RU2606592C1 - Pharmaceutical composition containing rosuvastatin calcium salt (versions) - Google Patents
Pharmaceutical composition containing rosuvastatin calcium salt (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2606592C1 RU2606592C1 RU2015142645A RU2015142645A RU2606592C1 RU 2606592 C1 RU2606592 C1 RU 2606592C1 RU 2015142645 A RU2015142645 A RU 2015142645A RU 2015142645 A RU2015142645 A RU 2015142645A RU 2606592 C1 RU2606592 C1 RU 2606592C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- rosuvastatin
- mannitol
- film
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза, нарушений липидного обмена, но не ограничивается этим.The invention relates to the pharmaceutical industry and medicine, namely, to the production of drugs for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, lipid metabolism disorders, but is not limited to this.
Изобретение представляет собой фармацевтическую композицию, состоящую из активного вещества - розувастатина - и вспомогательных веществ. Фармацевтическая композиция выполнена в разных лекарственных формах, предпочтительно, в форме таблеток, покрытых оболочкой, но не ограничивается этим. Возможны варианты: капсулы.The invention is a pharmaceutical composition consisting of an active substance - rosuvastatin - and excipients. The pharmaceutical composition is in various dosage forms, preferably in the form of coated tablets, but is not limited to this. Possible options: capsules.
Настоящее изобретение относится к лекарственной форме гиполипидемического действия, содержащей розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль, и способам ее изготовления.The present invention relates to a hypolipidemic dosage form containing rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods for its manufacture.
Сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин смертности как в России, так и во многих других странах мира. Основной патогенетической причиной большинства сердечно-сосудистых заболеваний служит атеросклеротическое поражение сосудистой стенки. В связи с этим предотвращение развития и замедление прогрессирования атеросклероза является основной задачей терапии у этой обширной группы пациентов.Cardiovascular diseases take the first place among the causes of mortality both in Russia and in many other countries of the world. The main pathogenetic cause of most cardiovascular diseases is atherosclerotic lesion of the vascular wall. In this regard, preventing the development and slowing the progression of atherosclerosis is the main task of therapy in this vast group of patients.
Коррекция нарушений липидного обмена в этой сфере занимает лидирующие позиции (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - 6). Препаратами первой линии в лечении дислипидемии у пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с атеросклерозом, являются статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы - ГМГ-КоА-редуктазы). Главной целью применения статинов у всех больных является замедление прогрессирования атеросклероза, что в свою очередь снижает риск развития осложнений и улучшает прогноз.Correction of lipid metabolism disorders in this area occupies a leading position (Diagnosis and correction of lipid metabolism disorders for the prevention and treatment of atherosclerosis. Russian recommendations // Cardiovascular therapy and prophylaxis. - 2007. - 6). The first-line drugs in the treatment of dyslipidemia in patients with risk factors for developing cardiovascular diseases associated with atherosclerosis are statins (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors - HMG-CoA reductase inhibitors). The main goal of using statins in all patients is to slow the progression of atherosclerosis, which in turn reduces the risk of complications and improves prognosis.
В настоящее время общедоступным является применение шести статинов - ловастатина, правастатина, симвастатина, флувастатина, аторвастатина и розувастатина. Среди перечисленных препаратов особое место занимает розувастатин, что связано с наличием у него неоспоримых преимуществ в отношении фармакологических и клинических свойств по сравнению с другими статинами. Розувастатин представляет собой синтетический статин, который в большей степени взаимодействует с ГМГ-КоА-редуктазой, что связано с более высокой аффинностью к активному центру этого энзима (P. Rubba, G. Marotta, М. Gentile. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vase Health Risk Manag. 2009; 5:343-352.). Также этот препарат имеет наиболее длительный период полувыведения среди всех статинов и является единственным статином, который минимально метаболизируется системой ферментов цитохрома Р450 (CYP 450) без значимого вовлечения изофермента 3A4. Это свойство розувастатина облегчает его назначение в составе комплексной терапии, например, с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, нитратами, антагонистами кальция, диуретиками, -адреноблокаторами. Что же касается безопасности и переносимости розувастатина, то она сравнима с таковыми и для других статинов - аторвастатина, симвастатина и правастатина, - что было показано на более чем 12 тыс. больных (P. Rubba, G. Marotta, М. Gentile. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vase Health Risk Manag. 2009; 5:343-352.)Currently, the use of six statins is widely available - lovastatin, pravastatin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin and rosuvastatin. Among these drugs, rosuvastatin occupies a special place, due to the fact that it has undeniable advantages in relation to pharmacological and clinical properties compared to other statins. Rosuvastatin is a synthetic statin that interacts more with HMG-CoA reductase, which is associated with a higher affinity for the active center of this enzyme (P. Rubba, G. Marotta, M. Gentile. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vase Health Risk Manag. 2009; 5: 343-352.). Also, this drug has the longest half-life among all statins and is the only statin that is minimally metabolized by the cytochrome P450 enzyme system (CYP 450) without significant involvement of the 3A4 isoenzyme. This property of rosuvastatin facilitates its appointment as part of complex therapy, for example, with angiotensin-converting enzyme inhibitors, nitrates, calcium antagonists, diuretics, β-blockers. As for the safety and tolerability of rosuvastatin, it is comparable to those for other statins - atorvastatin, simvastatin and pravastatin - which has been shown in more than 12 thousand patients (P. Rubba, G. Marotta, M. Gentile. Efficacy and safety of rosuvastatin in the management of dyslipidemia // Vase Health Risk Manag. 2009; 5: 343-352.)
Известно, что розувастатин {(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил](3Р,58)3,5-дигидроксигепт-6-еновой кислоты кальциевая соль} в качестве активного ингредиента и способ его синтеза впервые описаны в патенте ЕР 521471.It is known that rosuvastatin {(E) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl] (3P, 58) 3,5-dihydroxyhept- 6-enoic acid calcium salt} as an active ingredient and a method for its synthesis are first described in patent EP 521471.
Из предшествующего уровня техники широко известны и применимы гиполипидемическе составы, содержащие от 5 до 40 мг розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, представленные на рынке в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой.Hypolipidemic formulations containing 5 to 40 mg of rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which are available on the market as film-coated tablets, are widely known and applicable in the prior art.
В частности, известны составы препаратов Мертенил® (Регистрационное удостоверение ЛСР-000278/10, дата регистрации 25.01.2010 г. ), Роксера (Регистрационное удостоверение ЛП-001450, дата регистрации 24.01.2012 г. ), Розукард® (Регистрационное удостоверение ЛП-001704, дата регистрации 18.05.2012 г. ), Тевастор (Регистрационное удостоверение ЛП-001357 дата регистрации 15.12.2011 г. ), Акорта (Регистрационное удостоверение ЛП-000819, дата регистрации 07.10.2011 г. ) и другие.In particular, the known compositions of the preparations Mertenil® (Registration certificate LSR-000278/10, registration date 01/25/2010), Roxer (Registration certificate LP-001450, registration date 01/24/2012), Rosucard® (Registration certificate LP- 001704, registration date 05/18/2012), Tevastor (Registration certificate LP-001357 registration date 12/15/2011), Akorta (Registration certificate LP-000819, registration date 10/07/2011) and others.
Наиболее известным препаратом, содержащим розувастатин и широко представленным на рынке, является оригинальный препарат - Крестор® (Регистрационное удостоверение ITN 015644/01, дата регистрации 24.03.2009 г. ), изготовленный в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Указанные таблетки содержат следующие компоненты, мг.The most famous drug containing rosuvastatin and widely available on the market is the original drug - Crestor® (Registration Certificate ITN 015644/01, registration date 03.24.2009), made in the form of film-coated tablets. These tablets contain the following components, mg.
Крестор, ООО "АстраЗенека Фармасьютикалз" (Великобритания), таблетки покрытые пленочной оболочкой розового цвета. Состав: активное вещество: розувастатин (в форме кальциевой соли) 10, 20, 40 мг;Krestor, AstraZeneca Pharmaceuticals LLC (Great Britain), pink coated tablets. Composition: active substance: rosuvastatin (in the form of calcium salt) 10, 20, 40 mg;
Таблетки с аналогичным составом представлены в патентах RU 2206324, RU 2264210 и ЕА 014451.Tablets with a similar composition are presented in patents RU 2206324, RU 2264210 and EA 014451.
Основная проблема при разработке твердых лекарственных форм на основе розувастатина или его солей состоит в том, что это вещество особенно чувствительно к деградации в определенных условиях: они чувствительны к разложению под действием рН среды. Основными продуктами разложения розувастатина является (3R,5S) лактон (далее называемый лактон) и продукт окисления, называемый 5-кетокислота. Существующая возможность значительной деградации действующего вещества затрудняет получение и производство фармацевтической композиции с приемлемым сроком хранения как рыночного продукта. Соответственно при изготовлении лекарственной формы розувастатина перед специалистами в данной области стоит, главным образом, задача повышения стабильности активного начала. Рассматриваемые рецептуры требуют присутствия щелочной среды (например, карбоната или бикарбоната), которая способна создавать рН, по меньшей мере, 8 в водном растворе или дисперсионной среде рассматриваемых композиций.The main problem in the development of solid dosage forms based on rosuvastatin or its salts is that this substance is particularly sensitive to degradation under certain conditions: they are sensitive to decomposition under the influence of pH. The main decomposition products of rosuvastatin are (3R, 5S) lactone (hereinafter referred to as lactone) and an oxidation product called 5-keto acid. The existing possibility of significant degradation of the active substance makes it difficult to obtain and manufacture a pharmaceutical composition with an acceptable shelf life as a market product. Accordingly, in the manufacture of the dosage form of rosuvastatin, specialists in this field are mainly faced with the task of increasing the stability of the active principle. The formulations under consideration require the presence of an alkaline medium (for example, carbonate or bicarbonate), which is capable of creating a pH of at least 8 in an aqueous solution or dispersion medium of the compositions in question.
Так, в известном из предшествующего уровня техники, патенте RU 2264210 стабильность розувастатина повышается в результате выбора неорганической соли, которую добавляют в композицию и которая содержит один или более поливалентных неорганических катионов. В указанном случае поливалентный катион неорганической соли выбирают из следующих элементов: кальция, магния, цинка, алюминия и железа или их смеси.Thus, in the patent RU 2264210 known from the prior art, the stability of rosuvastatin is enhanced by the selection of an inorganic salt that is added to the composition and which contains one or more polyvalent inorganic cations. In this case, the polyvalent cation of the inorganic salt is selected from the following elements: calcium, magnesium, zinc, aluminum and iron, or a mixture thereof.
В патенте RU 2206324 решение проблемы стабильности розувастатина было найдено посредством включения в композицию трехосновной фосфатной соли, в которой катион является многовалентным, которая может быть выбрана из трехосновного фосфата кальция, трехосновного фосфата магния и трехосновного фосфата алюминия.In patent RU 2206324, a solution to the stability problem of rosuvastatin was found by incorporating a tribasic phosphate salt in the composition, in which the cation is a multivalent, which can be selected from tribasic calcium phosphate, tribasic magnesium phosphate and tribasic aluminum phosphate.
В качестве стабилизирующей добавки в композиции, содержащей аморфный розувастатин кальция, согласно патенту ЕА 014451 использовали гидроксид магния, и/или ацетат кальция, или глюконат кальция, или глицерофосфат кальция, или гидроксид алюминия.Magnesium hydroxide and / or calcium acetate or calcium gluconate or calcium glycerophosphate or aluminum hydroxide were used as a stabilizing additive in the composition containing amorphous calcium rosuvastatin according to patent EA 014451.
Для решения поставленной задачи в патенте RU 2508109 предлагается гиполипидемическая фармацевтическая композиция в виде твердой лекрственной формы, включающая в качестве действующего вещества розувастатин кальция в терапевтически эффективном количестве, предпочтительно в аморфной форме, и вспомогательные вещества: в качестве наполнителя - модифицированная лактоза, включающая 94,7-98,3 мас. % лактозы моногидрата и повидон, в качестве глиданта - диоксид кремния коллоидный и при этом композиция не содержит неорганическую соль с поливалентным катионом.To solve this problem, the patent RU 2508109 proposes a lipid-lowering pharmaceutical composition in the form of a solid dosage form, comprising as active ingredient calcium rosuvastatin in a therapeutically effective amount, preferably in an amorphous form, and excipients: as a filler, modified lactose, including 94.7 -98.3 wt. % lactose monohydrate and povidone, colloidal silicon dioxide as a glidant and the composition does not contain an inorganic salt with a polyvalent cation.
Таким образом, в настоящее время по-прежнему существует потребность в разработке и получении твердых лекарственных форм, содержащих розувастатин, отличающихся высокой химико-физической стабильностью при хранении в течение длительного времени и простотой изготовления, а также позволяющей расширить арсенал гиполипидемических препаратов отечественного производства.Thus, at present, there is still a need for the development and preparation of solid dosage forms containing rosuvastatin, characterized by high chemical and physical stability during storage for a long time and ease of manufacture, as well as allowing to expand the arsenal of lipid-lowering drugs of domestic production.
Цель настоящего изобретения - расширение арсенала лекарственных средств для лечения гиперхолестеринемии, атеросклероза, нарушений липидного обмена с помощью фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества розувастатин, и решение проблемы лактазной недостаточности. При этом полученная фармацевтическая композиция должна соответствовать требованиям действующей Государственной Фармакопеи, обладать хорошей прочностью и распадаемостью, быть стабильной при хранении и быстро высвобождать действующее вещество в желудочно-кишечном тракте.The purpose of the present invention is to expand the arsenal of drugs for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, lipid metabolism disorders using a pharmaceutical composition containing rosuvastatin as an active substance, and solving the problem of lactase deficiency. Moreover, the resulting pharmaceutical composition must comply with the requirements of the current State Pharmacopoeia, have good strength and disintegration, be stable during storage and quickly release the active substance in the gastrointestinal tract.
Поставленная цель достигнута разработкой фармацевтической композиции, состоящей из активного вещества - розувастатина, вспомогательных веществ.The goal was achieved by the development of a pharmaceutical composition consisting of an active substance - rosuvastatin, excipients.
В состав фармацевтической композиции не должна входить лактоза.The composition of the pharmaceutical composition should not include lactose.
Фармацевтическая композиция выполнена в разных лекарственных формах, предпочтительно в форме таблеток, покрытых оболочкой, но не ограничивается этим. Возможны варианты: капсулы.The pharmaceutical composition is in various dosage forms, preferably in the form of coated tablets, but is not limited to this. Possible options: capsules.
Несомненно, для разработки и производства ЛС со стабильным качеством необходима стандартизация всех ингредиентов, входящих в его состав. Стоит отметить положительные тенденции, наметившиеся в последнее время у отечественных разработчиков, в подходах к выбору действующих веществ, где главным критерием становится не стоимость, а соответствующее европейским стандартам фармакопейное качество.Undoubtedly, for the development and production of drugs with stable quality, standardization of all the ingredients included in its composition is necessary. It is worth noting the positive trends that have recently emerged among domestic developers in approaches to the selection of active substances, where the main criterion is not cost, but pharmacopoeial quality that meets European standards.
Предлагаются два варианта составов и способов получения фармацевтической композиции.Two options for compositions and methods for producing a pharmaceutical composition are provided.
Предлагаемые сочетания активного вещества и вспомогательных веществ определены экспериментально и являются оптимальными. В результате получены смеси веществ, обладающих хорошими технологическими свойствами в процессе таблетирования и капсулирования. Изготовленные таблетки обладают свойствами, удовлетворяющими требованиям на лекарственное средство, то есть имеют товарный вид без сколов и трещин, обладают достаточной прочностью и распадаемостью. Таблетки и капсулы с данными составами способствуют повышению стабильности активного начала.The proposed combinations of the active substance and excipients are determined experimentally and are optimal. The result is a mixture of substances with good technological properties in the process of tabletting and encapsulation. The manufactured tablets have properties that satisfy the requirements for the drug, that is, they have a marketable appearance without chips and cracks, have sufficient strength and disintegration. Tablets and capsules with these formulations help to increase the stability of the active principle.
Состав по Варианту 1 представлен в таблице 2.The composition according to Option 1 is presented in table 2.
Таблица 2table 2
Во всех имеющихся патентах и зарегистрированных препаратах на основе розувастатина, в основном, в качестве наполнителя применяется лактозы моногидрат или лактоза модифицированная. Но в медицине имеется проблема «непереносимости» лактозы, что означает неспособность переваривать лактозу, часто связанную с недостаточностью фермента лактазы. Также применение лактозы нежелательно пациентам, страдающим сахарным диабетом.In all available patents and registered preparations based on rosuvastatin, mainly lactose monohydrate or modified lactose is used as a filler. But in medicine there is the problem of “intolerance” of lactose, which means the inability to digest lactose, often associated with a deficiency of the lactase enzyme. Also, the use of lactose is undesirable for patients suffering from diabetes.
В предлагаемых нами составах авторами учтены данные прблемы и в качестве наполнителя предлагается маннитол, что позволяет решить проблему лактазной недостаточности.In the formulations we offer, the authors took into account these problems and mannitol is proposed as a filler, which allows us to solve the problem of lactase deficiency.
Маннитол представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, которое отличается сладковатым вкусом и полным отсутствием какого-либо ярко выраженного запаха, относится к группе шестиатомных спиртов-альдегидов.Mannitol is a colorless crystalline substance, which has a sweetish taste and the complete absence of any pronounced odor, belongs to the group of hexatomic aldehyde alcohols.
Маннитол можно встретить в составе продуктов диетического питания. Менее калорийный маннитол заменяет собой «белую смерть» или сахар. Кроме того, помогает предотвратить появление комков, а также слеживания готовой продукции, так как имеет очень низкую гигроскопичность - не забирает воду из воздуха, пока уровень влажности не достигнет 98%. Маннитол также обладает мощными дегидратирующими свойствами.Mannitol can be found in diet foods. Less high-calorie mannitol replaces “white death” or sugar. In addition, it helps prevent the appearance of lumps, as well as caking of the finished product, as it has a very low hygroscopicity - it does not take water from the air until the humidity level reaches 98%. Mannitol also has powerful dehydrating properties.
Экспериментальным путем установлено, что прочность таблеток на сжатие и на истираемость увеличивается при использовании в качестве наполнителя маннитола вместо лактозы от 8-9 кгс до 15 кгс. Данный параметр значительно влияет на дальнейшее качество таблеток при покрытии их пленочной оболочкой. Но для соответствия тесту «Растворение» и, следовательно, необходимому терапевтическому эффекту, в данных составах необходимо наличие дезинтегратора - крахмала кукурузного, предпочтительно прежелатинизированного или частично прежелатинизированного (но не ограничиваясь).It has been experimentally established that the compressive and abrasion resistance of tablets increases when using mannitol instead of lactose as a filler from 8-9 kgf to 15 kgf. This parameter significantly affects the further quality of the tablets when coated with a film coating. But in order to comply with the “Dissolution” test and, therefore, the necessary therapeutic effect, in these formulations it is necessary to have a disintegrator — corn starch, preferably pregelatinized or partially pregelatinized (but not limited to).
В данном составе предложен и маннит «Pearlitol 100SD-Mannitol» - второе поколение маннита, полученное с помощью распылительной сушки. Он отличается лучшими технологическими свойствами: обладает мелкопористой структурой частиц и низкой плотностью. Данная марка маннита характеризуется превосходной прессуемостью, отличной сыпучестью, химической стабильностью и не гигроскопична.In this composition, Pearlitol 100SD-Mannitol, the second generation of mannitol obtained by spray drying, is also proposed. It has the best technological properties: it has a finely porous particle structure and low density. This brand of mannitol is characterized by excellent compressibility, excellent flowability, chemical stability and is not hygroscopic.
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) выполняет функцию наполнителя и связующего вещества, обеспечивает высокую прессуемость и сыпучесть в составе с розувастатином. Предпочтительно (но не ограничиваясь) использовать микрокристаллическую целлюлозу марки МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR®102 или HEWETEN®102.Microcrystalline cellulose (MCC) serves as a filler and a binder, provides high compressibility and flowability in the composition with rosuvastatin. It is preferable (but not limited) to use MKC-102 microcrystalline cellulose under the trademarks VIVAPUR®102 or HEWETEN®102.
Микрокристаллическая целлюлоза - это очищенная, частично деполимеризованная целлюлоза, представляет собой белый или почти белый, без запаха и вкуса кристаллический порошок, состоящий из пористых частиц. Сорта микрокристаллической целлюлозы отличаются размером частиц и содержанием влаги, соответственно обладают различными свойствами и областью применения.Microcrystalline cellulose is a purified, partially depolymerized cellulose, is a white or almost white, odorless and tasteless crystalline powder consisting of porous particles. Varieties of microcrystalline cellulose differ in particle size and moisture content, respectively, have different properties and scope.
С целью повышения текучести таблетируемых масс, предотвращения налипания их на пуансоны и стенки отверстий матрицы в качестве смазывающего вещества используется стеарат магния, а в качестве скользящего вещества используется тальк.In order to increase the fluidity of the tableted masses, to prevent them from sticking to the punches and the walls of the holes of the matrix, magnesium stearate is used as a lubricant, and talc is used as a sliding substance.
Возможность осуществления изобретения по Варианту 1 иллюстрируется примером, представленным в таблице 4.The possibility of carrying out the invention according to Option 1 is illustrated by the example presented in table 4.
Состав по Варианту 2 представлен в таблицах 5-8.The composition of Option 2 is presented in tables 5-8.
Способ приготовления гранулThe method of preparation of granules
Предварительно взвесили на весах розувастатин кальция, МКЦ, маннитол, дигидрофосфат кальция, крахмал кукурузный, тальк, магния стеарат. В емкости методом тритурации (порционным введением) перемешали розувастатин кальция с маннитолом, т.е. вначале ввели розувастатин кальция, затем равное количество маннитола, тщательно перемешали, затем в несколько приемов при тщательном перемешивании добавили маннитол, количество приемов регулируется в зависимости от дозировки розувастатина. Чем меньше дозировка розувастатина, тем больше порционных введений. Затем смесь направили в миксер, добавили оставшееся количество маннитола, тщательно перемешали в течение 10 мин, затем добавили дигидрофосфат кальция. Тщательно смешали розувастатин кальция, маннитол, дигидрофосфат кальция. Массу просеяли через сито с размером отверстий сетки 1×1 мм. К массе добавили ранее просеянные МКЦ и крахмал кукурузный. Массу тщательно перемешали в течение 10 минут. Тальк и магния стеарат просеяли через сито с размером отверстий сетки 1×1 мм. Просеянные тальк и магния стеарат добавили к приготовленной массе. Массу тщательно перемешали в смесителе в течение 2 мин.Calcium rosuvastatin, MCC, mannitol, calcium dihydrogen phosphate, corn starch, talc, magnesium stearate were pre-weighed on the scales. Calcium rosuvastatin and mannitol, i.e. Calcium rosuvastatin was first administered, then an equal amount of mannitol was mixed thoroughly, then mannitol was added in several doses with thorough mixing, the number of doses was adjusted depending on the dosage of rosuvastatin. The lower the dosage of rosuvastatin, the greater the portioned doses. Then the mixture was sent to the mixer, the remaining amount of mannitol was added, thoroughly mixed for 10 minutes, then calcium dihydrogen phosphate was added. Calcium rosuvastatin, mannitol, calcium dihydrogen phosphate were thoroughly mixed. The mass was sieved through a sieve with a mesh size of 1 × 1 mm. The previously sifted MCC and corn starch were added to the mass. The mass was thoroughly mixed for 10 minutes. Talc and magnesium stearate were sieved through a sieve with a mesh size of 1 × 1 mm. Sifted talc and magnesium stearate were added to the cooked mass. The mass was thoroughly mixed in a mixer for 2 minutes.
Насыпной объем гранул готовой массы:The bulk volume of the granules of the finished mass:
2 гран./4,2 см3=0,4762 г/см3 2 gran./4.2 cm 3 = 0.4762 g / cm 3
Насыпная масса гранул:Bulk mass of granules:
2 гран./3,75 см3=0,5333 г/см3 2 gran./3.75 cm 3 = 0.5333 g / cm 3
Сыпучесть гранул с помощью коэффициента Карра - критерий качества сыпучести:Flowability of granules using the Carr coefficient - a criterion for the quality of flowability:
Для изготовления таблеток использовали метод прямого прессования, позволяющий исключить дополнительные технологические операции из производственного процесса.For the manufacture of tablets, the direct compression method was used, which eliminated additional technological operations from the production process.
Полученные гранулы стаблетировали. Возможно также капсулирование. Прочность таблеток-ядер более 15 кгс, прочность на истираемость 0,49%. Полученные таблетки покрывали пленочной желудочно-растворимой оболочкой - Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.The obtained granules were stabilized. Encapsulation is also possible. The strength of the tablet cores is more than 15 kgf, the abrasion resistance is 0.49%. The resulting tablets were coated with a gastro-soluble film film - Opadry or VIVACOAT RA-3P-209.
Opadry содержит в качестве пленкообразователя гидроксипропилметилцеллюлозу, в качестве пластификатора - полиэтиленгликоль, придающий помимо пластифицирующего действия блеск таблетке, и триацетин, помимо пластифицирующего действия уменьшающий образование пены в процессе приготовления суспензии, пигменты - двуоксись титана, а также полисахариды: лактоза, мальтодекстрин, полидекстроза. Преимуществами использования Opadry перед традиционно используемыми пленкообразователями является быстрота изготовления суспензии и легкость ее нанесения, а также отсутствие в составе покрытия консервантов и отходов в виде нерастворимых осадков. Немаловажным является и сокращение времени нанесения покрытия за счет возможного увеличения концентрации суспензии, что облегчает нанесение оболочки на хрупкие и непрочные таблетки, а также на таблетки, содержащие влаго- и светочувствительные лекарственные вещества. Следует отметить также превосходное прилипание пленки к таблеткам, что находит применение в затруднительных случаях, в частности при покрытии таблеток с гидрофобными лекарственными веществами (ибупрофен и др.). И наконец, следует отметить увеличение сроков годности таблеток с покрытием на основе Opadry вследствие большей стабильности лекарственной формы.Opadry contains hydroxypropyl methylcellulose as a film-forming agent, polyethylene glycol as a plasticizer, which in addition to the plasticizing effect shines a tablet, and triacetin, in addition to plasticizing action, which reduces the formation of foam during suspension preparation, pigments - titanium dioxide, as well as polysaccharides: lactose, maltodextrin, polysaccharides. The advantages of using Opadry over traditionally used film-forming agents are the speed of suspension production and ease of application, as well as the absence of preservatives and wastes in the form of insoluble precipitates in the coating composition. Also important is the reduction in the time of coating due to a possible increase in the concentration of the suspension, which facilitates the application of the coating on fragile and fragile tablets, as well as on tablets containing moisture- and photosensitive drugs. It should also be noted the excellent adhesion of the film to tablets, which finds application in difficult cases, in particular when coating tablets with hydrophobic medicinal substances (ibuprofen, etc.). Finally, it should be noted that the shelf life of the Opadry-based coated tablets is increased due to the greater stability of the dosage form.
VIVACOAT РА-3Р-209 - полностью готовая к применению система для нанесения пленочной оболочки на таблетки, гранулы, пеллеты. Данная система основана на полимере ГПМЦ/ПЭГ (гидроксипропилметилцеллюлоза/полиэтиленгликоль) и полидекстрозе, благодаря высокому содержанию твердых веществ в суспензии (до 20%) достигается более короткое время нанесения оболочки.VIVACOAT RA-3P-209 is a completely ready-to-use system for applying a film coating on tablets, granules, pellets. This system is based on the HPMC / PEG polymer (hydroxypropyl methylcellulose / polyethylene glycol) and polydextrose, due to the high solids content in the suspension (up to 20%), a shorter coating time is achieved.
Проверка качества таблеток показала, что содержание основного продукта деградации розувастатина - лактона, через 2 года хранения составляет не более 1,5% от массы действующего вещества и полностью удовлетворяет нормативным требованиям на фармацевтический препарат. Одновременно состав очень быстро распадается - 1,5-2 минуты, высвобождение действующего вещества составляет 97-100% и таблетки имеют высокую прочность как на излом, так и на истирание. Состав по Варианту 3 представлен в таблице 9.Quality control of the tablets showed that the content of the main degradation product of rosuvastatin - lactone, after 2 years of storage is not more than 1.5% by weight of the active substance and fully meets the regulatory requirements for the pharmaceutical preparation. At the same time, the composition breaks up very quickly - 1.5-2 minutes, the release of the active substance is 97-100% and the tablets have high fracture and abrasion strength. The composition according to Option 3 is presented in table 9.
Частицы большинства лекарственных веществ имеют небольшую силу сцепления между собой, в связи с чем при их таблетировании требуется высокое давление. Последнее часто способствует износу таблеточной машины и обуславливает получение некачественных таблеток.Particles of most medicinal substances have a small cohesive force between themselves, and therefore, high pressure is required when tabletting them. The latter often contributes to the deterioration of the tablet machine and causes the receipt of low-quality tablets.
Для достижения необходимой силы сцепления при небольших давлениях к лекарственным субстанциям прибавляют связующие вещества, которые при заполнении межчастичных пространств увеличивают площадь контактируемых поверхностей.In order to achieve the necessary cohesive force at low pressures, binders are added to the drug substances, which, when filling interparticle spaces, increase the area of contact surfaces.
Так, поливинилпирролидон (ПВП) широко используется в таблеточном производстве и приводится в USP (The United State Pharmacopoeia) и BP (British Pharmacopoeia) соответственно как "Повидон"/"Поливидон" (растворим в воде) и "Кросповидон"/ "Сополивидон" (нерастворим в воде). ПВП выпускается под разными торговыми марками а именно: Плаздоны (водорастворимые), Полиплаздоны (водонерастворимые, фирма производитель - ISP, США) и Коллидоны (как водорастворимые, так и водонерастворимые, фирма-производитель - BASF, Германия).So, polyvinylpyrrolidone (PVP) is widely used in tablet production and is listed in the USP (The United State Pharmacopoeia) and BP (British Pharmacopoeia) respectively as "Povidone" / "Polyvidone" (soluble in water) and "Crospovidone" / "Copolyvidone" ( insoluble in water). PVP is produced under various trademarks, namely: Plazdons (water-insoluble), Polyplasdons (water-insoluble, manufacturer - ISP, USA) and Collidons (both water-soluble and water-insoluble, manufacturer - BASF, Germany).
В данном составе предложен и Полиплаздон XL (но не ограничивая).In this composition, Polyplazdon XL is also proposed (but not limiting).
ПВП, в частности и Полиплаздон XL, оказывает и разрыхляющее действие, т.е. улучшает распадаемость таблеток в среде желудочно-кишечного тракта.PVP, in particular Polyplazdon XL, also has a loosening effect, i.e. improves the disintegration of tablets in the gastrointestinal tract.
Полиплаздон XL имеет средний размер частиц 100 m - поперечносшитый полимер, применяемый в количестве 0,5-5% при получении таблеток прямым прессованием и с использованием влажного или сухого гранулирования.Polyplazdone XL has an average particle size of 100 m - a cross-linked polymer used in an amount of 0.5-5% when receiving tablets by direct compression and using wet or dry granulation.
Полиплаздон XL имеет некоторые преимущества перед Коллидоном CL. Так, например, таблетки, полученные прямым прессованием с содержанием Коллидона CL в количестве 5% от массы таблетки, имеют по сравнению с таблетками, содержащими в аналогичном количестве Полиплаздон XL, более низкую прочность по истечении двух месяцев ускоренного старения при температуре 37°C, а по истечении шести месяцев они ломаются и крошатся.Polyplazdone XL has some advantages over Collidone CL. So, for example, tablets obtained by direct compression with the content of Collidone CL in the amount of 5% by weight of the tablets, compared to tablets containing the same amount of Polyplazdone XL, have lower strength after two months of accelerated aging at a temperature of 37 ° C, and after six months, they break and crumble.
Фармацевтическая композиция в качестве наполнителя может содержать маннитол марки «Pearlitol 100SD" (но не ограничиваясь).The pharmaceutical composition as a filler may contain mannitol brand "Pearlitol 100SD" (but not limited to).
Фармацевтическая композиция может содержать МКЦ-102 под торговыми марками VIVAPUR®102 или HEWETEN®102 (но не ограничиваясь).The pharmaceutical composition may contain MCC-102 under the trademarks VIVAPUR®102 or HEWETEN®102 (but not limited to).
Фармацевтическая композиция может содержать кросповидон торговой марки Полиплаздон XL (но не ограничиваясь).The pharmaceutical composition may contain crospovidone trademark Polyplazdone XL (but not limited to).
Фармацевтическая композиция в качестве пленочной желудочно-растворимой оболочки может использовать Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209 (но не ограничиваясь).The pharmaceutical composition may use Opadry or VIVACOAT RA-3P-209 (but not limited to) as a gastro-soluble film film.
Возможность осуществления изобретения по Варианту 3 иллюстрируется примером, представленным в таблице 10.The possibility of carrying out the invention according to Option 3 is illustrated by the example presented in table 10.
Составы по Варианту 4 представлены в таблицах 11-14.The compositions of Option 4 are presented in tables 11-14.
Способ приготовления гранулThe method of preparation of granules
Предварительно взвесили на весах розувастатин кальция, МКЦ 102, маннитол, кроссповидон, тальк, магния стеарат. В емкости методом тритурации (порционным введением) перемешали розувастатин кальция с МКЦ, т.е. вначале ввели розувастатин кальция, затем равное количество МКЦ, тщательно перемешали, затем в несколько приемов при тщательном перемешивании добавили МКЦ, количество приемов регулируется в зависимости от дозировки розувастатина. Чем меньше дозировка розувастатина, тем больше порционных введений. Затем смесь направили в миксер, добавили оставшееся количество МКЦ, тщательно перемешали в течение 10 мин, зачем добавили маннитол, перемешали в течение 10 мин, ввели кросповидон, перемешали 10 мин, добавили тальк и магния стеарат, перемешали в течение 2 мин Таблеточную массу пропустили через сито 1×1 мм.Calcium rosuvastatin, MCC 102, mannitol, crospovidone, talc, magnesium stearate were pre-weighed on a balance. Calcium rosuvastatin with MCC, i.e. calcium rosuvastatin was first administered, then an equal amount of MCC, mixed thoroughly, then MCC was added in several doses with thorough mixing, the number of doses is adjusted depending on the dosage of rosuvastatin. The lower the dosage of rosuvastatin, the greater the portioned doses. Then the mixture was sent to the mixer, the remaining amount of MCC was added, mixed thoroughly for 10 minutes, why mannitol was added, mixed for 10 minutes, crospovidone was added, mixed for 10 minutes, talc and magnesium stearate were added, mixed for 2 minutes. sieve 1 × 1 mm.
Насыпной объем гранул готовой массы:The bulk volume of the granules of the finished mass:
2 гр/4,1 см3=0,4878 г/см3 2 g / 4.1 cm 3 = 0.4878 g / cm 3
Насыпная масса гранул:Bulk mass of granules:
2 гр/3,73 см3=0,5362 г/см3 2 g / 3.73 cm 3 = 0.5362 g / cm 3
Сыпучесть гранул с помощью коэффициента Карра - критерий качества сыпучести:Flowability of granules using the Carr coefficient - a criterion for the quality of flowability:
Для изготовления таблеток использовали метод прямого прессования, позволяющий исключить дополнительные технологические операции из производственного процесса.For the manufacture of tablets, the direct compression method was used, which eliminated additional technological operations from the production process.
Полученные гранулы стаблетировали. Возможно также капсулирование. Прочность таблеток-ядер более 15 кгс, прочность на истираемость 0,51%. Полученные таблетки покрывали пленочной желудочно-растворимой оболочкой Opadry или VIVACOAT РА-3Р-209.The obtained granules were stabilized. Encapsulation is also possible. The strength of the tablet cores is more than 15 kgf, the abrasion resistance is 0.51%. The resulting tablets were film-coated with a gastro-soluble Opadry or VIVACOAT PA-3P-209 film.
Проверка качества таблеток показала, что содержание основного продукта деградации розувастатина - лактона, через 2 года хранения составляет не более 1,5% от массы действующего вещества и полностью удовлетворяет нормативным требованиям на фармацевтический препарат. Одновременно состав очень быстро распадается - 1,5-3 минуты, высвобождение действующего вещества составляет 96-100% и таблетки имеют высокую прочность как на излом, так и на истирание.Quality control of the tablets showed that the content of the main degradation product of rosuvastatin - lactone, after 2 years of storage is not more than 1.5% by weight of the active substance and fully meets the regulatory requirements for the pharmaceutical preparation. At the same time, the composition breaks up very quickly - 1.5-3 minutes, the release of the active substance is 96-100% and the tablets have high fracture and abrasion strengths.
ЛИТЕРАТУРАLITERATURE
1. Абдрашитова А.Т., Панова Т.Н., Белолапенко И.А., Френкель М.В. Использование розувастатина в качестве геропротектора у лиц, занятых на газодобывающем производстве // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - №7(4). - С. 447-451.1. Abdrashitova A.T., Panova T.N., Belolapenko I.A., Frenkel M.V. The use of rosuvastatin as a geroprotector in people employed in gas production // Rational pharmacotherapy in cardiology. - 2011. - No. 7 (4). - S. 447-451.
2. Barrios V., Lobos J.M., Serrano A., et al. Cost-effectiveness analysis of rosuvastatin vs generic atorvastatin in Spain // J. Med. Econ. 2012. Vol. 15 (Suppl. 1). P. 45-54.2. Barrios V., Lobos J. M., Serrano A., et al. Cost-effectiveness analysis of rosuvastatin vs generic atorvastatin in Spain // J. Med. Econ. 2012. Vol. 15 (Suppl. 1). P. 45-54.
3. Fragoulakis V., Kourlaba G., Maniadakis N. Economic evaluation of statins in high-risk patients treated for primary and secondary prevention of cardiovascular disease in Greece // Clinicoecon. Outcomes Res. 2012. Vol. 4. P. 135-143.3. Fragoulakis V., Kourlaba G., Maniadakis N. Economic evaluation of statins in high-risk patients treated for primary and secondary prevention of cardiovascular disease in Greece // Clinicoecon. Outcomes Res. 2012. Vol. 4. P. 135-143.
4. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Шахрай Н.Б. и др. Влияние розувастатина на липидный обмен, микроциркуляцию и показатели центральной гемодинамики у больных с острым коронарным синдромом // Consilium Medicum. - 2011. - №5. - С. 85-89.4. Zadionchenko B.C., Shekhyan GG, Shakhrai NB et al. Effect of rosuvastatin on lipid metabolism, microcirculation, and central hemodynamic parameters in patients with acute coronary syndrome // Consilium Medicum. - 2011. - No. 5. - S. 85-89.
5. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Кузьмина И.М. и др. Гиполипидемические эффекты интенсивных режимов применения статинов при лечении больных с острым коронарным синдромом: подходы к выбору препарата и его дозы // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2012. - №5(4). - С. 36-41.5. Gilyarevsky S.R., Orlov V.A., Kuzmina I.M. et al. Hypolipidemic effects of intensive statin regimens in the treatment of patients with acute coronary syndrome: approaches to the choice of the drug and its dose // Cardiology and Cardiovascular Surgery. - 2012. - No. 5 (4). - S. 36-41.
6. Зубарева М.. Рожкова Т., Горнякова Н. и др. Эффективность, безопасность и переносимость терапии розувастатином у больных очень высокого сердечно-сосудистого риска с первичной гиперхолестеринемией (предварительные результаты исследования «40×40»)//Врач. - 2012. - №12. - С. 61-65.6. Zubareva M. .. Rozhkova T., Gornyakova N. et al. Efficiency, safety and tolerability of rosuvastatin therapy in patients with very high cardiovascular risk with primary hypercholesterolemia (preliminary results of the “40 × 40” study) // Doctor. - 2012. - No. 12. - S. 61-65.
Claims (24)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015142645A RU2606592C1 (en) | 2015-10-07 | 2015-10-07 | Pharmaceutical composition containing rosuvastatin calcium salt (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015142645A RU2606592C1 (en) | 2015-10-07 | 2015-10-07 | Pharmaceutical composition containing rosuvastatin calcium salt (versions) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2606592C1 true RU2606592C1 (en) | 2017-01-10 |
Family
ID=58452495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015142645A RU2606592C1 (en) | 2015-10-07 | 2015-10-07 | Pharmaceutical composition containing rosuvastatin calcium salt (versions) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2606592C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001062230A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for producing pharmaceutical dosage forms |
| WO2007071357A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising (e) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5 -yl- (3r, 5s) -3, 5-dihydr0xyhept-6-en0ic acid |
| EP2138165A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| RU2548673C2 (en) * | 2009-08-19 | 2015-04-20 | ЭЙСАЙ Ар ЗНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО.,ЛТД. | Pharmaceutical composition containing quinoline derivative |
-
2015
- 2015-10-07 RU RU2015142645A patent/RU2606592C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001062230A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Method for producing pharmaceutical dosage forms |
| WO2007071357A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising (e) -7- [4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5 -yl- (3r, 5s) -3, 5-dihydr0xyhept-6-en0ic acid |
| EA015682B1 (en) * | 2005-12-20 | 2011-10-31 | Лек Фармасьютиклз Д.Д. | Pharmaceutical composition |
| EP2138165A1 (en) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising a statin |
| RU2548673C2 (en) * | 2009-08-19 | 2015-04-20 | ЭЙСАЙ Ар ЗНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО.,ЛТД. | Pharmaceutical composition containing quinoline derivative |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, Пособие для врачей, Москва, "Новая волна", Издатель Умеренков, 2012, стр.465, РОЗУВАСТАТИН. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI111806B (en) | Pharmaceutical compositions | |
| RU2683937C2 (en) | Composite formulation for oral administration comprising ezetimibe and rosuvastatin | |
| RU2563819C2 (en) | Drug forms of iron (iii) citrate | |
| RU2616516C2 (en) | Pharmaceutical composition containing olmesartan medoxomil and rosuvastatin or its salt | |
| KR20040101550A (en) | High drug load tablet | |
| KR102058097B1 (en) | Darunavir combination formulations | |
| SK14622002A3 (en) | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin | |
| TWI700100B (en) | Composite formulation for oral administration comprising ezetimibe and rosuvastatin and a process for the preparation thereof | |
| US20040102522A1 (en) | Dosage form of sodium ibuprofen | |
| JP2011506373A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP7094944B2 (en) | Pharmaceutical composition containing rosuvastatin and ezetimibe and method for preparing the same | |
| EA034711B1 (en) | Medical composition containing a cholesterol absorption inhibitor and cholesterol biosynthesis inhibitor | |
| CA2761212A1 (en) | Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of it manufacturing | |
| US20110111021A1 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| JP2015526509A (en) | Pharmaceutical composite capsule preparation containing irbesartan and HMG-CoA reductase inhibitor | |
| US20080020042A1 (en) | Dosage form of sodium ibuprofen | |
| RU2651460C2 (en) | COMBINED COMPOSITION CONTAINING METFORMIN OF SUSTAINED RELEASE AND INHIBITOR HMG-CoA-REDUCTASE OF IMMEDIATE RELEASE | |
| EP1684728B1 (en) | Non-effervescent form of sodium naproxen comprising i.a. sodium hydrogen carbonate | |
| RU2606592C1 (en) | Pharmaceutical composition containing rosuvastatin calcium salt (versions) | |
| MX2012014437A (en) | Controlled release nucleated tablet. | |
| US20220287978A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CA2893480C (en) | Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide | |
| KR102206535B1 (en) | Oral composite tablet comprising ezetimibe and rosuvastatin | |
| CZ2007169A3 (en) | Pharmaceutical composition containing atorvastatin as active substance | |
| RU2479310C2 (en) | Pharmaceutical composition for treating arterial hypertension and congestive cardiac failure and method for preparing it |