осадка, затем прибавляют 1,2 г активированного угля и выдерживают при кипячении в течение часа. Раствор еще горячим быстро отфильтровывают через предварительно нагретый керамический фильтр. Осадок на фильтре промывают 6 мл горячего изопропанола. Горячий маточный раствор охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь при перемешивании для кристаллизации. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 6 мл холодного изопропанола, сушат. Выход 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона после перекристаллизации составляет 10,1 г (84%). Продукт анализировали методом ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,57 мин, [М+Н]+=208. Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD): δ м.д.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4'-CH2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5''-СН-Im), 7,55 (с, 1Н, 2''-СН-Im).12 g of technical 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione and 36 ml of isopropanol are charged into a 100 ml flat-bottomed flask. The mixture is heated until the precipitate is completely dissolved, then 1.2 g of activated carbon are added and the mixture is boiled for one hour. The solution is still hot quickly filtered through a pre-heated ceramic filter. The filter cake was washed with 6 ml of hot isopropanol. The hot mother liquor is cooled to room temperature and left overnight with stirring to crystallize. The precipitated crystals are filtered off, washed with 6 ml of cold isopropanol, and dried. The yield of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione after recrystallization is 10.1 g (84%). The product was analyzed by LC / MS, individual peak, retention time 1.57 min, [M + H] + = 208. Spectrum 1 H-NMR (CD 3 OD): δ ppm: 1.87-1.93 (m, 2H, 4'-CH 2 ), 2.61-2.65 (t, 4H, 3 '5'-CH 2 ), 2.76-2.80 (t, 2H, 1-CH 2 ), 3.96-4.00 (t, 2H, 2-CH 2 ), 6.8 (s, 1H, 5``-CH-Im), 7.55 (s, 1H, 2``-CH-Im).
По аналогичным вышеприведенным методикам были синтезированы соединения 9, 12-115, представленные в следующей таблице:Compounds 9, 12-115, presented in the following table, were synthesized by the same methods described above:
ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,78 (пент, 2H, COCH2CH2CH2CO, J=6,4 Гц), 2,55 (т, 4H, COCH2CH2CH2CO, J=6,5 Гц), 3,94 (т, 2H, CH2N, J=6,1 Гц), 4,05 (т, 2H, CH2N, J=6,1 Гц), 6,82 (с, 1H, CHN=); 7,09 (с, 1H, CHN); 7,54 (с, 1H, NCHN)LC MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H]+= 208. SpectrumoneH-NMR (400.13 MHz,
DMSO-d6, δ, ppm, J / Hz): 1.78 (pent, 2H, COCH2CH2CH2CO, J = 6.4 Hz), 2.55 (t, 4H, COCH2CH2CH2CO, J = 6.5 Hz), 3.94 (t, 2H, CH2N, J = 6.1 Hz), 4.05 (t, 2H, CH2N, J = 6.1 Hz); 6.82 (s, 1H, CHN =); 7.09 (s, 1H, CHN); 7.54 (s, 1H, NCHN)
Тесты на биологическую активностьBiological Activity Tests
Средства и методыMeans and methods
Морфологическое исследование гистологических препаратов проводили при помощи светооптического микроскопа Leica DM LS (Leica Microsystems, Германия). Микроморфометрическое исследование выполняли с помощью окуляр-микрометра микроскопа Leica DM LS.Morphological examination of histological preparations was carried out using a Leica DM LS light-optical microscope (Leica Microsystems, Germany). Micromorphometric studies were performed using a Leica DM LS microscope eyepiece micrometer.
Математическую обработку полученных морфологических данных проводили методами вариационной статистики при помощи программы Statistica 6.0. Для анализа данных применяли описательную статистику: данные проверены на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка. Поскольку часть данных принадлежала к нормальному распределению, межгрупповые различия анализировали параметрическими методами с помощью критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05.The mathematical processing of the obtained morphological data was carried out by methods of variation statistics using the Statistica 6.0 program. Descriptive statistics were used to analyze the data: the data were checked for normal distribution using the Shapiro-Wilk test. Since some of the data belonged to the normal distribution, intergroup differences were analyzed by parametric methods using Student's criterion. Differences were considered significant at p <0.05.
Пример 10Example 10
Оценка эффективности соединений на модели острого риносинусита у крысEvaluation of the effectiveness of compounds in a model of acute rhinosinusitis in rats
Морфологическое исследование гистологических препаратов проводилось при помощи светооптического микроскопа LeicaDMLS (LeicaMicrosystems, Германия). Микроморфометрическое исследование выполнялось с помощью окуляр-микрометра микроскопа LeicaDMLS.Morphological examination of histological preparations was carried out using a LeicaDMLS light-optical microscope (Leica Microsystems, Germany). Micromorphometric study was performed using an eyepiece-micrometer microscope LeicaDMLS.
Индукцию острого риносинусита проводили путем интраназального введения крысам 20 мкл 7,5% формалина (водный раствор, содержащий 40% формальдегида, 8% метилового спирта и 52% воды) в каждый носовой ход.The induction of acute rhinosinusitis was carried out by intranasal administration to rats of 20 μl of 7.5% formalin (an aqueous solution containing 40% formaldehyde, 8% methyl alcohol and 52% water) in each nasal passage.
Введение формалина в носовые ходы крыс приводит к распространению воспаления на прилежащие ткани, в результате чего развивается клиническая картина, сходная с симптомами острого риносинусита у человека.The introduction of formalin into the nasal passages of rats leads to the spread of inflammation to adjacent tissues, resulting in a clinical picture similar to the symptoms of acute rhinosinusitis in humans.
После акклиматизационного периода были сформированы следующие группы животных:After the acclimatization period, the following groups of animals were formed:
- интактные животные, получавшие физиологический раствор внутрижелудочно в количестве 0,2 мл, индукция острого риносинусита не проводилась; - intact animals receiving saline intragastrically in an amount of 0.2 ml, the induction of acute rhinosinusitis was not carried out;
- контрольная группа, животные, получавшие физиологический раствор внутрижелудочно в количестве 0,2 мл, в течение 7 дней после индукции острого синусита; - control group, animals receiving saline intragastrically in an amount of 0.2 ml, within 7 days after the induction of acute sinusitis;
- животные, получавшие дексаметазон внутримышечно в дозе 0,33 мг/кг, в течение 7 дней после индукции острого синусита;- animals that received dexamethasone intramuscularly at a dose of 0.33 mg / kg for 7 days after the induction of acute sinusitis;
- животные, получавшие исследуемые вещества в дозе 27 мг/кг в течение 7 дней после индукции острого синусита.- animals treated with the test substance at a dose of 27 mg / kg for 7 days after the induction of acute sinusitis.
Клинический осмотр каждого животного проводился ежедневно не менее 2-х раз в день.A clinical examination of each animal was carried out daily at least 2 times a day.
В эксперименте на крысах линии Wistar путем индукции острого риносинусита введением в носовые ходы 7,5% раствора формалина были получены выраженные патологические изменения в контрольной группе животных, характеризующие развитие острого воспалительного процесса в слизистой оболочке носа. Вызванная патология характеризовалась полнокровием, гиперплазией и очаговым некрозом слизистой оболочки носовых ходов, увеличением количества бокаловидных клеток, выраженной инфильтрацией мононуклеарами и лейкоцитами, гиперпродукцией слизи железами подслизистой оболочки.In an experiment on Wistar rats by induction of acute rhinosinusitis by introducing a 7.5% formalin solution into the nasal passages, pronounced pathological changes were obtained in the control group of animals, characterizing the development of an acute inflammatory process in the nasal mucosa. The pathology caused was characterized by plethora, hyperplasia, and focal necrosis of the mucous membrane of the nasal passages, an increase in the number of goblet cells, marked infiltration by mononuclear cells and leukocytes, and hyperproduction of mucus by the glands of the submucous membrane.
С целью выявления специфической активности соединений было произведено морфологическое исследование слизистой и подслизистой оболочки обоих носовых ходов (дыхательная и обонятельная область) экспериментальных животных.In order to identify the specific activity of the compounds, a morphological study of the mucous and submucous membranes of both nasal passages (respiratory and olfactory region) of experimental animals was performed.
После окончания клинической фазы эксперимента материал от животных (нос, носогубный треугольник) вырезали и фиксировали в течение 24 часов в 10% растворе формалина, далее в течение 3-х суток декальцинировали в 12% смеси де Кастро, после чего материал проходил стандартную обработку в спиртах нарастающей концентрации (70-95%), ксилоле и парафине для изготовления гистологических препаратов с толщиной серийных парафиновых срезов 3-5 мкм. Для микроскопического исследования срезы окрашивались гематоксилином и эозином. С целью выявления кислых мукополисахаридов, продукция которых увеличивается при воспалении, применялось гистохимическое окрашивание препаратов альциановым синим с рН 2,5. Сопоставление и гистологическая оценка изменений проводилась в сравнении с группой интактных крыс.After the end of the clinical phase of the experiment, material from animals (nose, nasolabial triangle) was excised and fixed for 24 hours in 10% formalin solution, then decalcified in 12% de Castro mixture for 3 days, after which the material underwent standard processing in alcohols increasing concentration (70-95%), xylene and paraffin for the manufacture of histological preparations with a thickness of serial paraffin sections 3-5 microns. For microscopic examination, sections were stained with hematoxylin and eosin. In order to identify acid mucopolysaccharides, the production of which increases with inflammation, histochemical staining of the preparations with alcian blue with a pH of 2.5 was used. Comparison and histological assessment of changes was carried out in comparison with a group of intact rats.
После забоя во всех группах крыс была изучена макроскопическая картина воспаления в носовых ходах. При гистологическом, гистохимическом и морфометрическом исследовании у крыс в носовых ходах оценивались показатели: слизистая оболочка - полнокровие, гиперплазия и некроз эпителия, количество бокаловидных клеток на протяжении 1 мм слизистой носовой перегородки, характер воспаления.After slaughter, a macroscopic picture of inflammation in the nasal passages was studied in all groups of rats. Histological, histochemical and morphometric studies in rats in the nasal passages evaluated the following indicators: mucous membrane - plethora, hyperplasia and necrosis of the epithelium, the number of goblet cells over 1 mm of the nasal mucosa, the nature of inflammation.
Отражением эффективности работы мукоцилиарной системы в данном исследовании служили количество бокаловидных клеток и, как следствие, макроскопические изменения слизистой носовых ходов.A reflection of the efficiency of the mucociliary system in this study was the number of goblet cells and, as a result, macroscopic changes in the mucous membrane of the nasal passages.
Количество бокаловидных клеток на 1 мм слизистой оболочки носовой перегородки у крыс, M±m
(приведены данные нескольких экспериментов)Table 4
The number of goblet cells per 1 mm of the mucous membrane of the nasal septum in rats, M ± m
(data from several experiments are given)
Макроскопическая характеристика изменений слизистой носовых ходов у крыс различных групп
(приведены данные нескольких экспериментов)Table 5
Macroscopic characteristics of changes in the nasal mucosa in rats of various groups
(data from several experiments are given)
Из представленных таблиц видно, что соединения общей формулы I эффективно сохраняют работу мукоцилиарной системы и показывают свою терапевтичекую эффективность на модели риносинусита. Фармакологическое действие исследованных соединений выражалось более выраженной регенерацией эпителия, снижением количества бокаловидных клеток и гиперсекреции слизи.From the presented tables it can be seen that the compounds of general formula I effectively retain the mucociliary system and show their therapeutic efficacy in the rhinosinusitis model. The pharmacological effect of the studied compounds was expressed by a more pronounced regeneration of the epithelium, a decrease in the number of goblet cells and hypersecretion of mucus.
Claims (11)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015131814A RU2610276C3 (en) | 2013-04-12 | GLUTARIMIDE DERIVATIVE, ITS APPLICATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON ITS, METHOD FOR ITS OBTAINING |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015131814A RU2610276C3 (en) | 2013-04-12 | GLUTARIMIDE DERIVATIVE, ITS APPLICATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON ITS, METHOD FOR ITS OBTAINING |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013116826A Division RU2562773C3 (en) | 2013-04-12 | 2013-04-12 | GLUTARIMIDE DERIVATIVES, THEIR APPLICATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON THEM, METHODS OF THEIR PRODUCTION |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2610276C1 true RU2610276C1 (en) | 2017-02-08 |
RU2610276C3 RU2610276C3 (en) | 2022-10-04 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6606210A (en) * | 1965-05-08 | 1966-11-10 | ||
SU1836365A3 (en) * | 1991-01-24 | 1993-08-23 | Физиko-Xиmичeckий Иhctиtуt Иm.A.B.Бoгatckoгo;Hии@ Фapmakoлoгии Poccийckoй Amh | Method for obtaining n-(1-piperazinyl)butylglutarimidines |
WO2006040646A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Pfizer, Inc. | Benzimidazole or indole amides as inhibitors of pin1 |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6606210A (en) * | 1965-05-08 | 1966-11-10 | ||
SU1836365A3 (en) * | 1991-01-24 | 1993-08-23 | Физиko-Xиmичeckий Иhctиtуt Иm.A.B.Бoгatckoгo;Hии@ Фapmakoлoгии Poccийckoй Amh | Method for obtaining n-(1-piperazinyl)butylglutarimidines |
WO2006040646A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-20 | Pfizer, Inc. | Benzimidazole or indole amides as inhibitors of pin1 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6916795B2 (en) | LSD1 inhibitor | |
CN102134230B (en) | Dipeptidyl peptidase inhibitors | |
CA2785923C (en) | Therapeutic compounds and related methods of use | |
AU2020203968B2 (en) | Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives | |
RU2351588C2 (en) | N-phenyl(piperidine-2-yl)methyl-benzamide derivatives, and their application in therapy | |
WO2017114509A1 (en) | Aldehyde and preparation and application thereof | |
EP3567035A1 (en) | N-substituted 2,5-dioxo-azoline compounds for use in the treatment of cancer | |
KR101288698B1 (en) | N-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamide derivatives and their use as vanilloid trpv1 receptor ligands | |
JP2006505552A (en) | Azaindole derivatives as p38 kinase inhibitors | |
JP2000516252A (en) | 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors | |
WO2005087729A1 (en) | 5-hydroxyindole-3-carboxylates derivatives and their use | |
CN111440189A (en) | Fused ring pyrimidine amino derivative, preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and application thereof | |
CN114929690B (en) | Novel heterocyclic derivatives having cardiomyocyte proliferative activity for the treatment of heart disease | |
WO2021000770A1 (en) | Heterocyclic compound capable of enhancing immune activity, preparation method therefor and application in medicine | |
JP4564713B2 (en) | Nitrogen heterocyclic compounds, and methods for making nitrogen heterocyclic compounds and intermediates thereof | |
EP2733144B1 (en) | Novel compound having parp inhibitory activity | |
JP2017171619A (en) | Novel indole derivative and medicine comprising the same | |
RU2610275C2 (en) | Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis method thereof | |
WO2002006249A1 (en) | Method for producing 1-substituted-1,2,3-triazole derivative | |
RU2610274C2 (en) | Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis methods thereof | |
RU2610276C1 (en) | Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis methods thereof | |
RU2272027C2 (en) | Derivatives of 3-hydroxypiperidine and pharmaceutical composition based on thereof | |
JP2002509553A (en) | Tricyclic compounds as cGMP-PDE inhibitors | |
CN103012274B (en) | Hydroxamic acid compound, preparation method and purposes | |
WO2024146571A1 (en) | Compound for preventing and/or treating neurodegenerative disease |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210129 |