RU2603194C1 - Diethyl(3,5-bis(arylidene)-4-oxopiperidin-1-yl)-(aryl)-methylphosphonates having antiproliferative properties - Google Patents
Diethyl(3,5-bis(arylidene)-4-oxopiperidin-1-yl)-(aryl)-methylphosphonates having antiproliferative properties Download PDFInfo
- Publication number
- RU2603194C1 RU2603194C1 RU2015153965/04A RU2015153965A RU2603194C1 RU 2603194 C1 RU2603194 C1 RU 2603194C1 RU 2015153965/04 A RU2015153965/04 A RU 2015153965/04A RU 2015153965 A RU2015153965 A RU 2015153965A RU 2603194 C1 RU2603194 C1 RU 2603194C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxopiperidin
- diethyl
- bis
- arylidene
- compounds
- Prior art date
Links
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 diethyl (3,5-bis (benzylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (phenyl) methylphosphonate Chemical compound 0.000 claims description 18
- 125000003968 arylidene group Chemical group [H]C(c)=* 0.000 claims description 8
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 abstract description 12
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 abstract 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 3
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 0 *c1ccc(C=C(CN(C**=*)CC2=Cc3ccc(*)cc3)C2=O)cc1 Chemical compound *c1ccc(C=C(CN(C**=*)CC2=Cc3ccc(*)cc3)C2=O)cc1 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical group CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, в частности онкологии, и касается синтеза новых соединений диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-л)(арил)метилфосфонатов, обладающих антипролиферативным свойством и низкой острой токсичностью, и может быть использовано для лечения ряда онкологических заболеваний, связанных с пролиферацией опухолевых клеток, в частности рабдомиосаркомы, карциномы кишечника, аденокарциномы молочной железы, и др. злокачественных новообразований.The invention relates to the field of pharmaceuticals and medicine, in particular oncology, and for the synthesis of new compounds diethyl (3,5-bis (arylidene) -4-oxopiperidin-1-l) (aryl) methylphosphonates having antiproliferative property and low acute toxicity, and can be used to treat a number of oncological diseases associated with the proliferation of tumor cells, in particular rhabdomyosarcoma, intestinal carcinoma, breast adenocarcinoma, and other malignant neoplasms.
В настоящее время лечение выше пеечисленных заболеваний представляет собой проблему, поскольку известные химиотерапевтические агенты, применяемые с этой целью, отличаются высокой острой токсичностью, что приводит к сужению терапевтического индекса и сопряжено с различными побочными эффектами в отношении здоровых клеток.Currently, the treatment of the above diseases is a problem, since the known chemotherapeutic agents used for this purpose have high acute toxicity, which leads to a narrowing of the therapeutic index and is associated with various side effects in relation to healthy cells.
Для предотвращения пролиферации опухолевых клеток известны разнообразные антипролиферативные агенты, действующие на различные стадии клеточного цикла опухолевых клеток и активные в отношении различных клеточных мишеней. Побочные эффекты таких известных агентов обусловлены их неселективностью, то есть тем фактом, что они способны повреждать нормальные клетки, а также оказывать мутагенное воздействие на них. Поэтому в данной области техники продолжает существовать потребность в новых антипролиферативных агентах, подавляющих пролиферацию злокачественных клеток, но не проявляющих мутагенных свойств в отношении нормальных клеток.To prevent the proliferation of tumor cells, various antiproliferative agents are known that act on different stages of the cell cycle of tumor cells and are active against various cellular targets. Side effects of such known agents are due to their non-selectivity, that is, the fact that they are able to damage normal cells, as well as have a mutagenic effect on them. Therefore, in the art there remains a need for new antiproliferative agents that inhibit the proliferation of malignant cells, but do not exhibit mutagenic properties in relation to normal cells.
Известен патент (US 7582655 В2, МПК A61K 31/445, опубл. 2007-07-05), в котором заявлены соединения, принадлежащие к классу сопряженных диенонов на основе 4-пиперидинона общей формулыA patent is known (US 7582655 B2, IPC A61K 31/445, published 2007-07-05), in which compounds belonging to the class of conjugated dienones based on 4-piperidinone of the general formula are claimed
где Ar представляет собой арил или гетероарил, n находится в диапазоне от 0 до 3, причем заместитель R при атоме азота не содержит атома фосфора. В случае n=0 приведенная структурная формула соответствует обобщенной структурной формуле 3,5-бис(арилиден)-4-пиперидинонов. Предполагаемый механизм действия данных соединений включает алкилирование клеточных тиолов и сильфгидрильных групп белков в результате их реакции с винильными связями 3,5-бис(арилиден)-4-пиперидинонов, причем аминные и гидроксильные группы нуклеиновых оснований не вступают в такую реакцию, вследствие чего 3,5-бис(арилиден)-4-пиперидиноны могут быть лишены мутагенных свойств (U. Das et al., Current Medicinal Chemistry, 2009, 16, 2001-2020; R.K. Anchoori et al., Cancer Cell, 2013, 24, 791-805).where Ar represents aryl or heteroaryl, n is in the range from 0 to 3, and the substituent R at the nitrogen atom does not contain a phosphorus atom. In the case n = 0, the given structural formula corresponds to the generalized structural formula of 3,5-bis (arylidene) -4-piperidinones. The alleged mechanism of action of these compounds includes the alkylation of cell thiols and sylphydryl groups of proteins as a result of their reaction with vinyl bonds of 3,5-bis (arylidene) -4-piperidinones, and the amine and hydroxyl groups of nucleic bases do not enter into such a reaction, as a result of which 3, 5-bis (arylidene) -4-piperidinones may lack mutagenic properties (U. Das et al., Current Medicinal Chemistry, 2009, 16, 2001-2020; RK Anchoori et al., Cancer Cell, 2013, 24, 791- 805).
Однако, данные соединения, обнаруживая антипролиферативные свойства в субмикромолярных концентрациях ингибирования IC50, имеют высокую острую токсичность.However, these compounds, detecting antiproliferative properties in submicromolar concentrations of inhibition of IC50, have high acute toxicity.
Наиболее близкой группой соединений, обладающих антипролиферативными свойствами, и принятой за прототип, являются диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил) метилфосфонаты (M.V. Makarov et al., Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 2135-2144):The closest group of compounds with antiproliferative properties, and adopted as a prototype, are diethyl (3,5-bis (arylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) methylphosphonates (MV Makarov et al., Eur. J. Med. Chem. , 2009, 44, 2135-2144):
где FG=NMe2, F, NO2, а диэтилфосфонатная группа связана с атомом азота 4-пиперидинонового цикла через одно метиленовое звено.where FG = NMe 2 , F, NO 2 , and the diethylphosphonate group is bonded to the nitrogen atom of the 4-piperidinone ring through one methylene unit.
Однако эти соединения имеют острую токсичность порядка 200-300 мг/кг и выраженную селективную противоопухолевую активность только в отношении клеточных линий рака лимфатической системы, а данные по противоопухолевой активности в отношении опухолей мышечной ткани отсутствуют.However, these compounds have acute toxicity of the order of 200-300 mg / kg and pronounced selective antitumor activity only against cancer cell lines of the lymphatic system, and data on antitumor activity against muscle tissue tumors are not available.
Предлагаемое изобретение решает задачу создания новых противоопухолевых препаратов, обладающих расширенным спектром антипролиферативных свойств и одновременно низкой острой токсичностью, для лечения онкологических заболеваний, связанных с пролиферацией опухолевых клеток.The present invention solves the problem of creating new antitumor drugs with an expanded spectrum of antiproliferative properties and at the same time low acute toxicity for the treatment of cancer associated with the proliferation of tumor cells.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям - диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(арил)метилфосфонатам, общей формулы 1The present invention relates to new compounds - diethyl (3,5-bis (arylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (aryl) methylphosphonates, General formula 1
в которой R1=Н, F, ОМе;in which R 1 = H, F, OMe;
R2=Н, F.R 2 = H, F.
Среди соединений общей формулы (1), составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются:Among the compounds of general formula (1) constituting one of the objects of the present invention, preferred are:
диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(фенил)метилфосфонат, имеющий формулуdiethyl (3,5-bis (benzylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (phenyl) methylphosphonate having the formula
диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метилфосфона, имеющий формулуdiethyl (3,5-bis (benzylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (4-fluorophenyl) methylphosphone having the formula
и диэтил (3,5-бис(4-фторбензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-метоксифенил)метилфосфона, имеющий формулуand diethyl (3,5-bis (4-fluorobenzylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (4-methoxyphenyl) methylphosphone having the formula
Структура соединений формул (1а-с) доказана данными мультиядерной спектроскопии ЯМР (на ядрах 1Н, 31Р, 13С и 19F при наличии атомов фтора), а индивидуальность и химическая чистота - данными элементного анализа.The structure of the compounds of formulas (1a-c) was proved by the data of multinuclear NMR spectroscopy (on 1 H, 31 P, 13 C and 19 F nuclei in the presence of fluorine atoms), and the individuality and chemical purity were determined by elemental analysis data.
Еще одним аспектом изобретения является обнаруженные нами антипролиферативные свойства соединений общей формулы 1.Another aspect of the invention is the antiproliferative properties found by us of compounds of general formula 1.
Технический эффект заявляемой группы изобретений проявляется сочетанием низкой острой токсичности (более 1000 мг/кг) и расширенным спектром антипролиферативных свойств в отношении опухолей мышечной ткани, что ранее было неизвестно из уровня техники для 3,5-бис(арилиден)-4-пиперидинонов, к которым относятся заявляемые соединения.The technical effect of the claimed group of inventions is manifested by a combination of low acute toxicity (more than 1000 mg / kg) and an expanded spectrum of antiproliferative properties against muscle tissue tumors, which was previously unknown from the prior art for 3,5-bis (arylidene) -4-piperidinones, which include the claimed compounds.
Отсутствие источников информации, содержащих ту же совокупность признаков, что и в предлагаемых в изобретении объектах, сообщает им соответствие критерию «новизна».The absence of information sources containing the same set of features as in the objects proposed in the invention, tells them the compliance with the criterion of "novelty."
Та же совокупность признаков позволяет получить новый непредсказуемый эффект - получение соединений, сочетающих низкую острую токсичность (более 1000 мг/кг) и расширенный спектр антипролиферативных свойств, и таким образом сообщает ей соответствие критерию «изобретательский уровень».The same set of features allows you to get a new unpredictable effect - obtaining compounds that combine low acute toxicity (more than 1000 mg / kg) and an expanded spectrum of antiproliferative properties, and thus informs it that it meets the criterion of "inventive step".
Получение новых соединений с использованием известного оборудования с помощью известных компонентов сообщает разработанному изобретению соответствие критерию «промышленная применимость».The preparation of new compounds using known equipment using known components informs the developed invention that it meets the criterion of "industrial applicability".
В Таблице 1 приведены результаты определения концентрации исследуемых веществ, вызывающих 50% ингибирование роста популяции клеток и острую токсичность соединений. Сравнительные данные (*)взяты из работы: F.R. Quinn, G.W.A. Milne, "Toxicities Derived from Anti-tumor Screening Data". Fundam. Appl. Toxicol. 1986, 6, 270-277.Table 1 shows the results of determining the concentration of the studied substances that cause 50% inhibition of cell population growth and acute toxicity of the compounds. Comparative data (*) taken from the work: F.R. Quinn, G.W.A. Milne, "Toxicities Derived from Anti-tumor Screening Data". Fundam. Appl. Toxicol. 1986, 6, 270-277.
Приведенные ниже примеры подтверждают, но не ограничивают предлагаемое изобретение.The following examples confirm, but do not limit, the invention.
Синтез соединений формулы 1 проводили по приведенной ниже схеме исходя из известных закономерностей, используя в качестве исходных соединений диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(арил) метилфосфонаты, а именно диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(фенил)метилфосфонат, диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метилфосфонат и диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(4-метоксифенил)метилфосфонат (их получение описано в статье M.V. Makarov et al., Mendeleev Commun., 2015, 25, 232-233), путем реакции с ароматическими альдегидами в присутствии эфирата трехфтористого бора в качестве кислоты Льюиса, катализирующей альдольно-кротоновую конденсацию, в среде ацетонитрила при комнатной температуре (20-25°С).The synthesis of compounds of formula 1 was carried out according to the following scheme, based on known patterns, using diethyl (4-oxopiperidin-1-yl) (aryl) methylphosphonates, namely diethyl (4-oxopiperidin-1-yl) (phenyl) methylphosphonate as starting compounds diethyl (4-oxopiperidin-1-yl) (4-fluorophenyl) methylphosphonate and diethyl (4-oxopiperidin-1-yl) (4-methoxyphenyl) methylphosphonate (their preparation is described in MV Makarov et al., Mendeleev Commun., 2015, 25, 232-233), by reaction with aromatic aldehydes in the presence of boron trifluoride etherate as a Lewis acid, cat. lysing aldol-crotonic condensation in acetonitrile at room temperature (20-25 ° C).
В синтезе заявляемых соединений использовали следующие коммерческие реагенты и растворители, доступные от фирмы Acros Organics: бензальдегид, 4-фторбензальдегид, эфират трехфтористого бора, ацетонитрил, хлористый метилен, сульфат натрия (осушитель), силикагель для колоночной хроматографии, петролейный эфир, ацетон.The following commercial reagents and solvents available from Acros Organics were used in the synthesis of the claimed compounds: benzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde, boron trifluoride ether, acetonitrile, methylene chloride, sodium sulfate (desiccant), column chromatography silica gel, petroleum ether, acetone.
В спектрах 31Р синглетный сигнал при δP в диапазоне 21,6-21,9 м.д. свидетельствует о наличии фосфонатной группы (C-P(O)(OEt)2); в спектрах 13С сигнал карбонильной группы проявляется при δC в диапазоне 187,2-187,7 м.д., в спектрах 13С наблюдается характеристичный дублетный сигнал в диапазоне 65,5-66,5 м.д. с константной спин-спинового взаимодействия lJPC приблизительно равной 160 Гц, свидетельствующий о наличии в молекулах связи С-Р; в спектрах 19F синглетный сигнал δF при приблизительно -113 м.д. свидетельствует о наличии атома фтора, связанного с фенильным кольцом. Спектры 1Н также полностью соответствуют структуре соединений 1а-с.In the spectra of 31 P, the singlet signal at δ P in the range of 21.6–21.9 ppm indicates the presence of a phosphonate group (CP (O) (OEt) 2 ); in the 13 C spectra, the signal of the carbonyl group appears at δ C in the range of 187.2-187.7 ppm, in the 13 C spectra there is a characteristic doublet signal in the range of 65.5-66.5 ppm with a constant spin-spin interaction l J PC approximately equal to 160 Hz, indicating the presence of CP bonds in the molecules; 19 F spectra singlet signal at about δ F -113 ppm indicates the presence of a fluorine atom bound to the phenyl ring. Spectra 1 H also completely correspond to the structure of compounds 1a-c.
Пример 1. Способ получения диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(фенил)метилфосфоната (1а)Example 1. The method of obtaining diethyl (3,5-bis (benzylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (phenyl) methylphosphonate (1A)
В колбе смешивали диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(фенил)метилфосфонат (0,49 г; 1,5-ммоль), бензальдегид (0,32 г; 3,0-ммоль), ацетонитрил (2 мл) и эфират трехфтористого бора (1,5 г, 7 эквивалентов, 10,5 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавляли раствор карбоната натрия (1,0 г) в воде и CH2Cl2. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (колонка: l, 30 см, d, 2 см). Использовали градиентное элюирование смесями петролейный эфир/ацетон с соотношением от 10:1 до 5:1. Подходящие элюаты упаривали при пониженном давлении с получением желтого кристаллического вещества (0,42 г, 56%), т.пл. 137-142°С. 31Р-ЯМР (CDCl3, 161,98 МГц), δ: 21,73. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400,13 МГц), δ: 0,97 и 1,10 (два т, 6Н, 3JHH=7,0 Гц, Р(OCH2CH3)2), 3,57-3,65 (м, 1Н, 0,5 РОСН2), 3,82-4,02 (м, 5Н, СН2 (пиперидин) + 1,5 РОСН2), 4,09 (д, 1Н, СНР, 2JPH=20,0 Гц), 4,27-4,31 (м, 2Н, СН2 (пиперидин)), 7,25-7,42 (м, 13Н, CPhH), 7,31-7,43 (м, 13Н, CPhH), 7,49 (д, 2Н, 3JHH=7,0 Гц, CPhH), 7,78 (с, 2Н, винил). 13С-ЯМР (CDCl3, 100,61 МГц), δ: 16,12 и 16,31 (два д, 3JPC=5,6 Гц, РОСН2СН3), 52,96 (д, 3JPC=8,4 Гц), 62,53 и 62,84 (два д, 2JPC=6,9 Гц, РОСН2), 66,43 (д, 1JPC=159 Гц, РСН), 128,35, 128,42, 128,56, 129,03, 130,16 (д, 3JPC=8,0 Гц), 130,36, 132,42, 133,32, 135,14, 136,49, 187,56 (карбонил). Вычислено для C30H32NO4P (%): С, 71,84; Н, 6,43; N, 2,79. Найдено (%): С, 71,74; Н, 6,57; N, 2,75.Diethyl (4-oxopiperidin-1-yl) (phenyl) methylphosphonate (0.49 g; 1.5 mmol), benzaldehyde (0.32 g; 3.0 mmol), acetonitrile (2 ml) were mixed in a flask. boron trifluoride etherate (1.5 g, 7 equivalents, 10.5 mmol) and stirring was continued for 24 hours at room temperature. Then, a solution of sodium carbonate (1.0 g) in water and CH 2 Cl 2 was added to the reaction mixture. The organic layer was separated, washed with water, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (column: l, 30 cm, d, 2 cm). Used gradient elution with mixtures of petroleum ether / acetone with a ratio of from 10: 1 to 5: 1. Suitable eluates were evaporated under reduced pressure to give a yellow crystalline solid (0.42 g, 56%), mp. 137-142 ° C. 31 P-NMR (CDCl 3 , 161.98 MHz), δ: 21.73. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400.13 MHz), δ: 0.97 and 1.10 (two t, 6H, 3 J HH = 7.0 Hz, P (OCH 2 CH 3 ) 2 ), 3, 57-3.65 (m, 1H, 0.5 ROSH 2 ), 3.82-4.02 (m, 5H, CH 2 (piperidine) + 1.5 ROSN 2 ), 4.09 (d, 1H, CHP, 2 J PH = 20.0 Hz), 4.27-4.31 (m, 2H, CH 2 (piperidine)), 7.25-7.42 (m, 13H, C Ph H), 7, 31-7.43 (m, 13H, C Ph H), 7.49 (d, 2H, 3 J HH = 7.0 Hz, C Ph H), 7.78 (s, 2H, vinyl). 13 C-NMR (CDCl 3 , 100.61 MHz), δ: 16.12 and 16.31 (two d, 3 J PC = 5.6 Hz, ROSN 2 CH 3 ), 52.96 (d, 3 J PC = 8.4 Hz), 62.53 and 62.84 (two d, 2 J PC = 6.9 Hz, POSH 2 ), 66.43 (d, 1 J PC = 159 Hz, RSN), 128, 35, 128.42, 128.56, 129.03, 130.16 (d, 3 J PC = 8.0 Hz), 130.36, 132.42, 133.32, 135.14, 136.49, 187.56 (carbonyl). Calculated for C 30 H 32 NO 4 P (%): C, 71.84; H, 6.43; N, 2.79. Found (%): C, 71.74; H, 6.57; N, 2.75.
Пример 2. Способ получения диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метилфосфоната (1b)Example 2. A method of obtaining diethyl (3,5-bis (benzylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (4-fluorophenyl) methylphosphonate (1b)
Диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метилфосфонат (1,5·ммоль) смешивали с бензальдегидом (0,37 г; 3,0·ммоль), прибавляли ацетонитрил (2 мл) и эфират трехфтористого бора (1,5 г, 7 эквивалентов, 10,5 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавляли раствор карбоната натрия (1,0 г) в воде и CH2Cl2. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (колонка: l, 33 см, d, 2 см). Использовали градиентное элюирование смесями петролейный эфир/ацетон с соотношением от 12:1 до 6:1. Подходящие элюаты упаривали при пониженном давлении с получением желтого кристаллического вещества (0,44 г, 58%), т.пл. 96,6-99,3°С. 31Р-ЯМР (CDCl3, 161,98 МГц), δ: 21,63. 19F-ЯМР (CDCl3, 376,50 МГц), δ: -113,39. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400,13 МГц), δ: 0,97 и 1,08 (два т, 6Н, 3JHH=7,1 Гц, Р(OCH2CH3)2), 3,56-3,78 (м, 1Н, 0,5 РОСН2), 3,78-4,00 (м, 5Н, СН2 (пиперидин) + 1,5 РОСН2), 4,04 (д, 1Н, СНР, 2JHH=20,0 Гц), 4,23-4,27 (м, 2Н, СН2 (пиперидин)), 6,95 (т, 2Н, 3JHH=3JHF=8,6 Гц, CPh), 7,31-7,43 (м, 12Н, CPhH), 7,78 (с, 2Н, винил). 13С-ЯМР (CDCl3, 100,61 МГц), δ: 16,14 и 16,27 (два д, 3JPC=5,8 Гц, РОСН2СН3), 52,80 (д, 3JPC=8,8 Гц), 62,57 и 62,85 (два д, 2JPC=7,3 Гц, РОСН2), 66,31 (д, 1JPC=160 Гц, РСН), 115,33 (д, 2JFC=21,3 Гц), 128,57, 128,58, 129,10, 130,32, 131,74 (т, 3JPC=3JFC=8,0 Гц), 133,08, 135,06, 136,77, 162,61 (д, 1JCF=250 Гц, F-CPh), 187,44 (карбонил). Вычислено для C30H31FNO4P (%): С, 69,35; Н, 6,01; N, 2,70. Найдено (%): С, 69,07; Н, 6,09; N, 2,61.Diethyl (4-oxopiperidin-1-yl) (4-fluorophenyl) methylphosphonate (1.5 mmol) was mixed with benzaldehyde (0.37 g; 3.0 mmol), acetonitrile (2 ml) and boron trifluoride etherate ( 1.5 g, 7 equivalents, 10.5 mmol) and stirring was continued for 24 hours at room temperature. Then, a solution of sodium carbonate (1.0 g) in water and CH 2 Cl 2 was added to the reaction mixture. The organic layer was separated, washed with water, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (column: l, 33 cm, d, 2 cm). Used gradient elution with mixtures of petroleum ether / acetone with a ratio of from 12: 1 to 6: 1. Suitable eluates were evaporated under reduced pressure to give a yellow crystalline solid (0.44 g, 58%), mp. 96.6-99.3 ° C. 31 P-NMR (CDCl 3 , 161.98 MHz), δ: 21.63. 19 F-NMR (CDCl 3, 376.50 MHz), δ: -113,39. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400.13 MHz), δ: 0.97 and 1.08 (two t, 6H, 3 J HH = 7.1 Hz, P (OCH 2 CH 3 ) 2 ), 3, 56-3.78 (m, 1H, 0.5 ROSH 2 ), 3.78-4.00 (m, 5H, CH 2 (piperidine) + 1.5 ROSN 2 ), 4.04 (d, 1H, CHP, 2 J HH = 20.0 Hz), 4.23-4.27 (m, 2H, CH 2 (piperidine)), 6.95 (t, 2H, 3 J HH = 3 J HF = 8.6 Hz, C Ph ), 7.31-7.43 (m, 12H, C Ph H), 7.78 (s, 2H, vinyl). 13 C-NMR (CDCl 3 , 100.61 MHz), δ: 16.14 and 16.27 (two d, 3 J PC = 5.8 Hz, ROSN 2 CH 3 ), 52.80 (d, 3 J PC = 8.8 Hz), 62.57 and 62.85 (two d, 2 J PC = 7.3 Hz, POSH 2 ), 66.31 (d, 1 J PC = 160 Hz, RSN), 115, 33 (d, 2 J FC = 21.3 Hz), 128.57, 128.58, 129.10, 130.32, 131.74 (t, 3 J PC = 3 J FC = 8.0 Hz), 133.08, 135.06, 136.77, 162.61 (d, 1 J CF = 250 Hz, FC Ph ), 187.44 (carbonyl). Calculated for C 30 H 31 FNO 4 P (%): C, 69.35; H, 6.01; N, 2.70. Found (%): C, 69.07; H, 6.09; N, 2.61.
Пример 3. Способ получения диэтил (3,5-бис(4-фторбензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-метоксифенил)метилфосфоната (1с).Example 3. The method of obtaining diethyl (3,5-bis (4-fluorobenzylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (4-methoxyphenyl) methylphosphonate (1C).
Диэтил (4-оксопиперидин-1-ил)(4-метоксифенил)метилфосфонат (1,5·ммоль) смешивали с 4-фторбензальдегидом (3,0·ммоль), прибавляли ацетонитрил (2 мл) и эфират трехфтористого бора (1,5 г, 7 эквивалентов, 10,5 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавляли раствор карбоната натрия (1,0 г) в воде и CH2Cl2. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении досуха. Остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (колонка: l, 33 см, d, 2 см). Использовали градиентное элюирование смесями петролейный эфир/ацетон с соотношением от 10:1 до 10:3. Подходящие элюаты упаривали при пониженном давлении с получением желтого кристаллического вещества (0,38 г, 48%), т.пл. 135,4-141,3°С. 31Р-ЯМР (CDCl3, 121,49 МГц), δ: 21,99. 19F-ЯМР (CDCl3, 282,40 МГц), δ: -112,99. 1Н-ЯМР (CDCl3, 400,13 МГц), δ: 0,97 и 1,09 (оба т, 3Н, 3JHH=7,0 Гц, Р(OCH2CH3)2), 3,53-3,63 (м, 1Н, 0,5 РОСН2), 3,77 (с, 3Н, ОСН3), 3,81-3,95 (м, 5Н, СН2 (пиперидин) + 1.5 РОСН2), 3,99 (д, 1Н, СНР, 2JPH=20,0 Гц), 4,22-4,26 (м, 2Н, СН2 (пиперидин)), 6,81 (д, 2Н, 3JHH=8,5 Гц), 7,07 (т, 4Н, 3JHH=3JHF=8.7 Гц), 7,31 (дд, 4Н, 3JHH=8,0 Гц, 4JHF=6,0 Гц), 7,36 (д, 2Н, 3JHH=7,8 Гц), 7,70 (с, 2Н). 13С NMR (CDCl3, 100,61 МГц), δ: 16,15 и 16,29 (оба д, 3JPC=5,8 Гц, РОСН2СН3), 52,61 (д, 3JPC=8,0 Гц), 55,17 (ОМе), 62,56 и 62,77 (оба д, 2JPC=7,0 Hz, РОСН2), 65,47 (д, lJPC=160 Гц, РСН), 113,77, 115,70 (д, 2JFC=21,0 Гц), 124,11, 131,29 (д, 4JCF=3,0 Гц), 131,37 (д, 3JPC=8,0 Гц), 132,29 (д, 3JCF=8,8 Гц), 132,91, 135,35, 159,61, 162,89 (д, 1JCF=250 Гц), 187.27 (С=O). Вычислено для C31H34F2NO4P (%): С, 65,60; Н, 5,68; N, 2,47. Найдено (%): С, 65,57; Н, 5,61; N, 2,39.Diethyl (4-oxopiperidin-1-yl) (4-methoxyphenyl) methylphosphonate (1.5 mmol) was mixed with 4-fluorobenzaldehyde (3.0 mmol), acetonitrile (2 ml) and boron trifluoride etherate (1.5 g, 7 equivalents, 10.5 mmol) and stirring was continued for 24 hours at room temperature. Then, a solution of sodium carbonate (1.0 g) in water and CH 2 Cl 2 was added to the reaction mixture. The organic layer was separated, washed with water, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (column: l, 33 cm, d, 2 cm). Used gradient elution with mixtures of petroleum ether / acetone with a ratio of from 10: 1 to 10: 3. Suitable eluates were evaporated under reduced pressure to give a yellow crystalline solid (0.38 g, 48%), mp. 135.4-141.3 ° C. 31 P-NMR (CDCl 3 , 121.49 MHz), δ: 21.99. 19 F-NMR (CDCl 3 , 282.40 MHz), δ: -112.99. 1 H-NMR (CDCl 3 , 400.13 MHz), δ: 0.97 and 1.09 (both t, 3H, 3 J HH = 7.0 Hz, P (OCH 2 CH 3 ) 2 ), 3, 53-3.63 (m, 1H, 0.5 ROSH 2 ), 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 3.81-3.95 (m, 5H, CH 2 (piperidine) + 1.5 ROSN 2 ), 3.99 (d, 1H, CHP, 2 J PH = 20.0 Hz), 4.22-4.26 (m, 2H, CH 2 (piperidine)), 6.81 (d, 2H, 3 J HH = 8.5 Hz), 7.07 (t, 4H, 3 J HH = 3 J HF = 8.7 Hz), 7.31 (dd, 4H, 3 J HH = 8.0 Hz, 4 J HF = 6.0 Hz), 7.36 (d, 2H, 3 J HH = 7.8 Hz), 7.70 (s, 2H). 13 C NMR (CDCl 3 , 100.61 MHz), δ: 16.15 and 16.29 (both d, 3 J PC = 5.8 Hz, ROSN 2 CH 3 ), 52.61 (d, 3 J PC = 8.0 Hz), 55.17 (OMe), 62.56 and 62.77 (both d, 2 J PC = 7.0 Hz, ROSN 2 ), 65.47 (d, l J PC = 160 Hz , RSN), 113.77, 115.70 (d, 2 J FC = 21.0 Hz), 124.11, 131.29 (d, 4 J CF = 3.0 Hz), 131.37 (d, 3 J PC = 8.0 Hz), 132.29 (d, 3 J CF = 8.8 Hz), 132.91, 135.35, 159.61, 162.89 (d, 1 J CF = 250 Hz ), 187.27 (C = O). Calculated for C 31 H 34 F 2 NO 4 P (%): C, 65.60; H, 5.68; N, 2.47. Found (%): C, 65.57; H, 5.61; N, 2.39.
Биологическая активность полученных соединенийThe biological activity of the obtained compounds
Оценка острой токсичности соединений 1а-с проведена согласно экспресс-методу Прозоровского В.Б. на беспородных белых мышах массой 22-24 г [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология, 1978, 41(4), 497-502] при внутрибрюшинном способе введения. Установлено, что ЛД50 соединений больше 1000 мг/кг, таким образом, заявляемые соединения относятся к 5 классу веществ по классификации Сидорова К.К. [Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // В Сб. «Токсикология новых промышеленных химических веществ» (выпуск 13), Москва: Медицина, 1973, 47-51] и являются практически нетоксичными веществами.The acute toxicity of compounds 1a-c was evaluated according to the express method of V. B. Prozorovsky. on outbred white mice weighing 22-24 g [Prozorovsky VB, Prozorovskaya MP, Demchenko VM The express method of determining the average effective dose and its errors // Pharmacology and Toxicology, 1978, 41 (4), 497-502] with the intraperitoneal route of administration. It was found that the LD of 50 compounds is more than 1000 mg / kg, thus, the claimed compounds belong to the 5th class of substances according to Sidorov K.K. [Sidorov K.K. On the classification of toxicity of poisons with parenteral routes of administration // In Sat. “Toxicology of new industrial chemicals” (Issue 13), Moscow: Medicine, 1973, 47-51] and are practically non-toxic substances.
Пример 4. Определение антипролиферативных свойств.Example 4. Determination of antiproliferative properties.
Антипролиферативные свойства исследуемых исследуемых соединений 1а-с были определены по МТТ-тесту [Mather J.P., Roberts Р.Е. Introduction to cell and tissue culture. Theory and technique // New York: Plenum Press, 1998, 175-194]. Культуры клеток человека RD (ATCC® CCL-136™) и HCT116 (АТСС® CCL-247™) выращивали в среде DMEM (НЛП ПанЭко), MCF7 (АТСС® НТВ-22™) выращивали в среде ЕМЕМ (НПП ПанЭко). В ростовую среду добавляли 10% эмбриональной телячьей сыворотки (HyClone®, Thermo Scientific), 2 мМ L-глутамина (НЛП ПанЭко), 1% гентамицина (ОАО Биохимик) в качестве антибиотика и инкубировали при 37°С в атмосфере CO2 (5%). Клетки сеяли в 96-луночный планшет (CELLTREAT™) в количестве 1-104 клеток/200 мкл и культивировали при 37°С в атмосфере CO2 (5%). После 24 часов инкубации к культурам клеток были добавлены различные концентрации тестируемых соединений (100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.12 и 1.56 мкМ/л), и далее клетки культивировали в тех же условиях в течение 72 часов. Для каждой концентрации эксперименты были выполнены в трех повторностях. Все вещества растворяли в ДМСО (PANREAC QUIMICA S.L.U), конечная концентрация ДМСО в лунке не превышала 1% и не была токсична для клеток. В контрольные лунки добавляли растворитель в количестве 1%. После инкубации в каждую лунку было добавлено 20 мкл МТТ (бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия) (5 мг/мл) (Sigma-Aldrich) и планшеты дополнительно инкубировали в течение 2 часов. Далее из планшетов удаляли среду и в каждую лунку добавляли по 100 мкл ДМСО для растворения образовавшихся кристаллов формазана. С помощью планшетного анализатора (Victor3, PerkinElmer) определяли оптическую плотность при 530 нм, за вычетом измеренного фонового поглощения при 620 нм. Значение концентрации, вызывающее 50% ингибирование роста популяции клеток (IC50), было определено на основе дозозависимых кривых с помощью программного обеспечения OriginPro 9.0. Результаты определения концентрации исследуемых веществ, вызывающих 50% ингибирование роста популяции клеток и острую токсичность соединений, приведены в таблице 1.Antiproliferative properties of the studied studied compounds 1a-c were determined by the MTT test [Mather JP, Roberts R.E. Introduction to cell and tissue culture. Theory and technique // New York: Plenum Press, 1998, 175-194]. Human cell cultures RD (ATCC ® CCL-136 ™) and HCT116 (ATCC ® CCL-247 ™) were grown in DMEM (NLP PanEco), MCF7 (ATCC ® NTV-22 ™) was grown in EMEM (NPE PanEco). 10% fetal calf serum (HyClone®, Thermo Scientific), 2 mM L-glutamine (NLP PanEco), 1% gentamicin (OJSC Biochemist) as an antibiotic were added to the growth medium and incubated at 37 ° С in a CO 2 atmosphere (5% ) Cells were seeded in a 96-well plate (CELLTREAT ™) in an amount of 1-10 4 cells / 200 μl and cultured at 37 ° C. in a CO 2 atmosphere (5%). After 24 hours of incubation, different concentrations of the test compounds (100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.12, and 1.56 μM / L) were added to the cell cultures, and then the cells were cultured under the same conditions for 72 hours. For each concentration, experiments were performed in triplicate. All substances were dissolved in DMSO (PANREAC QUIMICA SLU), the final concentration of DMSO in the well did not exceed 1% and was not toxic to cells. 1% solvent was added to the control wells. After incubation, 20 μl of MTT (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide) (5 mg / ml) (Sigma-Aldrich) was added to each well and the plates were further incubated for 2 hours. Next, the medium was removed from the plates and 100 μl of DMSO was added to each well to dissolve the formed crystals of formazan. Using a tablet analyzer (Victor3, PerkinElmer), the optical density was determined at 530 nm, minus the measured background absorption at 620 nm. The concentration value causing 50% inhibition of cell population growth (IC50) was determined on the basis of dose-dependent curves using the OriginPro 9.0 software. The results of determining the concentration of the studied substances that cause 50% inhibition of cell population growth and acute toxicity of the compounds are shown in table 1.
Как видно из приведенных примеров, соединения общей формулы I обладают сочетанием низкой острой токсичности более 1000 мг/кг и расширенным спектром антипролиферативных свойств как в отношении аденокарциномы молочной железы (MCF7), карциномы кишечника (НСТ116), так и в отношении опухоли мышечной ткани - рабдомиосаркомы (RD) и, следовательно, могут быть использованы для лечения онкологических заболеваний, связанных с пролиферацией опухолевых клеток.As can be seen from the above examples, the compounds of general formula I possess a combination of low acute toxicity of more than 1000 mg / kg and an extended spectrum of antiproliferative properties both in relation to breast adenocarcinoma (MCF7), intestinal carcinoma (HCT116), and in relation to muscle tissue rhabdomyosarcoma (RD) and, therefore, can be used to treat cancer related to the proliferation of tumor cells.
Claims (5)
в которой R1=Н, F, ОМе;
R2=Н, F.1. Diethyl (3,5-bis (arylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (aryl) methylphosphonates of the general formula 1
in which R 1 = H, F, OMe;
R 2 = H, F.
- диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(фенил)метилфосфонат, имеющий формулу
diethyl (3,5-bis (benzylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (phenyl) methylphosphonate having the formula
- диэтил (3,5-бис(бензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метилфосфонат, имеющий формулу
diethyl (3,5-bis (benzylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (4-fluorophenyl) methylphosphonate having the formula
- диэтил (3,5-бис(4-фторбензилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(4-метоксифенил)метилфосфонат, имеющий формулу
diethyl (3,5-bis (4-fluorobenzylidene) -4-oxopiperidin-1-yl) (4-methoxyphenyl) methylphosphonate having the formula
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015153965/04A RU2603194C1 (en) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | Diethyl(3,5-bis(arylidene)-4-oxopiperidin-1-yl)-(aryl)-methylphosphonates having antiproliferative properties |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015153965/04A RU2603194C1 (en) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | Diethyl(3,5-bis(arylidene)-4-oxopiperidin-1-yl)-(aryl)-methylphosphonates having antiproliferative properties |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2603194C1 true RU2603194C1 (en) | 2016-11-27 |
Family
ID=57774425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015153965/04A RU2603194C1 (en) | 2015-12-16 | 2015-12-16 | Diethyl(3,5-bis(arylidene)-4-oxopiperidin-1-yl)-(aryl)-methylphosphonates having antiproliferative properties |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2603194C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000069889A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Merck Frosst Canada & Co. | Phosphonic and carboxylic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b (ptp-1b) |
| US7582655B2 (en) * | 2005-11-22 | 2009-09-01 | University Of Saskatchewan | Antineoplastic compounds |
-
2015
- 2015-12-16 RU RU2015153965/04A patent/RU2603194C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000069889A1 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Merck Frosst Canada & Co. | Phosphonic and carboxylic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b (ptp-1b) |
| US7582655B2 (en) * | 2005-11-22 | 2009-09-01 | University Of Saskatchewan | Antineoplastic compounds |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Adams et al. | Two-step solid-state synthesis of PEPPSI-type compounds | |
| EP3567043B1 (en) | 2-[[5-[(4-hydroxy-3-chloro-2-methyl)-phenyl]-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]-3-(2-methoxybenzene)propanoic acid derivatives as mcl-1 and bcl-2 inhibitors for treating cancer | |
| NO328930B1 (en) | Platinum Complex, Inclusion Complex thereof, Methods of Preparation thereof, and Therapeutic Composition | |
| JP2009502986A (en) | Elianin salt, method for preparing the same, and drug composition containing the same | |
| Blokhina et al. | Synthesis, biological activity, distribution and membrane permeability of novel spiro-thiazines as potent neuroprotectors | |
| Kandioller et al. | The rearrangement of tosylated flavones to 1′-(alkylamino) aurones with primary amines | |
| EP3052465B1 (en) | Polyfunctionalized polyethylene and polypropylene glycol useful as tracers | |
| CN109762034B (en) | Preparation method of novel terephthalaldehyde D-glucosamine Schiff base | |
| RU2603194C1 (en) | Diethyl(3,5-bis(arylidene)-4-oxopiperidin-1-yl)-(aryl)-methylphosphonates having antiproliferative properties | |
| CN111454254B (en) | Preparation and application of benzimidazole derivative with fluorine-containing substituent | |
| CN109516926B (en) | Preparation and application of piperlonguminine derivative | |
| Li et al. | Reactivity of an NHC-stabilized silylene towards ketones. Formation of silicon bis-enolates vs. bis-silylation of the C [double bond, length as m-dash] O bond | |
| Zhang et al. | Design and syntheses of some iminosugar derivatives as potential immunosuppressants | |
| Rendón-López et al. | Ni (II), Pd (II) and Pt (II) complexes with SacNac tridentate ligand | |
| Ludeman et al. | Synthesis and antitumor activity of cyclophosphamide analogs. 2. Preparation, hydrolytic studies, and anticancer screening of 5-bromocyclophosphamide, 3, 5-dehydrocyclophosphamide, and related systems | |
| JP7224688B2 (en) | Cyclic dinucleotide prodrug molecules, methods of making and uses thereof | |
| Sieste et al. | Synthesis, characterisation and in vitro cytotoxicity of mixed ligand Pt (ii) oxadiazoline complexes with hexamethylenetetramine and 7-nitro-1, 3, 5-triazaadamantane | |
| Dastoorani et al. | Experimental and computational studies on the synthesis of diastereoselective natural-based Meldrum spiro dibenzofuran derivatives | |
| CN102070565B (en) | 4-alkyl-6-aryl-5-acetyl-1, 3-thiazine, and preparation method and application thereof | |
| Maslennikova et al. | Synthesis of phosphocyclic 2, 2′, 7, 7′-tetrahydroxydinaphthylmethane derivatives | |
| Kaise et al. | Anti-cancer activity of m-carborane-containing trimethoxyphenyl derivatives through tubulin polymerization inhibition | |
| RU2466728C1 (en) | Phosphonium salts on basis of pyridoxine derivatives | |
| CN100528824C (en) | Beta-elemene monosubstituted ether derivatives, synthesis method and use thereof | |
| RU2704326C1 (en) | N-methoxybenzyl derivatives of daunorubicin having antiproliferative properties | |
| KR20190129738A (en) | Novel compound, complex comprising the compound, pharmaceutical composition for anti-cancer and anti-cancer agent |