RU2596792C1

RU2596792C1 - Method of treating multiple sclerosis in children

Info

Publication number: RU2596792C1
Application number: RU2015119534/15A
Authority: RU
Inventors: Наталья Викторовна Скрипченко; Галина Петровна Иванова; Галина Федоровна Железникова; Анна Владимировна Суровцева; Константин Владимирович Середняков; Елена Юрьевна Скрипченко
Priority date: 2015-05-22
Filing date: 2015-05-22
Publication date: 2016-09-10

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, particularly to neurology, and can be used in medical practice for treating multiple sclerosis (MS) in children. Method involves plasmapheresis, immunocorrecting and antiviral therapy. Herewith 2 times a year with the gap of 6 months 1 session is performed of cascade plasma exchange of one volume of circulating plasma, then intravenously immunoglobulin G is introduced by drop infusion in the dose of 0.2-0.4 g/kg for 2 days. Then intravenously Ronkoleukin is introduced by drop infusion in the dose of 0.5 mg/day for two days followed by prescribing Viferon in the dose of 3 million IU a day 3 times a week for 1 month in relapsing remitting multiple sclerosis and for 3 months in secondary (or primary) progressive multiple sclerosis.

EFFECT: invention usage allows to reduce the frequency of MS exacerbations, reduce indices of disability, reduce the term of treatment.

1 cl, 4 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к неврологии, и может быть использовано в медицинской практике для лечения рассеянного склероза (PC) у детей.The invention relates to medicine, in particular to neurology, and can be used in medical practice for the treatment of multiple sclerosis (PC) in children.

Рассеянный склероз - это мультифакторное хроническое демиелинизирующее заболевание нервной системы, приводящее к инвалидизации лиц молодого возраста, причиной которого наиболее часто является расстройство двигательных функций, сопровождающееся в отдельных случаях практически полным обездвиживанием пациента. В последнее десятилетие наблюдается рост заболеваемости PC в большинстве стран мира. Так, для зоны высокого риска, включающей территорию РФ, показатель распространенности в 90-е годы 20 века составил 30 и более случаев на 100 тыс.населения, а в последние 5 лет увеличился в 1,7 раза и достиг 50 и более случаев на 100 тыс.населения. Это отразилось и на подъеме заболеваемости PC в детском возрасте, где его доля составляет 5-10%. PC может иметь различные варианты течения, отличающиеся как частотой обострений, так и скоростью прогрессирования и развития инвалидизации, во многом зависящие от проводимой терапии. В связи с этим поиск методов и средств, позволяющих добиться более продолжительной ремиссии с отсутствием прогрессирования неврологических симптомов, является актуальной проблемой современной неврологии.Multiple sclerosis is a multifactorial chronic demyelinating disease of the nervous system, leading to disability of young people, the cause of which is most often a disorder of motor functions, accompanied in some cases by almost complete immobilization of the patient. The past decade has seen an increase in the incidence of PC in most countries of the world. So, for the high-risk area, including the territory of the Russian Federation, the prevalence rate in the 90s of the 20th century amounted to 30 or more cases per 100 thousand people, and in the last 5 years it increased by 1.7 times and reached 50 or more cases per 100 thousand people. This was reflected in the rise in the incidence of PC in childhood, where its share is 5-10%. PC can have different flow patterns, differing in both the frequency of exacerbations and the rate of progression and development of disability, which largely depend on the therapy. In this regard, the search for methods and means to achieve a longer remission with no progression of neurological symptoms is an urgent problem of modern neurology.

В течение многих лет терапия PC назначалась преимущественно при обострениях заболевания. Так, известен способ лечения PC с применением системных глюкокортикостероидов (ГКС), действие которых основано на снижении проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), стабилизации клеточных мембран и уменьшении активации аутоагрессивных Т-лимфоцитов [Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики. [Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина] / М.: ГУПП «Детская книга», 2000. - 637 С.].For many years, PC therapy has been prescribed primarily for exacerbations of the disease. So, there is a known method of treating PC using systemic glucocorticosteroids (GCS), the effect of which is based on a decrease in the permeability of the blood-brain barrier (BBB), stabilization of cell membranes and a decrease in the activation of autoaggressive T-lymphocytes [Multiple sclerosis. Selected questions of theory and practice. [Ed. I.A. Zavalishina, V.I. Golovkina] / M .: GUPP "Children's Book", 2000. - 637 S.].

Для лечения обострений PC применяются экстракорпоральные методы (ЭК), в частности плазмаферез (ПФ) и плазмообмен (ПО) [Huy P. Pham and Joseph Schwartz Overview of Therapeutic Apheresis. CHAPTER 72. Transfusion Medicine and Hemostasis, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-397164-7.00072-0]. Известно, что ПФ и ПО внесены в протоколы лечения пациентов с PC в ряде зарубежных стран, и относится ко 2 категории терапевтических методов при данном заболевании в случаях рецидивирующе-ремиттирующего течения. Однако при прогрессирующем течении PC их эффективность значительно меньше и данный способ относится только к 3 категории методов, применение которых решается индивидуально. Кроме того, недостатком ПФ является необходимость назначения от 2-х до 5 процедур на курс, а негативным моментом ПО - еобходимость замещения удаляемой плазмы чужеродной, что может нести в себе риск инфицирования.Extracorporeal methods (EC) are used to treat exacerbations of PC, in particular plasmapheresis (PF) and plasma exchange (PO) [Huy P. Pham and Joseph Schwartz Overview of Therapeutic Apheresis. CHAPTER 72. Transfusion Medicine and Hemostasis, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-397164-7.00072-0]. It is known that PF and PO are included in the protocols for treating patients with PC in a number of foreign countries, and belongs to the 2nd category of therapeutic methods for this disease in cases of relapsing-remitting course. However, with a progressive course of PC, their effectiveness is much less and this method applies only to 3 categories of methods, the application of which is decided individually. In addition, the disadvantage of PF is the need to assign from 2 to 5 procedures per course, and the negative point of PO is the need to replace foreign plasma to be removed, which may carry the risk of infection.

Существует способ лечения PC (RU 2199339) от 23.01.2001 г, который включает внутривенное введение рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина) в стадии обострения. Способ позволяет улучшить неврологический дефицит и обеспечить иммунологическую коррекцию. Недостаткам метода является то, что авторы не использовали препарат для противорецидивной терапии, а применяли его только при развитии обострений. Кроме того, авторы не имели опыта использования и оценки эффективности данного препарата у детей с PC.There is a method of treating PC (RU 2199339) from 01/23/2001 g, which includes the intravenous administration of recombinant interleukin-2 (roncoleukin) in the acute stage. The method allows to improve neurological deficit and provide immunological correction. The disadvantages of the method is that the authors did not use the drug for anti-relapse therapy, but used it only with the development of exacerbations. In addition, the authors did not have experience in using and evaluating the effectiveness of this drug in children with PC.

В последние годы основное место занимает противорецидивная терапия PC, основанная на применении препаратов, относящихся в группе ПИТРС (т.е. препаратов, изменяющих течение PC), эффективность которых доказана как среди взрослых, так и у детей. К основным эффектам препаратов ПИТРС относятся - снижение частоты обострений (на 25-30% по сравнению с плацебо в рандомизированных исследованиях и на 60-70% в открытых наблюдениях), а также замедление скорости инвалидизации и снижение активности демиелинизации и нейродегенерации (последнее в меньшей степени) по данным МРТ [Столяров ИД, Петров AM, Вотинцева MB, Ивашкова ЕВ Рассеянный склероз / Актуальные проблемы нейроиммунопатологии: руководство. Под ред. Г.Н. Крыжановского, СВ Магаевой, СГ Морозова. - М.: Издательство Гениус Медиа, 2012. - с. 193-205], [Comabella М., Samia J. Khoury Immunopathogenesis of multiple sclerosis (review) / Clinical Immunology, 2012; 142: 2-8]. Наиболее изученными и имеющими международную доказательную базу эффективности в настоящее время являются бета-интерфероны (βИФН-1b - бетаферон и βИФН-1а - авонекс и ребиф), а также глатирамера ацетат (копаксон). Также при тяжелых быстро прогрессирующих формах PC используются цитостатики (митоксантрон, азатиаприн, циклофосфамид). Однако доказано, что цитостатики могут быть причиной различных осложнений, связанных с иммуносупрессией. Назначение бетаферонов также имеет ряд отрицательных моментов, таких как образование антител к интерферону и снижение активности препарата с течением времени, а также гриппоподобный синдром.In recent years, the main place has been taken by anti-relapse PC therapy, based on the use of drugs belonging to the PITRS group (i.e. drugs that change the course of PC), the effectiveness of which has been proven both in adults and in children. The main effects of PITRS drugs include a decrease in the frequency of exacerbations (by 25-30% compared with placebo in randomized trials and by 60-70% in open observations), as well as a slowdown in the rate of disability and a decrease in the activity of demyelination and neurodegeneration (the latter to a lesser extent ) according to MRI [Stolyarov ID, Petrov AM, Votintseva MB, Ivashkova EV Multiple sclerosis / Actual problems of neuroimmunopathology: a guide. Ed. G.N. Kryzhanovsky, NE Magaeva, SG Morozov. - M.: Publishing House Genius Media, 2012. - p. 193-205], [Comabella M., Samia J. Khoury Immunopathogenesis of multiple sclerosis (review) / Clinical Immunology, 2012; 142: 2-8]. Beta-interferons (βIFN-1b - betaferon and βIFN-1a - Avonex and Rebif), as well as glatiramer acetate (copaxone) are the most studied and have an international evidence base of effectiveness. Also, in severe rapidly progressive forms of PC, cytostatics are used (mitoxantrone, azathiaprine, cyclophosphamide). However, it has been proven that cytostatics can be the cause of various complications associated with immunosuppression. The administration of betaferons also has a number of negative aspects, such as the formation of antibodies to interferon and a decrease in the activity of the drug over time, as well as the flu-like syndrome.

Недостаточная эффективность всех описанных способов лечения и средств является причиной продолжающегося поиска новых препаратов и методов, имеющих доказанную эффективность при отсутствии или минимальности осложнений в сочетании с удобством применения. К таким препаратам, относятся моноклональные антитела и другие иммуносупрессоры значительно более узконаправленного действия (тизабри, финголимод, алемтазумаб, ритуксимаб, даклизумаб, панаклар и др.), чем гормоны и цитостатики. Часть из данных препаратов уже используется в терапии PC у взрослых, другие проходят разные стадии клинических исследований и не зарегистрированы для применения у детей. Однако даже эти препараты могут быть причиной развития осложнений, связанных с реактивацией персистирующих инфекций, часть из которых остается инкурабельной (в частности, реактивация папововирусной инфекции может быть причиной летальных исходов при лечении тизабри).The lack of effectiveness of all the described treatment methods and agents is the reason for the ongoing search for new drugs and methods that have proven effectiveness in the absence or minimality of complications combined with ease of use. Such drugs include monoclonal antibodies and other immunosuppressants with a significantly more narrow action (tisabri, fingolimod, alemtazumab, rituximab, daclizumab, panaclar, etc.) than hormones and cytostatics. Some of these drugs are already used in the treatment of adult PC, others undergo various stages of clinical trials and are not registered for use in children. However, even these drugs can cause complications associated with reactivation of persistent infections, some of which remain incurable (in particular, reactivation of papovirus infection can be fatal in the treatment of tisabri).

Известен способ лечения PC с использованием внутривенных иммуноглобулинов G (ВВИГ G), Так, в патенте на изобретение (US 7968293) от 13.08.2007 г представлен метод терапии PC с применением внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ G) в дозе 0,4 г/кг в течение 5 дней. В другом российском исследовании у взрослых пациентов с PC авторы применяли дозу 0,25 г/кг [Волков, В.К. Иммуномодулирующая терапия рассеянного склероза с применением человеческого иммуноглобулина G для внутривенного введения: Автореф. дисс. к.м.н. - СПб, 2009. - 20 С]. Однако можно заключить, что эффективность ВВИГ G в монотерапии является недостаточной, поскольку препарат снижает неврологический дефицит только на 0,5-1,0 балл по шкале EDSS при обострениях PC у взрослых и не исключает дальнейшее прогрессирование болезни.There is a method of treating PC using intravenous immunoglobulins G (IVIG G). Thus, in the patent for invention (US 7968293) dated 08/13/2007, a method for treating PC using intravenous immunoglobulins (IVIG G) at a dose of 0.4 g / kg within 5 days. In another Russian study in adult patients with PC, the authors used a dose of 0.25 g / kg [Volkov, V.K. Immunomodulatory therapy of multiple sclerosis using human immunoglobulin G for intravenous administration: Abstract. diss. Ph.D. - St. Petersburg, 2009. - 20 C]. However, we can conclude that the effectiveness of IVIG G in monotherapy is insufficient, since the drug reduces neurological deficit by only 0.5-1.0 points on the EDSS scale for exacerbations of adult PC and does not exclude further progression of the disease.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ лечения [Карпов, М.И. Дифференцированное применение экстракорпоральной гемокоррекции при рассеянном склерозе/ М.И. Карпов, автореф. дисс. к.м.н. ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, СПб 2012 г]. Способ заключается в применении методов ЭК гемокоррекции совместно с терапией глюкокортикостероидами. При этом в качестве основных методов авторами был выбран ПФ и ПО криосорбированной аутоплазмой (КСАП). Показаниями к их использованию явились: 1) наличие активного демиелинизирующего процесса; 2) отсутствие или недостаточная эффективность традиционной терапии (выраженное обострение, проявляющееся нарастанием неврологического дефицита на 1 балл и более по шкале EDSS, не купируемое или частично купируемое с использованием ГКС. Согласно методу пациентам возвращали, удаленную аутоплазму после криосорбционной обработки (КСОП). Курс состоял из 3-4 перфузионных процедур, проводимых с интервалом в 2-3 дня, процедуры повторяли (каждые 2-3 мес). Одновременное назначение как ГКС, так и ЭКГ позволило авторам воздействовать иммуносупрессивно, как на гуморальный, так и на клеточный иммунный ответ. В результате применения метода положительный эффект был достигнут у 70,8% больных. Наиболее значимые положительные результаты были получены в острейшей стадии до 2-х недель от начала обострения. В этом случае неврологический дефицит снизился в среднем на 1,3±0,1 балла по шкале EDSS.Closest to the proposed invention is a method of treatment [Karpov, M.I. The differentiated use of extracorporeal hemocorrection in multiple sclerosis / M.I. Karpov, author. diss. Ph.D. FGVOU VPO "Military Medical Academy named after CM. Kirova »Ministry of Defense of the Russian Federation, St. Petersburg 2012]. The method consists in the application of EC hemocorrection methods in conjunction with glucocorticosteroid therapy. Moreover, as the main methods, the authors chose PF and software with cryosorbed autoplasma (CSAP). Indications for their use were: 1) the presence of an active demyelinating process; 2) the lack or insufficient effectiveness of traditional therapy (severe exacerbation, manifested by an increase in neurological deficit of 1 point or more on the EDSS scale, not stopping or partially stopping using GCS. According to the method, patients were returned with remote autoplasma after cryosorption treatment (CSOP). The course consisted of of 3-4 perfusion procedures carried out with an interval of 2-3 days, the procedures were repeated (every 2-3 months). The simultaneous administration of both GCS and ECG allowed the authors to act immunosuppressively, as to a humoral and cellular immune response. As a result of using the method, a positive effect was achieved in 70.8% of patients. The most significant positive results were obtained in the acute stage up to 2 weeks from the onset of exacerbation. In this case, the neurological deficit decreased an average of 1.3 ± 0.1 points on the EDSS scale.

При назначении ЭКГ через 9 недель и более после обострения, эффективность была минимальна. Средняя скорость нарастания неврологического дефицита по шкале EDSS составила 0,22 балла в год. Однако данный способ обладает рядом недостатков. Так авторы рекомендуют применение ЭКГ у больных PC со средней степенью тяжести 3-4,5 балла по шкале EDSS, считая назначение данного метода на легких стадиях заболевания не целесообразным в виду отсутствия значимого изменения в состоянии больного. Отсутствие селективности потребовало проведения от 3-4 процедур каждые 2-3 месяца. Также разнонаправленная иммуносупрессия при отсутствии иммунокоррекции, несет в себе риск развития вторичных бактериальных и вирусных инфекций и может быть причиной эндокринных нарушений, особенно у детей пубертатного возраста. Кроме того, отсутствуют данные об эффективности данного метода у детей.When prescribing an ECG 9 weeks or more after an exacerbation, the effectiveness was minimal. The average rate of increase in neurological deficit on the EDSS scale was 0.22 points per year. However, this method has several disadvantages. So the authors recommend the use of ECG in patients with moderate PC severity of 3-4.5 points on the EDSS scale, considering the purpose of this method in the mild stages of the disease is not advisable in view of the absence of a significant change in the patient's condition. The lack of selectivity required 3-4 procedures every 2-3 months. Also, multidirectional immunosuppression in the absence of immunocorrection carries a risk of developing secondary bacterial and viral infections and can be the cause of endocrine disorders, especially in children of puberty age. In addition, there is no data on the effectiveness of this method in children.

С целью устранения выше указанных недостатков авторы предлагают принципиально новый способ лечения рассеянного склероза у детей. Технический результат, достигаемый изобретением заключается в сокращении частоты обострений заболевания, снижении показателя инвалидизации по EDSS на 1,5-3,0 балла в 79%, уменьшении количества очагов на МРТ при PC, сокращении сроков лечения детей за счет комплексной терапии, включающую в себе экстракорпоральную и медикаментозную иммунокоррекцию разнонаправленно действия, сочетающуюся с противовирусным лечением.In order to eliminate the above disadvantages, the authors offer a fundamentally new method of treating multiple sclerosis in children. The technical result achieved by the invention is to reduce the frequency of exacerbations of the disease, reduce the disability rate by EDSS by 1.5-3.0 points in 79%, reduce the number of foci on MRI for PC, reduce the treatment time for children due to complex therapy, which includes extracorporeal and drug immunocorrection of multidirectional action, combined with antiviral treatment.

Этот результат достигается тем, что в известном способе, включающем проведение комплексной терапии с применением плазмафереза, иммунокорригирующей и противовирусной терапии. В предложенном способе, 2 раза в год, с промежутком в 6 месяцев проводят 1 сеанс каскадной плазмафильтрации одного объема циркулирующей плазмы, затем вводят внутривенно, капельно иммуноглобулин G в дозе 0,2-0,4 г/кг в течение 2х дней, далее внутривенно, капельно вводят Ронколейкин в дозе 0,5 мг/сут в течение двух дней с последующим назначением Виферона в дозе 3 млн ME в сутки 3 раза в неделю в течение 1 месяца - при рецидивирующе-ремиттирующем течении рассеянного склероза и 3 месяцев - при вторично- (или первично-) прогрессирующем течении рассеянного склероза.This result is achieved by the fact that in the known method, including complex therapy using plasmapheresis, immunocorrective and antiviral therapy. In the proposed method, 2 times a year, with an interval of 6 months, 1 session of cascade plasma filtration of one volume of circulating plasma is carried out, then immunoglobulin G is administered intravenously, dropwise at a dose of 0.2-0.4 g / kg for 2 days, then intravenously Roncoleukin is administered dropwise at a dose of 0.5 mg / day for two days, followed by the appointment of Viferon at a dose of 3 million ME per day 3 times a week for 1 month - with a relapsing-remitting course of multiple sclerosis and 3 months - with a secondary (or primary-) progressive course of diffuse scl eroza.

При выявлении в крови и/или ликворе вирусов герпеса 1-6 типов вместе с внутривенном иммуноглобулином G, Ронколейкином и Вифероном назначают Фамцикловир в дозе 250 мг 2 раза в день в течение 10 дней детям до 15 лет и по 250 мг 3 раза в день в течение 10 дней детям старше 15 лет. Разработанный авторам способ лечения по известным источникам информации не обнаружен. Полученные результаты были новыми, неочевидными, соответствуют критерию «изобретательский уровень» и имеют большое клиническое значение в эффективности лечения.If herpes viruses of type 1-6 are detected in the blood and / or cerebrospinal fluid, along with intravenous immunoglobulin G, Roncoleukin and Viferon, Famciclovir is prescribed at a dose of 250 mg 2 times a day for 10 days for children under 15 years old and 250 mg 3 times a day for 10 days for children over 15 years. The treatment method developed by the authors according to known sources of information was not found. The results were new, non-obvious, meet the criterion of "inventive step" and are of great clinical importance in the effectiveness of treatment.

Занимаясь профессионально в течение нескольких лет лечением детей с PC, оценкой катамнестических данных, а также их иммунологических и вирусологических исследований крови и ликвора, мы часто отмечали длительно сохраняющийся неврологический дефицит у пациентов, прогрессирование заболевания с частыми обострениями, развитие тяжелой степени инвалидизации. Анализ особенностей течения PC и результаты лечения, побудили нас в течение последних 5 лет тщательно отслеживать в катамнезе отдаленные результаты различных схем терапии с учетом индивидуальных особенностей течения заболевания и проводимой терапии.Engaged in professionally treating children with PC for several years, evaluating follow-up data, as well as their immunological and virological studies of blood and cerebrospinal fluid, we often noted long-standing neurological deficits in patients, the progression of the disease with frequent exacerbations, and the development of a severe degree of disability. An analysis of the features of the course of the PC and the results of treatment have prompted us to carefully monitor the long-term results of various treatment regimens in the medical history over the past 5 years, taking into account the individual characteristics of the course of the disease and the therapy.

Авторы провели оценку лабораторных показателей, включающих оценку иммунологического статуса, оценку встречаемости и выявляемоести различных вариантов герпесвирусной инфекции и связи реактивации хронической герпесвирусной инфекции с периодами обострений у детей. Оценивалась динамика содержания фракций комплемента и показателей гуморальной и клеточной активации к основному белку миелина в крови до проведения 1 курса комплексной терапии, через месяц, 3 и 6 месяцев после терапии детям с рассеянным склерозом (n-16). Авторы установили, что при повторных иммунологических исследованиях только через 6 месяцев наблюдается возвращение уровня содержания фракций комплемента и показателей гуморальной и клеточной активации к ОБМ к показателям, как до начала терапии у 90% пациентов (Таблица 4), что послужило основанием для проведения курсов лечения 2 раза в год с промежутком в 6 месяцев. Авторы обнаружили, что более чем в 50% случаев обострению PC предшествовали различные инфекционные заболевания. Так же установили, что при рассеянном склерозе наблюдается увеличение частоты регистрации вирусов герпеса с доминированием ВЭБ и ВГ6 типа в ЦСЖ с 15% в периоде ремиссии до 45% в периоде обострения, в сочетании с появлением лимфоцитарного плеоцитоза, увеличением содержания ОБМ в 3 раза, а также появлением симптоматики респираторной инфекции верхних дыхательных путей и лимфаденопатии в 48%, что свидетельствует о взаимосвязи инфекционного и неврологического процессов и о значении инфекции в развитии обострений PC, а также о необходимости проведения противовирусной терапии данным пациентам. Таким образом, проведенные исследования послужили основанием для включения в курс комплексной терапии препарат человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b (Виферон), который обладает выраженными противовирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. При обнаружении герпесвирусов в крови или/и ликворе целесообразно назначение фамцикловира, обладающего прямой противовирусной активностью в отношении вирусов, относящихся к семейству Herpesviridae. Также для усиления антиинфекционной компетентности пациента и нормализации содержания Т- и В-лимфоцитов в периферической крови пациентов с рассеянным склерозом в комплекс терапии был включен препарат рекомбинантный интерлейкина-2 - Ронколейкин.The authors evaluated laboratory parameters, including an assessment of the immunological status, the occurrence and detection rate of various variants of herpes virus infection and the relationship of reactivation of chronic herpes virus infection with periods of exacerbation in children. We evaluated the dynamics of the content of complement fractions and indicators of humoral and cellular activation to the main protein of myelin in the blood before 1 course of complex therapy, a month, 3 and 6 months after treatment for children with multiple sclerosis (n-16). The authors found that in repeated immunological studies, only after 6 months, the level of complement fractions and the indicators of humoral and cellular activation return to MBP to the indices as before treatment in 90% of patients (Table 4), which served as the basis for treatment 2 once a year with an interval of 6 months. The authors found that in more than 50% of cases, exacerbation of the PC was preceded by various infectious diseases. It was also found that with multiple sclerosis there is an increase in the frequency of detection of herpes viruses with the prevalence of EBV and HBV type 6 in CSF from 15% in the remission period to 45% in the exacerbation period, in combination with the appearance of lymphocytic pleocytosis, a 3-fold increase in MBP content, and also by the appearance of symptoms of a respiratory infection of the upper respiratory tract and lymphadenopathy in 48%, which indicates the relationship of infectious and neurological processes and the importance of infection in the development of exacerbations of PC, as well as the need for Nia antiviral therapy for these patients. Thus, the conducted studies provided the basis for the inclusion in the course of complex therapy of the drug human recombinant interferon alpha-2b (Viferon), which has pronounced antiviral, antiproliferative and immunomodulating properties. If herpes viruses are found in the blood and / or cerebrospinal fluid, it is advisable to administer famciclovir, which has direct antiviral activity against viruses belonging to the Herpesviridae family. Also, to increase the anti-infectious competence of the patient and normalize the content of T- and B-lymphocytes in the peripheral blood of patients with multiple sclerosis, the recombinant interleukin-2 drug, Roncoleukin, was included in the therapy complex.

Разработанный нами способ лечения PC у детей апробирован у 30 детей, поступивших в стационар на разных сроках заболевания в возрасте от 11 до 17 лет. Курсы комплексной терапии проводились 2 раза в год детям с диагнозом PC, установленный по критериям McDonald 2010 в течение 5 лет наблюдения. При выявлении положительных результатов на герпесвирусную инфекцию назначают Фамцикловир в дозе 250 мг 2-3 раза в зависимости от возраста ребенка. Назначение Ронколейкина и Виферона проводится также, как и при рецидиве. Группу сравнения составили 10 детей, которым 2 раза в год проводился курс терапии, включающий 1 сеанс КПФ, с последующим введением в/в капельно ВВИТ G в дозе 0,2-0,4 мг/кг, без включения в терапию курса Ронколейкина и Виферона и Фамцикловира.We developed a method for treating PC in children was tested in 30 children admitted to the hospital at different stages of the disease at the age of 11 to 17 years. Complex therapy courses were conducted 2 times a year for children with a diagnosis of PC, established by the criteria of McDonald 2010 for 5 years of observation. If positive results are detected for herpesvirus infection, Famciclovir is prescribed at a dose of 250 mg 2-3 times, depending on the age of the child. The appointment of Roncoleukin and Viferon is carried out as well as with relapse. The comparison group consisted of 10 children who underwent a course of therapy 2 times a year, including 1 session of CPF, followed by the introduction of IVT G in an intravenous drip at a dose of 0.2-0.4 mg / kg, without including Roncoleukin and Viferon in the therapy and famciclovir.

Авторы установили, что на фоне проводимой терапии улучшились показатели инвалидизации и частоты обострений у детей (n-30). Так до начала терапии 53,3% детей были с легкой степенью инвалидизации (EDSS 1,5-3,0 балла), 29,9% детей со средней степенью инвалидизации (EDSS 3,5-6,0 баллов), и 16,7% детей с тяжелой степенью инвалидизации (EDSS более 6,5 баллов). Через 5 лет после начала терапии количество детей с тяжелой степенью инвалидизации уменьшилось до 3,4%, средняя степень инвалидизации сохранялась лишь у 16,7% детей, а количество детей с легкой степенью по EDSS увеличилось до 79,9% (табл. №1).The authors found that, against the background of the therapy, the indicators of disability and the frequency of exacerbations in children improved (n-30). So before the start of therapy, 53.3% of children were with a slight degree of disability (EDSS 1.5-3.0 points), 29.9% of children with an average degree of disability (EDSS 3.5-6.0 points), and 16, 7% of children with severe disabilities (EDSS more than 6.5 points). 5 years after the start of therapy, the number of children with a severe degree of disability decreased to 3.4%, the average degree of disability persisted in only 16.7% of children, and the number of children with a mild degree of EDSS increased to 79.9% (Table 1 )

У детей в группе сравнения (n-10) положительная динамика по показателям инвалидизации по шкале EDSS по сравнению с основной группой не имела таких положительных значений. Так, через 5 лет терапии легкая степень инвалидизации наблюдалась только в 60%, средняя степень у 30% детей, прогрессирования заболевания сохранялось в 10% случаев (Таблица №1). Так же уменьшилась средняя частота обострений в группе наблюдения с 2,6 в год в начале терапии до 1,1 в год через 5 лет наблюдения. В группе сравнения средняя частота обострений уменьшилась лишь до 1,9 в год (Табл. №2).In children in the comparison group (n-10), the positive dynamics in terms of disability indicators on the EDSS scale in comparison with the main group did not have such positive values. So, after 5 years of therapy, a mild degree of disability was observed in only 60%, an average degree in 30% of children, disease progression persisted in 10% of cases (Table No. 1). The average frequency of exacerbations in the observation group also decreased from 2.6 per year at the beginning of therapy to 1.1 per year after 5 years of observation. In the comparison group, the average frequency of exacerbations decreased only to 1.9 per year (Table. No. 2).

Так же эффективность терапии оценивалась при помощи следующих лабораторных показателей: частота выявления герпесвирусов в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) методами ИФА и иммуноцитохимии; оценивалась динамика плеоцитоза у детей на фоне терапии; оценивалась динамика содержания фракций комплемента С3а и С5а и показателей гуморальной и клеточной активации к основному белку миелина в крови до и через месяц после проведения курса комплексной терапии детям с рассеянным склерозом. Все показатели оценивались как в основной группе, так и в группе сравнения. Авторы установили, что включение в курс лечения Виферона и Ронколейкина, а при обострениях PC - фамацикловира позволяет снизить частоту выявления герпесвирусов. На фоне проводимой терапии частота выявления герпесвирусов (в 65% случаев сочетание вируса Эпштейна-Барр и вируса герпеса 6 типа) в крови методом ПЦР в основной группе уменьшилась с 46,6% в начале терапии до 3%, методом иммуноцитохимии лейкоцитарной взвеси с 27% в начале лечения до 3,3% через 5 лет терапии. Частота выявления герпесвирусов в ЦСЖ методом ПЦР уменьшилась с 19,9% до 0%, а методом иммуноцитохимии с 16,7% до 0% (Таблица №3).The effectiveness of therapy was also evaluated using the following laboratory indicators: the frequency of detection of herpes viruses in the blood and cerebrospinal fluid (CSF) by ELISA and immunocytochemistry; assessed the dynamics of pleocytosis in children during therapy; the dynamics of the content of complement fractions C3a and C5a and the indicators of humoral and cellular activation to the main myelin protein in the blood were evaluated before and one month after the course of complex therapy for children with multiple sclerosis. All indicators were evaluated both in the main group and in the comparison group. The authors found that the inclusion of Viferon and Roncoleukin in the course of treatment, and with exacerbations of the PC - famacyclovir, can reduce the frequency of detection of herpes viruses. During therapy, the frequency of detection of herpes viruses (in 65% of cases the combination of Epstein-Barr virus and type 6 herpes virus) in the blood by PCR in the main group decreased from 46.6% at the beginning of therapy to 3%, by the method of immunocytochemistry of leukocyte suspension from 27% at the beginning of treatment, up to 3.3% after 5 years of therapy. The frequency of detection of herpes viruses in CSF by PCR decreased from 19.9% to 0%, and by immunocytochemistry from 16.7% to 0% (Table 3).

Тогда как в группе сравнения через 5 лет наблюдения сохранялось выявление вирусов герпетической группы методом ПЦР в 15%, в ЦСЖ в 5% случаев, а методом иммуноцитохимии в крови у 10% детей. При оценке плеоцитоза положительная динамика выявлялась как в основной группе, так и в группе сравнения, но более заметна положительная динамика была при включении в терапию курсов Ронколейкина и Виферона. Оценивалась динамика содержания фракций комплемента и показателей гуморальной и клеточной активации к основному белку миелина в крови до и через месяц после проведения комплексной терапии детям с рассеянным склерозом основной группы (n-16) и у детей в группе сравнения (n-10). Так в основной группе через 3-4 недели после курса комплексной терапии наблюдалась выраженная стабилизация показателей, так уровень С3а фракции комплемента снизился с 985±109 нг/мл до 150±26 нг/мл (норма до 102 нг/мл), а С5а фракции комплемента с 234±56 нг/мл до 36±9 нг/мл (норма до 30 нг/мл), тогда как в группе сравнения сохранялось повышение показателей в среднем в 3 раза. При сравнении показателей гуморальной и клеточной активации к основному белку миелина (ОБМ) до курса проводимой терапии и через 3-4 недели после в основной группе (n-16) и в группе сравнения (n-10) более выраженная нормализация показателей наблюдалась в основной группе, так уровень IgG и IgM к ОБМ приблизился к норме после курса комплексной терапии, тогда как в группе сравнения, где в курс терпии не включали Ронколейкин и Виферон сохранялось увеличение показателей в 1,5-2 раза (Таблица №4).Whereas in the comparison group after 5 years of observation, the detection of herpes viruses was preserved by PCR in 15%, in CSF in 5% of cases, and by immunocytochemistry in blood in 10% of children. When assessing pleocytosis, positive dynamics were detected both in the main group and in the comparison group, but the positive dynamics was more noticeable when Roncoleukin and Viferon courses were included in the therapy. The dynamics of the content of complement fractions and indicators of humoral and cellular activation to the main myelin protein in the blood was evaluated before and a month after the complex therapy for children with multiple sclerosis of the main group (n-16) and in children in the comparison group (n-10). So, in the main group, 3-4 weeks after the course of complex therapy, a marked stabilization of indicators was observed, so the level of complement C3a fraction decreased from 985 ± 109 ng / ml to 150 ± 26 ng / ml (normal to 102 ng / ml), and the C5a fraction complement from 234 ± 56 ng / ml to 36 ± 9 ng / ml (the norm is up to 30 ng / ml), while in the comparison group the increase in indicators remained on average 3 times. When comparing the indicators of humoral and cellular activation to the main myelin protein (MBP) before the course of therapy and 3-4 weeks after in the main group (n-16) and in the comparison group (n-10), a more pronounced normalization of the indices was observed in the main group , so the level of IgG and IgM to MBP approached the norm after a course of complex therapy, while in the comparison group, where Roncoleukin and Viferon were not included in the course of tolerance, an increase of 1.5-2 times remained (Table No. 4).

Способ осуществляется следующим образом: при проведении операции каскадной плазмофильтрации первоначально кровь больного на аппарате «Гемма, Санкт-Петербург» с использованием плазмофильтров (ПМФ-500) разделяется на клеточную массу и плазму, а затем плазма поступает во фракционатор (Evaflux-2A, Япония), имеющие размер пор 10 нм, что позволяет удалять из плазмы вещества большего, чем размер пор диаметра. Сосудистым доступом при проведении процедуры являются кубитальные вены, и за одну операцию «обрабатывается» 100% ОЦП. Затем больному вводятся ВВИГ из расчета 0,2-0,4 г/кг в сутки №2 внутривенно, а затем назначается Ронколейкин в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки №2, а дальнейшем назначается Виферон в дозе 3 млн. ME 1 раз в сутки 3 раза в неделю. Дополнительно при выявлении в крови и/или ликворе вирусов герпеса 1-6 типов вместе с внутривенным иммуноглобулином назначают Фамцикловир в дозе 250 мг раза в день (детям до 15 лет) и 250 мг 3 раза в день (детям старше 15 лет) в течение 10 дней. Высокая эффективность заявляемого способа противорецидивного лечения рассеянного склероза проиллюстрирована нижеследующими примерами.The method is as follows: during cascade plasma filtration, the patient’s blood is initially separated on the Gemma, St. Petersburg apparatus using plasma filters (PMF-500) into cell mass and plasma, and then the plasma enters the fractionator (Evaflux-2A, Japan) having a pore size of 10 nm, which allows to remove substances from the plasma larger than the pore size of the diameter. The vascular access during the procedure is cubital vein, and 100% of the CCP is “processed” in one operation. Then IVIG is administered to the patient at the rate of 0.2-0.4 g / kg per day No. 2 intravenously, and then Roncoleukin is prescribed at a dose of 0.5 mg once a day No. 2, and then Viferon is prescribed at a dose of 3 million ME 1 once a day 3 times a week. Additionally, when the herpes viruses of type 1-6 are detected in the blood and / or cerebrospinal fluid, together with intravenous immunoglobulin, Famciclovir is prescribed at a dose of 250 mg once a day (for children under 15 years) and 250 mg 3 times a day (for children over 15 years) days. The high efficiency of the proposed method of anti-relapse treatment of multiple sclerosis is illustrated by the following examples.

Пример №1. Больная Е., 11 лет, поступила в клинику НИИДИ в плановом порядке для обследования и лечения с диагнозом рассеянный склероз, рецидивирующе-ремиттирующее течение. Из анамнеза болезни известно, что ребенок болен с 10 лет, когда появилось нарушение зрения на правый глаз. На МРТ головного мозга в белом веществе выявлены множественные очаги демиелинизации. Выставлен диагноз демиелинизирующее заболевание ЦНС, ретробульбарный неврит OD. В течение следующего года 2 клинико-лучевых обострения с развитием грубой очаговой неврологической симптоматики. Выставлен диагноз рассеянный склероз, рецидивирующее-ремиттирующее течение. Поступила в плановом порядке в НИИДИ для дообследования и терапии. Состояние при поступлении. Жалобы на утомляемость, периодические головные боли, снижение силы в правой ноге. Сознание: ясное. По черепным нервам без явной ассиметрии. Vis OD - 0,5 н/к, Vis OS - 1.0. Мышечная сила в конечностях: снижена в правой нижней конечности до 4 баллов. Симптом Бабинского справа. Брюшные рефлексы: снижены справа. Поверхностная чувствительность: гипестезия по передней поверхности правой голени. Координаторные пробы: пальце-носовая: с интенцией справа, в усложненной позе Ромберга: не устойчива. Функции тазовых органов: не нарушены. Оценка по шкале EDSS - 3.0 балла.Example No. 1. Patient E., 11 years old, was admitted to the NIIDI clinic in a planned manner for examination and treatment with a diagnosis of multiple sclerosis, relapsing-remitting course. From the anamnesis of the disease it is known that the child has been sick since 10 years, when there was a visual impairment in the right eye. Multiple foci of demyelination were detected on brain MRI in white matter. Diagnosed with demyelinating disease of the central nervous system, retrobulbar neuritis OD. Over the next year, 2 clinical radiation exacerbations with the development of rough focal neurological symptoms. Diagnosed with multiple sclerosis, relapsing-remitting course. Received as planned in NIIDI for further examination and therapy. Status upon receipt. Complaints of fatigue, periodic headaches, decreased strength in the right leg. Consciousness: clear. On cranial nerves without obvious asymmetry. Vis OD - 0.5 n / a; Vis OS - 1.0. Muscle strength in the extremities: reduced in the right lower limb to 4 points. Symptom of Babinsky on the right. Abdominal reflexes: reduced on the right. Superficial sensitivity: hypesthesia on the front surface of the right lower leg. Coordination tests: finger-nasal: with an intention on the right, in the complicated position of Romberg: not stable. Functions of the pelvic organs: not violated. The EDSS score is 3.0 points.

Проведено обследование: диагностическая люмбальная пункция плеоцитоз 21/3, обнаружен олигоклональный IgG в ликворе (2 тип синтеза), повышение ОБМ до 2,7 нг/мл. В крови методом ПЦР обнаружен ВЭБ и ВГ 1 типа. В крови методом ИФА обнаружены IgM, IgG к ВЭБ и IgG к ВГ 1 типа и ВГ 6 типа. При анализе системы комплемента повышены фракции С3а до 645 нг/мл, С5а до 208 нг/мл. РБТЛ на ОБМ 2,3 у.е., IgM на ОБМ повышен до 1,7 у.е., IgG на ОБМ повышен до 2,7 у.е. После проведенного обследования, пациенту выполнен первый курс комплексной терапии. Проведен сеанс каскадной плазмафильтрации с обменом 1 ОЦП, далее введен ВВИГС в дозе 0,4 г/кг, на следующий день начато введение Ронколейкина в дозе 0,5 мг/сут в течение 2 дней, после назначен курс Виферона в дозе 3 млн в сутки 3 раза в неделю на 1 месяц. Дополнительно, учитывая обнаружение герпесвирусов в крови и ликворе назначен Фамцикловир в дозе 250 мг 2 раза в день в течение 10 дней. На 14 сутки пребывания в стационаре пациент выписан на амбулаторное лечение.Examination was carried out: diagnostic lumbar puncture pleocytosis 21/3, oligoclonal IgG in the cerebrospinal fluid was detected (type 2 synthesis), an increase in MBP to 2.7 ng / ml. In the blood by PCR, EBV and type 1 HBV were detected. In the blood by ELISA, IgM, IgG to EBV and IgG to type 1 HBV and type 6 HBV were detected. When analyzing the complement system, the fractions C3a were increased to 645 ng / ml, C5a to 208 ng / ml. RBTL on OBM 2.3 cu, IgM on OBM increased to 1.7 cu, IgG on OBM increased to 2.7 cu After the examination, the patient completed the first course of complex therapy. A cascade plasma filtration session with an exchange of 1 RCP was carried out, then IVIGS was administered at a dose of 0.4 g / kg, the next day administration of Roncoleukin at a dose of 0.5 mg / day was started for 2 days, after which Viferon was prescribed at a dose of 3 million per day 3 times a week for 1 month. Additionally, given the detection of herpes viruses in the blood and cerebrospinal fluid, Famciclovir was prescribed at a dose of 250 mg 2 times a day for 10 days. On the 14th day of hospital stay, the patient was discharged for outpatient treatment.

На контрольном осмотре через месяц в неврологическом статусе с положительной динамикой уровень EDSS снизился до 2.0 баллов. При контрольном анализе крови наблюдалась нормализация показателей фракций комплемента и РБТЛ на ОБМ, значительно снизился уровень IgM и IgG к ОБМ.At the follow-up examination a month later in neurological status with positive dynamics, the EDSS level decreased to 2.0 points. During the control blood analysis, normalization of the indices of complement fractions and RBTL on OBM was observed, the level of IgM and IgG to OBM significantly decreased.

В последующие 3 года наблюдения пациенту выполнено еще 6 курсов (1 раз в 6 месяцев) комплексной терапии, включающей сеанс КПФ, курс ВВИГС, Ронколейкина и Виферона. За время наблюдения при повторном анализе крови и ЦСЖ на герпесвирусы методами ПЦР и иммуноцитохимии - герпесвирусы не обнаружены. При анализе крови методом ИФА IgM - к герпесвирусам не обнаружены. При повторном анализе уровень ОБМ в пределах нормы. Уровень фракций комплемента и РБТЛ на ОБМ - в пределах нормы. За 3 года наблюдения клинических обострений не наблюдалось. При повторном МРТ головного мозга через 1, 2 и 3 года от начала наблюдения отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров некоторых очагов демиелинизации и отсутствия появления новых очагов. Уровень инвалидизации по шкале EDSS через 3 года от начала терапии снизился до 1,5 баллов.In the next 3 years of observation, the patient completed another 6 courses (1 time in 6 months) of complex therapy, including a CPF session, a course of IVIGS, Roncoleukin and Viferon. During the observation during repeated blood and CSF analysis for herpes viruses by PCR and immunocytochemistry, herpes viruses were not detected. When a blood test was performed by ELISA, IgM were not detected for herpes viruses. Upon repeated analysis, the level of MBP is within normal limits. The level of complement fractions and RBTL on OBM is within normal limits. Over 3 years of observation of clinical exacerbations was not observed. With repeated MRI of the brain after 1, 2 and 3 years from the start of the observation, a positive dynamics was noted in the form of a decrease in the size of some foci of demyelination and the absence of the appearance of new foci. The disability level on the EDSS scale after 3 years from the start of therapy decreased to 1.5 points.

Таким образом, приведенное клиническое наблюдение подтверждает высокую эффективность применения комплексной терапии при лечении рассеянного склероза у детей, что способствует регрессу неврологической симптоматики и снижению частоты рецидивов PC.Thus, the given clinical observation confirms the high efficiency of the use of complex therapy in the treatment of multiple sclerosis in children, which contributes to the regression of neurological symptoms and a decrease in the frequency of relapses of the PC.

Пример №2. Больной К., 15 лет, поступил в клинику НИИДИ через 3 года от начала заболевания с диагнозом рассеянный склероз, рецидивирующе-ремиттирующее течение, клинико-лучевое обострение. Example No. 2. Patient K., 15 years old, was admitted to the NIIIDI clinic 3 years after the onset of the disease with a diagnosis of multiple sclerosis, relapsing-remitting course, clinical and radiation exacerbation.

Из анамнеза заболевания известно, что в возрасте 12 лет появились жалобы на диплопию, боли в правом глазу. На МРТ головного мозга очаговые изменения белого вещества демиелинизирующего характера. Выставлен диагноз демиелинизирующее заболевание ЦНС, ретробульбарный неврит OD. В 13 лет на фоне стресса появились жалобы на шаткость походки, тремор рук. На МРТ головного мозга - отрицательная динамика в виде появления новых очагов демиелинизации. Выставлен диагноз рассеянный склероз. С 13 до 15 лет наблюдалось еще 4 обострения (3 клинико-лучевых и 1 лучевое обострение). За месяц до госпитализации в НИИДИ появились жалобы на слабость в нижних конечностях, нарушение чувствительности в нижних конечностях, в течение 3 недель жалобы нарастали, появилась задержка мочеиспускания.From the medical history of the disease, it is known that at the age of 12 there were complaints of diplopia, pain in the right eye. On MRI of the brain, focal changes in the white matter of a demyelinating nature. Diagnosed with demyelinating disease of the central nervous system, retrobulbar neuritis OD. At the age of 13, against the background of stress, complaints appeared about the unsteadiness of the gait, hand tremor. On MRI of the brain - negative dynamics in the form of the appearance of new foci of demyelination. Diagnosed with multiple sclerosis. From 13 to 15 years, 4 more exacerbations were observed (3 clinic-radiation and 1 radiation exacerbation). A month before hospitalization in NIIDI there were complaints of weakness in the lower extremities, impaired sensation in the lower extremities, complaints increased in the course of 3 weeks, and urination was delayed.

При поступлении в неврологическом статусе: нистагм: горизонтальный и вертикальный крупноразмашистый, больше справа. Мышечная сила в нижних конечностях: снижена до 2 баллов справа и до 3 баллов слева. Брюшные рефлексы: крайне низкие. Поверхностная чувствительность: гипестезия нижних конечностей ниже паховых складок, больше справа. Глубокая чувствительность: нарушена в пальцах правой стопы. Координаторные пробы: мимопопадание с 2х сторон. Стоит с поддержкой. Тремор рук. Нарушение функции тазовых органов по типу задержки, мочится по катетеру. EDSS - 7.0 баллов. Проведено обследование. МРТ головного мозга, шейного и грудного отдела спинного мозга - многоочаговое поражение белого вещества головного и спинного мозга демиелинизирующего характера с признаками активности патологического процесса. Проведено обследование: диагностическая люмбальная пункция цитоз 10/3, белок 0,46 г/л, обнаружен олигоклональный IgG в ликворе (2 тип синтеза), повышение ОБМ до 7,9 нг/мл. В ликворе и крови методом ПЦР обнаружен ВЭБ, ВГ 6 типа. В крови методом ИФА обнаружены IgM, IgG к ВЭБ и ЦМВ и IgG к ВГ 6 типа. При анализе системы комплемента повышены фракции С3а до 836 нг/мл, С5а до 216 нг/мл. РБТЛ на ОБМ 2,4 у.е., IgM на ОБМ повышен до 1,9 у.е., IgG на ОБМ повышен до 2,6 у.е. После проведенного обследования, пациенту выполнен первый курс комплексной терапии. Учитывая обнаружение герпесвирусов в ликворе, дополнительно проведен сеанс каскадной плазмафильтрации с обменом 1 ОЦП, далее введен ВВИГС в дозе 0,4 г/кг, на следующий день начато введение Ронколейкина в дозе 0,5 мг/сут в течение 2 дней, после дополнительно назначен Фамцикловир в дозе 250 мг 3 раза в день в течение 10 дней, далее назначен курс Виферона в дозе 3 млн в сутки 3 раза в неделю на 1 месяц. На фоне проведенной терапии состояние ребенка с выраженной положительной динамикой за счет частичного регресса очаговой неврологической симптоматики. На 18 сутки пребывания в стационаре, пациент выписан на амбулаторное лечение. На контрольном осмотре через месяц в неврологическом статусе с положительной динамикой уровень EDSS снизился до 3,5 баллов. При контрольном анализе крови наблюдалась нормализация показателей фракций комплемента и РБТЛ на ОБМ, значительно снизился уровень IgM и IgG к ОБМ.Upon admission in neurological status: nystagmus: horizontal and vertical coarse, more to the right. Muscle strength in the lower extremities: reduced to 2 points on the right and 3 points on the left. Abdominal reflexes: extremely low. Superficial sensitivity: hypesthesia of the lower extremities below the inguinal folds, more on the right. Deep sensitivity: broken in the toes of the right foot. Coordination tests: mimicking from 2 sides. Stands with support. Tremor of hands. Violation of the function of the pelvic organs as a delay, urinates through a catheter. EDSS - 7.0 points. Survey conducted. MRI of the brain, cervical and thoracic spinal cord is a multifocal lesion of the white matter of the brain and spinal cord of a demyelinating nature with signs of activity of the pathological process. Examination was carried out: diagnostic lumbar puncture, cytosis 10/3, protein 0.46 g / l, oligoclonal IgG in the cerebrospinal fluid was detected (type 2 synthesis), an increase in MBP to 7.9 ng / ml. In CSF and blood, PCR was detected VEB, VG type 6. IgM, IgG to EBV and CMV and IgG to type 6 HBV were detected in the blood by ELISA. When analyzing the complement system, the fractions C3a were increased to 836 ng / ml, C5a to 216 ng / ml. RBTL on OBM is 2.4 cu, IgM on OBM is increased to 1.9 cu, IgG on OBM is raised to 2.6 cu After the examination, the patient completed the first course of complex therapy. Considering the detection of herpes viruses in cerebrospinal fluid, a cascade plasma filtration session with an exchange of 1 CPP was additionally carried out, IVIGS was administered at a dose of 0.4 g / kg, the next day administration of Roncoleukin at a dose of 0.5 mg / day for 2 days was started, after which it was additionally prescribed Famciclovir at a dose of 250 mg 3 times a day for 10 days, then a course of Viferon is prescribed at a dose of 3 million per day 3 times a week for 1 month. Against the background of the therapy, the condition of the child with pronounced positive dynamics due to a partial regression of focal neurological symptoms. On the 18th day of hospital stay, the patient was discharged for outpatient treatment. At the follow-up examination a month later in neurological status with positive dynamics, the EDSS level decreased to 3.5 points. During the control blood analysis, normalization of the indices of complement fractions and RBTL on OBM was observed, the level of IgM and IgG to OBM significantly decreased.

В последующие 3 года наблюдения пациенту выполнено еще 6 курсов (1 раз в 6 месяцев) комплексной терапии, включающей сеанс каскадного плазмафереза, курс ВВИГС, Ронколейкина и Виферона. При повторном анализе крови и ЦСЖ на герпесвирусы методами ПЦР и иммуноцитохимии - герпесвирусы не обнаружены. При анализе крови методом ИФА IgM - к герпесвирусам не обнаружены, обнаружены только высокоавидные IgG. При повторном анализе уровень ОБМ в пределах нормы. Уровень фракций комплемента и РБТЛ на ОБМ - в пределах нормы. За 3 года наблюдения клинических обострений не наблюдалось, в возрасте 16 лет зарегистрировано 1 лучевое обострение. При повторном МРТ головного мозга в 17 и 18 лет отмечена положительная динамика в виде уменьшения размеров некоторых очагов демиелинизации и отсутствия появления новых очагов. Уровень инвалидизации по шкале EDSS через 3 года от начала терапии снизился до 2,0 баллов.In the next 3 years of observation, the patient completed another 6 courses (1 time in 6 months) of complex therapy, including a cascade plasmapheresis session, a course of IVIGS, Roncoleukin and Viferon. When re-analyzing blood and CSF for herpes viruses by PCR and immunocytochemistry, herpes viruses were not detected. When a blood test was performed by ELISA, no IgM was detected for herpes viruses, only highly avid IgG were detected. Upon repeated analysis, the level of MBP is within normal limits. The level of complement fractions and RBTL on OBM is within normal limits. Over 3 years of observation of clinical exacerbations was not observed, at the age of 16 years 1 radiation exacerbation was registered. With repeated brain MRI at the age of 17 and 18, positive dynamics was noted in the form of a decrease in the size of some foci of demyelination and the absence of the appearance of new foci. The disability level on the EDSS scale after 3 years from the start of therapy decreased to 2.0 points.

Таким образом, приведенное клиническое наблюдение подтверждает высокую эффективность применения комплексной терапии, включающую каскадную плазмафильтрацию, ВВИГС, Ронколейкин и Виферон, что позволяет снизить частоту обострений и частоту госпитализаций пациентов в стационар.Thus, the given clinical observation confirms the high efficiency of the use of complex therapy, including cascade plasma filtration, IVIGS, Roncoleukin and Viferon, which reduces the frequency of exacerbations and the frequency of hospitalization of patients.

Пример №3. Больной Б., 16 лет, поступил в клинику НИИДИ с диагнозом Рассеянный склероз, вторично-прегрессирующее течение. Из анамнеза болезни известно, что в 12 лет появились жалобы на слабость в ногах, онемение ног, спины, головную боль. Состояние прогресивно ухудшалось, развился глубокий нижний монопарез слева. МРТ головного мозга: картина демиелинизирующего заболевания головного мозга, активная фаза. В период с 12 до 14 лет наблюдалось еще 3 клинико-лучевых обострения с последующим полным регрессом очаговой неврологической симптоматики. С 14 до 16 лет еще 6 обострений с частичным регрессом очаговой неврологической симптомтики, заболевание приобрело вторично-рецидивирующий характер течения. В 16 лет мальчик госпитализирован в НИИДИ. Состояние при поступлении в неврологическом статусе: По черепным нервам: крупноразмашистый нистагм с ротаторным компонентом с 2х сторон. Спастический тетрапарез, грубее в левых конечностях. Мышечная сила снижена до 4 баллов, в левой ноге до 3 баллов. Снижение поверхностной чувствительности в левой ноге и в области живота слева. Пальце-носовая и пяточно-коленная пробы с интенцией с двух сторон. В позе Ромберга может стоять только с открытыми глазами. Тандемная походка не возможна. Функция тазовых органов не нарушена. Оценка по шкале EDSS 5,0 баллов. Проведено обследование: МРТ головного мозга и шейного и грудного отдела спинного мозга - многоочаговое поражение головного и спинного мозга демиелинизирующего характера с признаками активности патологического процесса, по сравнению с предьщущим МРТ - отрицательная динамика в виде появления новых очагов (более 10 очагов). Проведено дальнейшее обследование: диагностическая люмбальная пункция цитоз 36/3, белок 0,37 г/л, обнаружен олигоклональный IgG в ликворе (2 тип синтеза), повышение ОБМ до 4,8 нг/мл. В ликворе методом иммуноцитохимии обнаружен ВГ 1 типа. В крови методом ПЦР обнаружен ВГ 1 типа, ВГ 6 типа. В крови методом ИФА обнаружены IgM к ВГ 1 типа, и IgG к ВГ 6 типа. В ликворе методом ПЦР обнаружен ВГ 6 типа. При анализе системы комплемента повышены фракции С3а до 576 нг/мл, С5а до 178 нг/мл РБТЛ на ОБМ 2,1 у.е., IgM на ОБМ повышен до 1,4 у.е., IgG на ОБМ повышен до 2,3 у.е.Example No. 3. Patient B., 16 years old, was admitted to the NIIDI clinic with a diagnosis of Multiple sclerosis, a secondary-progressive course. From the anamnesis of the disease it is known that at the age of 12 there were complaints of weakness in the legs, numbness of the legs, back, headache. The condition progressively worsened, developed a deep lower monoparesis on the left. MRI of the brain: a picture of the demyelinating disease of the brain, active phase. In the period from 12 to 14 years, 3 more clinical-radiation exacerbations were observed, followed by a complete regression of focal neurological symptoms. From 14 to 16 years, 6 more exacerbations with a partial regression of focal neurological symptoms, the disease acquired a secondary-recurrent course. At 16, the boy was hospitalized at NIIDI. Status at admission in neurological status: By cranial nerves: coarse nystagmus with rotator component from 2 sides. Spastic tetraparesis, rougher in the left limbs. Muscle strength is reduced to 4 points, in the left leg to 3 points. Decreased superficial sensitivity in the left leg and in the abdomen on the left. Finger-nasal and calcaneal-knee tests with intention on both sides. In the Romberg position can only stand with his eyes open. Tandem gait is not possible. The function of the pelvic organs is not impaired. The EDSS score is 5.0 points. Examination was carried out: MRI of the brain and cervical and thoracic spinal cord - a multi-focal lesion of the brain and spinal cord of a demyelinating nature with signs of pathological process activity, compared with the previous MRI - negative dynamics in the form of the appearance of new foci (more than 10 foci). Further examination was carried out: diagnostic lumbar puncture, cytosis 36/3, protein 0.37 g / l, oligoclonal IgG in the cerebrospinal fluid was detected (type 2 synthesis), an increase in MBP to 4.8 ng / ml. In liquor by immunocytochemistry, type 1 HV was detected. PCR was detected in the blood by type 1 HH, type 6 HH. In the blood by ELISA, IgM for type 1 hepatitis A and IgG for type 6 hepatitis A were detected. In liquor by PCR, type 6 HV was detected. When analyzing the complement system, the fractions C3a were increased to 576 ng / ml, C5a to 178 ng / ml RBTL on OBM 2.1 cu, IgM on OBM increased to 1.4 cu, IgG on OBM increased to 2, 3 c.u.

После проведенного обследования, пациенту выполнен первый курс комплексной терапии. Учитывая обнаружение герпесвирусов в крови и ликворе, дополнительно перед проведением курса комплексой терапии проведен сеанс каскадной плазмафильтрации с обменом 1 ОЦП, далее введен ВВИГС в дозе 0,4 г/кг, на следующий день начато введение Ронколейкина в дозе 0,5 мг/сут в течение 2 дней, дополнительно назначен Фамцикловир в дозе 250 мг 3 раза в день в течение 10 дней, после назначен курс Виферона в дозе 3 млн в сутки 3 раза в неделю на 3 месяца, учитывая вторично-прогрессирующий тип течения заболевания.After the examination, the patient completed the first course of complex therapy. Given the detection of herpes viruses in the blood and cerebrospinal fluid, in addition to the course of complex therapy, a cascade plasma filtration session with exchange of 1 RCP was carried out, IVIGS was administered at a dose of 0.4 g / kg, the next day, Roncoleukin at a dose of 0.5 mg / day was started. within 2 days, an additional prescribed Famciclovir at a dose of 250 mg 3 times a day for 10 days, after a course of Viferon was prescribed at a dose of 3 million per day 3 times a week for 3 months, given the secondary progressive type of disease.

На фоне проведенной терапии состояние ребенка с положительной динамикой в виде уменьшения координаторных нарушений. На 20 сутки пребывания в стационаре, пациент выписан на амбулаторное лечение.Against the background of the therapy, the state of the child with positive dynamics in the form of a decrease in coordinating disorders. On the 20th day of hospital stay, the patient was discharged for outpatient treatment.

На контрольном осмотре через месяц в неврологическом статусе с положительной динамикой уровень EDSS снизился до 4,0 баллов. При контрольном анализе крови наблюдалась нормализация показателей фракций комплемента и РБТЛ на ОБМ, значительно снизился уровень IgM и IgG к ОБМ.At the follow-up examination after a month in neurological status with positive dynamics, the EDSS level decreased to 4.0 points. During the control blood analysis, normalization of the indices of complement fractions and RBTL on OBM was observed, the level of IgM and IgG to OBM significantly decreased.

В последующие 2 года наблюдения пациенту выполнено еще 6 курсов (4 раза в плановом порядке и 2 курса терапии при обострении) комплексной терапии, включающей сеанс каскадного плазмафереза, курс ВВИГС, Ронколейкина и Виферона. При повторном анализе крови и ЦСЖ на герпесвирусы методами ПЦР и иммуноцитохимии -герпесвирусы не обнаружены. При анализе крови и ликвора герпесвирусы не обнаружены, методом ИФА в крови IgM - к герпесвирусам не обнаружены, обнаружены только высокоавидные IgG. Уровень фракций комплемента и РБТЛ на ОБМ - в пределах нормы. За 2 года терапии наблюдалось еще в клинико-лучевых обострения. При повторном МРТ головного мозга через 6 мес, 1 год от начала терапии отмечено уменьшение размеров некоторых очагов демиелинизации. Уровень инвалидизации по шкале EDSS через 2 года от начала терапии составил 4,5 балла.In the next 2 years of observation, the patient completed another 6 courses (4 times in a planned manner and 2 courses of treatment during exacerbation) of complex therapy, including a cascade plasmapheresis session, a course of IVIGS, Roncoleukin and Viferon. Upon repeated analysis of blood and CSF for herpes viruses by PCR and immunocytochemistry, herpes viruses were not detected. In the analysis of blood and cerebrospinal fluid, herpes viruses were not detected, by ELISA, no IgM was detected in the blood of herpes viruses, and only highly avid IgG were detected. The level of complement fractions and RBTL on OBM is within normal limits. For 2 years of therapy was observed even in clinical radiation exacerbations. With repeated brain MRI after 6 months, 1 year from the start of therapy, a decrease in the size of some foci of demyelination was noted. The disability level on the EDSS scale after 2 years from the start of therapy was 4.5 points.

Таким образом, при применении комплексной терапии, включающей каскадную плазмофильтрацию и курс Виферона и Ронколейкина достигается более выраженная иммунокоррекции, уменьшается частота выявления герпесвирусов в крови и ЦСЖ, наблюдается снижение степени инвалидизации, урежаются, а в 45% случаев полностью отсутствуют клинические обострения заболевания в течение последних 2-лет терапии, что позволяет сократить частоту и длительность госпитализаций за год. Авторами показано, что включение в схему терапии препаратов, обладающих противовирусным действием и цитокинотерапии, повышает эффективность метода в 4 раза в 70-75% случаев. Данный способ может найти широкое применение в клинической практике в неврологических и реанимационных отделениях стационаровThus, when applying complex therapy, including cascade plasma filtration and the course of Viferon and Roncoleukin, a more pronounced immunocorrection is achieved, the frequency of detection of herpes viruses in the blood and CSF is reduced, there is a decrease in the degree of disability, are reduced, and in 45% of cases there are no clinical exacerbations of the disease during the last 2 years of therapy, which reduces the frequency and duration of hospitalizations per year. The authors showed that the inclusion in the treatment regimen of drugs with antiviral effects and cytokine therapy increases the effectiveness of the method 4 times in 70-75% of cases. This method can be widely used in clinical practice in the neurological and resuscitation departments of hospitals.

Claims

1. A method of treating multiple sclerosis in children by conducting complex therapy using plasmapheresis, immunocorrective and antiviral therapy, characterized in that 2 times a year with an interval of 6 months spend 1 session of cascade plasma filtration of one volume of circulating plasma, then administered intravenously, drip immunoglobulin G at a dose of 0.2-0.4 g / kg for 2 days, then intravenously, drip Roncoleukin at a dose of 0.5 mg / day for two days, followed by the appointment of Viferon at a dose of 3 million ME per day 3 once a week in those ix 1 month - with relapsing-remitting multiple sclerosis and during the 3 months - in secondary (or primary) progressive course of multiple sclerosis.

2. The method according to p. 1, characterized in that when the detection of herpes viruses of types 1-6 in the blood and / or cerebrospinal fluid together with intravenous immunoglobulin G, Roncoleukin and Viferon is prescribed Famciclovir in a dose of 250 mg 2 times a day for 10 days to children up to 15 years and 250 mg 3 times a day for 10 days for children over 15 years.