RU2604412C2 - Фотодинамическая терапия злокачественного новообразования животного - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области ветеринарии, более конкретно к ветеринарной онкологии, и может быть использовано для фотодинамической терапии злокачественных новообразований у животных. Изобретение представляет собой способ фотодинамической терапии злокачественного новообразования, включающий комбинированное использование фотосенсибилизаторов, при накоплении их в злокачественном новообразовании в течение 180 минут с последующей активацией излучением длиной волны, соответствующей длине волны поглощения фотосенсибилизаторов, выбранными длинами волн, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизаторов используют препараты Фотодитазин и Димегин, вводимые внутривенно в произвольной последовательности, выбирая дозы введения для Фотодитазина в диапазоне более 1,5 мг/кг и не более 2,5 мг/кг массы тела, а для Димегина в диапазоне 0,5 мг/кг…2,0 мг/кг массы тела, причем время накопления дополнительно выбирают 120 минут…240 минут, фотосенсибилизаторы, накопленные в злокачественном новообразовании, активируют при дозе излучения от 300 Дж до 800 Дж. Облучают злокачественное новообразование излучением, преимущественно, полупроводникового излучателя, с длинами волн, соответствующими длинам волн поглощения фотосенсибилизаторов в областях онкообразования. Для облучения могут быть выбраны полупроводниковые лазеры или суперлюминесцентные светодиоды с полосой испускания не более 20 нм. Использование изобретения позволяет повысить эффективность комбинированного применения фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии и улучшить терапевтический эффект при лечении опухолей. 7 з.п. ф-лы, 14 ил., 7 пр.

Description

Изобретение относится к ветеринарии (ветеринарной медицине), ветеринарной онкологии, и может быть использовано для фотодинамической терапии злокачественных новообразований различной локализации у животных.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) - новый безвредный, не ионизирующий способ лечения злокачественных новообразований, обладающий избирательным воздействием на ткань опухоли и не затрагивающий здоровые ткани. Сущность метода ФДТ при злокачественных новообразованиях заключается в том, что пациенту с опухолью вводится фотосенсибилизатор, который после накопления в опухоли активируют лазером. В результате выделяющийся атомарный кислород разрушает опухолевые клетки [Филоненко Е.В. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в онкологии. Дисс. на д-ра мед. наук. - М., - 2006].

История развития ФДТ изложена в работе Е.В. Филоненко «История развития флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии и их возможности в онкологии» [Российский химический журнал (Журнал Российского химического общества им. Д.И. Менделеева), т. LVII, №2, 2013 г.].

Впервые данный метод был освещен в работе O.Raab, опубликованной в 1900 г. Он установил, что низкие концентрации красителей акридинового и других рядов, химически инертных в темноте, приводят к быстрой гибели парамеции при облучении их солнечным светом. Работа выполнена под руководством профессора Tappeiner Н. v., высоко оценившим это открытие [Raab О., Ueber die Wirkung fluoreszierender Stoffe auf Infusoria. Z Biol. 1900, vol. 39, p.524; Tappeiner H. v. Ueber die Wirkung fluoreszierender Stoffe auf Infusorien nach Versuchen von Raab. Muench Med Wochenschr 1900, vol. 1, рр. 5-7]. В 1903-1905 г. H. Tappeiner совместно с A. Jesionek опубликовали результаты клинического применения эозина, флуоресцина и света при лечении герпеса, псориаза и рака кожи [Tappeiner Н. v, Jesionek A. Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen. Muench Med Wochenschr 1903, vol. 50, рр. 2042-2044]. В 1924 г. A. Polikard замечает, что в опухолях животных могут накапливаться эндогенные порфирины, обладающие способностью флуоресцировать при облучении светом видимой части спектра [Policard A., Etude sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examinees a la lumiere de Wood. С R Soc Biol 1924, vol. 91, pp. 1423-1424]. В 1942 г. H. Auler и G. Banzer из Берлина зафиксировали красную флуоресценцию в первичной опухоли и в метастазах у крыс после подкожного и внутримышечного введения гематопорфирина [Auler Н, Banzer G., Untersuchungen ueber die Rolle der Porphyrine bei geschwulskranken Menschen und Tieren. Z Krebsforsch 1942, v. 53, pp. 65-68].

Современный этап развития начался в 1960-е годы с исследований R. Lipson в США, которые показали, что введение онкологическим больным производного гематопорфирина, полученного путем ацетилирования и восстановления порфириновой смеси, обогащенной гидрофобными олигомерами, приводит к возможности регистрировать флуоресценцию опухолей [Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. A further evaluation of the use of hematoporphyrin derivative as a new aid for the endoscopic detection of malignant disease. Dis Chest 1964, vol. 46, pp. 676-679; Lipson R.L., Pratt J.H., Baldes E.J. Dockerty M.B., Hematoporphyrin derivative for detection of cervical cancer. Obstet Cynecol, 1964, vol. 24, pp. 78-84]. В России, несмотря на многолетние экспериментальные исследования, ФДТ опухолей получила развитие в клинике только с 1992 г., когда была создана лекарственная форма первого отечественного фотосенсибилизатора (ФС) - препарата Фотогем, относящегося к группе производных гематопорфирина (МИТХТ им. М.В. Ломоносова, проф. А.Ф. Миронов). Через два года (в 1994 г.) были начаты клинические испытания ФС второго поколения - Фотосенса (сульфированный фталоцианин алюминия), разработанного в ГНЦ РФ «НИОПИК» (чл.-кор. РАН, проф. Г.Н. Ворожцов, проф. Е.А. Лукьянец). В 1999 г. начато применение в клинике препарата на основе 5-аминолевулиновой кислоты - Аласенса (ГНЦ РФ «НИОПИК», чл.-корр. РАН, проф. Г.Н. Ворожцов, проф. Е.А. Лукьянец), а в 2002 и 2004 г.г. - препаратов, синтезированных на основе Хлорина Е6 - Радахлорина (ООО «Радафарма», к. х. н. А.В. Решетников) и Фотодитазина (ООО «BETA-ГРАНД», проф. Г. В. Пономарев).

Препарат Фотодитазин (N-диметилглюкаминовая соль хлорина Е6) имеет наибольшую скорость накопления только в областях пролиферации. Его структурная формула и спектр поглощения приведены в [Ю.В. Кульвелис, В.А. Трунов и др., «Комплексы феррожидкостей с Фотодитазином и перспективы их применения в фотодинамической терапии», Журнал структурной химии, 2009, т. 50, №5, сс. 986-990] и (см. Фиг. 1 в [патент RU 2448745, публ. 27.04.2012, приоритет от 31.05.2010, кл. A61N 5/06, А61В 17/00, A61K 31/409, А61Р 35/00]. В электронном спектре поглощения Фотодитазина наблюдаются пять характеристических полос поглощения с максимумами при длинах волн 400±2 нм, 504±2 нм, 534±2 нм, 608±2 нм, 662±2 нм (см. Фиг. 1 в [патенте RU 2448745, публ. 27.04.2012, А61В 5/06]). Максимальный «пик» поглощения приходится на длину волны в 402 нм, при этом энергетические затраты на возбуждение могут быть в 3 раза меньше, чем в спектре 660 нм. Обширные клинические исследования Фотодитазина как противоопухолевого препарата проводились в ведущих онкологических научных центрах: Научно-исследовательском институте онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ (Санкт-Петербург), ГУ Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина РАМН (Москва) и ряде других.

Фотодитазин относится к классу низкотоксичных веществ (LD50 равно 158 мг/кг при средней терапевтической дозе 0,8 мг/кг), стабилен по составу и при хранении, не пирогенен, гистаминоподобные эффекты отсутствуют, имеет высокую тропность (быстро накапливается в опухоли при коэффициенте контрастности по отношению к окружающей нормальной ткани более 10) и выводится из организма практически полностью в течение суток [А.В. Гейниц, Р.Ф. Баум, А.М. Зарецкий, Фотодинамическая терапия в лечебной практике, ГНЦ Лазерной медицины, Москва, ООО «Вета-Гранд», Москва; ГОСТ Р 50723-94; СанПиН 5804-91].

Авторами патента RU 2448745 предложен способ квантовой ФДТ. Способ включает введение препарата Фотодитазин в дозе 5 мг на 20 мл физиологического раствора. Через 1-1,5 часа после введения проводят лазерное облучение новообразования с использованием излучателя с выходной мощностью оптического элемента 100 мВт, световой энергией 60-80 Дж/см² и длиной волны 402 нм, что соответствует максимальному пику поглощения введенного внутрипузырно Фотодитазина и образованию свободных радикалов или атомарного кислорода, которые необратимо повреждают клеточные структуры опухоли.

Используемый ФС Фотодитазин не образуется в организме животных и при его введении накапливается в основном в патологически измененной ткани. В то же время его тропность все же не достаточно высока и при реально возможном времени воздействия излучением на опухоль не достигается полной регрессии процесса.

Более широкое использование производных порфиринов для ФДТ стало возможным после разработки препарата Димегин (динатриевая соль 2,4-ди(1-метоксиэтил)-дейтеропорфирина-ГХ) [см., например, Копаева В.Г., Андреев Ю.В., Чиссов И.В. и др. Применение фотодинамической терапии для лечения неоваскуляризации роговицы (экспериментальные исследования). Офтальмохирургия, 1993, том 1, С. 65-70; В.М. Бондаренко, Ю.В. Алексеев и др., Перспективы применения динатриевой соли 2,4-ди(1-метоксиэтил)-дейтеропорфирина - IX («Димегина») в клинической практике для лечения неонкологических заболеваний, журнал «Биомедицинская химия», 2014, т. 60, N 3, сс. 338-347]. Димегин представляет собой рыхлый легко электризующийся не токсичный порошок темно-бордового цвета с металлическим блеском, хорошо растворимый в воде, этаноле и в метаноле. Спектр поглощения Димегина в водных растворах зависит от рН среды и имеет максимумы поглощения при длинах волн 395 нм - 410 нм и 610 нм - 620 нм. При понижении рН раствора до нейтрального происходит заметная ассоциация, что проявляется в изменении интенсивности полос в видимой части спектра. Известна высокая антимикробная активность Димегина. Обнаружена повышенная тропность к опухолям: кратность накопления в опухолях по сравнению с окружающими тканями составляла 16-30. Димегин обладает медленной элиминацией из организма и длительной кожной фототоксичностью, что характерно для ФС порфиринового ряда. Кроме того, его фотодинамическая эффективность практически равна фотодинамической эффективности Фотодитазина.

Известна мазь на основе Димегина для ФДТ лейкоза лабораторных животных [патент 2123326, публ. 20.12.1998, приоритет 18.07.1996, МПК A61K 9/06, A61K 31/555]. Мазь можно использовать только для лечения наружных образований, что сужает область применения известного предложения.

В соответствии с патентом 2410091 для лечения лейкоза лабораторных животных предложено обкалывать опухоль Димегином и через 50-60 мин проводить внутриопухолевое облучение монохроматическим излучением с длиной волны 630 нм в течение 10-15 мин [патент 2410091, публ. 27.01.2011, приоритет 29.09.2009, МПК A61K 31/409, A61N 5/06, А61Р 35/02]. Затем предложено дополнительно внутривенно вводить Димегин и через 50-60 мин с помощью стента проводить внутривенное облучение монохроматическим излучением той же длиной волны продолжительностью 10-15 мин. По мнению авторов способ позволяет предотвратить гематогенное метастазирование, увеличить срок жизни, повысить эффективность лечения лейкоза у лабораторных животных (в частности, у мышей) методом ФДТ и в последующем перенести его в экспериментальную медицину. В то же время так как препарату Димегин присущи свойства всех порфиринов - накопление на поверхности организма, в коже, глазах, характерна увеличенная реакция на солнечный свет, а также медленная элиминация, поэтому не желательно введение его в больших количествах.

Для преодоления отрицательного воздействия Димегина - снижения его кожной фототоксичности и увеличения скорости элиминации Давыдовым Е.В. было предложено при ФДТ комбинированное использование фотосенсибилизаторов Хлорина Е6 - системного применения, и порфирина (Димегин) - местного [Е.В. Давыдов, Опыт комбинированного использования фотосенсибилизаторов. Российский биотерапевтический журнал. Теоретический и научно-практический журнал., 2013 г., Том 12, №2, Материалы Белорусско-Российской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты», Минск, 23-25 мая 2013 года, с. 26]. ФДТ проводилась у мелких домашних животных с наружными опухолями различной этиологии и локализации (в том числе фибросаркома и аденокарцинома молочной железы). Хлорин Е6 применялся внутривенно в дозах 0,8-1,4 мг/кг, Димегин - наружно в виде геля. Использовали диодный лазер мощностью 0,1-1,5 Вт, с длиной волны 662 нм, для активации Димегина - диодный лазер мощностью 1,5 Вт, с длиной волны 620 нм. Активация ФС проводилась через 3 часа после введения. Плотность энергии составляла 300-500 Дж/см². Приведенные тезисы доклада Е.В. Давыдова выбраны в качестве прототипа.

Осложнений при комбинированном применении ФС замечено не было. При сравнении различных методов отмечено, что комбинированное применение ФС (по сравнению со стандартной ФДТ) приводит к более выраженному эффекту. В то же время после ФДТ клинически наблюдалась как полная регрессия, так и частичная регрессия или стабилизация. Кроме того, предложенный способ не позволял проводить ФДТ опухолевых масс, распространяющихся на большую глубину от поверхности, так и опухолей тканей внутренних органов. Выяснено, что имеются трудности в подборе вводимых доз ФС для злокачественных новообразований, плохо накапливающих ФС, таких как липосоркома, фибросаркома и пр. При этом достаточно велики энергозатраты.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение эффективности комбинированного применения фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии при степени кожной фототоксичности и скорости элиминации аналогичным прототипу и практическом отсутствии других побочных явлений, улучшение лечения опухолей, плохо накапливающих фотосенсибилизаторы, таких как липосоркома, фибросаркома и пр., упрощение подбора оптимальных доз для различных видов патологий, улучшение терапевтического эффекта при лечении опухолевых масс, распространяющихся на большую глубину от поверхности, так и опухолей тканей внутренних органов, а также возможности снижения энергозатрат.

В соответствии с изобретением технический результат достигается тем, что предложен способ фотодинамической терапии злокачественного новообразования, включающий комбинированное использование фотосенсибилизаторов, при накоплении их в злокачественном новообразовании в течение 180 минут с последующей активацией излучением излучателя длиной волны, соответствующей длине волны поглощения фотосенсибилизаторов. В качестве фотосенсибилизаторов используют препараты Фотодитазин и Димегин, вводимые внутривенно в произвольной последовательности. Для Фотодитазина выбирают дозы введения в диапазоне более 1,5 мг/кг и не более 2,5 мг/кг массы тела, а для Димегина - в диапазоне 0,5 мг/кг … 2,0 мг/кг массы тела. Время накопления дополнительно выбирают 120 минут … 240 минут, включительно. Фотосенсибилизаторы, накопленные в злокачественном новообразовании, активируют при дозе излучения от 300 Дж до 800 Дж.

Существенным отличием заявленного способа является предложенная неочевидная совокупность признаков изобретения: новое соотношение фотосенсибилизаторов (ФС) Димегина и Фотодитазина при их внутривенном введении в организм животного не только Фотодитазина, но и Димегина, с расширенными диапазонами времени их накопления и доз облучения злокачественного новообразования для достижения полной регрессии процесса. Получено повышение эффективности комбинированного применения ФС для ФДТ по сравнению с выбранным прототипом, особенно при лечении опухолевых масс, распространяющихся на большую глубину от поверхности, так и опухолей тканей внутренних органов. Выбранные соотношения доз введения ФС и доз облучения позволили улучшить лечение опухолей, плохо накапливающих ФС, таких как липосоркома, фибросаркома и пр. При этом отмечено упрощение подбора оптимальных доз введения ФС для различных видов патологий и снижение энергозатрат при их лечении. Кроме того, наблюдали, что кожная фототоксичность и скорость элиминации были близки к наблюдаемым при введении только Фотодитазина, то есть так же как в патенте RU2448745. Других побочных явлений замечено не было.

Выбор длин волн определен известными максимальными значениями поглощения при длинах волн 395 нм-410 нм и 610 нм-620 нм для Димегина [В.М. Бондаренко, Ю.В. Алексеев и др., «Биомедицинская химия», 2014, т. 60, N 3, сс. 338-347] и 400±2 нм и 662±2 нм для Фотодитазина [патент RU 2448745, публ. 27.04.2012, А61В 5/06]. Предложение позволило в случае активизации ФС в опухоли излучением с длиной волны 400 нм…410 нм дополнительно снизить энергетические затраты, так как максимальный «пик» поглощения Фотодитазина приходится на длину волны 400±2 нм.

Технический результат достигается тем, что фотосенсибилизаторы, накопленные в злокачественном новообразовании, активируют излучением с длинами волн 390…410 нм.

Технический результат достигается тем, что фотосенсибилизаторы, накопленные в злокачественном новообразовании, активируют излучением с длинами волн 600…630 нм.

Технический результат достигается тем, что фотосенсибилизаторы, накопленные в злокачественном новообразовании, активируют излучением с длинами волн 650 нм…670 нм и и 390 нм…410 нм одновременно.

Технический результат достигается тем, что фотосенсибилизаторы, накопленные в злокачественном новообразовании, активируют излучением с длинами волн 650 нм … 670 нм и 600 нм … 630 нм одновременно.

Технический результат достигается тем, что фотосенсибилизаторы, накопленные в злокачественном новообразовании, активируют излучением с длинами волн 390 нм … 410 нм и 600 нм … 630 нм одновременно.

Для реализации способа имеют преимущество полупроводниковые излучатели ввиду их миниатюрности и простоты использования. Полупроводниковыми излучателями могут быть как полупроводниковые лазеры, так и суперлюминесцентные светодиоды с полосой испускания не более 20 нм.

Предложенный способ позволяет перед ФДТ провести флуоресцентную диагностику (ФД) с уже накопленными в злокачественном новообразовании теми же ФС, то есть ФД можно совместить с лечением, так же как предложено в прототипе.

В известных источниках информации не найдена предложенная здесь совокупность признаков, что подтверждает наличие новизны изобретения. Кроме того, из всех обнаруженных источников информации не вытекает, что предложенную пару ФС следует использовать в предложенных соотношениях, а также в совокупности с остальными признаками предложения, что позволило получить неочевидный упомянутый технический результат.

Реализация предложенного способа основана на использовании известных ФС и методик их введения и облучения после их накопления в злокачественном новообразовании, которые к настоящему времени хорошо разработаны. Предложение удовлетворяет критерию «промышленная применимость».

Настоящее изобретение поясняется чертежами 1-14.

На Фиг. 1 приведена фотография пораженной ткани пациента Ж (пример 1). Базально-клеточный рак кожи. Внешний вид опухоли до терапии.

На Фиг. 2 приведена фотография пораженной ткани пациента Ж (пример 1). Внешний вид опухоли через 9 дней после ФДТ (полный регресс опухоли, дефект кожи зарастает по вторичному натяжению; использование Фотодитазина и Димегина в качестве ФС).

На Фиг. 3 приведена фотография пораженной ткани пациента Бонифаций (пример 2). Базально-клеточный рак кожи. Внешний вид опухоли до терапии.

На Фиг. 4 приведена фотография пораженной ткани пациента Бонифаций (пример 2). Внешний вид опухоли через 15 дней после ФДТ (полный регресс опухоли, дефект кожи зарастает по вторичному натяжению; использование Фотодитазина и Димегина в качестве ФС).

На Фиг. 5 приведена фотография пораженной ткани пациента Д-1 (пример 3). Аденокарцинома молочной железы. Внешний вид опухоли до терапии.

На Фиг. 6 приведена фотография пораженной ткани пациента Д-1 (пример 3). Внешний вид опухоли через 15 дней после ФДТ (полный регресс опухоли, дефект кожи зарастает по вторичному натяжению; использование Фотодитазина и Димегина в качестве ФС).

На Фиг. 7 приведена фотография пораженной ткани пациента Я (пример 4). Фибросаркома носовой полости. Внешний вид опухоли до терапии Фотодитазином.

На Фиг. 8 приведена фотография пораженной ткани пациента Я (пример 4). Фибросаркома носовой полости. Внешний вид опухоли после ФДТ (при использовании Фотодитазина в качестве ФС).

На Фиг. 9 приведена фотография пораженной ткани пациента Я (пример 4). Фибросаркома носовой полости. Внешний вид опухоли до терапии Фотодитазином совместно с Димегином.

На Фиг. 10 приведена фотография пораженной ткани пациента Я (пример 4). Внешний вид после ФДТ (при использовании Фотодитазина и Димегина в качестве ФС).

На Фиг. 11 приведена фотография пораженной ткани пациента Д-2 (пример 5). Плоско-клеточный рак кожи века. Внешний вид опухоли до терапии.

На Фиг. 12 приведена фотография пораженной ткани пациента Д-2 (пример 5). Плоско-клеточный рак кожи века. Внешний вид после ФДТ (при использовании Фотодитазина и Димегина в качестве ФС).

На Фиг. 13 приведена фотография пораженной ткани пациента М-1 (пример 6). Плоско-клеточный рак языка. Внешний вид опухоли до терапии.

На Фиг. 14 приведена фотография пораженной ткани пациента М-1 (пример 6). Плоско-клеточный рак языка. Внешний вид после ФДТ (при использовании Фотодитазина и Димегина в качестве ФС).

В дальнейшем изобретение поясняется конкретными вариантами осуществления предложенного способа квантовой фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественного новообразования. Приведенные примеры не являются единственными и предполагают наличие других реализаций.

Примеры по квантовой ФДТ опухолей животных

Пример 1

Пациент Ж, собака 8 лет, 5 кг, Базально-клеточный рак кожи (см. фотографию на Фиг. 1). В организм пациента Ж. было введено - Фотодитазина 8,0±0,1 мг и Димегина 5,0±0,1 мг. Иначе, дозировка Фотодитазина составила 1,6 мг/кг массы тела, а дозировка Димегина составила 1,0 мг/кг массы тела, что входит в заявленные диапазоны. Исходя из ранее полученных данных по диагностике накопления препаратов методом флуоресцентной диагностики, фотодинамическую терапию проводили через 180 минут после введения препаратов с дозой излучения 400 Дж, используя при этом два полупроводниковых лазера с длинами волн 662±2 нм и 620±2 нм, одновременно. После этого сеанса фотодинамической терапии в течение недели наблюдали выраженный ответ опухоли, который можно было оценить как полная регрессия процесса (см. фотографию на Фиг. 2).

Пример 2

Пациент Бонифаций, кот 19 лет, 3,4 кг, Базально-клеточный рак кожи (см. фотографию на Фиг. 3). В организм пациента Б. было введено - Фотодитазина 8,5±0,1 мг и Димегина 8,5±0,1 мг. Дозировка Фотодитазина составила 2,5 мг/кг массы тела, т.е. входит в заявленный диапазон, а дозировка Димегина составила 2,5 мг/кг массы тела, что выходит из заявленного диапазона. Исходя из ранее полученных данных по диагностике накопления препаратов методом флуоресцентной диагностики (ФД), ФДТ проводили через 180 минут после введения препаратов с дозой излучения 400 Дж, используя при этом два полупроводниковых лазера с длинами волн 662±2 нм и 620±2 нм, одновременно. После этого сеанса ФДТ в течение недели наблюдали выраженный ответ опухоли, который можно было оценить как полная регрессия процесса (см. фотографию на Фиг. 4).

По лечебному эффекту пример 2 аналогичен примеру 1, но при использовании большой дозы Димегина наблюдали высокую степень кожной фототоксичности и поражение сетчатки глаза на свету, так как выведение Димегина происходит за больший срок. Мною сделан вывод, что для препарата Димегин не следует превышать выбранный верхний предел дозы - 2,0 мг/кг. В примере 1 получена высокая терапевтическая ценность при использовании малых доз фотосенсибилизаторов (ФС) и в значительно меньшей степени проявляются упомянутые нежелательные побочные эффекты (степень кожной фототоксичности и поражение сетчатки глаза на свету), так как выведение ФС происходит за меньшее время. Кроме того, в примере 1 получена более низкая стоимость процесса ФДТ.

В то же время имеется ряд опухолей, которые относительно плохо накапливают ФС (например, липосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома и пр.). Для их ФДТ целесообразно применять более высокие дозы ФС, входящие в заявленные диапазоны доз (Фотодитазин 1,5…2,5 мг/кг, Димегин 0,5…2,0 мг/кг). И, напротив, для некоторых опухолей (например, опухоли слизистой ротовой полости, опухоли кожи и пр.) возможны и более низкие количества вводимых ФС, входящие в заявленные диапазоны доз. В последующих примерах рассмотрены процессы ФД для различных опухолей при введении различных доз фотосенсибилизаторов.

Пример 3

Пациент Д-1, кот 12 лет, 3,1 кг, Аденокарцинома молочной железы (см. фотографию на Фиг. 5). В организм пациента Д-1 было введено - Фотодитазина 5±0,1 мг и Димегина 3,1±0,1 мг. Иначе, дозировка Фотодитазина составила 1,6 мг/кг массы тела, а дозировка Димегина составила 1,0 мг/кг массы тела, т.е. входит в заявленные диапазоны. Через 90 минут после введения препаратов провели сеанс ФДТ с дозой излучения 500 Дж, используя при этом полупроводниковый лазер с длиной волны 610±2 нм. После этого сеанса ФДТ в течение недели наблюдали частичный ответ опухоли, который можно было оценить как частичная регрессия процесса, неполный ответ (см. фотографию на Фиг. 6).

Полученный лечебный эффект в примере 3 относительно хуже по сравнению с результатами в примерах 1 и 2.

Пример 4

Пациент Я, кошка 17 лет, 3,2 кг, Фибросаркома носовой полости (см. фотографию на Фиг. 7). В организм пациента Я было введено - Фотодитазина 5,1±0,1 мг, что соответствует дозировки Фотодитазина 1,6 мг/кг массы тела. Исходя из ранее полученных данных по диагностике накопления препарата методом ФД, ФДТ проводили через 180 минут после введения препаратов с дозой излучения 600 Дж, используя при этом полупроводниковый лазер с длиной волны 662±2 нм. После этого сеанса ФДТ в течение недели наблюдали частичный ответ опухоли, который можно было оценить как стабилизация процесса, неполный ответ (см. фотографию на Фиг. 8).

Лечебный эффект данной части примера 4 относительно хуже по сравнению с лечебным эффектом в примерах 1, 2 и несколько ниже, чем в примере 3.

При выбранной длине волны 662±2 нм облучения в данном примере 4 поглощение накопленного Димегина весьма мало, а Фотодитазина - большое. В данном случае можно считать, что предложенный способ фактически не использован, а применена известная ФДТ с Фотодитазином. Полученные результаты подтверждают технический результат изобретения.

Через 2 недели (см. фотографию на Фиг. 9) в организм пациента Я было введено - Фотодитазина 5,1±0,1 мг и Димегина 3,2±0,1 мг. Иначе, дозировка Фотодитазина составила 1,6 мг/кг массы тела, а дозировка Димегина составила 1,0 мг/кг массы тела, т.е. входит в заявленные диапазоны. Исходя из ранее полученных данных по диагностике накопления препаратов методом ФД, ФДТ проводили через 180 минут после введения препаратов с дозой излучения 600 Дж, используя при этом два полупроводниковых лазера с длинами волн 402±2 нм и 620±2 нм, одновременно. После этого сеанса ФДТ в течение недели наблюдали выраженный ответ опухоли (см. фотографию на Фиг. 10), который можно было оценить как полная регрессия процесса, при этом произошло полное освобождение носового канала от опухолевых масс, животное стало нормально дышать.

По лечебному эффекту аналогично примеру 1, получена высокая терапевтическая ценность.

Пример 5

Пациент Д-2, кот 10 лет, 9,5 кг, Плоско-клеточный рак кожи века (см. фотографию на Фиг. 11). В организм пациента Д-2 было введено - Фотодитазина 15,2±0,1 мг и Димегина 4,8±0,1 мг. Иначе, дозировка Фотодитазина составила 1,6 мг/кг массы тела, а дозировка Димегина составила 0,5 мг/кг массы тела, т.е. входит в заявленные диапазоны. Исходя из ранее полученных данных по диагностике накопления препаратов методом ФД, ФДТ проводили через 240 минут после введения препаратов с дозой излучения 500 Дж, используя при этом полупроводниковые излучатели - два суперлюминесцентных светодиода с длинами волн 662±10 нм и 620±10 нм, одновременно. После этого сеанса ФДТ в течение 10 дней наблюдали выраженный ответ опухоли, который можно было оценить как полная регрессия процесса (см. фотографию на Фиг. 12).

По лечебному эффекту аналогично примеру 1, получена высокая терапевтическая ценность.

Пример 6

Пациент М-1, кошка 14 лет, 3,8 кг, Плоско-клеточный рак языка (см. фотографию на Фиг. 13). В организм пациента М было введено - Фотодитазина 6,1±0,1 мг и Димегина 3,8±0,1 мг. Иначе, дозировка Фотодитазина составила 1,6 мг/кг массы тела, а дозировка Димегина составила 1,0 мг/кг массы тела, т.е. входит в заявленные диапазоны. Исходя из ранее полученных данных по диагностики накопления препаратов методом ФД, ФДТ проводили через 120 минут после введения препаратов с дозой излучения лазера 300 Дж, используя при этом два полупроводниковых лазера с длинами волн 662±2 нм и 620±2 нм, одновременно. После этого сеанса ФДТ в течение 10 дней наблюдали выраженный ответ опухоли, который можно было оценить как полная регрессия процесса (см. фотографию на Фиг. 14). Наблюдаемый лечебный эффект практически такой же, как в примере 1, получена высокая терапевтическая ценность.

Пример 7

Пациент М-2, кошка 16 лет, 4,1 кг, Аденокарцинома молочной железы. В организм пациента М-2 было введено - Фотодитазина 6,6±0,1 мг и Димегина 2,0±0,1 мг. Иначе, дозировка Фотодитазина составила 1,6 мг/кг массы тела, а дозировка Димегина составила 0,5 мг/кг массы тела, т.е. входит в заявленные диапазоны. Исходя из ранее полученных данных по диагностики накопления препаратов методом ФД, ФДТ проводили через 120 минут после введения препаратов с дозой излучения лазера 400 Дж, используя при этом полупроводниковый излучатель с длиной волны 402±2 нм. После этого сеанса ФДТ в течение 12 дней наблюдали выраженный ответ опухоли, который можно было оценить как частичная регрессия процесса, размер опухоли уменьшился на 90%. Наблюдался хороший лечебный эффект, хотя он получен несколько ниже, чем в примерах 1 и 2.

Пример 8

Пациент Д, собака 1 лет, 11 кг, гистиоцитома кожи. В организм пациента Д. было введено - Фотодитазина 22,0±0,1 мг и Димегина 16,5,0±0,1 мг, а именно, дозировка Фотодитазина составила 2,0 мг/кг массы тела, а дозировка Димегина составила 1,5 мг/кг массы тела, т.е. входит в заявленные диапазоны. Исходя из ранее полученных данных по диагностике накопления препаратов методом Флуоресцентной диагностики, фотодинамическую терапию проводили через 170 минут после введения препаратов с дозой излучения полупроводникового лазера 300 Дж, используя облучение на длинах волн 662±2 нм и 620±2 нм, одновременно. После этого сеанса фотодинамической терапии в течение восьми дней наблюдали выраженный ответ опухоли, который можно было оценить как полная регрессия процесса. Наблюдали хороший лечебный эффект, аналогичный примеру 1.

Пример 9

Пациент К, кошка 14 лет, 3,7 кг, Аденокарцинома молочной железы. В организм пациента К. было введено - Фотодитазина 7,4±0,1 мг и Димегина 5,55±0,1 мг, а именно, дозировка Фотодитазина составила 2,0 мг/кг массы тела, а дозировка Димегина составила 1,5 мг/кг массы тела, т.е. входит в заявленные диапазоны. Через 190 минут после введения препаратов провели сеанс фотодинамической терапии с дозой излучения полупроводникового лазера 400 Дж, используя при облучение на длине волны 662±2 нм. После этого сеанса фотодинамической терапии в течение недели наблюдали ответ опухоли, который можно было оценить как частичная регрессия процесса, регрессия опухоли составила около 90%.

Лечебный эффект практически аналогичен примеру 1.

Выяснено, что при использовании предложенных соотношений Фотодитазина и Димегина при их комбинированном применении для ФДТ, внутривенном их введении в организм животного при выявленных времени накопления и дозах облучения получили полную регрессию злокачественного новообразования - предложенное комбинированное применение фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии значительно эффективнее и требует меньших энергозатрат. Улучшено лечение злокачественных новообразований, плохо накапливающих ФС, таких как липосоркома, фибросаркома и пр., и упрощен подбор доз вводимых ФС. Стало значительно эффективнее с лучшим результатом проходить лечение опухолевых масс, распространяющихся на большую глубину от поверхности, так и опухолей тканей внутренних органов. Во всех рассмотренных случаях степень кожной фототоксичности и скорость элиминации были близки к данным характеристикам при введении одного Фотодитазина.

Предложенный способ фотодинамической терапии злокачественных новообразований может быть использован в ветеринарии при проведении курса фотодинамической терапии, как отдельно, так и в совокупности с хирургической операцией, радиотерапией, криотерапией, гипертермией, биопсией и другими методами диагностики и лечения опухолей. Следует заметить, что разработанный способ может быть использован для животных, любого вида млекопитающих, в том числе и для человека, так как предложены достаточно широкие интервалы доз (но не превышающие значений токсической дозы) для каждого препарата, что подтверждено нашими испытаниями и исследованиями в клинической медицине.

Claims (8)

1. Способ фотодинамической терапии злокачественного новообразования, включающий комбинированное использование фотосенсибилизаторов, при накоплении их в злокачественном новообразовании в течение 180 минут с последующей активацией излучением длиной волны, соответствующей длине волны поглощения фотосенсибилизаторов, выбранными длинами волн, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизаторов используют препараты Фотодитазин и Димегин, вводимые внутривенно в произвольной последовательности, выбирая дозы введения для Фотодитазина в диапазоне более 1,5 мг/кг и не более 2,5 мг/кг массы тела, а для Димегина в диапазоне 0,5 мг/кг…2,0 мг/кг массы тела, причем время накопления дополнительно выбирают 120 минут…240 минут, фотосенсибилизаторы, накопленные в злокачественном новообразовании, активируют при дозе излучения от 300 Дж до 800 Дж.

2. Способ фотодинамической терапии злокачественного новообразования по п. 1, отличающийся тем, что фотосенсибилизаторы, накопленные в злокачественном новообразовании, активируют излучением с длинами волн 390…410 нм.

3. Способ фотодинамической терапии злокачественного новообразования по п. 1, отличающийся тем, что фотосенсибилизаторы, накопленные в злокачественном новообразовании, активируют излучением с длинами волн 600…630 нм.

4. Способ фотодинамической терапии злокачественного новообразования по п. 1, отличающийся тем, что фотосенсибилизаторы, накопленные в злокачественном новообразовании, активируют излучением с длинами волн 650 нм…670 нм и 390 нм…410 нм одновременно.

5. Способ фотодинамической терапии злокачественного новообразования по п. 1, отличающийся тем, что фотосенсибилизаторы, накопленные в злокачественном новообразовании, активируют излучением с длинами волн 650 нм…670 нм и 600 нм…630 нм одновременно.

6. Способ фотодинамической терапии злокачественного новообразования по п. 1, отличающийся тем, что фотосенсибилизаторы в злокачественном новообразовании активируют излучением с длинами волн 390 нм…410 нм и 600 нм…630 нм одновременно.

7. Способ фотодинамической терапии злокачественного новообразования по п. 4, отличающийся тем, что для облучения выбирают полупроводниковые лазеры.

8. Способ фотодинамической терапии злокачественного новообразования по п. 1, отличающийся тем, что для облучения выбирают суперлюминесцентные светодиоды с полосой испускания не более 20 нм.

Images