RU2610275C2 - Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis method thereof - Google Patents

Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis method thereof Download PDF

Info

Publication number
RU2610275C2
RU2610275C2 RU2015131803A RU2015131803A RU2610275C2 RU 2610275 C2 RU2610275 C2 RU 2610275C2 RU 2015131803 A RU2015131803 A RU 2015131803A RU 2015131803 A RU2015131803 A RU 2015131803A RU 2610275 C2 RU2610275 C2 RU 2610275C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cch
dmso
mhz
ppm
pent
Prior art date
Application number
RU2015131803A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2015131803A (en
Inventor
Владимир Евгеньевич Небольсин
Татьяна Александровна Кромова
Галина Александровна Желтухина
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority to RU2015131803A priority Critical patent/RU2610275C2/en
Publication of RU2015131803A publication Critical patent/RU2015131803A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2610275C2 publication Critical patent/RU2610275C2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to a novel heterocyclic compound – 1-[2-(2-pyrrolidinyl)ethyl]-piperidine-2,6-dione, a medicinal agent and a pharmaceutical composition based thereon, use thereof for preparing a drug and method of treating upper airway diseases.
EFFECT: technical result is obtaining a novel heterocyclic compound having useful biological properties.
9 cl, 5 tbl, 10 ex

Description

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - производным глутаримидов или их фармацевтически приемлемым солям, их применению в качестве средств для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, а также к способам получения предлагаемых соединений.The invention relates to new biologically active compounds - derivatives of glutarimides or their pharmaceutically acceptable salts, their use as agents for the treatment of diseases of the upper respiratory tract, as well as to methods for producing the proposed compounds.

Уровень техникиState of the art

Хронические заболевания верхних дыхательных путей принадлежат к наиболее распространенным заболеваниям у детей и взрослых по всему миру. К хроническим заболеваниям верхних дыхательных путей относят, в частности, риносинусит.Chronic diseases of the upper respiratory tract are among the most common diseases in children and adults around the world. Chronic diseases of the upper respiratory tract include, in particular, rhinosinusitis.

Риносинусит (РС) представляет собой воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), проблема которого в настоящее время является одной из самых актуальных в оториноларингологии (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., “European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps”, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139). Причиной риносинусита практически всегда является застой секрета, блок естественных соустий ОНП и нарушение их аэрации, когда страдает механизм мукоцилиарного клиренса, который является важным первичным врожденным механизмом, защищающим дыхательные пути от повреждающего действия вдыхаемых загрязняющих веществ, аллергенов и возбудителей.Rhinosinusitis (MS) is an inflammation of the mucous membrane of the nasal cavity and paranasal sinuses (SNP), the problem of which is currently one of the most urgent in otorhinolaryngology (Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J. et al., “European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps ”, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139). The cause of rhinosinusitis is almost always a secret stagnation, a block of natural anastomoses of SNPs and a violation of their aeration, when the mechanism of mucociliary clearance suffers, which is an important primary congenital mechanism that protects the respiratory tract from the damaging effects of inhaled contaminants, allergens and pathogens.

Острый риносинусит представляет собой частое осложнение при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ).Acute rhinosinusitis is a common complication in acute respiratory viral infection (ARVI).

В настоящее время лечение риносинуситов начинают с применения кортикостероидов, т.к. они обладают выраженным противовоспалительным эффектом. Кортикостероиды применяют в качестве монотерапии или в сочетании с антибиотиками. В случае более тяжелых форм ринусинуситов применяются антибиотики. Основными кортикостероидами являются флутиказон, будесонид и мометазон. Кортикостероиды при лечении ринусинуситов назначают продолжительными курсами, что может вызвать побочные эффекты и толерантность. Побочные эффекты, как правило, являются проявлением собственно глюкокортикоидного действия этих лекарственных средств, но в степени, превышающей физиологическую норму.Currently, treatment of rhinosinusitis begins with the use of corticosteroids, because they have a pronounced anti-inflammatory effect. Corticosteroids are used as monotherapy or in combination with antibiotics. In the case of more severe forms of rhinusinusitis, antibiotics are used. The main corticosteroids are fluticasone, budesonide and mometasone. Corticosteroids in the treatment of rhinusinusitis are prescribed for long courses, which can cause side effects and tolerance. Side effects, as a rule, are a manifestation of the actual glucocorticoid action of these drugs, but to a degree exceeding the physiological norm.

В качестве антибиотиков, как правило, назначаются антибиотики группы пенициллина (амоксициклин, пенициллин V) или непенициллиновые антибиотики (макролиды, тетрациклины) (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., “European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps”, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139).As antibiotics, penicillin group antibiotics (amoxicycline, penicillin V) or non-penicillin antibiotics (macrolides, tetracyclines) (Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J. et al., “European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps”, Rhinology, 2007; 45; 20: 1-139).

Таким образом, необходимы новые препараты, которые позволили бы интенсифицировать лечение риносинусита и уменьшить воспалительную реакцию со снижением гнойного воспаления и глубоких повреждений в виде язвенно-некротических дефектов, а также препятствовать переходу заболевания в хроническую форму. Таким образом, целью настоящего изобретения является развитие и внедрение новых лекарственных препаратов для лечения риносинусита.Thus, new drugs are needed that would intensify the treatment of rhinosinusitis and reduce the inflammatory response with a decrease in purulent inflammation and deep damage in the form of ulcerative necrotic defects, as well as prevent the transition of the disease into a chronic form. Thus, the aim of the present invention is the development and introduction of new drugs for the treatment of rhinosinusitis.

В публикации международной заявки WO 2007/007054 раскрыты производные сукцинимидов и глутаримидов общей формулы (I), обладающие действием, ингибирующим метилирование ДНК в клетках, в частности опухолевых клетках. Раскрытые в данной публикации соединения получают реакцией сочетания аминопроизводного соединения, содержащего углеводородную цепь, с соответствующим ангидридом, или кислотой, или эфиром, с последующим, если необходимо, закрытием кольца, необязательно в присутствии основания.The publication of international application WO 2007/007054 discloses derivatives of succinimides and glutarimides of the general formula (I) having an action that inhibits DNA methylation in cells, in particular tumor cells. Compounds disclosed in this publication are prepared by reacting a combination of an amino derivative containing a hydrocarbon chain with the corresponding anhydride or acid or ether, followed by, if necessary, closing the ring, optionally in the presence of a base.

Наиболее распространенным способом синтеза имидов дикарбоновых кислот является метод термической циклизации, заключающийся в нагревании дикарбоновой кислоты или ее производного, такого как ангидрид, диэфир и другие, с первичным амином или его амидом. Выход циклических имидов обычно составляет 80%, однако, поскольку процесс ведут при высоких температурах, он может быть использован только для синтеза термически стабильных имидов [Вейганд - Хильгетаг, “Методы эксперимента в органической химии”, Под ред. проф. Н.Н. Суворова, М., Химия, 1968, стр. 446].The most common method for the synthesis of imides of dicarboxylic acids is the method of thermal cyclization, which consists in heating a dicarboxylic acid or its derivative, such as anhydride, diester and others, with a primary amine or its amide. The yield of cyclic imides is usually 80%, however, since the process is carried out at high temperatures, it can only be used for the synthesis of thermally stable imides [Weigand – Hilgetag, “Experimental Methods in Organic Chemistry,” Ed. prof. N.N. Suvorova, M., Chemistry, 1968, p. 446].

В статье Yong Sup Lee et al., “Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation: synthesis of (±)-glochidine and (±)-glochidicine”, Heterocycles, Vol 37, No 1, 1994, раскрыто получение сукцинимида гистамина сплавлением дигидрохлорида гистамина и янтарного ангидрида при нагревании исходных реагентов до 200-230°С в течение 40 минут.Yong Sup Lee et al., “Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation: synthesis of (±) -glochidine and (±) -glochidicine”, Heterocycles, Vol 37, No. 1, 1994, discloses the preparation of succinimide histamine by fusion of histamine dihydrochloride and succinic anhydride by heating the starting reagents to 200-230 ° C for 40 minutes.

В международной публикации патентной заявки WO2007/000246 описан способ синтеза глутаримидов алкилированием пиперидин-2,6-диона и пирролидин-2,5-диона соответствующими галогенпроизводными в ДМФА с выделением целевых замещенных имидов методом препаративной хроматографии, что неприменимо для синтеза макроколичеств.The international publication of patent application WO2007 / 000246 describes a method for synthesizing glutarimides by alkylation of piperidin-2,6-dione and pyrrolidin-2,5-dione with the corresponding halogen derivatives in DMF and target substituted imides are isolated by preparative chromatography, which is not applicable for the synthesis of macro amounts.

В статье Shimotori et al., “Asymmetric synthesis of δ-lactones with lipase catalyst”, Flavour and Fragrance Journal, 2007, V. 22, №6, p. 531-539, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как уксусный ангидрид.In Shimotori et al., “Asymmetric synthesis of δ-lactones with lipase catalyst”, Flavor and Fragrance Journal, 2007, V. 22, No. 6, p. 531-539, a method for producing cyclic imides by cyclization of the corresponding dicarboxylic acid monoamides using a dewatering agent as a reagent activating a carboxyl group such as acetic anhydride is described.

В статье Ito et al., “Chemoselective Hydrogenation of Imides Catalyzed by CpRu(PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine”, Journal of the American Chemical Society, 2007, V. 129, №2, p. 290-291, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как ацетилхлорид.In Ito et al., “Chemoselective Hydrogenation of Imides Catalyzed by CpRu (PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine”, Journal of the American Chemical Society, 2007, V. 129, No. 2, p. 290-291, a method for producing cyclic imides by cyclization of the corresponding dicarboxylic acid monoamides using a dewatering agent as a carboxyl group activating reagent such as acetyl chloride is described.

В статье Polniaszek et al., “Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond. 3. Chiral acyliminium ions”, Journal of Organic Chemistry, 1990, V. 55, №1, p. 215-223, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как карбонилдиимидазол.In Polniaszek et al., “Stereoselective nucleophilic additions to the carbon-nitrogen double bond. 3. Chiral acyliminium ions ”, Journal of Organic Chemistry, 1990, V. 55, No. 1, p. 215-223, a method for producing cyclic imides by cyclization of the corresponding dicarboxylic acid monoamides using a dewatering agent as a carboxyl group activating reagent such as carbonyldiimidazole is described.

В статье Ainhoa Ardeo et al., “A practical approach to the fused β-carboline system. Asymmetric synthesis of indolo[2,3-α]indolizidinones via a diastereoselective intramolecular α-amidoalkylation reaction”, Tetrahedron Letters, 2003, 44, 8445-8448, описан способ синтеза имидов из первичного амина и соответствующего ангидрида, в котором в качестве водоотнимающего средства используют избыток глутарового или янтарного ангидридов. В частности, в данной статье приведена схема синтеза глутаримидотриптамина и сукцинимидотриптамина исходя из триптамина и ангидридов соответствующих кислот при кипячении в уксусной кислоте. Глутаримидотриптамин получают по этому методу с выходом 67%, сукцинимидотриптамин - 81%.In Ainhoa Ardeo et al., “A practical approach to the fused β-carboline system. Asymmetric synthesis of indolo [2,3-α] indolizidinones via a diastereoselective intramolecular α-amidoalkylation reaction ”, Tetrahedron Letters, 2003, 44, 8445-8448, describes a method for the synthesis of imides from a primary amine and the corresponding anhydride, in which as a dehydrating agent use an excess of glutaric or succinic anhydrides. In particular, this article provides a synthesis scheme for glutarimidotryptamine and succinimidotryptamine based on tryptamine and anhydrides of the corresponding acids when boiled in acetic acid. Glutarimidotryptamine is obtained by this method with a yield of 67%, succinimidotryptamine - 81%.

Таким образом, целью настоящего изобретения является создание новых нетоксичных производных глутаримидов, эффективных для лечения риносинусита.Thus, it is an object of the present invention to provide novel non-toxic glutarimide derivatives effective in the treatment of rhinosinusitis.

Краткое описание изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к производным глутаримидов общей формулы (I)The present invention relates to glutarimide derivatives of the general formula (I)

Figure 00000001
Figure 00000001

гдеWhere

m представляет собой целое число от 0 до 2;m is an integer from 0 to 2;

Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 каждый независимо представляет собой водород, С1-С6 алкил; -NH2, -NHC1-C6 алкил, гидроксигруппу, С1-С6 алкокси;R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 each independently represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl; -NH 2 , -NHC 1 -C 6 alkyl, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy;

R2 представляет собой водород, С1-С6 алкил, группу -С(О)ОН, -С(О)ОС1-С6 алкил;R 2 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, a group —C (O) OH, —C (O) OC 1 —C 6 alkyl;

R3 представляет собой:R 3 represents:

1) 5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, группы -С(О)ОН, группы -С(О)ОС1-С6 алкил, группы -NHC(О)С1-С6 алкил, фенила или пиридинила;1) A 5-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted from 1 to 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, groups —C (O) OH, groups —C (O) OC 1 -C 6 alkyl, groups —NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, phenyl or pyridinyl;

2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, С1-С6 алкила;2) a 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with a group selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl;

3) 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-С6 алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или С1-С6 алкила;3) a 5-membered unsaturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and S, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from C 1 -C 6 alkyl, fused to a 6-membered unsaturated cyclic or heterocyclic group containing a nitrogen atom optionally substituted with one or two substituents selected from hydroxy, halogen or C 1 -C 6 alkyl;

4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;4) a 6-membered unsaturated cyclic or heterocyclic group containing 1 or 2 N atoms, fused to a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from N and S;

5) группу формулы5) a group of the formula

Figure 00000002
Figure 00000002

или их фармацевтически приемлемым солям,or their pharmaceutically acceptable salts,

при условии, что соединение не является соединением, в котором:provided that the compound is not a compound in which:

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой -C(O)OCH3, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is —C (O) OCH 3 , R 3 is not

Figure 00000003
;
Figure 00000003
;

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000004
;
Figure 00000004
;

когда m=1, Ra 1 представляет собой аминогруппу, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, или Re 1 представляет собой аминогруппу, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 represents an amino group, R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 represent hydrogen, or R e 1 represents an amino group, R a 1 , R b 1 R c 1 , R d 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000005
;
Figure 00000005
;

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000006
;
Figure 00000006
;

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000007
;
Figure 00000007
;

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000008
;
Figure 00000008
;

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000009
;
Figure 00000009
;

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000010
;
Figure 00000010
;

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000011
;
Figure 00000011
;

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой -С(О)ОН, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is —C (O) OH, R 3 is not

Figure 00000012
;
Figure 00000012
;

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой -С(О)ОН, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is —C (O) OH, R 3 is not

Figure 00000013
;
Figure 00000013
;

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000014
;
Figure 00000014
;

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000015
;
Figure 00000015
;

когда m=2, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 2, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000016
;
Figure 00000016
;

когда m=2, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 2, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000017
;
Figure 00000017
;

когда m=1, Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не являетсяwhen m = 1, R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 are hydrogen, R 2 is hydrogen, R 3 is not

Figure 00000018
.
Figure 00000018
.

Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, предпочтительно риносинусита, представляющему собой производные глутаримидов общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли.The present invention also relates to a medicament for the treatment of diseases of the upper respiratory tract, preferably rhinosinusitis, which are derivatives of glutarimides of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, предпочтительно риносинусита, включающая эффективное количество производных глутаримидов общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.Another object of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of diseases of the upper respiratory tract, preferably rhinosinusitis, comprising an effective amount of glutarimide derivatives of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболеваний верхних дыхательных путей, предпочтительно риносинусита, включающему введение пациенту эффективного количества производных глутаримидов общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.The present invention also relates to a method for treating diseases of the upper respiratory tract, preferably rhinosinusitis, comprising administering to the patient an effective amount of a glutarimide derivative of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Настоящее изобретение далее относится к способу получения производных глутаримидов общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей нагреванием моноамида дикарбоновой кислоты общей формулы (II).The present invention further relates to a method for producing glutarimide derivatives of the general formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof by heating a dicarboxylic acid monoamide of the general formula (II).

Формула IIFormula II

Figure 00000019
Figure 00000019

гдеWhere

m представляет собой целое число от 0 до 2;m is an integer from 0 to 2;

Ra 1, Rb 1, Rc 1, Rd 1, Re 1, Rf 1 каждый независимо представляет собой водород, С1-С6 алкил; -NH2, -NHC1-C6 алкил, гидроксигруппу, С1-С6 алкокси;R a 1 , R b 1 , R c 1 , R d 1 , R e 1 , R f 1 each independently represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl; -NH 2 , -NHC 1 -C 6 alkyl, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy;

R2 представляет собой водород С1-С6 алкил, группу -С(О)ОН, -С(О)ОС1-С6 алкил;R 2 represents hydrogen C 1 -C 6 alkyl, a group —C (O) OH, —C (O) OC 1 —C 6 alkyl;

R3 представляет собой:R 3 represents:

1) 5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O и S, необязательно замещенную от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6 алкокси, группы -С(О)ОН, группы -С(О)ОС1-С6 алкил, группы -NHC(О)С1-С6 алкил, фенила или пиридинила;1) A 5-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing from 1 to 4 heteroatoms selected from N, O and S, optionally substituted from 1 to 3 substituents selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, groups —C (O) OH, groups —C (O) OC 1 -C 6 alkyl, groups —NHC (O) C 1 -C 6 alkyl, phenyl or pyridinyl;

2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и O, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, С1-С6 алкила;2) a 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from N and O, optionally substituted with a group selected from halogen, C 1 -C 6 alkyl;

3) 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из С1-С6 алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или С1-С6 алкила;3) a 5-membered unsaturated heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N and S, optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from C 1 -C 6 alkyl, fused to a 6-membered unsaturated cyclic or heterocyclic group containing a nitrogen atom optionally substituted with one or two substituents selected from hydroxy, halogen or C 1 -C 6 alkyl;

4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N или S;4) a 6-membered unsaturated cyclic or heterocyclic group containing 1 or 2 N atoms, fused to a 5- or 6-membered unsaturated heterocyclic group containing from 1 to 3 heteroatoms selected from N or S;

5) группу формулы5) a group of the formula

Figure 00000020
Figure 00000020

с водоотнимающим агентом в органическом растворителе.with a water-removing agent in an organic solvent.

Детальное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения общей формулы (I), гдеPreferred compounds of the present invention are compounds of General formula (I), where

m представляет собой целое число от 0 до 2;m is an integer from 0 to 2;

Ra 1, Rb 1 представляют собой водород, метил, аминогруппу, гидроксигруппу;R a 1 , R b 1 represent hydrogen, methyl, amino, hydroxy;

Rc 1, Rd 1 представляют собой водород, метил, аминогруппу, гидроксигруппу;R c 1 , R d 1 represent hydrogen, methyl, amino, hydroxy;

Re 1, Rf 1 представляют собой водород, метил;R e 1 , R f 1 represent hydrogen, methyl;

R2 представляет собой водород, метил, карбоксильную группу, метоксикарбонил, этоксикарбонил;R 2 represents hydrogen, methyl, carboxyl group, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl;

R3 представляет собой группу, выбранную из:R 3 represents a group selected from:

Figure 00000021
Figure 00000021

Figure 00000022
Figure 00000022

Figure 00000023
Figure 00000023

Figure 00000024
Figure 00000024

Figure 00000025
Figure 00000025

Figure 00000026
Figure 00000026

Figure 00000027
Figure 00000027

Figure 00000028
Figure 00000028

Figure 00000029
Figure 00000029

Figure 00000030
Figure 00000030

Figure 00000031
Figure 00000031

Figure 00000032
Figure 00000032

Figure 00000033
Figure 00000033

Figure 00000034
Figure 00000034

Figure 00000035
Figure 00000035

Figure 00000036
Figure 00000036

Figure 00000037
Figure 00000037

Figure 00000038
Figure 00000038

Figure 00000039
Figure 00000039

Figure 00000040
Figure 00000040

Figure 00000041
Figure 00000041

Figure 00000042
Figure 00000042

Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения, представленные в таблице 1.The most preferred compounds of the present invention are the compounds shown in table 1.

Таблица 1Table 1 Номер соединенияConnection number СтруктураStructure 1one

Figure 00000043
Figure 00000043
22
Figure 00000044
Figure 00000044
 33
Figure 00000045
Figure 00000045
 4four
Figure 00000046
Figure 00000046
 55
Figure 00000047
Figure 00000047
 66
Figure 00000048
Figure 00000048
 77
Figure 00000049
Figure 00000049
 88
Figure 00000050
Figure 00000050
 99
Figure 00000051
Figure 00000051
 1010
Figure 00000052
Figure 00000052

11eleven

Figure 00000053
Figure 00000053
1212
Figure 00000054
Figure 00000054
 1313
Figure 00000055
Figure 00000055
 14fourteen
Figure 00000056
Figure 00000056
 15fifteen
Figure 00000057
Figure 00000057
 1616
Figure 00000058
Figure 00000058
 1717
Figure 00000059
Figure 00000059
 18eighteen
Figure 00000060
Figure 00000060
 1919
Figure 00000061
Figure 00000061
 20twenty
Figure 00000062
Figure 00000062

2121

Figure 00000063
Figure 00000063
2222
Figure 00000064
Figure 00000064
 2323
Figure 00000065
Figure 00000065
 2424
Figure 00000066
Figure 00000066
 2525
Figure 00000067
Figure 00000067
 2626
Figure 00000068
Figure 00000068
 2727
Figure 00000069
Figure 00000069
 2828
Figure 00000070
Figure 00000070
 2929th
Figure 00000071
Figure 00000071
 30thirty
Figure 00000072
Figure 00000072

3131

Figure 00000073
Figure 00000073
3232
Figure 00000074
Figure 00000074
 3333
Figure 00000075
Figure 00000075
 3434
Figure 00000076
Figure 00000076
 3535
Figure 00000077
Figure 00000077
 3636
Figure 00000078
Figure 00000078
 3737
Figure 00000079
Figure 00000079
 3838
Figure 00000080
Figure 00000080
 3939
Figure 00000081
Figure 00000081
 4040
Figure 00000082
Figure 00000082

4141

Figure 00000083
Figure 00000083
4242
Figure 00000084
Figure 00000084
 4343
Figure 00000085
Figure 00000085
 4444
Figure 00000086
Figure 00000086
 4545
Figure 00000087
Figure 00000087
 4646
Figure 00000088
Figure 00000088
 4747
Figure 00000089
Figure 00000089
 4848
Figure 00000090
Figure 00000090
 4949
Figure 00000091
Figure 00000091
 50fifty
Figure 00000092
Figure 00000092
 5151
Figure 00000093
Figure 00000093

5252

Figure 00000094
Figure 00000094
5353
Figure 00000095
Figure 00000095
 5454
Figure 00000096
Figure 00000096
 5555
Figure 00000097
Figure 00000097
 5656
Figure 00000098
Figure 00000098
 5757
Figure 00000099
Figure 00000099
 5858
Figure 00000100
Figure 00000100
 5959
Figure 00000101
Figure 00000101
 6060
Figure 00000102
Figure 00000102
 6161
Figure 00000103
Figure 00000103

6262

Figure 00000104
Figure 00000104
6363
Figure 00000105
Figure 00000105
 6464
Figure 00000106
Figure 00000106
 6565
Figure 00000107
Figure 00000107
 6666
Figure 00000108
Figure 00000108
 6767
Figure 00000109
Figure 00000109
 6868
Figure 00000110
Figure 00000110
 6969
Figure 00000111
Figure 00000111
 7070
Figure 00000112
Figure 00000112

7171

Figure 00000113
Figure 00000113
7272
Figure 00000114
Figure 00000114
 7373
Figure 00000115
Figure 00000115
 7474
Figure 00000116
Figure 00000116
 7575
Figure 00000117
Figure 00000117
 7676
Figure 00000118
Figure 00000118
 7777
Figure 00000119
Figure 00000119
 7878
Figure 00000120
Figure 00000120
 7979
Figure 00000121
Figure 00000121
 8080
Figure 00000122
Figure 00000122

8181

Figure 00000123
Figure 00000123
8282
Figure 00000124
Figure 00000124
 8383
Figure 00000125
Figure 00000125
 8484
Figure 00000126
Figure 00000126
 8585
Figure 00000127
Figure 00000127
 8686
Figure 00000128
Figure 00000128
 8787
Figure 00000129
Figure 00000129
 8888
Figure 00000130
Figure 00000130
 8989
Figure 00000131
Figure 00000131
 9090
Figure 00000132
Figure 00000132

9191

Figure 00000133
Figure 00000133
9292
Figure 00000134
Figure 00000134
 9393
Figure 00000135
Figure 00000135
 9494
Figure 00000136
Figure 00000136
 9595
Figure 00000137
Figure 00000137
 9696
Figure 00000138
Figure 00000138
 9797
Figure 00000139
Figure 00000139
 9898
Figure 00000140
Figure 00000140
 9999
Figure 00000141
Figure 00000141
 100one hundred
Figure 00000142
Figure 00000142

101101

Figure 00000143
Figure 00000143
102102
Figure 00000144
Figure 00000144
 103103
Figure 00000145
Figure 00000145
 104104
Figure 00000146
Figure 00000146
 105105
Figure 00000147
Figure 00000147
 106106
Figure 00000148
Figure 00000148
 107107
Figure 00000149
Figure 00000149
 108108
Figure 00000150
Figure 00000150
 109109
Figure 00000151
Figure 00000151
 110110
Figure 00000152
Figure 00000152
 111111
Figure 00000153
Figure 00000153

112112

Figure 00000154
Figure 00000154
113113
Figure 00000155
Figure 00000155
 114114
Figure 00000156
Figure 00000156
 115115
Figure 00000157
Figure 00000157

В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению могут быть использованы аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно хлоргидраты и ацетаты.As pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention, organic acid addition salts (e.g., formate, acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.), inorganic acid addition salts (e.g., hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), salts with amino acids (for example, aspartic acid salt, glutamic acid salt, etc.), preferably hydrochlorides and acetates.

Наиболее предпочтительными известными соединениями, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции и способе лечения по настоящему изобретению, являются производные глутаримидов, представленные в таблице 2.The most preferred known compounds that can be used in the pharmaceutical composition and method of treatment of the present invention are the glutarimide derivatives shown in table 2.

Таблица 2table 2 Номер
по заявкеroom
by application Формула имидаImide formula 116116

Figure 00000158
Figure 00000158
117117
Figure 00000159
Figure 00000159
 118118
Figure 00000160
Figure 00000160
 119119
Figure 00000161
Figure 00000161
 120120
Figure 00000162
Figure 00000162
 121121
Figure 00000163
Figure 00000163
 122122
Figure 00000164
Figure 00000164
 123123
Figure 00000165
Figure 00000165
 124124
Figure 00000166
Figure 00000166
 125125
Figure 00000167
Figure 00000167

126126

Figure 00000168
Figure 00000168
127127
Figure 00000169
Figure 00000169
 128128
Figure 00000170
Figure 00000170
 129129
Figure 00000171
Figure 00000171
 130130
Figure 00000172
Figure 00000172
 131131
Figure 00000173
Figure 00000173

Соединения настоящего изобретения могут быть получены способом, включающим нагревание исходных моноамидов дикарбоновых кислот общей формулы (II) с водоотнимающим агентом в среде органического растворителя или в среде самого водоотнимающего агента необязательно с добавлением ацетата натрия.Compounds of the present invention can be obtained by a method comprising heating the starting dicarboxylic acid monoamides of general formula (II) with a water-removing agent in an organic solvent medium or in the medium of the water-removing agent itself, optionally with the addition of sodium acetate.

Соединения общей формулы (II), а также способы их получения раскрыты в публикации международной заявки WO 1999/001103.Compounds of general formula (II), as well as methods for their preparation, are disclosed in the publication of international application WO 1999/001103.

Предпочтительно нагревание проводят при температуре от 90 до 120°С, наиболее предпочтительно при 100°С, еще более предпочтительно при кипячении.Preferably, the heating is carried out at a temperature of from 90 to 120 ° C, most preferably at 100 ° C, even more preferably at boiling.

В качестве водоотнимающих агентов в данном способе могут быть использованы ангидриды дикарбоновых кислот, хлорангидриды органических кислот и карбонилдиимидазол.Dicarboxylic acid anhydrides, organic acid chlorides and carbonyldiimidazole can be used as water-taking agents in this method.

Предпочтительными водоотнимающими агентами, которые могут быть использованы в способе, являются глутаровый ангидрид, пропионовый ангидрид, уксусный ангидрид, хлорангидрид уксусной кислоты и карбонилдиимидазол. В наиболее предпочтительном варианте используют пропионовый ангидрид в толуоле, глутаровый ангидрид, предпочтительно в диметилформамиде, или уксусный ангидрид в диоксане, или хлорангидрид уксусной кислоты в уксусной кислоте.Preferred dewatering agents that can be used in the process are glutaric anhydride, propionic anhydride, acetic anhydride, acetic acid chloride and carbonyldiimidazole. Most preferably, propionic anhydride in toluene, glutaric anhydride, preferably in dimethylformamide, or acetic anhydride in dioxane, or acetic acid chloride in acetic acid are used.

Наиболее предпочтительным вариантом способа является способ с использованием в качестве водоотнимающего агента и растворителя ангидрида уксусной кислоты и нагреванием при температуре 90-100°С.The most preferred variant of the method is a method using acetic anhydride as a water-removing agent and solvent and heating at a temperature of 90-100 ° C.

При наличии в структуре соединения дополнительных функциональных групп (например, ОН, NH2, COOH) их предварительно защищают, используя для этого обычные принятые в органическом синтезе защитные группы, такие как бензилоксикарбонильная, бензильная, ацетильная группа. По окончании синтеза эти группы, в случае необходимости, могут быть удалены, например, гидрированием.If there are additional functional groups in the compound structure (for example, OH, NH 2 , COOH), they are pre-protected using the usual protective groups adopted in organic synthesis, such as benzyloxycarbonyl, benzyl, acetyl groups. At the end of the synthesis, these groups, if necessary, can be removed, for example, by hydrogenation.

Предлагаемые способы получения замещенных по азоту глутаримидов общей формулы (I) просты в осуществлении, протекают в достаточно мягких условиях, технологичны, позволяют получать целевые продукты с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.The proposed methods for producing nitrogen-substituted glutarimides of the general formula (I) are simple to implement, proceed under fairly mild conditions, are technologically advanced, and they allow to obtain target products with a good yield and high purity.

Производные глутаримидов общей формулы (I) обладают терапевтическим действием в отношении заболеваний верхних дыхательных путей.Glutarimide derivatives of the general formula (I) have a therapeutic effect on diseases of the upper respiratory tract.

В частности, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения риносинусита.In particular, the compounds of the present invention can be used to treat rhinosinusitis.

Соединения настоящего изобретения вводятся в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.The compounds of the present invention are administered in an effective amount that provides the desired therapeutic result.

Соединения общей формулы (I) могут быть введены перорально, местно, парентерально, интраназально и ингаляционно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Используемый в настоящем описании термин «парентеральное введение» означает подкожные, внутривенные, внутримышечные или внутригрудные инъекции или вливания.The compounds of general formula (I) can be administered orally, topically, parenterally, intranasally and inhaled in the form of unit dosage forms containing non-toxic pharmaceutically acceptable carriers. As used herein, the term “parenteral administration” means subcutaneous, intravenous, intramuscular or intrathoracic injection or infusion.

Соединения настоящего изобретения могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,25 до 25 мг/кг один или более раз в день.The compounds of the present invention can be administered to a patient in doses of 0.1 to 100 mg / kg body weight per day, preferably in doses of 0.25 to 25 mg / kg one or more times per day.

При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.It should be noted that the specific dose for each particular patient will depend on many factors, including the activity of the compound used, age, body weight, gender, general health status and diet of the patient, time and method of administering the drug, speed of its removal from an organism, the combination of drugs used specifically, and the severity of the disease in the individual being treated.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение общей формулы (I) в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного интраназального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, эмульсий, суспензий, мазей, гелей и любых других лекарственных форм.The pharmaceutical compositions of the present invention contain a compound of general formula (I) in an amount effective to achieve the desired result, and can be administered in unit dosage forms (e.g., in solid, semi-solid or liquid forms) containing the compounds of the present invention as an active ingredient in a mixture with a carrier or excipient suitable for intramuscular, intravenous, oral, sublingual, inhaled intranasal administration. The active ingredient may be included in the composition along with commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable carriers suitable for the manufacture of solutions, tablets, pills, capsules, dragees, emulsions, suspensions, ointments, gels and any other dosage forms.

В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы крахмальная паста, например кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.Various substances can be used as fillers, such as saccharides, for example glucose, lactose or sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose derivatives and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium acid phosphate, starch paste can be used as a binder component for example, corn, wheat, rice, potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone. If necessary, disintegrating agents such as the aforementioned starches and carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, can be used.

Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.Optional additives such as flow control agents and lubricants such as silica, talc, stearic acid and its salts such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or propylene glycol can be used.

Ядро драже обычно покрывают слоем, который устойчив к действию желудочного сока. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, и подходящие органические растворители или их смеси.The core of the dragee is usually coated with a layer that is resistant to the action of gastric juice. For this purpose, concentrated saccharide solutions may be used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, and suitable organic solvents or mixtures thereof.

В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.As additives, stabilizers, thickeners, colorants and perfumes can also be used.

В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции, такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens), мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum), водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.As an ointment base, hydrocarbon ointment bases such as white and yellow petroleum jelly (Vaselinum album, Vaselinum flavum), liquid paraffin (Oleum Vaselini), white and liquid ointment (Unguentum album, Unguentum flavum), and as additives for giving more dense consistency, such as paraffin wax and wax; absorbent ointment bases, such as hydrophilic petroleum jelly (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), cold cream (Unguentum leniens), water-washable ointment bases, such as hydrophilic ointment (Unguentum hydrophylum), water-soluble ointment bases, such as polyethylene glycol Polyaethyleni), bentonite bases and others.

В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.As the basis for the gels, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol or polyethylene oxide, carbopol can be used.

При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.In the preparation of a unit dosage form, the amount of active ingredient used in combination with a carrier may vary depending on the recipient being treated, on the particular route of administration of the drug.

Так, например, при использовании соединений настоящего изобретения в виде растворов для инъекций содержание активного агента в них составляет до 5% по массе. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток и суппозиториев их количество составляет до 200 мг на стандартную лекарственную форму.So, for example, when using the compounds of the present invention in the form of solutions for injection, the content of the active agent in them is up to 5% by weight. As diluents, 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution for injection, Ringer's solution, glucose solution, specific additives for dissolution can be used. When introduced into the body of the compounds of the present invention in the form of tablets and suppositories, their amount is up to 200 mg per unit dosage form.

Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.Dosage forms of the present invention are obtained according to standard methods, such as, for example, mixing, granulating, dragee formation, dissolution and lyophilization.

Следует отметить, что соединения настоящего изобретения проявляют биологическую активность в дозах на два-три порядка ниже по сравнению с известными препаратами, использованными для сравнения, при практически одинаковой эффективности, и для них не выявлено отрицательных побочных действий и не обнаружено противопоказаний к применению. При этом при исследовании токсичности соединений настоящего изобретения в дозе 3000 мг/кг, перорально, не зарегистрировали гибели экспериментальных животных.It should be noted that the compounds of the present invention exhibit biological activity in doses two to three orders of magnitude lower compared with the known drugs used for comparison, with almost the same effectiveness, and for them there were no negative side effects and no contraindications for use. However, when studying the toxicity of the compounds of the present invention at a dose of 3000 mg / kg, oral, no deaths of experimental animals were recorded.

Детальное описание соединений настоящего изобретения, их получения и исследования фармакологической активности представлено в нижеследующих примерах, предназначенных для иллюстрации предпочтительных вариантов изобретения и не ограничивающих его объем.A detailed description of the compounds of the present invention, their preparation and pharmacological activity studies is presented in the following examples, intended to illustrate the preferred variants of the invention and not limiting its scope.

Примеры синтеза производных глутаримидов общей формулы (I)Examples of the synthesis of glutarimide derivatives of the general formula (I)

Средства и методыMeans and methods

Индивидуальность полученных соединений проверяют методом ТСХ на пластинках “Kieselgel 60 F254” (фирмы “Merck”, Германия) в системе растворителей: хлороформ-метанол 8:2 (1), хлороформ-метанол 9:1 (2).The individuality of the compounds obtained is checked by TLC on Kieselgel 60 F254 plates (Merck, Germany) in a solvent system: chloroform-methanol 8: 2 (1), chloroform-methanol 9: 1 (2).

Хроматограммы и электрофореграммы проявляют хлор-тетраметилбензидиновым реактивом и реактивом Паули.Chromatograms and electrophoregrams exhibit chloro-tetramethylbenzidine reagent and Pauli reagent.

Температуру плавления определяют на приборе ПТП (завод лаб. приборов, Россия, г. Клин).The melting temperature is determined on a PTP device (laboratory of laboratory devices, Russia, Klin).

Спектры ИК-Фурье снимают в таблетках KBr на приборе “Magna 750” (“Nicolet”, США).IR Fourier spectra were recorded in KBr pellets on a Magna 750 instrument (Nicolet, USA).

ЖХ/МС-система анализа многокомпонентных смесей Shimadzu Analytical HPLC SCL10Avp, масс-спектрометр PE SCIEX API 165 (150), Канада.Shimadzu Analytical HPLC SCL10Avp multicomponent mixture LC / MS analysis system; PE SCIEX API 165 (150) mass spectrometer, Canada.

Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на приборе: хроматограф HPLC Shimadzu, в условиях: колонка Symmetry C18 250×4,6 мм, градиент элюирования в системе вода с 0,1% HCOOH:ацетонитрил с 0,1% HCOOH (условия А), колонка Merk: LiChroCART 250×4 мм, 5 мкм, LiChrospher 100RP-8E 5 мкм.C8, серийный № 1.50837.0001, градиент элюирования в системе ацетатно-аммиачный буферный раствор рН 7,5:ацетонитрил (условия Б), градиент элюирования в системе буфер с 1-гексилсульфонатом натрия 0,0025 М рН=3:ацетонитрил (условия В), колонка Luna C18 (2) 100 A 250×4,6 мм (сер.599779-23), градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0:метанол (условия Г).Analytical reverse phase HPLC was performed on an instrument: HPLC Shimadzu chromatograph, under conditions: Symmetry C18 column 250 × 4.6 mm, elution gradient in a water system with 0.1% HCOOH: acetonitrile with 0.1% HCOOH (conditions A), Merk column: LiChroCART 250 × 4 mm, 5 μm, LiChrospher 100RP-8E 5 μm. C8, serial No. 1.50837.0001, elution gradient in an acetate-ammonia buffer solution pH 7.5: acetonitrile (conditions B), elution gradient in buffer system with sodium 1-hexyl sulfonate 0.0025 M pH = 3: acetonitrile (conditions B), Luna C18 (2) column 100 A 250 × 4.6 mm (ser. 599779-23), elution gradient in phosphate buffer system astvor pH 3.0: methanol (conditions D).

Спектры 1Н-ЯМР регистрируют на приборе Bruker DPX-400 (Германия).Spectra 1 H-NMR recorded on the instrument Bruker DPX-400 (Germany).

Масс-спектры высокого разрешения получают на времяпролетном масс-спектрометре методом матриксной лазерно-десорбционной ионизации с использованием в качестве матрицы 2,5-дигидроксибензойной кислоты, на приборе Ultraflex (“Bruker”, Германия).High-resolution mass spectra were obtained on a time-of-flight mass spectrometer by matrix laser desorption ionization using 2,5-dihydroxybenzoic acid as a matrix using an Ultraflex instrument (Bruker, Germany).

Пример 1Example 1

Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)Preparation of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione (compound 1)

В плоскодонную колбу загружают 1 г (4,4 ммоль) 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, растворенной в 5 мл уксусной кислоты. При перемешивании добавляют по каплям 1,5 экв. ацетилхлорида. Реакционную массу выдерживают 12 часов при перемешивании и температуре 90°С. Контроль реакции с помощью 1Н-ЯМР спектроскопии. Охлаждают реакционную массу, растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся осадок растворяют в минимальном количестве воды и при охлаждении порционно добавляют карбонат натрия до pH=8-9. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды, сушат. Маточный раствор после фильтрации трижды экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические маточники сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся осадок сушат, объединяют с первой порцией (после фильтрации) и получают 0,52 г с выходом 56% 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона в виде светлого порошка. ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,57 мин, [М+Н]+=208. Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD): δ м.д.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4'-CH2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5''-СН-Im), 7,55 (с, 1Н, 2''-СН-Im).In a flat-bottomed flask, 1 g (4.4 mmol) of 2- (imidazol-4-yl) ethanamide pentanedio-1,5 acid dissolved in 5 ml of acetic acid was charged. With stirring, 1.5 equivalents are added dropwise. acetyl chloride. The reaction mass is kept for 12 hours with stirring and a temperature of 90 ° C. Reaction control using 1 H-NMR spectroscopy. The reaction mass is cooled, the solvent is removed in vacuo. The precipitate formed is dissolved in a minimum amount of water, and upon cooling, sodium carbonate is added portionwise to pH = 8-9. The precipitate formed is filtered off and washed with a small amount of water, and dried. The mother liquor after filtration is extracted three times with methylene chloride. The combined organic mother liquors are dried with sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. The precipitate formed is dried, combined with the first portion (after filtration), and 0.52 g is obtained in 56% yield of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidine-2,6-dione as a light powder. LC / MS, individual peak, retention time 1.57 min, [M + H] + = 208. Spectrum 1 H-NMR (CD 3 OD): δ ppm: 1.87-1.93 (m, 2H, 4'-CH 2 ), 2.61-2.65 (t, 4H, 3 '5'-CH 2 ), 2.76-2.80 (t, 2H, 1-CH 2 ), 3.96-4.00 (t, 2H, 2-CH 2 ), 6.8 (s, 1H, 5``-CH-Im), 7.55 (s, 1H, 2``-CH-Im).

Пример 2Example 2

Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)Preparation of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione (compound 1)

В плоскодонную колбу загружают 1 г (4,4 ммоль) 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты и 10 мл пропионового ангидрида. Прибавляют 3 экв. ацетата натрия и оставляют при перемешивании и температуре 120°С в течении 12 часов. Контроль реакции с помощью 1Н-ЯМР спектроскопии. Реакционную массу разбавляют трехкратным избытком воды при охлаждении и перемешивании, порционно прибавляют карбонат натрия до pH=8-9. Реакционную смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органические маточники сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Получают 0,37 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона в виде светло-желтых кристаллов с выходом 40%. [M]+ 207,9. Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD): δ м.д.: 1,85-1,91 (м, 2Н, 4'-CH2), 2,60-2,63 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,73-2,77 (т, 2Н, 1-СН2), 3,95-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5''-СН-Im), 7,52 (с, 1Н, 2''-СН-Im).1 g (4.4 mmol) of 2- (imidazol-4-yl) pentanedio-1,5 acid ethanamide and 10 ml of propionic anhydride are charged into a flat-bottomed flask. Add 3 equiv. sodium acetate and left with stirring at a temperature of 120 ° C for 12 hours. Reaction control using 1 H-NMR spectroscopy. The reaction mass is diluted with a three-fold excess of water while cooling and stirring, sodium carbonate is added portionwise to pH = 8-9. The reaction mixture was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic mother liquors are dried with sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. 0.37 g of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione are obtained in the form of light yellow crystals in 40% yield. [M] + 207.9. Spectrum 1 H-NMR (CD 3 OD): δ ppm: 1.85-1.91 (m, 2H, 4'-CH 2 ), 2.60-2.63 (t, 4H, 3 '5'-CH 2 ), 2.73-2.77 (t, 2H, 1-CH 2 ), 3.95-4.00 (t, 2H, 2-CH 2 ), 6.8 (s, 1H, 5``-CH-Im), 7.52 (s, 1H, 2``-CH-Im).

Пример 3Example 3

Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)Preparation of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione (compound 1)

В 1-литровую коническую колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 100 г (0,44 моль) 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, 80 мл (0,85 моль) уксусного ангидрида и 200 мл толуола. Полученную суспензию нагревают до растворения твердого вещества и кипятят раствор в течение 6-8 часов. Растворитель удаляют в вакууме, к полученному маслу приливают 300 мл метанола и повторно растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл хлористого метилена и прибавляют 65 мл триэтиламина. Полученный раствор концентрируют в вакууме и оставляют на 18 ч при +4°С. Осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера диаметром 10 см, промывают тремя порциями изопропанола, сушат при +70°С. Степень чистоты продукта контролируют с помощью ТСХ (Rf продукта 0,54; (1)). При необходимости дополнительной очистки и осветления продукта его перекристаллизовывают с одновременной обработкой горячего раствора продукта угольной пылью/углем. Получают 73,6 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, выход 80%. Т.пл. 150-151°С. [М+Н]+=208. Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD): δ м.д.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4'-CH2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5''-СН-Im), 7,55 (с, 1Н, 2''-СН-Im).In a 1 liter conical flask equipped with a reflux condenser, 100 g (0.44 mol) of 2- (imidazol-4-yl) pentanedio-1,5 acid ethanamide, 80 ml (0.85 mol) of acetic anhydride and 200 ml are placed toluene. The resulting suspension is heated to dissolve the solid and the solution is boiled for 6-8 hours. The solvent was removed in vacuo, 300 ml of methanol was added to the resulting oil, and the solvent was again removed in vacuo. The residue was dissolved in 300 ml of methylene chloride and 65 ml of triethylamine was added. The resulting solution was concentrated in vacuo and left for 18 h at + 4 ° C. The precipitate is filtered off on a Buchner funnel with a diameter of 10 cm, washed with three portions of isopropanol, dried at + 70 ° C. The purity of the product is monitored by TLC (R f of product 0.54; (1)). If necessary, additional purification and clarification of the product, it is recrystallized with simultaneous processing of a hot solution of the product with coal dust / coal. 73.6 g of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione are obtained, yield 80%. Mp 150-151 ° C. [M + H] + = 208. Spectrum 1 H-NMR (CD 3 OD): δ ppm: 1.87-1.93 (m, 2H, 4'-CH 2 ), 2.61-2.65 (t, 4H, 3 '5'-CH 2 ), 2.76-2.80 (t, 2H, 1-CH 2 ), 3.96-4.00 (t, 2H, 2-CH 2 ), 6.8 (s, 1H, 5``-CH-Im), 7.55 (s, 1H, 2``-CH-Im).

В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:In accordance with the above procedure, the following compounds were obtained:

Номер соединенияConnection number Структурная формулаStructural formula Физико-химические данныеPhysicochemical data 4four

Figure 00000174
Figure 00000174
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,0 мин, [М+Н]+=211. ВЭЖХ в условиях В, индивидуальный пик, время удерживания 10,9 мин. LC / MS, individual peak, retention time 1.0 min, [M + H] + = 211. HPLC under conditions B, individual peak, retention time 10.9 min.

11eleven

Figure 00000175
Figure 00000175
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,08 мин, [М+Н]+=220. ВЭЖХ в условиях А, индивидуальный пик, время удерживания 17,5 мин.LC / MS, individual peak, retention time 1.08 min, [M + H] + = 220. HPLC under conditions A, individual peak, retention time 17.5 minutes

Пример 4Example 4

Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)Preparation of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione (compound 1)

К растворенному при нагревании в 25 мл N,N'-диметилформамида 4,5 г (0,020 моль) 2-(имидазол-4-ил)этанамиду пентандиовой-1,5 кислоты добавляют 3,5 г (0,031 моль) глутарового ангидрида и нагревают до 100°С в течение 4-6 часов. Полноту протекания реакции проверяют методом ТСХ или электрофореза. Растворитель удаляют в вакууме, маслообразный остаток растворяют в 50 мл воды, раствор пропускают через колонку с 70 мл Амберлита IRA-96. Элюат, содержащий целевое вещество, собирают, растворитель удаляют в вакууме. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают из хлороформа. Выход 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона составляет 3,1 г (75,6%). Rf 0,43 (2). Т.пл. 150-151°С. [M]+ 207,9. Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD): δ м.д.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4'-CH2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5''-СН-Im), 7,55 (с, 1Н, 2''-СН-Im).To the solution of pentanedio-1,5 acid, 2- (imidazol-4-yl) ethaneamide-1,5-acid, dissolved in 25 ml of N, N'-dimethylformamide, dissolved in 25 ml, 3.5 g (0.031 mol) of glutaric anhydride are added and heated to 100 ° C for 4-6 hours. The completeness of the reaction is checked by TLC or electrophoresis. The solvent is removed in vacuo, the oily residue is dissolved in 50 ml of water, the solution is passed through a column with 70 ml of Amberlite IRA-96. The eluate containing the target substance is collected, the solvent is removed in vacuo. The resulting solid residue was recrystallized from chloroform. The yield of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione is 3.1 g (75.6%). R f 0.43 (2). Mp 150-151 ° C. [M] + 207.9. Spectrum 1 H-NMR (CD 3 OD): δ ppm: 1.87-1.93 (m, 2H, 4'-CH 2 ), 2.61-2.65 (t, 4H, 3 '5'-CH 2 ), 2.76-2.80 (t, 2H, 1-CH 2 ), 3.96-4.00 (t, 2H, 2-CH 2 ), 6.8 (s, 1H, 5``-CH-Im), 7.55 (s, 1H, 2``-CH-Im).

ВЭЖХ в условиях Г: индивидуальный пик, время удерживания 15,5 мин.HPLC under D conditions: individual peak, retention time 15.5 min.

Спектр ИК-Фурье (в табл. KBr, ν, см-1): 3136, 3070, 2833 (-NH-, вал.), 1720, 1670 (С=О, цикл. имид), 1339, 1257 (-СН2-). Найдено, %: С 57,60; Н 6,12; N 21,17. C10H13N3O2. Вычислено, %: C 57,96, H 6,32, N 20,28.IR Fourier spectrum (in the table. KBr, ν, cm-one): 3136, 3070, 2833 (-NH-, shaft.), 1720, 1670 (С = О, cycle. Imide), 1339, 1257 (-CH2-). Found,%: C 57.60; H, 6.12; N, 21.17. C10H13N3O2. Calculated,%: C 57.96, H 6.32, N 20.28.

Пример 5Example 5

Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)Preparation of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione (compound 1)

В 1-литровую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 100 г (0,44 моль) 2-(имидазол-4-ил)этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, 102 мл (0,80 моль) пропионового ангидрида и 200 мл толуола. Полученную суспензию нагревают до растворения твердого вещества и кипятят раствор в течение 8-9 часов. Растворитель удаляют в вакууме, к полученному маслу приливают 300 мл метанола и повторно растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл хлористого метилена и прибавляют 65 мл триэтиламина. Полученный раствор концентрируют в вакууме, отгоняя примерно 70% хлористого метилена, и оставляют на 18 ч при температуре 0-+4°С. Осадок отфильтровывают, промывают тремя порциями изопропанола, охлажденного до 0- -5°С. Технический продукт перекристаллизовывают с одновременной обработкой горячего раствора продукта угольной пылью/углем. Степень чистоты продукта контролируют с помощью ТСХ (Rf продукта 0,54 (1)). Проводят горячее фильтрование раствора продукта на системе фильтрации «MILLIPORE» (0,45 мкм), сушат в вакуумном сушильном шкафу при +70°С. Получают 60,0 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, выход 65%. Т.пл. 150-151°С. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,81 (м, 2H, CH2CH2CH2), 2,58 (м, 6H, CH2C, CH2CH2CH2), 3,83 (т, 2H, CH2N, J=7,8 Гц), 6,77 (шир.с, 1H, CCH_), 7.48 (шир.с, 1H, NCHN_), 11,8 (шир.с, 1H, NH_).In a 1 liter round bottom flask equipped with a reflux condenser, 100 g (0.44 mol) of 2- (imidazol-4-yl) pentanedio-1,5 acid ethanamide, 102 ml (0.80 mol) of propionic anhydride and 200 ml are placed toluene. The resulting suspension is heated to dissolve the solid and the solution is boiled for 8-9 hours. The solvent was removed in vacuo, 300 ml of methanol was added to the resulting oil, and the solvent was again removed in vacuo. The residue was dissolved in 300 ml of methylene chloride and 65 ml of triethylamine was added. The resulting solution was concentrated in vacuo, distilling off about 70% of methylene chloride, and left for 18 hours at a temperature of 0- + 4 ° С. The precipitate is filtered off, washed with three portions of isopropanol, cooled to 0- -5 ° C. The technical product is recrystallized while the hot solution of the product is treated with coal dust / coal. The purity of the product is monitored by TLC (R f of product 0.54 (1)). The product solution is hot filtered on the MILLIPORE filtration system (0.45 μm), dried in a vacuum oven at + 70 ° C. 60.0 g of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione are obtained, yield 65%. Mp 150-151 ° C. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.81 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.58 (m, 6H, CH 2 C, CH 2 CH 2 CH 2 ), 3.83 (t, 2H, CH 2 N, J = 7.8 Hz), 6.77 (br s, 1H, CCH_), 7.48 (br s, 1H, NCHN_), 11.8 (br s, 1H, NH_).

Пример 6Example 6

Получение 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение 1)Preparation of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione (compound 1)

5,0 г (0,022 моль) Nβ-глутарилгистамина нагревают в 12 мл уксусного ангидрида до 100°С в течение 4-6 часов. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ или электрофореза. Растворитель из реакционной смеси удаляют в вакууме, полученный твердый остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона 3,7 г (80%). Rf 0,43 (2). Т.пл. 149-150°С. Найдено, %: С 57,73; Н 6,15; N 20,17. C10H13N3O2. Вычислено, %: C 57,96, H 6,32, N 20,28.5.0 g (0.022 mol) Nββ-glutaryl histamine is heated in 12 ml of acetic anhydride to 100 ° C for 4-6 hours. The completeness of the reaction is monitored by TLC or electrophoresis. The solvent from the reaction mixture was removed in vacuo, the resulting solid residue was recrystallized from isopropyl alcohol. Yield of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione 3.7 g (80%). Rf 0.43 (2). Mp 149-150 ° C. Found,%: C 57.73; H, 6.15; N, 20.17. C10H13N3O2. Calculated,%: C 57.96, H 6.32, N 20.28.

Пример 7Example 7

1-[2-(1Н-бензотиазол-2-ил)этил]пиперидин-2,6-дион (соединение 7)1- [2- (1H-benzothiazol-2-yl) ethyl] piperidin-2,6-dione (compound 7)

Смесь 22 г (0,075 моль) 5{[2-(1,3-бензотиазол-2-ил)этил]амино}-5-оксопентановой кислоты и 23 г (0,225 моль) уксусного ангидрида кипятят в 150 мл диоксана и течение 3 часов. Диоксан удаляют в вакууме, добавляют 200 мл воды. Нейтрализуют 30% гидроксидом натрия до нейтральной среды. Выпавшее масло затирают в кристаллы. Осадок очищают колоночной хроматографией (SiO2 60-100 мкм, элюент: этилацетат-гексан (1:1)). Получают 16,5 г 1-[2-(1Н-бензотиазол-2-ил)этил]пиперидин-2,6-диона с выходом 79,9%. ЖХ/МС, время удерживания 2,26 мин, [М+Н]+=275. T.пл.=79,5-80,5°С. ВЭЖХ в условиях В, индивидуальный пик, время удерживания 9,34 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,85 (пент. 2H, CH2CH2CH2, J=6,8 Гц), 2,59 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=6,8 Гц), 3,24 (т, 2H, CH2C, J=7,3 Гц), 4,08 (т, 2H, CH2N, J=7,3 Гц), 7,43, 7,49 (т, 1H, Ar, J=7,6 Гц), 7,96, 8,04 (д, 1H, Ar, J=7,6 Гц).A mixture of 22 g (0.075 mol) of 5 {[2- (1,3-benzothiazol-2-yl) ethyl] amino} -5-oxopentanoic acid and 23 g (0.225 mol) of acetic anhydride is boiled in 150 ml of dioxane and for 3 hours . The dioxane is removed in vacuo, 200 ml of water are added. Neutralized with 30% sodium hydroxide to a neutral environment. The precipitated oil is rubbed into crystals. The precipitate was purified by column chromatography (SiO 2 60-100 μm, eluent: ethyl acetate-hexane (1: 1)). 16.5 g of 1- [2- (1H-benzothiazol-2-yl) ethyl] piperidin-2,6-dione are obtained in a yield of 79.9%. LC / MS, retention time 2.26 min, [M + H] + = 275. M.p. = 79.5-80.5 ° C. HPLC under conditions B, individual peak, retention time 9.34 min. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.85 (pent. 2H, CH 2 CH 2 CH 2, J = 6.8 Hz) 2.59 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 6.8 Hz), 3.24 (t, 2H, CH 2 C, J = 7.3 Hz), 4.08 (t, 2H, CH 2 N, J = 7.3 Hz), 7.43, 7.49 (t, 1H, Ar, J = 7.6 Hz), 7.96, 8.04 (d, 1H, Ar, J = 7.6 Hz).

В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:In accordance with the above procedure, the following compounds were obtained:

Номер соединенияConnection number Структурная формулаStructural formula Физико-химические данныеPhysicochemical data 66

Figure 00000176
Figure 00000176
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,43 мин, [М+Н] +=225. ВЭЖХ в условиях Г, индивидуальный пик, время удерживания 31,28 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,82 (пент. 2H, CH2CH2CH2, J=6,5 Гц), 2,58 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=6,5 Гц), 3,12 (т, 2H, CH2C, J=7,4 Гц), 3,97 (т, 2H, CH2N, J=7,4 Гц), 7,58 (д, 1H, SCH, J=3,2 Гц), 7,70 (д, 1H, NCH, J=3,2 Гц).LC / MS, individual peak, retention time 1.43 min, [M + H] + = 225. HPLC under D conditions, individual peak, retention time 31.28 min. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.82 (pent. 2H, CH 2 CH 2 CH 2, J = 6.5 Hz) 2.58 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2, J = 6.5 Hz), 3.12 (t, 2H, CH 2 C, J = 7.4 Hz), 3.97 (t, 2H, CH 2 N, J = 7.4 Hz), 7.58 (d, 1H, SCH, J = 3.2 Hz), 7.70 (d, 1H, NCH, J = 3.2 Hz). 88
Figure 00000177
Figure 00000177
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,41 мин, [М+Н]+=208. ВЭЖХ в условиях Б, индивидуальный пик, время удерживания 16,72 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,82 (пент. 2H, CH2CH2CH2, J=6,5 Гц), 2,57 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=6,5 Гц ), 2,72 (т, 2H, CH2C, J=7,5 Гц), 3,90 (т, 2H, CH2N, J=7,5 Гц), 6,86 (с, 2H, CHN), 11,72 (шир.с, 1H, NH ).LC / MS, individual peak, retention time 0.41 min, [M + H]+= 208. HPLC under conditions B, individual peak, retention time 16.72 min. SpectrumoneH-NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J / Hz): 1.82 (pent. 2H, CH2CH2CH2 J = 6.5 Hz), 2.57 (t, 4H, CH2CH2CH2, J = 6.5 Hz ), 2.72 (t, 2H, CH2C, J = 7.5 Hz), 3.90 (t, 2H, CH2N, J = 7.5 Hz), 6.86 (s, 2H, CHN), 11.72 (br s, 1H, NH).

Пример 8Example 8

1-[2-(1Н-пиридил-3-ил)этил]пиперидин-2,6-дион (соединение 10)1- [2- (1H-pyridyl-3-yl) ethyl] piperidin-2,6-dione (compound 10)

В 200 мл уксусного ангидрида растворяют 2-(пиридил-3-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты (29,00 г, 0,12 моль) и безводный ацетат натрия (5,9 г, 0,07 моль). Реакционную смесь нагревают до слабого кипения и кипятят при перемешивании и с обратным холодильником 18 ч. После прохождения реакции растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в 500 мл дихлорметана, промывают 2 раза по 100 мл 3% раствором соды и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, полученное масло растворяют в диоксане. Добавляют 3 М раствор HCl в диоксане, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 12,5 мл изопропанола. Получают 25 г продукта в виде гидрохлорида с выходом 80%. ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,5 мин, [М+Н]+=218. ВЭЖХ в условиях Г, индивидуальный пик, время удерживания 16,72 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,78 (пент. 2H, CH2CH2CH2, J=6,4 Гц), 2,56 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=6,4 Гц ), 2,73 (т, 2H, CH2C, J=7,3 Гц), 3,86 (т, 2H, CH2N, J=7,3 Гц), 7,30 (дд, 1H, 5-Pyr, J=7,8, 4,5 Гц), 7,60 (д, 1H, 4-Pyr, J=7,8 Гц), 8,37 (д, 1H, 2-Pyr, J=1,5 Гц), 8,41 (дд, 1H, 6-Pyr, J=4,5, 1,5 Гц).In 200 ml of acetic anhydride, 2- (pyridyl-3-yl) pentanedio-1,5 acid ethanamide (29.00 g, 0.12 mol) and anhydrous sodium acetate (5.9 g, 0.07 mol) are dissolved. The reaction mixture is heated to a slight boil and refluxed for 18 hours with stirring. After the reaction, the solvent is removed in vacuo and the residue is dissolved in 500 ml of dichloromethane, washed with 2 times 100 ml of 3% soda solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo, the resulting oil was dissolved in dioxane. A 3 M solution of HCl in dioxane was added, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from 12.5 ml of isopropanol. 25 g of product are obtained in the form of hydrochloride in 80% yield. LC / MS, individual peak, retention time 0.5 min, [M + H]+= 218. HPLC under D conditions, individual peak, retention time 16.72 min. SpectrumoneH-NMR (400.13 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J / Hz): 1.78 (pent. 2H, CH2CH2CH2 J = 6.4 Hz), 2.56 (t, 4H, CH2CH2CH2, J = 6.4 Hz ), 2.73 (t, 2H, CH2C, J = 7.3 Hz), 3.86 (t, 2H, CH2N, J = 7.3 Hz), 7.30 (dd, 1H, 5-Pyr, J = 7.8, 4.5 Hz), 7.60 (d, 1H, 4-Pyr, J = 7, 8 Hz), 8.37 (d, 1H, 2-Pyr, J = 1.5 Hz), 8.41 (dd, 1H, 6-Pyr, J = 4.5, 1.5 Hz).

В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:In accordance with the above procedure, the following compounds were obtained:

Номер соединенияConnection number Структурная формулаStructural formula Физико-химические данныеPhysicochemical data 22

Figure 00000178
Figure 00000178
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,5 мин, [М+Н]+=222. ВЭЖХ в условиях Г, индивидуальный пик, время удерживания 19,7 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,82 (пент. 2H, CH2CH2CH2, J=6,5 Гц), 2,58 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=6,5 Гц), 3,12 (т, 2H, CH2C, J=7,4 Гц), 3,97 (т, 2H, CH2N, J=7,4 Гц), 7,58 (д, 1H, SCH, J=3,2 Гц), 7,70 (д, 1H, NCH, J=3,2 Гц).LC / MS, individual peak, retention time 0.5 min, [M + H] + = 222. HPLC under D conditions, individual peak, retention time 19.7 min. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.82 (pent. 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 6.5 Hz) 2.58 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 6.5 Hz), 3.12 (t, 2H, CH 2 C, J = 7.4 Hz), 3.97 (t, 2H, CH 2 N, J = 7.4 Hz), 7.58 (d, 1H, SCH, J = 3.2 Hz), 7.70 (d, 1H, NCH, J = 3.2 Hz).

33

Figure 00000179
Figure 00000179
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,41 мин, [М+Н]+=236. ВЭЖХ в условиях Г, индивидуальный пик, время удерживания 22,16 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,91 (с, 6H, CH3), 2,58 (м, 6H, CH2C, CH2CCH2 ), 3,86 (т, 2H, CH2N, J=7,3 Гц), 6,60, 6,85 (шир.с, 1H, CCH ), 7,50 (шир.с, 1H, NCHN ), 11,8 (шир.с, 1H, NH ).LC / MS, individual peak, retention time 0.41 min, [M + H] + = 236. HPLC under D conditions, individual peak, retention time 22.16 min. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 0.91 (s, 6H, CH 3 ), 2.58 (m, 6H, CH 2 C, CH 2 CCH 2 ), 3.86 (t, 2H, CH 2 N, J = 7.3 Hz), 6.60, 6.85 (br s, 1H, CCH), 7.50 (br s, 1H, NCHN), 11.8 (br s, 1H, NH). 55
Figure 00000180
Figure 00000180
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,21 мин, [М+Н]+=222. ВЭЖХ в условиях Б, индивидуальный пик, время удерживания 20,7 мин. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,82 (пент. 2H, CH2CH2CH2, J=6,4 Гц), 2,53 (м, 2H, CH2C,), 2,58 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=6,4 Гц), 3,57 (с, 3H, NMe), 3,80 (т, 2H, CH2N, J=7,8 Гц), 6,85 (с, 1H, CCH ), 7,42 (с, 1H, NCHN ).LC / MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H] + = 222. HPLC under conditions B, individual peak, retention time 20.7 min. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.82 (pent. 2H, CH 2 CH 2 CH 2, J = 6.4 Hz) , 2.53 (m, 2H, CH 2 C,), 2.58 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2, J = 6.4 Hz), 3.57 (s, 3H, NMe), 3 80 (t, 2H, CH 2 N, J = 7.8 Hz); 6.85 (s, 1H, CCH); 7.42 (s, 1H, NCHN).

Пример 9Example 9

1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-дион (соединение 1)1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione (compound 1)

В плоскодонную колбу (250 мл) загружают 60 мл N,N'-диметилформамида и 20 г 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты. При интенсивном перемешивании прибавляют 17,3 г (1,2 экв.) карбонилдиимидазола. Реакционную массу нагревают при перемешивании до 90°С в течение 2 часов, контроль реакции методом 1H-ЯМР (пробу, 0,5 мл, разбавляют серным эфиром, выпавший осадок растворяют в ДМСО-d6). При отсутствии исходной 2-(имидазол-4-ил)этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в реакционной массе ее охлаждают и выливают в трехкратный объем метил-трет-бутилового эфира (180 мл). Оставляют при перемешивании на 1 час, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 60 мл метил-трет-бутилового эфира, сушат. Выход технического 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона составляет 12,4 г (67%).Into a flat-bottomed flask (250 ml), 60 ml of N, N'-dimethylformamide and 20 g of 2- (imidazol-4-yl) pentanedio-1,5 acid ethanamide are charged. With vigorous stirring, 17.3 g (1.2 equiv.) Of carbonyldiimidazole are added. The reaction mass is heated with stirring to 90 ° C for 2 hours, the reaction control by 1 H-NMR (sample, 0.5 ml, diluted with sulfuric ether, the precipitate is dissolved in DMSO-d 6 ). In the absence of the starting 2- (imidazol-4-yl) pentanedio-1,5 acid ethanamide in the reaction mass, it is cooled and poured into a three-fold volume of methyl tert-butyl ether (180 ml). Leave under stirring for 1 hour, the precipitate was filtered off, washed with 60 ml of methyl tert-butyl ether, and dried. The yield of technical 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione is 12.4 g (67%).

В плоскодонную колбу на 100 мл загружают 12 г технического 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и 36 мл изопропанола. Смесь нагревают до полного растворения осадка, затем прибавляют 1,2 г активированного угля и выдерживают при кипячении в течение часа. Раствор еще горячим быстро отфильтровывают через предварительно нагретый керамический фильтр. Осадок на фильтре промывают 6 мл горячего изопропанола. Горячий маточный раствор охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь при перемешивании для кристаллизации. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 6 мл холодного изопропанола, сушат. Выход 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона после перекристаллизации составляет 10,1 г (84%). Продукт анализировали методом ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,57 мин, [М+Н]+=208. Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD): δ м.д.: 1,87-1,93 (м, 2Н, 4'-CH2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5''-СН-Im), 7,55 (с, 1Н, 2''-СН-Im).12 g of technical 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione and 36 ml of isopropanol are charged into a 100 ml flat-bottomed flask. The mixture is heated until the precipitate is completely dissolved, then 1.2 g of activated carbon are added and the mixture is boiled for one hour. The solution is still hot quickly filtered through a pre-heated ceramic filter. The filter cake was washed with 6 ml of hot isopropanol. The hot mother liquor is cooled to room temperature and left overnight with stirring to crystallize. The precipitated crystals are filtered off, washed with 6 ml of cold isopropanol, and dried. The yield of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidin-2,6-dione after recrystallization is 10.1 g (84%). The product was analyzed by LC / MS, individual peak, retention time 1.57 min, [M + H] + = 208. Spectrum 1 H-NMR (CD 3 OD): δ ppm: 1.87-1.93 (m, 2H, 4'-CH 2 ), 2.61-2.65 (t, 4H, 3 '5'-CH 2 ), 2.76-2.80 (t, 2H, 1-CH 2 ), 3.96-4.00 (t, 2H, 2-CH 2 ), 6.8 (s, 1H, 5``-CH-Im), 7.55 (s, 1H, 2``-CH-Im).

По аналогичным вышеприведенным методикам были синтезированы соединения 9, 12-115, представленные в следующей таблице:Compounds 9, 12-115, presented in the following table, were synthesized by the same methods described above:

Номер соединенияConnection number Соединения общей формулы ICompounds of General Formula I КонстантыConstants 99

Figure 00000181
Figure 00000181
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,21 мин, [М+Н]+=219. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,82 (пент, 2H. CH2CH2CH2, J=6,4 Гц); 2,58 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=6,4 Гц); 3,08 (т, 2H, CH2C, J=7,3 Гц); 3,96 (т, 2H, CH2N, J=7,3 Гц); 7,90 (д, 2H, 3,5-Pyr, J=7,8 Гц); 8,80 (д, 2H, 2,6-Pyr, J=7,8 Гц)LC / MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H] + = 219. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.82 (pent, 2H. CH 2 CH 2 CH 2 , J = 6.4 Hz) ; 2.58 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 6.4 Hz); 3.08 (t, 2H, CH 2 C, J = 7.3 Hz); 3.96 (t, 2H, CH 2 N, J = 7.3 Hz); 7.90 (d, 2H, 3,5-Pyr, J = 7.8 Hz); 8.80 (d, 2H, 2.6-Pyr, J = 7.8 Hz) 1212
Figure 00000182
Figure 00000182
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,21 мин, [М+Н]+=224. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,79 (пент, 2H, COCH2CH2CH2CO, J=6,6 Гц), 2,58 (т, 4H, COCH2CH2CH2CO, J=6,6 Гц),LC / MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H] + = 224. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.79 (pent, 2H, COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.6 Hz ), 2.58 (t, 4H, COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.6 Hz),

2,72 (т, 2H, CH2C, J=7,8 Гц), 3,84 (т, 2H, CH2N, J=7,8 Гц), 6,97 (д, 1H, 4-тиафен, J=4,6 Гц), 7,20 (д, 1H, 2-тиафен, J=3,1 Гц), 7,45 (дд, 1H, 5-тиафен, J=4,6, 3,1 Гц)2.72 (t, 2H, CH 2 C, J = 7.8 Hz), 3.84 (t, 2H, CH 2 N, J = 7.8 Hz), 6.97 (d, 1H, 4- thiafen, J = 4.6 Hz), 7.20 (d, 1H, 2-thiafen, J = 3.1 Hz), 7.45 (dd, 1H, 5-thiafen, J = 4.6, 3, 1 Hz) 1313

Figure 00000183
Figure 00000183
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,21 мин, [М+Н]+=219. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,80 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=6,4 Гц); 2,55 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=6,4 Гц); 3,20 (т, 2H, CH2C, J=7,3 Гц); 4,0 (т, 2H, CH2N, J=7,3 Гц); 7,82 (т, 1H, 4-Pyr, J=4,5 Гц); 7,85 (д, 1H, 3-Pyr, J=7,8 Гц); 8,41 (т, 1H, 5-Pyr, J=1,5 Гц); 8,67 (д, 1H, 6-Pyr, J=4,5 Гц).LC / MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H] + = 219. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.80 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 6.4 Hz) ; 2.55 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 6.4 Hz); 3.20 (t, 2H, CH 2 C, J = 7.3 Hz); 4.0 (t, 2H, CH 2 N, J = 7.3 Hz); 7.82 (t, 1H, 4-Pyr, J = 4.5 Hz); 7.85 (d, 1H, 3-Pyr, J = 7.8 Hz); 8.41 (t, 1H, 5-Pyr, J = 1.5 Hz); 8.67 (d, 1H, 6-Pyr, J = 4.5 Hz). 14fourteen
Figure 00000184
Figure 00000184
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,21 мин, [М+Н]+=225.LC / MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H] + = 225.

Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,3-1,4 (м, 6H, морф), 1,75 (пент, 2H, COCH2CH2CH2CO, J=6,6 Гц), 2,25 (м, 2H, CH2N-морф), 2,3 (м, 4H, морф), 2,6 (т, 4H, COCH2CH2CH2CO, J=6,6 Гц), 3,7 (м, 3H, CH2N)Spectrum 1 H-NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.3-1.4 (m, 6H, morph), 1.75 (pent, 2H , COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.6 Hz), 2.25 (m, 2H, CH 2 N-morph), 2.3 (m, 4H, morph), 2.6 (t, 4H , COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.6 Hz), 3.7 (m, 3H, CH 2 N) 15fifteen

Figure 00000185
Figure 00000185
[М+Н]+=273. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,82 (т, 2H, CCH2CH2N, J=8,8 Гц); 3,89 (т, 2H, CCH2CH2N, J=8,8 Гц); 6,63 (д, 1H, Indole-6, J=8,6 Гц); 6,75 (с, 1H, Indole-4); 7,16 (с, 1H, Indole-2); 7,43 (д, 1H, Indole-7, J=8,6 Гц); 8,68 (шир.с, 1H, OH); 10,74 (с, 1H, NH)[M + H] + = 273. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.82 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 8.8 Hz); 3.89 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 8.8 Hz); 6.63 (d, 1H, Indole-6, J = 8.6 Hz); 6.75 (s, 1H, Indole-4); 7.16 (s, 1H, Indole-2); 7.43 (d, 1H, Indole-7, J = 8.6 Hz); 8.68 (br s, 1H, OH); 10.74 (s, 1H, NH)

1616

Figure 00000186
Figure 00000186
[М+Н]+=210. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,73 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 3,34 (шир.с, 4H, NCH2CH2NH); 3,99 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 5,70 (шир.с, 1H, NH)[M + H] + = 210. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.73 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 3.34 (br s, 4H, NCH 2 CH 2 NH); 3.99 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 5.70 (br s, 1H, NH) 1717
Figure 00000187
Figure 00000187
 [М+Н]+=191. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 6,91 (с, 1H, SCCH); 8,11 (с, 1H, SNCH)[M + H] + = 191. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 6.91 (s, 1H, SCCH); 8.11 (s, 1H, SNCH) 18eighteen
Figure 00000188
Figure 00000188
 [М+Н]+=209. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7.5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2,[M + H] + = 209. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 ,

J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 7,76 (с, 1H, CNCH); 8,11 (с, 1H, CNCHCH)J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 7.76 (s, 1H, CNCH); 8.11 (s, 1H, CNCHCH) 1919

Figure 00000189
Figure 00000189
[М+Н]+=210. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 7,76 (с, 1H, CH)[M + H] + = 210. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 7.76 (s, 1H, CH) 20twenty
Figure 00000190
Figure 00000190
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,21 мин, [М+Н]+=236. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,14 (с, 6H, CH3), 1,73 (т, 2H, CH2Me, J=6,7 Гц), 2,59 (т, 2H, CH2C, J=7,5 Гц), 2,64 (т, 2H, CH2CO, J=6,7 Гц), 3,83 (т, 2H, CH2N, J=7,5 Гц), 6,75 (с, 1H, CCH), 7,48 (с, 1H,LC / MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H] + = 236. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.14 (s, 6H, CH 3 ), 1.73 (t, 2H, CH 2 Me, J = 6.7 Hz), 2.59 (t, 2H, CH 2 C, J = 7.5 Hz), 2.64 (t, 2H, CH 2 CO, J = 6.7 Hz), 3.83 (t, 2H, CH 2 N, J = 7.5 Hz), 6.75 (s, 1H, CCH), 7.48 (s, 1H,

NCHN), 11,79 (с, 1H, COOH)NCHN), 11.79 (s, 1H, COOH) 2121

Figure 00000191
Figure 00000191
[М+Н]+=315. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,65 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,09 (д, 2H, CCH2CHN, J=11,7 Гц); 3,67 (с, 3H, CH3); 4,16 (т, 1H, NCHCH2, J=11,7 Гц); 6,99 (дд, 1H, Indole-5, J=7,4 Гц, J=7,7 Гц); 7,04 (дд, 1H, Indole-6, J=7,9 Гц, J=7,4 Гц); 7,09 (с, 1H, Indole-2); 7,31 (д, 1H, Indole-7, J=7,9 Гц); 7,52 (д, 1H, Indole-4, J=7,7 Гц); 10,83 (с, 1H, NH)[M + H] + = 315. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.65 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.09 (d, 2H, CCH 2 CHN, J = 11.7 Hz); 3.67 (s, 3H, CH 3 ); 4.16 (t, 1H, NCHCH 2 , J = 11.7 Hz); 6.99 (dd, 1H, Indole-5, J = 7.4 Hz, J = 7.7 Hz); 7.04 (dd, 1H, Indole-6, J = 7.9 Hz, J = 7.4 Hz); 7.09 (s, 1H, Indole-2); 7.31 (d, 1H, Indole-7, J = 7.9 Hz); 7.52 (d, 1H, Indole-4, J = 7.7 Hz); 10.83 (s, 1H, NH) 2222
Figure 00000192
Figure 00000192
 [М+Н]+=225. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,77 (дт, 2H, CHCH2CH2NC, J=8,5 Гц, J=7,0 Гц); 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,05 (дт, 2H,[M + H] + = 225. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.77 (dt, 2H, CHCH 2 CH 2 NC, J = 8.5 Hz, J = 7.0 Hz); 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.05 (dt, 2H,

CH2CHCH2CH2N, J=6,0 Гц, J=8,3 Гц); 2,13 (м, 1H, CH); 2,26 (с, 3H, CH3); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,01 (д, 2H, CHCH2NCH3, J=7,2 Гц); 3,06 (т, 2H, CH2CH2NCH3, J=8,3 Гц); 3,68 (т, 2H, CHCH2CH2NC, J=7,0 Гц)CH 2 CHCH 2 CH 2 N, J = 6.0 Hz, J = 8.3 Hz); 2.13 (m, 1H, CH); 2.26 (s, 3H, CH 3 ); 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.01 (d, 2H, CHCH 2 NCH 3 , J = 7.2 Hz); 3.06 (t, 2H, CH 2 CH 2 NCH 3 , J = 8.3 Hz); 3.68 (t, 2H, CHCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz) 2323

Figure 00000193
Figure 00000193
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,21 мин, [М+Н]+=211. Спектр 1H-ЯМР (300,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,91 (м, 6H, COCH2CH2CH2CO, NCH2CH2CH2CH2N), 2,65 (т, 4H, COCH2CH2CH2CO, J=6,5 Гц), 2,99 (с, 2H, NCH2), 3,24 (д, 2H, NCH2, J=5,1 Гц), 3,53 (с, 2H, NCH2), 3,96 (т, 2H, CONCH2, J=5,9 Гц), 10,80 (с, 1H, HCl)LC / MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H]+= 211. SpectrumoneH-NMR (300.13 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J / Hz): 1.91 (m, 6H, COCH2CH2CH2CO Nch2CH2CH2CH2N) 2.65 (t, 4H, COCH2CH2CH2CO, J = 6.5 Hz), 2.99 (s, 2H, NCH2), 3.24 (d, 2H, NCH2, J = 5.1 Hz), 3.53 (s, 2H, NCH2), 3.96 (t, 2H, CONCH2, J = 5.9 Hz), 10.80 (s, 1H, HCl) 2424
Figure 00000194
Figure 00000194
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,21 мин, [М+Н]+=222.LC / MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H] + = 222.

Спектр 1H-ЯМР (300.13МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (м, 4H, COCH2CH2CH2CO, NCH2CH2CH2N), 2,57 (м, 4H, COCH2CH2CH2CO), 3,64 (т, 2H, NCH2, J=7,0 Гц), 3,94 (т, 2H, NCH2, J=7,0 Гц), 6,87(с, 1H, CHN=); 7,15 (с, 1H, CHN); 7,60 (с, 1H, NCHN)SpectrumoneH-NMR (300.13 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, J / Hz): 1.84 (m, 4H, COCH2CH2CH2CO Nch2CH2CH2N), 2.57 (m, 4H, COCH2CH2CH2CO) 3.64 (t, 2H, NCH2, J = 7.0 Hz), 3.94 (t, 2H, NCH2, J = 7.0 Hz); 6.87 (s, 1H, CHN =); 7.15 (s, 1H, CHN); 7.60 (s, 1H, NCHN) 2525

Figure 00000195
Figure 00000195
[М+Н]+=222. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,28 (с, 3H, CH3); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 6,70 (с, 1H, NCHC); 7,39 (с, 1H, NCHNCH3)[M + H] + = 222. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.28 (s, 3H, CH 3 ); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 6.70 (s, 1H, NCHC); 7.39 (s, 1H, NCHNCH 3 )

2626

Figure 00000196
Figure 00000196
[М+Н]+=280. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,22 (т, 3H, CH3, J=7,1 Гц); 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,56 (д, 2H, NHCCH2CHC, J=12,1 Гц); 2,65 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 4,12 (кв, 2H, COCH2CH3, J=7,1 Гц); 4,16 (т, 1H, NCHCH2C, J=12,1 Гц); 6,79 (с, 1H, NCHC); 8,03 (с, 1H, NCHNH); 8,26 (шир.с, 1H, NH)[M + H] + = 280. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.22 (t, 3H, CH 3 , J = 7.1 Hz); 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.56 (d, 2H, NHCCH 2 CHC, J = 12.1 Hz); 2.65 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 4.12 (q, 2H, COCH 2 CH 3 , J = 7.1 Hz); 4.16 (t, 1H, NCHCH 2 C, J = 12.1 Hz); 6.79 (s, 1H, NCHC); 8.03 (s, 1H, NCHNH); 8.26 (br s, 1H, NH) 2727
Figure 00000197
Figure 00000197
 [М+Н]+=329. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,22 (т, 3H, CH3, J=7,1 Гц); 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,65 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,09 (д, 2H, CCH2CHN, J=11,7 Гц); 4,12 (кв, 2H, COCH2CH3, J=7,1 Гц); 4,16 (т, 1H, NCHCH2C, J=11,7 Гц); 6,99 (дд, 1H, [M + H] + = 329. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.22 (t, 3H, CH 3 , J = 7.1 Hz); 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.65 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.09 (d, 2H, CCH 2 CHN, J = 11.7 Hz); 4.12 (q, 2H, COCH 2 CH 3 , J = 7.1 Hz); 4.16 (t, 1H, NCHCH 2 C, J = 11.7 Hz); 6.99 (dd, 1H,

Indole-5, J=7,4 Гц, J=7,7 Гц); 7,04 (дд, 1H, Indole-6, J=7,9 Гц, J=7,4 Гц); 7,09 (с, 1H, Indole-2); 7,31 (д, 1H, Indole-7, J=7,9 Гц); 7,52 (д, 1H, Indole-4, J=7,7 Гц); 10,83 (с, 1H, NH)Indole-5, J = 7.4 Hz, J = 7.7 Hz); 7.04 (dd, 1H, Indole-6, J = 7.9 Hz, J = 7.4 Hz); 7.09 (s, 1H, Indole-2); 7.31 (d, 1H, Indole-7, J = 7.9 Hz); 7.52 (d, 1H, Indole-4, J = 7.7 Hz); 10.83 (s, 1H, NH) 2828

Figure 00000198
Figure 00000198
[М+Н]+=224. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2,54 (д, 4H, C(O)CH2CHOH, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 3H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,94 (т, 1H, NCCH2CHOH, J=7,5 Гц); 5,24 (шир.с, 1H, OH); 6,86 (с, 1H, NCHC); 7,61 (с, 1H, NCHNH); 8,24 (шир.с, 1H, NH)[M + H] + = 224. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 2.54 (d, 4H, C (O) CH 2 CHOH, J = 7.5 Hz ); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 3H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.94 (t, 1H, NCCH 2 CHOH, J = 7.5 Hz); 5.24 (br s, 1H, OH); 6.86 (s, 1H, NCHC); 7.61 (s, 1H, NCHNH); 8.24 (br s, 1H, NH) 2929th
Figure 00000199
Figure 00000199
 [М+Н]+=224. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,67 (дт, 2H, CH2CHOH, J=8,4 Гц, J=12,5 Гц); 2,48 (т, 2H, CH2CH2CHOH, J=12,5 Гц); [M + H] + = 224. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.67 (dt, 2H, CH 2 CHOH, J = 8.4 Hz, J = 12 5 Hz); 2.48 (t, 2H, CH 2 CH 2 CHOH, J = 12.5 Hz);

3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 4,60 (т, 1H, CHOH, J=8,4 Гц); 5,38 (шир.с, 1H, OH); 6,86 (с, 1H, NCHC); 7,61 (с, 1H, NCHNH); 8,24 (с, 1H, NH)3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 4.60 (t, 1H, CHOH, J = 8.4 Hz); 5.38 (br s, 1H, OH); 6.86 (s, 1H, NCHC); 7.61 (s, 1H, NCHNH); 8.24 (s, 1H, NH) 30thirty

Figure 00000200
Figure 00000200
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,21 мин, [М+Н]+=208. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,78 (пент, 2H, COCH2CH2CH2CO, J=6,4 Гц), 2,55 (т, 4H, COCH2CH2CH2CO, J=6,5 Гц), 3,94 (т, 2H, CH2N, J=6,1 Гц), 4,05 (т, 2H, CH2N, J=6,1 Гц), 6,82 (с, 1H, CHN=); 7,09 (с, 1H, CHN); 7,54 (с, 1H, NCHN)LC / MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H] + = 208. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.78 (pent, 2H, COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.4 Hz ), 2.55 (t, 4H, COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.5 Hz), 3.94 (t, 2H, CH 2 N, J = 6.1 Hz), 4.05 ( t, 2H, CH 2 N, J = 6.1 Hz); 6.82 (s, 1H, CHN =); 7.09 (s, 1H, CHN); 7.54 (s, 1H, NCHN) 3131
Figure 00000201
Figure 00000201
 [М+Н]+=284. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); [M + H] + = 284. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ;

2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 7,23 (д, 1H, p-Ph, J=7,4 Гц); 7,39 (дд, 2H, m-Ph, J=7,6 Гц, J=7,4 Гц); 7,70 (д, 2H, o-Ph, J=7,6 Гц); 8,03 (с, 1H, NCHNH); 8,50 (с, 1H, NH)2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 7.23 (d, 1H, p-Ph, J = 7.4 Hz); 7.39 (dd, 2H, m-Ph, J = 7.6 Hz, J = 7.4 Hz); 7.70 (d, 2H, o-Ph, J = 7.6 Hz); 8.03 (s, 1H, NCHNH); 8.50 (s, 1H, NH) 3232

Figure 00000202
Figure 00000202
[М+Н]+=222. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,16 (д, 3H, CH3, J=7,0 Гц); 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,63 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,14 (д, 2H, CCH2CHCH3, J=9,5 Гц); 3,94 (квт, 1H, CH2CNCHCH3, J=7,0 Гц, J=9,5 Гц); 6,87 (с, 1H, NCHC); 7,81 (с, 1H, NCHNH); 8,24 (с, 1H, NH)[M + H] + = 222. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.16 (d, 3H, CH 3 , J = 7.0 Hz); 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.63 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.14 (d, 2H, CCH 2 CHCH 3 , J = 9.5 Hz); 3.94 (kW, 1H, CH 2 CNCHCH 3 , J = 7.0 Hz, J = 9.5 Hz); 6.87 (s, 1H, NCHC); 7.81 (s, 1H, NCHNH); 8.24 (s, 1H, NH) 3333
Figure 00000203
Figure 00000203
 [М+Н]+=222. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,16 (д, 3H, [M + H] + = 222. Spectrum 1 H-NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.16 (d, 3H,

CH3, J=7,0 Гц); 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,63 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,14 (д, 2H, CCH2CHN, J=9,5 Гц); 3,94 (квт, 1H, CCH2CHN, J=7,0 Гц, J=9,5 Гц); 6,87 (с, 1H, CCHN); 7,81 (с, 1H, NCHNH); 8,24 (с, 1H, NH)CH 3 , J = 7.0 Hz); 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.63 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.14 (d, 2H, CCH 2 CHN, J = 9.5 Hz); 3.94 (kW, 1H, CCH 2 CHN, J = 7.0 Hz, J = 9.5 Hz); 6.87 (s, 1H, CCHN); 7.81 (s, 1H, NCHNH); 8.24 (s, 1H, NH) 3434

Figure 00000204
Figure 00000204
[М+Н]+=209. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 7,95 (с, 1H, OCHC); 8,84 (с, 1H, OCHNC)[M + H] + = 209. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 7.95 (s, 1H, OCHC); 8.84 (s, 1H, OCHNC) 3535
Figure 00000205
Figure 00000205
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,21 мин, [М+Н]+=209. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,82 (пент, 2H, LC / MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H] + = 209. Spectrum 1 H-NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.82 (pent, 2H,

COCH2CH2CH2CO, J=6,5 Гц), 2,58 (т, 4H, COCH2CH2CH2CO, J=6,5 Гц), 2,79 (т, 2H, CH2C, J=7,6 Гц), 3,87 (т, 2H, CH2N, J=7,6 Гц), 7,59 (с, 1H, CHN=)COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.5 Hz), 2.58 (t, 4H, COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.5 Hz), 2.79 (t, 2H, CH 2 C, J = 7.6 Hz), 3.87 (t, 2H, CH 2 N, J = 7.6 Hz), 7.59 (s, 1H, CHN =) 3636

Figure 00000206
Figure 00000206
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,21 мин, [М+Н]+=210. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,83 (пент, 2H, COCH2CH2CH2CO, J=6,5 Гц), 2,57 (т, 4H, COCH2CH2CH2CO, J=6,5 Гц), 3,04 (т, 2H, CH2C, J=7,2 Гц), 3,95 (т, 2H, CH2N, J=7,2 Гц), 16,09 (с, 1H, NH)LC / MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H] + = 210. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.83 (pent, 2H, COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.5 Hz ), 2.57 (t, 4H, COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.5 Hz), 3.04 (t, 2H, CH 2 C, J = 7.2 Hz), 3.95 ( t, 2H, CH 2 N, J = 7.2 Hz), 16.09 (s, 1H, NH) 3737
Figure 00000207
Figure 00000207
 [М+Н]+=242. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,51 (т, 2H, CCH2CH2N, J=8,1 Гц); 2,68 (т, 4H, [M + H] + = 242. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.51 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 8.1 Hz); 2.68 (t, 4H,

CCH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,89 (т, 2H, CCH2CH2N, J=8,1 Гц); 7,33 (д, 1H, CCHCHC, J=8,3 Гц); 7,58 (с, 1H, NCCHC); 8,11 (д, 1H, SCCHCHC, J=8,3 Гц)CCH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.89 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 8.1 Hz); 7.33 (d, 1H, CCHCHC, J = 8.3 Hz); 7.58 (s, 1H, NCCHC); 8.11 (d, 1H, SCCHCHC, J = 8.3 Hz) 3838

Figure 00000208
Figure 00000208
[М+Н]+=259. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,95 (т, 2H, CCH2CH2N, J=8,1 Гц); 3,89 (т, 2H, CCH2CH2N, J=8,1 Гц); 7,14 (д, 1H, CHCCH2CH2N, J=7,5 Гц); 7,23 (дд, 1H, CHCHCH, J=7,5 Гц, J=8,2 Гц); 8,07 (д, 1H, NCCH, J=8,2 Гц); 15,40 (шир.с, 1H, NH)[M + H] + = 259. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.95 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 8.1 Hz); 3.89 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 8.1 Hz); 7.14 (d, 1H, CHCCH 2 CH 2 N, J = 7.5 Hz); 7.23 (dd, 1H, CHCHCH, J = 7.5 Hz, J = 8.2 Hz); 8.07 (d, 1H, NCCH, J = 8.2 Hz); 15.40 (br s, 1H, NH) 3939
Figure 00000209
Figure 00000209
 [М+Н]+=259. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,51 (т, 2H, CCH2CH2N, J=8,1 Гц); 2,68 (т, 4H, [M + H] + = 259. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.51 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 8.1 Hz); 2.68 (t, 4H,

CCH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,40 (с, 1H, NH); 3,89 (т, 2H, CCH2CH2N, J=8,1 Гц); 7,33 (д, 1H, NHCCHCHC, J=8,1 Гц); 7,58 (с, 1H, NCCHC); 8,31 (д, 1H, NHCCHCHC, J=8,1 Гц)CCH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.40 (s, 1H, NH); 3.89 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 8.1 Hz); 7.33 (d, 1H, NHCCHCHC, J = 8.1 Hz); 7.58 (s, 1H, NCCHC); 8.31 (d, 1H, NHCCHCHC, J = 8.1 Hz) 4040

Figure 00000210
Figure 00000210
[М+Н]+=243. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 8,43 (с, 1H, NCHN); 9,31 (с, 1H, SCHN)[M + H] + = 243. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 8.43 (s, 1H, NCHN); 9.31 (s, 1H, SCHN) 4141
Figure 00000211
Figure 00000211
 [М+Н]+=258. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,95 (т, 2H, CCH2CH2N, J=8,1 Гц); 3,89 (т, 2H, CCH2CH2N, J=8,1 Гц); 6,88 (т, 1H, [M + H] + = 258. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.95 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 8.1 Hz); 3.89 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 8.1 Hz); 6.88 (t, 1H,

NNCHCHCH, J=6,9 Гц); 7,43 (дд, 1H, NNCHCHCH, J=6,8 Гц, J=8,9 Гц); 7,63 (с, 1H, NCHC); 7,80 (д, 1H, NNCCH, J=8,9 Гц); 8,71 (д, 1H, NNCHCHCH, J=6,9 Гц)NNCHCHCH, J = 6.9 Hz); 7.43 (dd, 1H, NNCHCHCH, J = 6.8 Hz, J = 8.9 Hz); 7.63 (s, 1H, NCHC); 7.80 (d, 1H, NNCCH, J = 8.9 Hz); 8.71 (d, 1H, NNCHCHCH, J = 6.9 Hz) 4242

Figure 00000212
Figure 00000212
[М+Н]+=258. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,82 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=8,8 Гц); 3,89 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=8,8 Гц); 7,15 (с, 1H, Indole-2); 7,61 (дд, 1H, Indole-5, J=5,6 Гц, J=8,1 Гц); 8,11 (д, 1H, Indole-4, J=8,1 Гц); 8,45 (д, 1H, Indole-6, J=5,6 Гц); 12,28 (с, 1H, NH)[M + H] + = 258. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.82 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 8.8 Hz); 3.89 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 8.8 Hz); 7.15 (s, 1H, Indole-2); 7.61 (dd, 1H, Indole-5, J = 5.6 Hz, J = 8.1 Hz); 8.11 (d, 1H, Indole-4, J = 8.1 Hz); 8.45 (d, 1H, Indole-6, J = 5.6 Hz); 12.28 (s, 1H, NH) 4343
Figure 00000213
Figure 00000213
 [М+Н]+=258. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); [M + H] + = 258. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ;

2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 6,87 (с, 1H, NCHC); 7,13 (дд, 1H, NCHCH, J=7,0 Гц, J=6,8 Гц); 7,46 (дд, 1H, NCCHCH, J=6,8 Гц, J=9,0 Гц); 7,66 (д, 1H, NCCHCH, J=9,0 Гц); 8,57 (д, 1H, CH2CNCHCH, J=7,0 Гц)2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 6.87 (s, 1H, NCHC); 7.13 (dd, 1H, NCHCH, J = 7.0 Hz, J = 6.8 Hz); 7.46 (dd, 1H, NCCHCH, J = 6.8 Hz, J = 9.0 Hz); 7.66 (d, 1H, NCCHCH, J = 9.0 Hz); 8.57 (d, 1H, CH 2 CNCHCH, J = 7.0 Hz) 4444

Figure 00000214
Figure 00000214
[М+Н]+=252. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,65 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,09 (д, 2H, CCH2CHCOOH, J=11,7 Гц); 4,16 (т, 1H, NCHCH2, J=11,7 Гц); 6,35 (с, 1H, OCHCHC); 7,41 (с, 1H, OCHC); 7,53 (с, 1H, OCHCHC); 10,01 (с, 1H, OH)[M + H] + = 252. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.65 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.09 (d, 2H, CCH 2 CHCOOH, J = 11.7 Hz); 4.16 (t, 1H, NCHCH 2 , J = 11.7 Hz); 6.35 (s, 1H, OCHCHC); 7.41 (s, 1H, OCHC); 7.53 (s, 1H, OCHCHC); 10.01 (s, 1H, OH)

4545

Figure 00000215
Figure 00000215
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,07 мин, [М] +=285. 1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 МГц) δH, 1,79-1,88 (м, 2Н, CH2CH2CH2), 2,57 (т, J=6,4 Гц, 4Н, CH2CH2CH2), 2,90 (т, J=8,0 Гц, 2Н, CH2CH2N), 3,98 (т, J=8,0 Гц, 2Н, CH2CH2N), 7,46 (дд, J=8,0, 4,8 Гц, 1Н, CCHCHCHNCH), 8,27 (ддд, J=8,0, 2,4, 1,6 Гц, 1Н, CCHCHCHNCH), 8,58 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1Н, CCHCHCHNCH), 9,13 (д, J=2,4 Гц, 1Н, CCHCHCHNCH), 13,88 (шир.с, 1Н, NH(триазол))LC / MS, individual peak, retention time 1.07 min, [M] + = 285. 1 H-NMR (D 6 -DMSO, 400 MHz) δ H , 1.79-1.88 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 4H , CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 3.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H, CCHCHCHNCH), 8.27 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz, 1H, CCHCHCHNCH) 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H, CCHCHCHNCH), 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H, CCHCHCHNCH), 13.88 (br s, 1H , NH (triazole)) 4646
Figure 00000216
Figure 00000216
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,97 мин, [М+H]+=265. 1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 МГц) δH, 1,77-1,84 (м, 2Н, CH2CH2CH2), 1,93 (с, CH3), 2,54 (т, J=6,4 Гц, 4Н, LC / MS, individual peak, retention time 0.97 min, [M + H] + = 265. 1 H-NMR (D 6 -DMSO, 400 MHz) δ H , 1.77-1.84 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 1.93 (s, CH 3 ), 2.54 ( t, J = 6.4 Hz, 4H,

CH2CH2CH2), 3,97 (т, J=6,4 Гц, 2Н, NCH2CH2N), 4,04 (т, J=6,4 Гц, 2Н, NCH2CH2N), 6,37 (д, J=1,6 Гц, 1Н, CH(пиразол)), 7,47 (д, J=1,6 Гц, 1Н, CH(пиразол)), 10,20 (шир.с, 1Н, NH)CH 2 CH 2 CH 2 ), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H, NCH 2 CH 2 N), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H, NCH 2 CH 2 N ), 6.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H, CH (pyrazole)), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H, CH (pyrazole)), 10.20 (br. s, 1H, NH) 4747

Figure 00000217
Figure 00000217
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,56 мин, [М+H]+=281. 1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 МГц) δH, 1,25 (с, 9Н, C(CH3)3), 1,77-1,84 (м, 2Н, CH2CH2CH2), 2,56 (т, J=6,4 Гц, 4Н, CH2CH2CH2), 3,06 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH2CH2CH2), 3,95 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH2CH2N), 7,04 (с, 1Н, CH(тиазол))LC / MS, individual peak, retention time 1.56 min, [M + H] + = 281. 1 H-NMR (D 6 -DMSO, 400 MHz) δ H , 1.25 (s, 9H, C (CH 3 ) 3 ), 1.77-1.84 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 3.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 3, 95 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 7.04 (s, 1H, CH (thiazole)) 4848
Figure 00000218
Figure 00000218
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,16 мин, [М+H]+=250. 1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 МГц) δH, 1,74-1,82 (м, 2Н, CH2CH2CH2), 2,03 (с, 3Н, LC / MS, individual peak, retention time 1.16 min, [M + H] + = 250. 1 H-NMR (D 6 -DMSO, 400 MHz) δ H , 1.74-1.82 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.03 (s, 3H,

CCH3), 2,11 (с, 3Н, CCH3), 2,38 (т, J=8,0 Гц, 2Н, CH2CH2N), 2,56 (т, J=6,4 Гц, 4Н, CH2CH2CH2), 3,57 (с, 3Н, NCH3), 3,59 (т, J=8,0 Гц, 2Н, CH2CH2N)CCH 3 ), 2.11 (s, 3H, CCH 3 ), 2.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 2.56 (t, J = 6.4 Hz , 4H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 3.57 (s, 3H, NCH 3 ), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N) 4949

Figure 00000219
Figure 00000219
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,71 мин, [М+H]+=285. 1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 МГц) δH, 1.71-1.79 (м, 2Н, CH2CH2CH2), 2.34 (с, 3Н, CCH3), 2.56 (т, J=6,4 Гц, 4Н, CH2CH2CH2), 2.77 (т, J=8,0 Гц, 2Н, CH2CH2N), 3.62 (с, 3Н, NCH3), 3.75 (т, J=8.0 Гц, 2Н, CH2CH2N), 6.97 (т, J=8,0 Гц, 1Н, C6H4), 7.04 (т, J=8,0 Гц, 1Н, C6H4), 7.30 (д, J=8,0 Гц, 1Н, C6H4), 7.48 (д, J=8,0 Гц, 1Н, C6H4)LC / MS, individual peak, retention time 1.71 min, [M + H] + = 285. 1 H-NMR (D 6 -DMSO, 400 MHz) δ H , 1.71-1.79 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.34 (s, 3H, CCH 3 ), 2.56 (t, J = 6, 4 Hz, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.77 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 3.62 (s, 3H, NCH 3 ), 3.75 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 6.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H, C 6 H 4 ), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H, C 6 H 4 ), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H, C 6 H 4 ), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H, C 6 H 4 )

50fifty

Figure 00000220
Figure 00000220
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,15 мин, [М+H]+=284. 1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 МГц) δH, 1,77-1,84 (м, 2Н, CH2CH2CH2), 2,59 (т, J=6,4 Гц, 4Н, CH2CH2CH2), 2,64 (т, J=8,0 Гц, 2Н, CH2CH2N), 3,85 (т, J=8,0 Гц, 2Н, CH2CH2N), 7,25 (т, J=8,0 Гц, 1Н, CH(Ph)), 7,45 (т, J=8,0 Гц, 2Н, CH(Ph)), 7,55 (с, 1Н, CH(пиразол)), 7,77 (д, J=8,0 Гц, 2Н, CH(Ph)), 8,28 (с, 1Н, CH(пиразол))LC / MS, individual peak, retention time 1.15 min, [M + H] + = 284. 1 H-NMR (D 6 -DMSO, 400 MHz) δ H , 1.77-1.84 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 4H , CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H, CH (Ph)), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH (Ph)), 7.55 (s , 1H, CH (pyrazole)), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H, CH (Ph)), 8.28 (s, 1H, CH (pyrazole)) 5151
Figure 00000221
Figure 00000221
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,01 мин, [М+H]+=272. 1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 МГц) δH, 1,78-1,86 (м, 2Н, CH2CH2CH2), 2,56 (т, J=6,4 Гц, 4Н, CH2CH2CH2), 3,01 (т, J=8,0 Гц, 2Н, CH2CH2N), 3,74 (с, 3Н, LC / MS, individual peak, retention time 1.01 min, [M + H] + = 272. 1 H-NMR (D 6 -DMSO, 400 MHz) δ H , 1.78-1.86 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.56 (t, J = 6.4 Hz, 4H , CH 2 CH 2 CH 2 ), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 3.74 (s, 3H,

CH3), 4,05 (т, J=8,0 Гц, 2Н, CH2CH2N), 7,13 (т, J=8,0 Гц, 1Н, C6H4), 7,18 (т, J=8,0 Гц, 1Н, C6H4), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 1Н, C6H4), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 1Н, C6H4)CH 3 ), 4.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H, C 6 H 4 ), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H, C 6 H 4 ), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H, C 6 H 4 ), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H, C 6 H 4 ) 5252

Figure 00000222
Figure 00000222
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,24 мин, [М+H]+=286. 1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 МГц) δH, 1,79-1,87 (м, 2Н, CH2CH2CH2), 2,58 (т, J=6,4 Гц, 4Н, CH2CH2CH2), 3,16 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH2CH2N), 4,07 (т, J=7,2 Гц, 2Н, CH2CH2N), 7,51-7,58 (м, 3Н, CH(Ph)), 7,97 (дд, J=8.0, 1.6 Гц, 2Н, CH(Ph))LC / MS, individual peak, retention time 1.24 min, [M + H] + = 286. 1 H-NMR (D 6 -DMSO, 400 MHz) δ H , 1.79-1.87 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.58 (t, J = 6.4 Hz, 4H , CH 2 CH 2 CH 2 ), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 4.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 7.51-7.58 (m, 3H, CH (Ph)), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H, CH (Ph)) 5353
Figure 00000223
Figure 00000223
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,94 мин, [М+H]+=209. 1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 МГц) δH, 1,76-1,83 (м, 2Н, CH2CH2CH2), 2,53 (т, J=6,4 LC / MS, individual peak, retention time 0.94 min, [M + H] + = 209. 1 H-NMR (D 6 -DMSO, 400 MHz) δ H , 1.76-1.83 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.53 (t, J = 6.4

Гц, 4Н, CH2CH2CH2), 4,00 (т, J=6,4 Гц, 2Н, NCH2CH2N), 4,27 (т, J=6,4 Гц, 2Н, NCH2CH2N), 7,86 (с, 1Н, CH(триазол)), 8,43 (с, 1Н, CH(триазол))Hz, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H, NCH 2 CH 2 N), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H, NCH 2 CH 2 N), 7.86 (s, 1H, CH (triazole)), 8.43 (s, 1H, CH (triazole)) 5454

Figure 00000224
Figure 00000224
[М+Н]+=255. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,82 (т, 2H, CCH2CH2N, J=8,8 Гц); 3,89 (т, 2H, CCH2CH2N, J=8,8 Гц); 6,91 (д, 1H, Indole-6, J=9,0 Гц); 7,16 (с, 1H, NHCHC); 7,22 (с, 1H, Indole-4); 7,34 (д, 1H, Indole-7, J=9,0 Гц); 10,75 (с, 1H, NH)[M + H] + = 255. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.82 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 8.8 Hz); 3.89 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 8.8 Hz); 6.91 (d, 1H, Indole-6, J = 9.0 Hz); 7.16 (s, 1H, NHCHC); 7.22 (s, 1H, Indole-4); 7.34 (d, 1H, Indole-7, J = 9.0 Hz); 10.75 (s, 1H, NH) 5555
Figure 00000225
Figure 00000225
 [М+Н]+=225. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,60 (дт, 2H, CHCH2CH2NC, J=7,3 Гц, J=7,1 Гц); 1,83 (т, 2H, [M + H] + = 225. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.60 (dt, 2H, CHCH 2 CH 2 NC, J = 7.3 Hz, J = 7.1 Hz); 1.83 (t, 2H,

CH3NCH2CH2CH2, J=6,4 Гц); 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,06 (м, 2H, CH2CHCH2CH2N); 2,36 (с, 3H, CH3); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,06 (т, 2H, CH3NCH2, J=6,4 Гц); 3,44 (пент, 1H, CH, J=7,0 Гц); 3,68 (т, 2H, CHCH2CH2NC, J=7,1 Гц)CH 3 NCH 2 CH 2 CH 2 , J = 6.4 Hz); 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.06 (m, 2H, CH 2 CHCH 2 CH 2 N); 2.36 (s, 3H, CH 3 ); 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.06 (t, 2H, CH 3 NCH 2 , J = 6.4 Hz); 3.44 (pent, 1H, CH, J = 7.0 Hz); 3.68 (t, 2H, CHCH 2 CH 2 NC, J = 7.1 Hz) 5656

Figure 00000226
Figure 00000226
[М+Н]+=222. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,03 (д, 3H, CH3, J=6,7 Гц); 1,69 (дт, 2H, CH2CH2CHCH3, J=8,5 Гц, J=7,5 Гц); 2,12 (ткв, 1H, CNCCHCH3, J=8,5 Гц, J=6,7 Гц); 2,54 (т, 2H, CH2CH2CHCH3, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 6,86 (с, 1H, NHCHC); 7,56 (с, 1H, NH); 7,61 (с, 1H, NCHNH)[M + H] + = 222. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.03 (d, 3H, CH 3 , J = 6.7 Hz); 1.69 (dt, 2H, CH 2 CH 2 CHCH 3 , J = 8.5 Hz, J = 7.5 Hz); 2.12 (tq, 1H, CNCCHCH 3 , J = 8.5 Hz, J = 6.7 Hz); 2.54 (t, 2H, CH 2 CH 2 CHCH 3 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 6.86 (s, 1H, NHCHC); 7.56 (s, 1H, NH); 7.61 (s, 1H, NCHNH)

5757

Figure 00000227
Figure 00000227
[М+Н]+=210. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,60 (дт, 2H, NCHCH2CH2N, J=11,2 Гц, J=8,0 Гц); 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,67 (д, 1H, NCHCH2NH, J=7,5 Гц); 3,68 (т, 1H, NCHCH2CH2N, J=8,0 Гц); 4,05 (tt, 1H, NCHCH2CH2N, J=7,5 Гц, J=11,2 Гц); 8,31 (с, 1H, NCH); 8,73 (с, 1H, NH)[M + H] + = 210. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.60 (dt, 2H, NCHCH 2 CH 2 N, J = 11.2 Hz, J = 8.0 Hz); 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.67 (d, 1H, NCHCH 2 NH, J = 7.5 Hz); 3.68 (t, 1H, NCHCH 2 CH 2 N, J = 8.0 Hz); 4.05 (tt, 1H, NCHCH 2 CH 2 N, J = 7.5 Hz, J = 11.2 Hz); 8.31 (s, 1H, NCH); 8.73 (s, 1H, NH) 5858
Figure 00000228
Figure 00000228
 [М+Н]+=260. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CCH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CCH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,2 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,2 Гц); 8,90 (с, 1H, NCHN); 9,08 (с, 1H, NCHC); 13,60 (с, 1H, NH)[M + H] + = 260. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CCH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.2 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.2 Hz); 8.90 (s, 1H, NCHN); 9.08 (s, 1H, NCHC); 13.60 (s, 1H, NH)

5959

Figure 00000229
Figure 00000229
[М+Н]+=260. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 8,55 (с, 1H, NHCHN); 8,79 (с, 1H, NCHNC); 12,91 (с, 1H, NH)[M + H] + = 260. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 8.55 (s, 1H, NHCHN); 8.79 (s, 1H, NCHNC); 12.91 (s, 1H, NH) 6060
Figure 00000230
Figure 00000230
 [М+Н]+=260. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,2 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,2 Гц); 8,67 (с, 1H, NHCHN); 8,95 (с, 1H, NHCCHNC); 12,55 (с, 1H, NH)[M + H] + = 260. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.2 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.2 Hz); 8.67 (s, 1H, NHCHN); 8.95 (s, 1H, NHCCHNC); 12.55 (s, 1H, NH) 6161
Figure 00000231
Figure 00000231
 [М+Н]+=272. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, [M + H] + = 272. Spectrum 1 H-NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent,

2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CCH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, NCH2CH2CN, J=7,2 Гц); 3,93 (т, 2H, NCH2CH2CN, J=7,2 Гц); 8,94 (с, 2H, NCHCHN); 8,95 (с, 1H, NCHCCN); 8,98 (с, 1H, NCHCHN)2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.68 (t, 4H, CCH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, NCH 2 CH 2 CN, J = 7.2 Hz); 3.93 (t, 2H, NCH 2 CH 2 CN, J = 7.2 Hz); 8.94 (s, 2H, NCHCHN); 8.95 (s, 1H, NCHCCN); 8.98 (s, 1H, NCHCHN) 6262

Figure 00000232
Figure 00000232
[М+Н]+=272. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, NCH2CH2CN, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, NCH2CH2CN, J=7,0 Гц); 8,75 (с, 1H, CCHN); 8,90 (с, 1H, NCHN); 9,08 (с, 1H, NCCCHN)[M + H] + = 272. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, NCH 2 CH 2 CN, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, NCH 2 CH 2 CN, J = 7.0 Hz); 8.75 (s, 1H, CCHN); 8.90 (s, 1H, NCHN); 9.08 (s, 1H, NCCCHN) 6363
Figure 00000233
Figure 00000233
 [М+Н]+=272. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, [M + H] + = 272. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H,

NCH2CH2CN, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, NCH2CH2CN, J=7,0 Гц); 8,60 (с, 1H, NCNCHCH); 8,79 (с, 1H, CNCHN); 8,98 (с, 1H, NCNCHCH)NCH 2 CH 2 CN, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, NCH 2 CH 2 CN, J = 7.0 Hz); 8.60 (s, 1H, NCNCHCH); 8.79 (s, 1H, CNCHN); 8.98 (s, 1H, NCNCHCH) 6464

Figure 00000234
Figure 00000234
[М+Н]+=191. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,95 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=6,6 Гц); 3,89 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=6,6 Гц); 7,72 (с, 1H, SCHC); 8,11 (с, 1H, NCHC)[M + H] + = 191. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.95 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 6.6 Hz); 3.89 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 6.6 Hz); 7.72 (s, 1H, SCHC); 8.11 (s, 1H, NCHC) 6565
Figure 00000235
Figure 00000235
 [М+Н]+=223. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 2,53 (д, 4H, CCH2CHNH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 3,89 (т, 1H, NCCH2CHNH2); 3,91 (шир.с, 2H, NH2); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 6,86 (с, 1H, NHCHC); 7,56 [M + H] + = 223. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 2.53 (d, 4H, CCH 2 CHNH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 3.89 (t, 1H, NCCH 2 CHNH 2 ); 3.91 (br s, 2H, NH 2 ); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 6.86 (s, 1H, NHCHC); 7.56

(шир.с, 1H, NH); 7,61 (с, 1H, NCHNH)(broad s, 1H, NH); 7.61 (s, 1H, NCHNH) 6666

Figure 00000236
Figure 00000236
[М+Н]+=251. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,53 (с, 5H, CHCHCH2CH2N); 1,54 (кв, 4H, NCH2CH2CH, J=8,3 Гц); 1,77 (тд, 2H, CHCH2CH2N, J=7,0 Гц, J=6,0 Гц); 1,84 (пент, 2H, CCH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,04 (м, 1H, CH2CHCH2CH2N); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,76 (д, 2H, NCH2CHCH2CH2N, J=8,2 Гц); 2,97 (т, 4H, NCH2CH2CHCH, J=8,3 Гц); 3,68 (т, 2H, CH2CHCH2CH2N, J=7,0 Гц)[M + H] + = 251. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.53 (s, 5H, CHCHCH 2 CH 2 N); 1.54 (q, 4H, NCH 2 CH 2 CH, J = 8.3 Hz); 1.77 (td, 2H, CHCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz, J = 6.0 Hz); 1.84 (pent, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.04 (m, 1H, CH 2 CHCH 2 CH 2 N); 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.76 (d, 2H, NCH 2 CHCH 2 CH 2 N, J = 8.2 Hz); 2.97 (t, 4H, NCH 2 CH 2 CHCH, J = 8.3 Hz); 3.68 (t, 2H, CH 2 CHCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz) 6767
Figure 00000237
Figure 00000237
 [М+Н]+=223. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,70 (дт, 2H, CH2CH2CHNH2, J=12,0 Гц, J=12,5 Гц); 2,48 (т, 2H, CH2CH2CHNH2, J=12,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 3,93 [M + H] + = 223. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.70 (dt, 2H, CH 2 CH 2 CHNH 2 , J = 12.0 Hz, J = 12.5 Hz); 2.48 (t, 2H, CH 2 CH 2 CHNH 2 , J = 12.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 3.93

(т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 3,97 (с, 2H, NH2); 5,98 (т, 1H, CNCCHNH2, J=12,0 Гц); 6,86 (с, 1H, NCHC); 7,61 (с, 1H, NCHNH); 8,24 (с, 1H, NH)(t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 3.97 (s, 2H, NH 2 ); 5.98 (t, 1H, CNCCHNH 2 , J = 12.0 Hz); 6.86 (s, 1H, NCHC); 7.61 (s, 1H, NCHNH); 8.24 (s, 1H, NH) 6868

Figure 00000238
Figure 00000238
[М+Н]+=236. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,01 (с, 6H, CH3); 2,52 (с, 4H, CH2CCH2); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 6,86 (с, 1H, NCHC); 7,61 (с, 1H, NCHNH); 8,24 (с, 1H, NH)[M + H] + = 236. Spectrum 1 H-NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.01 (s, 6H, CH 3 ); 2.52 (s, 4H, CH 2 CCH 2 ); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 6.86 (s, 1H, NCHC); 7.61 (s, 1H, NCHNH); 8.24 (s, 1H, NH) 6969
Figure 00000239
Figure 00000239
 [М+Н]+=236. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,85 (с, 3H, CH3); 1,19 (с, 3H, CH3); 1,69 (т, 2H, CH2CH2CCH3, J=7,5 Гц); 2,48 (т, 2H, CH2CH2CCH3, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 6,86 [M + H] + = 236. Spectrum 1 H-NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 0.85 (s, 3H, CH 3 ); 1.19 (s, 3H, CH 3 ); 1.69 (t, 2H, CH 2 CH 2 CCH 3 , J = 7.5 Hz); 2.48 (t, 2H, CH 2 CH 2 CCH 3 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 6.86

(с, 1H, NCHC); 7,61 (с, 1H, NCHNH); 8,24 (с, 1H, NH)(s, 1H, NCHC); 7.61 (s, 1H, NCHNH); 8.24 (s, 1H, NH) 7070

Figure 00000240
Figure 00000240
[М+Н]+=266. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,03 (д, 3H, CH3, J=6,7 Гц); 1,69 (дт, 2H, CH2CH2CHCH3, J=8,5 Гц, J=7,5 Гц); 2,12 (ткв, 1H, CCHCH3, J=8,5 Гц, J=6,7 Гц); 2,54 (т, 2H, CH2CNCHC, J=7,5 Гц); 2,56 (д, 2H, CCH2CHCOH, J=12,1 Гц); 4,16 (т, 1H, CH2CNCHC, J=12,1 Гц); 6,79 (с, 1H, NCHC); 8,03 (с, 1H, NCHNH); 8,26 (с, 1H, NH); 10,01 (с, 1H, OH)[M + H] + = 266. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.03 (d, 3H, CH 3 , J = 6.7 Hz); 1.69 (dt, 2H, CH 2 CH 2 CHCH 3 , J = 8.5 Hz, J = 7.5 Hz); 2.12 (tq, 1H, CCHCH 3 , J = 8.5 Hz, J = 6.7 Hz); 2.54 (t, 2H, CH 2 CNCHC, J = 7.5 Hz); 2.56 (d, 2H, CCH 2 CHCOH, J = 12.1 Hz); 4.16 (t, 1H, CH 2 CNCHC, J = 12.1 Hz); 6.79 (s, 1H, NCHC); 8.03 (s, 1H, NCHNH); 8.26 (s, 1H, NH); 10.01 (s, 1H, OH) 7171
Figure 00000241
Figure 00000241
 [М+Н]+=266. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 0,86 (д, 3H, CH3, J=6,2 Гц); 1,90 (м, 1H, NCCH2CHCH3); 2,52 (д, 4H, CH2CHCH2, J=7,5 Гц); 2,56 (д, 2H, CCH2CHCOOH, J=12,1 Гц); 4,16 (т, 1H, [M + H] + = 266. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 0.86 (d, 3H, CH 3 , J = 6.2 Hz); 1.90 (m, 1H, NCCH 2 CHCH 3 ); 2.52 (d, 4H, CH 2 CHCH 2 , J = 7.5 Hz); 2.56 (d, 2H, CCH 2 CHCOOH, J = 12.1 Hz); 4.16 (t, 1H,

CNCHCOH, J=12,1 Гц); 6,79 (с, 1H, NCHC); 8,03 (с, 1H, NCHNH); 8,26 (с, 1H, NH); 10,01 (с, 1H, OH)CNCHCOH, J = 12.1 Hz); 6.79 (s, 1H, NCHC); 8.03 (s, 1H, NCHNH); 8.26 (s, 1H, NH); 10.01 (s, 1H, OH) 7272

Figure 00000242
Figure 00000242
[М+Н]+=252. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (т, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (с, 2H, CCH2CH2N); 3,93 (с, 2H, CCH2CH2N); 8,03 (с, 1H, CH); 8,50 (с, 1H, NH); 11,18 (шир.с, 1H, OH)[M + H] + = 252. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (t, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (s, 2H, CCH 2 CH 2 N); 3.93 (s, 2H, CCH 2 CH 2 N); 8.03 (s, 1H, CH); 8.50 (s, 1H, NH); 11.18 (br s, 1H, OH) 7373
Figure 00000243
Figure 00000243
 [М+Н]+=222. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,47 (с, 3H, CH3); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 6,45 (с, 1H, CH); 11,70 (с, 1H, NH)[M + H] + = 222. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.47 (s, 3H, CH 3 ); 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 6.45 (s, 1H, CH); 11.70 (s, 1H, NH)

7474

Figure 00000244
Figure 00000244
[М+Н]+=284. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2NC, J=7,0 Гц); 6,87 (с, 1H, NCHC); 7,60 (дд, 2H, m-Ph, J=7,8 Гц, J=7,4 Гц); 7,62 (д, 1H, p-Ph, J=7,4 Гц); 8,31 (д, 2H, o-Ph, J=7,8 Гц); 11,45 (с, 1H, NH)[M + H] + = 284. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 NC, J = 7.0 Hz); 6.87 (s, 1H, NCHC); 7.60 (dd, 2H, m-Ph, J = 7.8 Hz, J = 7.4 Hz); 7.62 (d, 1H, p-Ph, J = 7.4 Hz); 8.31 (d, 2H, o-Ph, J = 7.8 Hz); 11.45 (s, 1H, NH) 7575
Figure 00000245
Figure 00000245
 [М+Н]+=267. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,70 (м, 2H, CH2CH2CHNH2); 2,48 (т, 2H, CH2CNCHC, J=12,5 Гц); 2,56 (д, 2H, CCH2CHCOOH, J=12,1 Гц); 3,97 (с, 2H, NH2); 4,16 (т, 1H, CH2CNCHC, J=12,1 Гц); 5,98 (т, 1H, CNCCHNH2, J=12,0 Гц); 6,79 (с, 1H, NHCHC); 7,56 (с, 1H, NH); 8,03 (с, 1H, [M + H] + = 267. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.70 (m, 2H, CH 2 CH 2 CHNH 2 ); 2.48 (t, 2H, CH 2 CNCHC, J = 12.5 Hz); 2.56 (d, 2H, CCH 2 CHCOOH, J = 12.1 Hz); 3.97 (s, 2H, NH 2 ); 4.16 (t, 1H, CH 2 CNCHC, J = 12.1 Hz); 5.98 (t, 1H, CNCCHNH 2 , J = 12.0 Hz); 6.79 (s, 1H, NHCHC); 7.56 (s, 1H, NH); 8.03 (s, 1H,

NCHNH); 10,01 (с, 1H, OH)NCHNH); 10.01 (s, 1H, OH) 7676

Figure 00000246
Figure 00000246
[М+Н]+=268. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,67 (т, 2H, CH2CH2CHOH, J=8,4 Гц); 2,48 (т, 2H, CH2CNCHC, J=12,5 Гц); 2,56 (д, 2H, CCH2CHCOH, J=12,1 Гц); 4,16 (т, 1H, CH2CNCHC, J=12,1 Гц); 4,60 (т, 1H, CNCCHOH, J=8,4 Гц); 5,38 (с, 1H, OH); 6,79 (с, 1H, NCHC); 8,03 (с, 1H, NCHNH); 8,26 (с, 1H, NH); 10,01 (с, 1H, COOH)[M + H] + = 268. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.67 (t, 2H, CH 2 CH 2 CHOH, J = 8.4 Hz); 2.48 (t, 2H, CH 2 CNCHC, J = 12.5 Hz); 2.56 (d, 2H, CCH 2 CHCOH, J = 12.1 Hz); 4.16 (t, 1H, CH 2 CNCHC, J = 12.1 Hz); 4.60 (t, 1H, CNCCHOH, J = 8.4 Hz); 5.38 (s, 1H, OH); 6.79 (s, 1H, NCHC); 8.03 (s, 1H, NCHNH); 8.26 (s, 1H, NH); 10.01 (s, 1H, COOH) 7777
Figure 00000247
Figure 00000247
 [М+Н]+=234. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,65 (т, 4H, CH2CH2CH2 J=7,5 Гц); 3,03 (д, 2H, CCH2CHCOOH, J=10,5 Гц); 4,16 (т, 1H, NCHCH2, J=10,5 Гц); 6,84 (д, 1H, SCCH, J=3,4 Гц); 6,97 (дд, 1H, SCHCH, J=5,0 [M + H] + = 234. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.65 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 J = 7.5 Hz); 3.03 (d, 2H, CCH 2 CHCOOH, J = 10.5 Hz); 4.16 (t, 1H, NCHCH 2 , J = 10.5 Hz); 6.84 (d, 1H, SCCH, J = 3.4 Hz); 6.97 (dd, 1H, SCHCH, J = 5.0

Гц); 7,39 (д, 1H, SCHCH, J=5,0 Гц); 10,01 (шир.с, 1H, OH)Hz); 7.39 (d, 1H, SCHCH, J = 5.0 Hz); 10.01 (br s, 1H, OH) 7878

Figure 00000248
Figure 00000248
[М+Н]+=248. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CCH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,65 (т, 4H, CH2CH2CH2 J=7,5 Гц); 3,03 (д, 2H, SCCH2CHC, J=10,5 Гц); 3,67 (с, 3H, CH3); 4,16 (т, 1H, NCHCOCH3, J=10,5 Гц); 6,84 (д, 1H, SCCH, J=3,4 Гц); 6,97 (дд, 1H, SCHCHCH, J=5,0 Гц, J=3,4 Гц); 7,39 (д, 1H, SCH, J=5,0 Гц)[M + H] + = 248. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.65 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 J = 7.5 Hz); 3.03 (d, 2H, SCCH 2 CHC, J = 10.5 Hz); 3.67 (s, 3H, CH 3 ); 4.16 (t, 1H, NCHCOCH 3 , J = 10.5 Hz); 6.84 (d, 1H, SCCH, J = 3.4 Hz); 6.97 (dd, 1H, SCHCHCH, J = 5.0 Hz, J = 3.4 Hz); 7.39 (d, 1H, SCH, J = 5.0 Hz) 7979
Figure 00000249
Figure 00000249
 [М+Н]+=192. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 7,76 (с, 1H, CH)[M + H] + = 192. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 7.76 (s, 1H, CH)

8080

Figure 00000250
Figure 00000250
[М+Н]+=220. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,95 (т, 2H, NCH2CH2C, J=6,6 Гц); 3,89 (т, 2H, NCH2CH2C, J=6,6 Гц); 8,32 (с, 2H, CH2CCH); 8,97 (с, 1H, NCHN)[M + H] + = 220. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.95 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 6.6 Hz); 3.89 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 6.6 Hz); 8.32 (s, 2H, CH 2 CCH); 8.97 (s, 1H, NCHN) 8181
Figure 00000251
Figure 00000251
 [М+Н]+=220. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CCH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CCH2CH2CH2, CCH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,95 (т, 2H, CNCH2CH2C, J=8,1 Гц); 3,89 (т, 2H, CNCH2CH2C, J=8,1 Гц); 7,38 (д, 1H, CCHCHN, J=5,0 Гц); 9,20 (д, 1H, CCHCHN, J=5,0 Гц); 9,28 (с, 1H, CCHN)[M + H] + = 220. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CCH 2 CH 2 CH 2 , CCH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.95 (t, 2H, CNCH 2 CH 2 C, J = 8.1 Hz); 3.89 (t, 2H, CNCH 2 CH 2 C, J = 8.1 Hz); 7.38 (d, 1H, CCHCHN, J = 5.0 Hz); 9.20 (d, 1H, CCHCHN, J = 5.0 Hz); 9.28 (s, 1H, CCHN)

8282

Figure 00000252
Figure 00000252
[М+Н]+=235. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,65 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,74 (д, 2H, CCH2CHCOOH, J=12,1 Гц); 4,16 (т, 1H, NCHCH2C, J=12,1 Гц); 7,22 (с, 1H, SCHC); 8,98 (с, 1H, SCHN); 10,01 (шир.с, 1H, OH)[M + H] + = 235. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.65 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.74 (d, 2H, CCH 2 CHCOOH, J = 12.1 Hz); 4.16 (t, 1H, NCHCH 2 C, J = 12.1 Hz); 7.22 (s, 1H, SCHC); 8.98 (s, 1H, SCHN); 10.01 (br s, 1H, OH) 8383
Figure 00000253
Figure 00000253
 [М+Н]+=263. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,65 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,74 (д, 2H, CCH2CHCOOH, J=12,1 Гц); 4,16 (т, 1H, NCHCOOH, J=12,1 Гц); 7,23 (дд, 1H, NCHCHCH, J=4,7 Гц, J=7,5 Гц); 7,29 (д, 1H, NCCH, J=7,8 Гц); 7,66 (дд, 1H, NCHCHCH, J=7,5 Гц, J=7,8 Гц); 8,62 (д, 1H, [M + H] + = 263. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.65 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.74 (d, 2H, CCH 2 CHCOOH, J = 12.1 Hz); 4.16 (t, 1H, NCHCOOH, J = 12.1 Hz); 7.23 (dd, 1H, NCHCHCH, J = 4.7 Hz, J = 7.5 Hz); 7.29 (d, 1H, NCCH, J = 7.8 Hz); 7.66 (dd, 1H, NCHCHCH, J = 7.5 Hz, J = 7.8 Hz); 8.62 (d, 1H,

NCHCHCH, J=4,7 Гц); 10,01 (шир.с, 1H, OH)NCHCHCH, J = 4.7 Hz); 10.01 (br s, 1H, OH) 8484

Figure 00000254
Figure 00000254
[М+Н]+=234. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,65 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,09 (д, 2H, CCH2CHCOH, J=11,7 Гц); 4,16 (т, 1H, NCHCH2C, J=11,7 Гц); 7,12 (д, 1H, SCHCH, J=4,8 Гц); 7,40 (д, 1H, SCHCH, J=4,8 Гц); 7,46 (с, 1H, SCHC); 10,01 (шир.с, 1H, OH)[M + H] + = 234. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.65 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.09 (d, 2H, CCH 2 CHCOH, J = 11.7 Hz); 4.16 (t, 1H, NCHCH 2 C, J = 11.7 Hz); 7.12 (d, 1H, SCHCH, J = 4.8 Hz); 7.40 (d, 1H, SCHCH, J = 4.8 Hz); 7.46 (s, 1H, SCHC); 10.01 (br s, 1H, OH) 8585
Figure 00000255
Figure 00000255
 [М+Н]+=252. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,65 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,99 (д, 2H, CCH2CHCOOH, J=10,5 Гц); 4,16 (т, 1H, CNCHCH2, J=10,5 Гц); 6,37 (д, 2H, OCHCHCH, J=3,0 Гц); 7,39 (с, 1H, OCH); 10,01 [M + H] + = 252. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.65 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.99 (d, 2H, CCH 2 CHCOOH, J = 10.5 Hz); 4.16 (t, 1H, CNCHCH 2 , J = 10.5 Hz); 6.37 (d, 2H, OCHCHCH, J = 3.0 Hz); 7.39 (s, 1H, OCH); 10.01

(шир.с, 1H, OH)(br s, 1H, OH) 8686

Figure 00000256
Figure 00000256
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,01 мин, [М] +=238. 1H-ЯМР (D6-ДМСО, 400 МГц) δH, 1.79-1.86 (м, 2Н, CH2CH2CH2), 2.30 (с, 3Н, CH3), 2.57 (т, J=6,4 Гц, 4Н, CH2CH2CH2), 3.04 (т, J=7.5 Гц, 2Н, CH2CH2N), 3.94 (т, J=7.5 Гц, 2Н, CH2CH2N), 7.06 (с, 1Н, CH(thiazole)).LC / MS, individual peak, retention time 1.01 min, [M] + = 238. 1 H-NMR (D 6 -DMSO, 400 MHz) δ H , 1.79-1.86 (m, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 2.30 (s, 3H, CH 3 ), 2.57 (t, J = 6, 4 Hz, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 ), 3.04 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 3.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H, CH 2 CH 2 N), 7.06 (s, 1H, CH (thiazole)). 8787
Figure 00000257
Figure 00000257
 [М+Н]+=222. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,46 (с, 3H, CH3); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 4,08 (т, 2H, CNCH2CH2N, J=5,8 Гц); 4,50 (т, 2H, CNCH2CH2N, J=5,8 Гц); 7,26 (с, 1H, CHNCH2CH2N); 7,49 (с, 1H, CHNCCH3)[M + H] + = 222. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.46 (s, 3H, CH 3 ); 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 4.08 (t, 2H, CNCH 2 CH 2 N, J = 5.8 Hz); 4.50 (t, 2H, CNCH 2 CH 2 N, J = 5.8 Hz); 7.26 (s, 1H, CHNCH 2 CH 2 N); 7.49 (s, 1H, CHNCCH 3 )

8888

Figure 00000258
Figure 00000258
[М+Н]+=226. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,60 (дт, 2H, CHCH2CH2NC, J=9,2 Гц, J=7,1 Гц); 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,10 (шир.с, 1H, NHCHCH2CH2N); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,27 (т, 4H, NHCH2CH2NH, J=7,5 Гц); 3,35 (д, 2H, NHCH2CH, J=9,9 Гц); 3,56 (м, 1H, CH); 3,68 (т, 2H, CHCH2CH2N, J=7,1 Гц); 4,07 (шир.с, 1H, NHCH2CH2NH)[M + H] + = 226. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.60 (dt, 2H, CHCH 2 CH 2 NC, J = 9.2 Hz, J = 7.1 Hz); 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.10 (br s, 1H, NHCHCH 2 CH 2 N); 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.27 (t, 4H, NHCH 2 CH 2 NH, J = 7.5 Hz); 3.35 (d, 2H, NHCH 2 CH, J = 9.9 Hz); 3.56 (m, 1H, CH); 3.68 (t, 2H, CHCH 2 CH 2 N, J = 7.1 Hz); 4.07 (br s, 1H, NHCH 2 CH 2 NH) 8989
Figure 00000259
Figure 00000259
 ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,01 мин, [М]+=227. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,60 (м, 2H, морф), 1,80 (пент, 2H, COCH2CH2CH2CO, J=6,6 Гц), 2,60 (т, 4H, COCH2CH2CH2CO, J=6,6 Гц), 2,70 (м, 1H, морф), 2,90 (м, 1H, морф), 3,15 (м, LC / MS, individual peak, retention time 1.01 min, [M] + = 227. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.60 (m, 2H, morph), 1.80 (pent, 2H, COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.6 Hz), 2.60 (t, 4H, COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.6 Hz), 2.70 (m, 1H, morph), 2, 90 (m, 1H, morph), 3.15 (m,

2H, CH2CH), 3,65 (м, 3H, морф+CH2N), 3,80 (м, 1H, морф), 3,85 (д, 1H, морф, J=12,2 Гц), 9,45 (с, 3H, NH+HCl)2H, CH 2 CH), 3.65 (m, 3H, morph + CH 2 N), 3.80 (m, 1H, morph), 3.85 (d, 1H, morph, J = 12.2 Hz) 9.45 (s, 3H, NH + HCl) 9090

Figure 00000260
Figure 00000260
ЖХ/МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,21 мин, [М+Н]+=227. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,64 (м, 1H, морф), 1,75 (м, 1H, морф), 1,84 (пент, 2H, COCH2CH2CH2CO, J=6,6 Гц), 2,61 (т, 4H, COCH2CH2CH2CO, J=6,6 Гц), 3,02 (м, 1H, морф), 3,16 (м, 2H, CH2CH), 3,47 (м, 1H, морф), 3,68 (м, 3H, морф+CH2N), 3,86 (д, 1H, морф, J=12,2 Гц), 3,99 (д, 1H, морф, J=12,2 Гц), 9,45 (с, 3H, NH+HCl)LC / MS, individual peak, retention time 0.21 min, [M + H] + = 227. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.64 (m, 1H, morph), 1.75 (m, 1H, morph), 1.84 (pent, 2H, COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.6 Hz), 2.61 (t, 4H, COCH 2 CH 2 CH 2 CO, J = 6.6 Hz), 3, 02 (m, 1H, morph), 3.16 (m, 2H, CH 2 CH), 3.47 (m, 1H, morph), 3.68 (m, 3H, morph + CH 2 N), 3, 86 (d, 1H, morph, J = 12.2 Hz), 3.99 (d, 1H, morph, J = 12.2 Hz), 9.45 (s, 3H, NH + HCl) 9191
Figure 00000261
Figure 00000261
 [М+Н]+=220. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); [M + H] + = 220. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ;

2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, NCH2CH2C, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, NCH2CH2C, J=7,0 Гц); 7,35 (д, 1H, NCCH, J=8,0 Гц); 7,77 (дд, 1H, NCHCHCH, J=5,1 Гц, J=8,0 Гц); 9,18 (д, 1H, NCHCHCH, J=5,1 Гц)2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 7.0 Hz); 7.35 (d, 1H, NCCH, J = 8.0 Hz); 7.77 (dd, 1H, NCHCHCH, J = 5.1 Hz, J = 8.0 Hz); 9.18 (d, 1H, NCHCHCH, J = 5.1 Hz) 9292

Figure 00000262
Figure 00000262
[М+Н]+=208.11 Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 5,90 (с, 1H, NCCH); 7,30 (с, 1H, NNHCH); 12,06 (шир.с, 1H, NH)[M + H] + = 208.11 Spectrum 1 H-NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 5.90 (s, 1H, NCCH); 7.30 (s, 1H, NNHCH); 12.06 (br s, 1H, NH) 9393
Figure 00000263
Figure 00000263
 [М+Н]+=191. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, [M + H] + = 191. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 ,

J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 6,91 (д, 1H, NCCH, J=4,6 Гц); 7,72 (д, 1H, NSCH, J=4,6 Гц)J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 6.91 (d, 1H, NCCH, J = 4.6 Hz); 7.72 (d, 1H, NSCH, J = 4.6 Hz) 9494

Figure 00000264
Figure 00000264
[М+Н]+=209. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 6,80 (с, 1H, NCCH); 7,10 (с, 1H, NOCH)[M + H] + = 209. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 6.80 (s, 1H, NCCH); 7.10 (s, 1H, NOCH) 9595
Figure 00000265
Figure 00000265
 [М+Н]+=209. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,95 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,7 Гц); 3,89 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,7 Гц); 8,38 (с, 1H, NCHC); 9,10 (с, 1H, NOCH)[M + H] + = 209. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.95 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.7 Hz); 3.89 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.7 Hz); 8.38 (s, 1H, NCHC); 9.10 (s, 1H, NOCH)

9696

Figure 00000266
Figure 00000266
[М+Н]+=209. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 6,29 (с, 1H, NOCCH); 8,39 (с, 1H, ONCH)[M + H] + = 209. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 6.29 (s, 1H, NOCCH); 8.39 (s, 1H, ONCH) 9797
Figure 00000267
Figure 00000267
 [М+Н]+=220. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, NCH2CH2C, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, NCH2CH2C, J=7,0 Гц); 6,42 (д, 1H, CCHCHN, J=5,1 Гц); 8,73 (д, 1H, CCHCHN, J=5,1 Гц); 9,03 (с, 1H, NCHN)[M + H] + = 220. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 7.0 Hz); 6.42 (d, 1H, CCHCHN, J = 5.1 Hz); 8.73 (d, 1H, CCHCHN, J = 5.1 Hz); 9.03 (s, 1H, NCHN) 9898
Figure 00000268
Figure 00000268
 [М+Н]+=220. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, [M + H] + = 220. Spectrum 1 H-NMR (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent,

2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, NCH2CH2C, J=7,2 Гц); 3,93 (т, 2H, NCH2CH2C, J=7,2 Гц); 7,30 (д, 1H, CHCHCH, J=5,2 Гц); 8,70 (д, 2H, CHCHCH, J=5,2 Гц)2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 7.2 Hz); 3.93 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 7.2 Hz); 7.30 (d, 1H, CHCHCH, J = 5.2 Hz); 8.70 (d, 2H, CHCHCH, J = 5.2 Hz) 9999

Figure 00000269
Figure 00000269
[М+Н]+=207. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, NCH2CH2C, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, NCH2CH2C, J=7,0 Гц); 5,91 (д, 1H, CCHCHCH, J=4,0 Гц); 6,07 (д, 1H, CCH, J=4,0 Гц); 6,56 (с, 1H, NHCH); 11,21 (шир.с, 1H, NH)[M + H] + = 207. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 7.0 Hz); 5.91 (d, 1H, CCHCHCH, J = 4.0 Hz); 6.07 (d, 1H, CCH, J = 4.0 Hz); 6.56 (s, 1H, NHCH); 11.21 (br s, 1H, NH) 100one hundred
Figure 00000270
Figure 00000270
 [М+Н]+=239. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, [M + H] + = 239. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 ,

J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 4,02 (с, 3H, CH3); 7,02 (с, 1H, CH)J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 4.02 (s, 3H, CH 3 ); 7.02 (s, 1H, CH) 101101

Figure 00000271
Figure 00000271
[М+Н]+=204. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CCH2CH2CH2C, J=7,5 Гц); 2,00 (пент, 2H, CCH2CH2CH2N, J=7,4 Гц, J=6,0 Гц); 2,68 (т, 4H, CCH2CH2CH2C, J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, CCH2CH2CH2N, J=7,4 Гц); 3,68 (т, 2H, CCH2CH2CH2N, J=6,0 Гц); 6,91 (д, 1H, SCCH, J=3,4 Гц); 6,96 (дд, 1H, CHCHCH, J=5,0 Гц, J=3,4 Гц); 7,36 (д, 1H, SCH, J=5,0 Гц)[M + H] + = 204. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 7.5 Hz ); 2.00 (pent, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 N, J = 7.4 Hz, J = 6.0 Hz); 2.68 (t, 4H, CCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 N, J = 7.4 Hz); 3.68 (t, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 N, J = 6.0 Hz); 6.91 (d, 1H, SCCH, J = 3.4 Hz); 6.96 (dd, 1H, CHCHCH, J = 5.0 Hz, J = 3.4 Hz); 7.36 (d, 1H, SCH, J = 5.0 Hz) 102102
Figure 00000272
Figure 00000272
 [М+Н]+=233. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CCH2CH2CH2C, J=7,5 Гц); 2,00 (тт, 2H, [M + H] + = 233. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 7.5 Hz ); 2.00 (tt, 2H,

NCH2CH2CH2C, J=6,0 Гц, J=7,0 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,77 (т, 2H, NCH2CH2CH2C, J=7,0 Гц); 3,68 (т, 2H, NCH2CH2CH2C, J=6,0 Гц); 7,23 (дд, 1H, CNCHCH, J=4,7 Гц, J=7,5 Гц); 7,29 (д, 1H, CCH, J=7,8 Гц); 7,66 (дд, 1H, CCHCHCH, J=7,5 Гц, J=7,8 Гц); 8,62 (д, 1H, NCHCHCH, J=4,7 Гц)NCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 6.0 Hz, J = 7.0 Hz); 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.77 (t, 2H, NCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 7.0 Hz); 3.68 (t, 2H, NCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 6.0 Hz); 7.23 (dd, 1H, CNCHCH, J = 4.7 Hz, J = 7.5 Hz); 7.29 (d, 1H, CCH, J = 7.8 Hz); 7.66 (dd, 1H, CCHCHCH, J = 7.5 Hz, J = 7.8 Hz); 8.62 (d, 1H, NCHCHCH, J = 4.7 Hz) 103103

Figure 00000273
Figure 00000273
[М+Н]+=253. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,95 (т, 2H, NCH2CH2C, J=8,1 Гц); 3,89 (т, 2H, NCH2CH2C, J=8,1 Гц); 7,39 (д, 1H, NCHCCH, J=8,2 Гц); 7,57 (д, 1H, NCCH, J=8,2 Гц); 8,32 (с, 1H, CCHN)[M + H] + = 253. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.95 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 8.1 Hz); 3.89 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 8.1 Hz); 7.39 (d, 1H, NCHCCH, J = 8.2 Hz); 7.57 (d, 1H, NCCH, J = 8.2 Hz); 8.32 (s, 1H, CCHN)

104104

Figure 00000274
Figure 00000274
[М+Н]+=243. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 7,02 (с, 1H, CH)[M + H] + = 243. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 7.02 (s, 1H, CH) 105105
Figure 00000275
Figure 00000275
 [М+Н]+=253. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CCH2CH2CH2C, J=7,5 Гц); 2,00 (м, 2H, CCH2CH2CH2N); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, CCH2CH2CH2N, J=7,4 Гц); 3,68 (т, 2H, CCH2CH2CH2N, J=6,0 Гц); 4,02 (с, 3H, CH3); 7,02 (с, 1H, CH)[M + H] + = 253. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 7.5 Hz ); 2.00 (m, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 N); 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 N, J = 7.4 Hz); 3.68 (t, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 N, J = 6.0 Hz); 4.02 (s, 3H, CH 3 ); 7.02 (s, 1H, CH) 106106
Figure 00000276
Figure 00000276
 [М+Н]+=257. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CCH2CH2CH2C, J=7,5 [M + H] + = 257. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 7.5

Гц); 2,00 (м, 2H, CCH2CH2CH2N); 2,68 (т, 4H, CCH2CH2CH2C, J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, CCH2CH2CH2N, J=7,4 Гц); 3,68 (т, 2H, CCH2CH2CH2N, J=6,0 Гц); 7,02 (с, 1H, CH)Hz); 2.00 (m, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 N); 2.68 (t, 4H, CCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 N, J = 7.4 Hz); 3.68 (t, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 N, J = 6.0 Hz); 7.02 (s, 1H, CH) 107107

Figure 00000277
Figure 00000277
[М+Н]+=257. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 6,40 (с, 1H, Indole-3); 7,26 (д, 1H, Indole-7, J=7,9 Гц); 7,39 (м, 2H, Indole-4, Indole-6); 7,52 (дд, 1H, Indole-5, J=7,4 Гц, J=7,9 Гц); 10,80 (с, 1H, NH)[M + H] + = 257. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 6.40 (s, 1H, Indole-3); 7.26 (d, 1H, Indole-7, J = 7.9 Hz); 7.39 (m, 2H, Indole-4, Indole-6); 7.52 (dd, 1H, Indole-5, J = 7.4 Hz, J = 7.9 Hz); 10.80 (s, 1H, NH) 108108
Figure 00000278
Figure 00000278
 [М+Н]+=233. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CCH2CH2CH2C, J=7,5 Гц); 2,00 (тт, 2H, NCH2CH2CH2C, J=6,0 Гц, J=7,8 Гц); 2,38 (т, 2H,[M + H] + = 233. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 7.5 Hz ); 2.00 (tt, 2H, NCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 6.0 Hz, J = 7.8 Hz); 2.38 (t, 2H,

NCH2CH2CH2C, J=7,8 Гц); 2,68 (т, 4H, CCH2CH2CH2C, J=7,5 Гц); 3,68 (т, 2H, NCH2CH2CH2C, J=6,0 Гц); 7,49 (д, 2H, CCHCHN, J=5,5 Гц); 8,64 (д, 2H, CCHCHN, J=5,5 Гц)NCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 7.8 Hz); 2.68 (t, 4H, CCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 7.5 Hz); 3.68 (t, 2H, NCH 2 CH 2 CH 2 C, J = 6.0 Hz); 7.49 (d, 2H, CCHCHN, J = 5.5 Hz); 8.64 (d, 2H, CCHCHN, J = 5.5 Hz) 109109

Figure 00000279
Figure 00000279
[М+Н]+=249. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,95 (т, 2H, NCH2CH2C, J=8,1 Гц); 3,89 (т, 2H, NCH2CH2C, J=8,1 Гц); 3,94 (с, 3H, CH3); 6,82 (д, 1H, CCHCHCN, J=9,2 Гц); 7,39 (д, 1H, CCHCHCN, J=9,2 Гц); 8,32 (с, 1H, CCHN)[M + H] + = 249. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.95 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 8.1 Hz); 3.89 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 8.1 Hz); 3.94 (s, 3H, CH 3 ); 6.82 (d, 1H, CCHCHCN, J = 9.2 Hz); 7.39 (d, 1H, CCHCHCN, J = 9.2 Hz); 8.32 (s, 1H, CCHN) 110110
Figure 00000280
Figure 00000280
 [М+Н]+=191. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); [M + H] + = 191. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ;

2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 7,22 (с, 1H, SCHC); 8,98 (с, 1H, SCHN)2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 7.22 (s, 1H, SCHC); 8.98 (s, 1H, SCHN) 111111

Figure 00000281
Figure 00000281
[М+Н]+=209. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,94 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,2 Гц); 7,76 (с, 1H, NCHC); 8,84 (с, 1H, CHOC)[M + H] + = 209. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.94 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.2 Hz); 7.76 (s, 1H, NCHC); 8.84 (s, 1H, CHOC) 112112
Figure 00000282
Figure 00000282
 [М+Н]+=208. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,95 (т, 2H, CCH2CH2N, J=6,6 Гц); 3,89 (т, 2H, CCH2CH2N, J=6,6 Гц); 7,63 (с, 2H, NCHC); 12,61 (шир.с, 1H, NH)[M + H] + = 208. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 2.95 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 6.6 Hz); 3.89 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 6.6 Hz); 7.63 (s, 2H, NCHC); 12.61 (br s, 1H, NH)

113113

Figure 00000283
Figure 00000283
[М+Н]+=220. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, NCH2CH2C, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, NCH2CH2C, J=7,0 Гц); 7,91 (с, 1H, CNCHCHN); 8,71 (с, 1H, CNCHCHN); 8,75 (с, 1H, CCHN)[M + H] + = 220. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, NCH 2 CH 2 C, J = 7.0 Hz); 7.91 (s, 1H, CNCHCHN); 8.71 (s, 1H, CNCHCHN); 8.75 (s, 1H, CCHN) 114114
Figure 00000284
Figure 00000284
 [М+Н]+=258. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,68 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 3,20 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 3,93 (т, 2H, CCH2CH2N, J=7,0 Гц); 6,78 (дд, 1H, CCHNCHCH, J=6,8 Гц, J=7,0 Гц); 7,18 (дд, 1H, CCHNCHCHCH, J=9,0 Гц, J=6,8 Гц); 7,43 (д, 1H, CNCCH, J=9,0 Гц); 7,68 [M + H] + = 258. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.68 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 3.20 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 3.93 (t, 2H, CCH 2 CH 2 N, J = 7.0 Hz); 6.78 (dd, 1H, CCHNCHCH, J = 6.8 Hz, J = 7.0 Hz); 7.18 (dd, 1H, CCHNCHCHCH, J = 9.0 Hz, J = 6.8 Hz); 7.43 (d, 1H, CNCCH, J = 9.0 Hz); 7.68

(с, 1H, CCHN); 8,43 (д, 1H, CCNCH, J=7,0 Гц)(s, 1H, CCHN); 8.43 (d, 1H, CCNCH, J = 7.0 Hz) 115115

Figure 00000285
Figure 00000285
[М+Н]+=194. Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1,84 (пент, 2H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 2,65 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,5 Гц); 5,36 (с, 2H, CCH2N); 6,87 (с, 1H, NCHC); 7,79 (с, 1H, NCHNH); 8,50 (с, 1H, NH)[M + H] + = 194. 1 H-NMR spectrum (400.13 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm, J / Hz): 1.84 (pent, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz) ; 2.65 (t, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 , J = 7.5 Hz); 5.36 (s, 2H, CCH 2 N); 6.87 (s, 1H, NCHC); 7.79 (s, 1H, NCHNH); 8.50 (s, 1H, NH)

Тесты на биологическую активностьBiological Activity Tests

Средства и методыMeans and methods

Морфологическое исследование гистологических препаратов проводили при помощи светооптического микроскопа Leica DM LS (Leica Microsystems, Германия). Микроморфометрическое исследование выполняли с помощью окуляр-микрометра микроскопа Leica DM LS.Morphological examination of histological preparations was carried out using a Leica DM LS light-optical microscope (Leica Microsystems, Germany). Micromorphometric studies were performed using a Leica DM LS microscope eyepiece micrometer.

Математическую обработку полученных морфологических данных проводили методами вариационной статистики при помощи программы Statistica 6.0. Для анализа данных применяли описательную статистику: данные проверены на нормальность распределения с помощью критерия Шапиро-Уилка. Поскольку часть данных принадлежала к нормальному распределению, межгрупповые различия анализировали параметрическими методами с помощью критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05.The mathematical processing of the obtained morphological data was carried out by methods of variation statistics using the Statistica 6.0 program. Descriptive statistics were used to analyze the data: the data were checked for normal distribution using the Shapiro-Wilk test. Since some of the data belonged to the normal distribution, intergroup differences were analyzed by parametric methods using Student's criterion. Differences were considered significant at p <0.05.

Пример 10Example 10

Оценка эффективности соединений на модели острого риносинусита у крысEvaluation of the effectiveness of compounds in a model of acute rhinosinusitis in rats

Морфологическое исследование гистологических препаратов проводилось при помощи светооптического микроскопа Leica DMLS (Leica Microsystems, Германия). Микроморфометрическое исследование выполнялось с помощью окуляр-микрометра микроскопа Leica DMLS.Morphological examination of histological preparations was carried out using a Leica DMLS optical microscope (Leica Microsystems, Germany). Micromorphometric study was performed using an eyepiece-micrometer microscope Leica DMLS.

Индукцию острого риносинусита проводили путем интраназального введения крысам 20 мкл 7,5% формалина (водный раствор, содержащий 40% формальдегида, 8% метилового спирта и 52% воды) в каждый носовой ход.The induction of acute rhinosinusitis was carried out by intranasal administration to rats of 20 μl of 7.5% formalin (an aqueous solution containing 40% formaldehyde, 8% methyl alcohol and 52% water) in each nasal passage.

Введение формалина в носовые ходы крыс приводит к распространению воспаления на прилежащие ткани, в результате чего развивается клиническая картина, сходная с симптомами острого риносинусита у человека.The introduction of formalin into the nasal passages of rats leads to the spread of inflammation to adjacent tissues, resulting in a clinical picture similar to the symptoms of acute rhinosinusitis in humans.

После акклиматизационного периода были сформированы следующие группы животных:After the acclimatization period, the following groups of animals were formed:

- интактные животные, получавшие физиологический раствор внутрижелудочно в количестве 0,2 мл, индукция острого риносинусита не проводилась;- intact animals receiving saline intragastrically in an amount of 0.2 ml, the induction of acute rhinosinusitis was not carried out;

- контрольная группа, животные, получавшие физиологический раствор внутрижелудочно в количестве 0,2 мл в течение 7 дней после индукции острого синусита;- control group, animals treated with saline intragastrically in an amount of 0.2 ml for 7 days after the induction of acute sinusitis;

- животные, получавшие дексаметазон внутримышечно в дозе 0,33 мг/кг в течение 7 дней после индукции острого синусита;- animals that received dexamethasone intramuscularly at a dose of 0.33 mg / kg for 7 days after the induction of acute sinusitis;

- животные, получавшие исследуемые вещества в дозе 27 мг/кг в течение 7 дней после индукции острого синусита.- animals treated with the test substance at a dose of 27 mg / kg for 7 days after the induction of acute sinusitis.

Клинический осмотр каждого животного проводился ежедневно не менее 2-х раз в день.A clinical examination of each animal was carried out daily at least 2 times a day.

В эксперименте на крысах линии Wistar путем индукции острого риносинусита введением в носовые ходы 7,5% раствора формалина были получены выраженные патологические изменения в контрольной группе животных, характеризующие развитие острого воспалительного процесса в слизистой оболочке носа. Вызванная патология характеризовалась полнокровием, гиперплазией и очаговым некрозом слизистой оболочки носовых ходов, увеличением количества бокаловидных клеток, выраженной инфильтрацией мнононуклеарами и лейкоцитами, гиперпродукцией слизи железами подслизистой оболочки.In an experiment on Wistar rats by induction of acute rhinosinusitis by introducing a 7.5% formalin solution into the nasal passages, pronounced pathological changes were obtained in the control group of animals, characterizing the development of an acute inflammatory process in the nasal mucosa. The pathology caused was characterized by plethora, hyperplasia, and focal necrosis of the mucous membrane of the nasal passages, an increase in the number of goblet cells, marked infiltration by mononuclear cells and leukocytes, and hyperproduction of mucus by the glands of the submucous membrane.

С целью выявления специфической активности соединений было произведено морфологическое исследование слизистой и подслизистой оболочки обоих носовых ходов (дыхательная и обонятельная область) экспериментальных животных.In order to identify the specific activity of the compounds, a morphological study of the mucous and submucous membranes of both nasal passages (respiratory and olfactory region) of experimental animals was performed.

После окончания клинической фазы эксперимента материал от животных (нос, носогубный треугольник) вырезали и фиксировали в течение 24 часов в 10% растворе формалина, далее в течение 3-х суток декальцинировали в 12% смеси де Кастро, после чего материал проходил стандартную обработку в спиртах нарастающей концентрации (70-95%), ксилоле и парафине для изготовления гистологических препаратов с толщиной серийных парафиновых срезов 3-5 мкм. Для микроскопического исследования срезы окрашивались гематоксилином и эозином. С целью выявления кислых мукополисахаридов, продукция которых увеличивается при воспалении, применялось гистохимическое окрашивание препаратов альциановым синим с рН 2,5. Сопоставление и гистологическая оценка изменений проводилась в сравнении с группой интактных крыс.After the end of the clinical phase of the experiment, material from animals (nose, nasolabial triangle) was excised and fixed for 24 hours in 10% formalin solution, then decalcified in 12% de Castro mixture for 3 days, after which the material underwent standard processing in alcohols increasing concentration (70-95%), xylene and paraffin for the manufacture of histological preparations with a thickness of serial paraffin sections 3-5 microns. For microscopic examination, sections were stained with hematoxylin and eosin. In order to identify acid mucopolysaccharides, the production of which increases with inflammation, histochemical staining of the preparations with alcian blue with a pH of 2.5 was used. Comparison and histological assessment of changes was carried out in comparison with a group of intact rats.

После забоя во всех группах крыс была изучена макроскопическая картина воспаления в носовых ходах. При гистологическом, гистохимическом и морфометрическом исследовании у крыс в носовых ходах оценивались показатели: слизистая оболочка - полнокровие, гиперплазия и некроз эпителия, количество бокаловидных клеток на протяжении 1 мм слизистой носовой перегородки, характер воспаления.After slaughter, a macroscopic picture of inflammation in the nasal passages was studied in all groups of rats. Histological, histochemical and morphometric studies in rats in the nasal passages evaluated the following indicators: mucous membrane - plethora, hyperplasia and necrosis of the epithelium, the number of goblet cells over 1 mm of the nasal mucosa, the nature of inflammation.

Отражением эффективности работы мукоцилиарной системы в данном исследовании служили количество бокаловидных клеток и, как следствие, макроскопические изменения слизистой носовых ходов.A reflection of the efficiency of the mucociliary system in this study was the number of goblet cells and, as a result, macroscopic changes in the mucous membrane of the nasal passages.

Таблица 4
Количество бокаловидных клеток на 1 мм слизистой оболочки носовой перегородки у крыс, M±m
(приведены данные нескольких экспериментов)Table 4
The number of goblet cells per 1 mm of the mucous membrane of the nasal septum in rats, M ± m
(data from several experiments are given) ГруппаGroup NN Количество бокаловидных клетокGoblet cell count ИнтактныеIntact 5858 24,4±0,724.4 ± 0.7 КонтрольThe control 5858 43,3±0,643.3 ± 0.6 ДексаметазонDexamethasone 66 34,8±2,1*34.8 ± 2.1 * Соединение 1 Compound 1 18eighteen 31,2±1,2*31.2 ± 1.2 * Соединение 3 Compound 3 1212 35,8±0,9*35.8 ± 0.9 * Соединение 4Compound 4 66 36,1±0,7*36.1 ± 0.7 * Соединение 5Compound 5 66 30,3±0,9*30.3 ± 0.9 * Соединение 6 Compound 6 66 36,5±0,8*36.5 ± 0.8 * Соединение 8 Compound 8 66 34,5±0,8*34.5 ± 0.8 * Соединение 124 Compound 124 1212 37,6±1,4*37.6 ± 1.4 * n - количество животных, *-p<0,05 по сравнению с контролемn - number of animals, * -p <0.05 compared with the control

Таблица 5
Макроскопическая характеристика изменений слизистой носовых ходов у крыс различных групп
(приведены данные нескольких экспериментов)Table 5
Macroscopic characteristics of changes in the nasal mucosa in rats of various groups
(data from several experiments are given) ГруппаGroup nn Нет измененийNo change Слизистый или слизисто-гнойный катарMucous or mucopurulent catarrh ИнтактныеIntact 5858 5858 00 КонтрольThe control 5858 00 5858 ДексаметазонDexamethasone 66 33 33 Соединение 1 Compound 1 18eighteen 55 1313 Соединение 3 Compound 3 1212 55 77 Соединение 4Compound 4 66 22 4four Соединение 5Compound 5 66 33 33 Соединение 6 Compound 6 66 22 4four Соединение 7 Compound 7 18eighteen 55 1313 Соединение 8 Compound 8 66 33 33 Соединение 124 Compound 124 1212 4four 88 Соединение 20 Compound 20 88 4four 4four Соединение 2 Compound 2 88 55 33 Соединение 28 Compound 28 88 4four 4four Соединение 76 Compound 76 88 22 66 Соединение 56 Compound 56 88 55 33 Соединение 65 Compound 65 88 4four 4four Соединение 75 Compound 75 88 33 55 Соединение 70 Compound 70 88 4four 4four Соединение 21 Compound 21 88 33 55 Соединение 27 Compound 27 88 4four 4four Соединение 32 Compound 32 88 33 55 Соединение 33 Compound 33 88 33 55 Соединение 44 Compound 44 88 4four 4four n - количество животныхn is the number of animals

Из представленных таблиц видно, что соединения общей формулы I эффективно сохраняют работу мукоцилиарной системы и показывают свою терапевтичекую эффективность на модели риносинусита. Фармакологическое действие исследованных соединений выражалось более выраженной регенерацией эпителия, снижением количества бокаловидных клеток и гиперсекреции слизи.From the presented tables it can be seen that the compounds of general formula I effectively retain the mucociliary system and show their therapeutic efficacy in the rhinosinusitis model. The pharmacological effect of the studied compounds was expressed by a more pronounced regeneration of the epithelium, a decrease in the number of goblet cells and hypersecretion of mucus.

Claims (11)

1. Соединение формулы1. The compound of the formula
Figure 00000286
Figure 00000286
 или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Лекарственное средство для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, представляющее собой соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.2. A drug for the treatment of diseases of the upper respiratory tract, which is a compound according to claim 1 or its pharmaceutically acceptable salt. 3. Лекарственное средство по п.2, где заболевание верхних дыхательных путей представляет собой риносинусит.3. The drug according to claim 2, where the disease of the upper respiratory tract is rhinosinusitis. 4. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, включающая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемые наполнители.4. A pharmaceutical composition for treating diseases of the upper respiratory tract, comprising an effective amount of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutically acceptable excipients. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, где заболевание верхних дыхательных путей представляет собой риносинусит.5. The pharmaceutical composition according to claim 4, where the upper respiratory tract disease is rhinosinusitis. 6. Способ лечения заболеваний верхних дыхательных путей, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.6. A method of treating diseases of the upper respiratory tract, comprising administering to the patient an effective amount of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 7. Способ по п.6, где заболевание представляет собой риносинусит.7. The method according to claim 6, where the disease is rhinosinusitis. 8. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей.8. The use of a compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases of the upper respiratory tract. 9. Применение по п.8, где заболевание представляет собой риносинусит.9. The use of claim 8, where the disease is rhinosinusitis.
RU2015131803A 2015-07-30 2015-07-30 Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis method thereof RU2610275C2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015131803A RU2610275C2 (en) 2015-07-30 2015-07-30 Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis method thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2015131803A RU2610275C2 (en) 2015-07-30 2015-07-30 Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis method thereof

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013116826A Division RU2562773C3 (en) 2013-04-12 2013-04-12 GLUTARIMIDE DERIVATIVES, THEIR APPLICATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON THEM, METHODS OF THEIR PRODUCTION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015131803A RU2015131803A (en) 2017-02-02
RU2610275C2 true RU2610275C2 (en) 2017-02-08

Family

ID=58453498

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015131803A RU2610275C2 (en) 2015-07-30 2015-07-30 Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis method thereof

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2610275C2 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2770521C2 (en) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Liquid dosage form for treatment and prevention of flu and arvi

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1836365A3 (en) * 1991-01-24 1993-08-23 Физиko-Xиmичeckий Иhctиtуt Иm.A.B.Бoгatckoгo;Hии@ Фapmakoлoгии Poccийckoй Amh Method for obtaining n-(1-piperazinyl)butylglutarimidines
WO2001053261A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Grünenthal GmbH Substituted glutarimides and use thereof il-12 production inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1836365A3 (en) * 1991-01-24 1993-08-23 Физиko-Xиmичeckий Иhctиtуt Иm.A.B.Бoгatckoгo;Hии@ Фapmakoлoгии Poccийckoй Amh Method for obtaining n-(1-piperazinyl)butylglutarimidines
WO2001053261A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Grünenthal GmbH Substituted glutarimides and use thereof il-12 production inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2770521C2 (en) * 2020-02-11 2022-04-18 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Liquid dosage form for treatment and prevention of flu and arvi

Also Published As

Publication number Publication date
RU2015131803A (en) 2017-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6916795B2 (en) LSD1 inhibitor
CN102134230B (en) Depeptidyl peptidase inhibitors
RU2351588C2 (en) N-phenyl(piperidine-2-yl)methyl-benzamide derivatives, and their application in therapy
KR100837420B1 (en) 5-Hydroxyindole-3-carboxylates derivatives and their use
AU2020203632B2 (en) Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
ES2427166T3 (en) Novel tricyclic heterocyclic compound
WO2017114509A1 (en) Aldehyde and preparation and application thereof
EP3567035A1 (en) N-substituted 2,5-dioxo-azoline compounds for use in the treatment of cancer
KR101288698B1 (en) N-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamide derivatives and their use as vanilloid trpv1 receptor ligands
JP2006505552A (en) Azaindole derivatives as p38 kinase inhibitors
JP2000516252A (en) 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors
WO2007142323A1 (en) Novel indazole derivative having spiro ring structure in side chain
CN111440189A (en) Fused ring pyrimidine amino derivative, preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and application thereof
WO2005080392A1 (en) Pyrazoloquinolone derivative and use thereof
CN103068799B (en) Benzamide derivatives and their use as HSP90 inhibtors
WO2021000770A1 (en) Heterocyclic compound capable of enhancing immune activity, preparation method therefor and application in medicine
CN114929690B (en) Novel heterocyclic derivatives having cardiomyocyte proliferative activity for the treatment of heart disease
JP4564713B2 (en) Nitrogen heterocyclic compounds, and methods for making nitrogen heterocyclic compounds and intermediates thereof
HU226562B1 (en) 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds as neurokinin, especially neurokinin-1 antagonists, and medicaments containing the said compounds.
EP2733144B1 (en) Novel compound having parp inhibitory activity
RU2610275C2 (en) Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis method thereof
WO2002006249A1 (en) Method for producing 1-substituted-1,2,3-triazole derivative
RU2610274C2 (en) Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis methods thereof
RU2610276C1 (en) Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon, synthesis methods thereof
WO2019001307A1 (en) Amide compound, composition containing same, and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20200831

Effective date: 20200831