RU2588365C1 - Нейропротекторное средство на основе бис{ 2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоата - Google Patents
Нейропротекторное средство на основе бис{ 2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоата Download PDFInfo
- Publication number
- RU2588365C1 RU2588365C1 RU2015118789/15A RU2015118789A RU2588365C1 RU 2588365 C1 RU2588365 C1 RU 2588365C1 RU 2015118789/15 A RU2015118789/15 A RU 2015118789/15A RU 2015118789 A RU2015118789 A RU 2015118789A RU 2588365 C1 RU2588365 C1 RU 2588365C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- animals
- hydroxy
- enoyloxy
- oxobut
- bis
- Prior art date
Links
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract description 15
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000000141 anti-hypoxic Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000324 neuroprotective Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001777 nootropic Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002588 toxic Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N Citicoline Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 229960002887 Deanol Drugs 0.000 description 7
- 229960001284 citicoline Drugs 0.000 description 7
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 6
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000011068 load Methods 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N Diethylethanolamine Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 5
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 4
- 210000003027 Ear, Inner Anatomy 0.000 description 4
- 231100000642 Histotoxic hypoxia Toxicity 0.000 description 4
- 229960001177 Trimetazidine Drugs 0.000 description 4
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Vasartel Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 4
- -1 {2 - [(2E) -4-hydroxy-4-oxobut-2-enoyloxy] -N, N-diethylethanamine} butanedioate Chemical compound 0.000 description 4
- 208000008918 Voyeurism Diseases 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 3
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 3
- WKAVKKUXZAWHDM-JEDNCBNOSA-N (2S)-2-acetamidopentanedioic acid;2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WKAVKKUXZAWHDM-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXLWESKPIFFDJU-ZETCQYMHSA-N 2-(dimethylamino)ethyl (2S)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 VXLWESKPIFFDJU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 2
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 2
- 229950006875 Deanol aceglumate Drugs 0.000 description 2
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O Glycerylphosphorylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCO[P@](O)(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-O 0.000 description 2
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 description 2
- RFMMMVDNIPUKGG-UHFFFAOYSA-N N-Acetylglutamic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O RFMMMVDNIPUKGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100015420 SUCNR1 Human genes 0.000 description 2
- 101710031933 SUCNR1 Proteins 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M Sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004788 choline alfoscerate Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003370 grooming Effects 0.000 description 2
- 201000002113 hereditary lymphedema I Diseases 0.000 description 2
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural Effects 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N precursor Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 108091006011 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030007 GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004209 Hair Anatomy 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 1
- 101710027724 MAGEC3 Proteins 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N Maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027175 Memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 210000003470 Mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- PXKVCJOCQWPPDT-MLWJPKLSSA-N N1[C@@H](CCC1=O)C(=O)OC(C)N(C)C Chemical compound N1[C@@H](CCC1=O)C(=O)OC(C)N(C)C PXKVCJOCQWPPDT-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- 102100017234 NFE2L2 Human genes 0.000 description 1
- 101710031938 NFE2L2 Proteins 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N Nicotinamide adenine dinucleotide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 108020005203 Oxidases Proteins 0.000 description 1
- 108009000578 Oxidative Stress Proteins 0.000 description 1
- 231100000614 Poison Toxicity 0.000 description 1
- 210000000954 Sacrococcygeal Region Anatomy 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N Scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940083618 Sodium Nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 231100000605 Toxicity Class Toxicity 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic Effects 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive Effects 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- GIRZNGMZUXTPTL-UHFFFAOYSA-N disodium;iron(3+);nitroxyl;pentacyanide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Fe+3].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].O=N GIRZNGMZUXTPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019162 flavin adenine dinucleotide Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000004010 onium ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning Effects 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003304 psychophysiological Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000035812 respiration Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000010255 response to auditory stimulus Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 108010011792 succinate oxidase Proteins 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового нейропротекторного средства на основе бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата (I). Показано нейропротекторное действие соединения в качестве активного вещества, входящего в состав лекарственного средства на модели гипоксии, оно обладает антиастеническим, ноотропным и актопротекторным действием. Соединение является малотоксичным, сравнимо по эффективности с используемыми на практике взятыми отдельно ноотропными, актопротекторными, противогипоксическими препаратами. Указанные свойства позволяют предполагать, что бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоат может быть использован в медицине. 1 ил., 6 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к медицине и фармации и касается нового нейропротекторного средства бис{2-[(2Е)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия}бутандиоата (2:1) формулы I:
В медицинской литературе известно описание антиастенического действия диметиламиноэтилового эфира янтарной кислоты [Hakus М., Guillot-Eliot N. Un nouvelle antiasthenique: la tonibral // Gas. Med. Fr. - 1972. Vol. 79. - P. 2353-2356].
Адаптогенное и стресспротективное действие описано для сукцината моно[(2-диметиламино)этилового эфира] янтарной кислоты [Пат. США 4691046, МКИ С07С 69/34. Butanedioic acid mono [(2-dimethylamino)ethyl ester] succinate / M.O. Lozinsky, J.G. Bobkov, A.F. Shivanjuk, J.I. Gevaza, L.N. Markovsky, G.A. Kuznetsova, V.A. Markin, N.N. Kleimenova, A.l. Tentsova, A.N. Motalov, S.B. Seredenm, V.F. Katkov, V.M. Vinogradov, V.I. Kulinsky. - Опубл. 01.09.87. - НКИ 560/196; 560/204. - 8 с.; А.с. СССР 1433957. Сукцинат моно[(2-диметиламино)этилового эфира] янтарной кислоты, обладающий адаптогенным и стресспротективным действием / Лозинский М.О., Бобков Ю.Г., Шиванюк А.П., Геваза Ю.И и др. - Опубл. 30.10.1988 г., Бюл. №40. - 12 с. ].
Активно продолжаются исследования диметиламиноэтанола пироглумата (DMAE p-Glu) в качестве антиамнестического средства [Blin О., Audebert С. et al. Effects of dimethylaminoethanol pyroglutamate (DMAE p-Glu) against memory deficits induced by scopolamine: evidence from preclinical and clinical studies // Psychopharmacology. - 2009. - 207(2). - P. 201-212] и диметиламиноэтанола битартрата в качестве антиоксиданта-скэвенджера [Malanga G., Aguiar M.B. et al. New insights on dimethylaminoethanol (DMAE) features as a free radical scavenger // Drug Metab Lett. - 2012. - 6(1). - P. 54-59].
При анализе химической структуры препаратов с отчетливыми ноотропными и антиастеническими свойствами можно выделить наличие фармакофорной группировки диметиламиноэтанола (предшественника холина), образующего эфирную связь с амино- или оксикислотами. Эти препараты являются одними из наиболее эффективных нейропротекторов, оптимизирующих холинергическую передачу в ЦНС (деанола ацеглумат, холина альфосцерат, цитиколин). Однако наиболее эффективный цитиколин представлен на рынке РФ только оригинальным препаратом иностранного производства, а эффективность холина альфосцерата не всегда является достаточной при поражениях ЦНС. Деанола ацеглумат не имеет парентеральной лекарственной формы и может быть использован только на этапе поддерживающей терапии. Известно, что только цитиколин, обладающий способностью усиливать холинергическую передачу, входит в Европейские рекомендации по лечению инсульта (ESO).
Наиболее близким аналогом по структуре и активности является ониевое соединение цитиколин (5′-O-[гидрокси({гидрокси[2-(триметиламмонио)этокси]фосфорил}окси)фосфорил]цитидин), проявляющий фармакологическую активность, более близкую к заявляемому средству (прототип).
Аналогов, содержащих бис{2-[(2Е)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N-N-диэтилэтанаминия}бутандиоат (2:1), не выявлено, токсичность и биологическая активность этой новой субстанции не были изучены, что не позволяло говорить о возможности создания лекарственного средства на ее основе.
Входящий в состав препарата диэтиламиноэтанол (DEAE), подобно диметиламиноэтанолу, является прекурсором холина, лимитирующего субстрата при синтезе ацетилхолина - одного из ведущих нейротрансмиттеров, вовлеченных в процесс обучения и запоминания. Субстратно DEAE обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина нейрональных мембран. Стимулирует холинергическую нейротрансмиссию, улучшает пластичность нейрональных мембран. Обладает антиоксидантным действием. В результате повышается концентрация внимания, запоминание и способность к воспроизведению полученной информации, оптимизируются познавательные и поведенческие реакции, устраняет эмоциональную неустойчивость, происходит регресс неврологической симптоматики.
Авторы предположили, что по аналогии с известными антигипоксантами и антиоксидантами соль такого соединения с интермедиатами цикла Кребса может оказывать более выраженное действие, чем исходное основание или же чистый субстрат цикла трикарбоновых кислот за счет поддержания при гипоксии энергопродукции путем сохранения активности сукцинатоксидазного звена цикла трикарбоновых кислот (ЦТК). Это FAD-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с NAD-зависимыми оксидазами, может определенное время поддерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене - бутандиовой (янтарной) кислоты. Кроме того, в последние годы установлено, что бутандиовая кислота реализует свои эффекты как лиганд специфических рецепторов (SUCNR1, GPR91), расположенных на цитоплазматической мембране клеток и сопряженных с G-белками (Gi/Go и Gq). Для поддержания работы ЦТК бутандиовая кислота может быть введена извне, либо ее синтез может осуществляться из транс-бутендиовой кислоты, при обращении терминальных реакций ЦТК в условиях выраженной гипоксии ЦНС. В свою очередь транс-бутендиовая кислота, также входящая в состав молекулы, является лигандом НСА2 рецептора, реализующим свои эффекты через ряд внутриклеточных процессов, включая стабилизацию уровня Nrf2 (erythroidderived2)-like 2 и активацию №12-зависимых путей, регулирующих ответ на метаболический и оксидативный стресс и обеспечивающих развитие нейропротективного действия.
Задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала нейропротекторных (антиастенических, ноотропных и актопротекторных) средств, поиск нового на основе энергодающих кислот цикла Кребса и производного диэтиламиноэтанола средства с одновременной направленностью действия на холинореактивные процессы в мозге и энергопродуцирующие системы нейронов и периферических тканей (преимущественно мышечной), имеющего низкую токсичность, для применения в восстановительной неврологии и оказывающего более выраженную нейропротекторную активность, чем у наиболее близкого аналога цитиколина (прототипа).
Указанная задача достигается созданием нейропротекторного средства, разработанного на основе бис{2-[(2Е)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоата.
Изобретение иллюстрируется примерами синтеза и исследования фармакологических свойств, описание сопровождается шестью таблицами и одним графиком (фиг.).
Пример 1. Получение бис{2-[(2Е)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия}бутандиоата (I)
В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную обратным холодильником, термометром и механической мешалкой, загружают 100 мл сухого дихлорэтана (х.ч., ТУ 2631-085-44493179-02), в котором растворяют 98 г (1 моль) малеинового ангидрида (ч., ГОСТ 11153-75). Затем при перемешивании прибавляют 117 г (1 моль) осушенного и перегнанного 2-диэтиламиноэтанола (ч., МРТУ 6-09-1311-64). Реакционную массу нагревают до 50-55°С и выдерживают 1 час. Далее прибавляют 59 г (0,5 моль) мелкорастертой янтарной кислоты (х.ч., ГОСТ 6341-75) и выдерживают при 50-55 °С 1-2 часа до полного растворения. Затем под вакуумом из реакционной смеси отгоняют дихлорэтан. В кубовом остатке находится целевой продукт, представляющий собой бесцветную или желтоватую вязкую некристаллизующуюся жидкость. Выход 270 г (98,5%).
Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C24H40N2O12. Найдено, %: С - 52,73, Н - 6,98, N - 5,09, О - 35,21. Вычислено, %: С - 52,55, Н - 7,35, N - 5,11, О - 35,00.
Строение синтезированного вещества было доказано методами 1Н- и 13С- ЯМР-спектроскопией.
Пример 2. Определение острой токсичности
Острую токсичность синтезированного соединения определяли на нелинейных белых мышах самцах массой тела 18-20 г. Животных распределяли на равные по численности и массе тела группы по 10 животных в каждой. Суспензии соединения в воде, стабилизированные твином-80, вводили однократно внутрибрюшинно в интервале доз 50 мг/кг - 3000 мг/кг. Выживаемость животных определяли, наблюдая через 24 часа и через 48 часов от момента введения исследуемого соединения. Наблюдение за животными осуществляли в течение 72 часов. Регистрировали развитие основных симптомов и время гибели животных.
Расчет среднесмертельной дозы (LD50) проводили с помощью экспресс-метода В.Б. Прозоровского [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. // Фармакология и токсикология. 1978. №4. С. 497-502] и пробит-анализа по методу Миллера-Тейнтера [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд., доп. и перераб. Л.: Медгиз, 1963]. Соединение отличает высокая безопасность - величину полулетальной дозы (LD50) при пероральном введении мышам обоего пола установить не удалось, она превышает 2000 мг/кг, что позволяет отнести тестируемое соединение к группе мало- или умеренно токсичных веществ по различным классификациям (Hodge и Sterner:Toxicity classes. In: Canadian center for occupational Health and safety, 2005; Березовская И.В.: Химико-фармацевтический журнал, 2003; Гигиена и токсикология пестицидов и клиника отравлений, 1968).
Пример 3. Определение актопротекторной активности Заявляемого средства
Для оценки физической работоспособности мелких лабораторных животных (мыши) в работе использовался стандартный для фармакологических исследований метод предельного плавания с нагрузкой. Для его проведения лабораторным животным в области крестца к шкуре прикрепляется груз, составляющий 7,5% от массы тела животного и соответствующий среднему уровню интенсивности аэробно-анаэробной нагрузки.
Кроме величины груза на время предельного плавания животных существенно влияет температура воды. Для оценки физической работоспособности без учета специфического влияния температурного фактора используется вода термонейтрального диапазона - комнатной температуры (18-22°С). В нашем исследовании использовался именно этот вариант теста - с водой термонейтрального диапазона (18-22°С).
Вода в бассейн для плавания животных заливалась не менее чем за 4 часа до исследования тонкой струйкой по стенке для избежания дополнительной газации при заполнении. За период отстоя из воды происходило высвобождение растворенного в ней воздуха, что исключало впоследствии его сорбцию на мехе животного и влияние на плавучесть. Температуру воды определяли термометром за 30 минут до начала исследования и при необходимости доводили до среднего значения нужного температурного диапазона.
Исследование проводили в стандартных условиях (утренние часы, обычный уровень освещения). Животные накануне исследования на ночь оставлялись без корма при свободном доступе к воде.
Лабораторным животным после взвешивания зондом перорально вводили расчетную дозу раствора исследуемого препарата. За 15-20 минут до начала тестирования работоспособности (для сглаживания возможной стресс-реакции) к животному фиксировали подобранный груз.
При начале исследования животное без резких движений погружали в воду бассейна, секундомер включали при первых плавательных движениях животного. Критерием прекращения плавания (остановка секундомера) являлось погружение животного на дно бассейна без плавательных движений более чем на 1 минуту, а также появление пузырьков вытесняемого из легких воздуха.
Исследования выполнялись на 100 белых беспородных мышах самцах массой 17-25 г. Животных содержали в условиях вивария на стандартном рационе. Заявляемое средство изучали в дозах 10, 25, 50 и 75 мг/кг, референсный препарат диметиламиноэтанол + ацетилглутамат (Нооклерин) вводили в дозе 25, 50 и 75 мг/кг массы тела животного. Препараты вводили перорально однократно за 1 час до начала эксперимента. Животные контрольной группы получали воду очищенную в эквиобъемных количествах. Результаты исследований представлены в табл. 1.
Установлено, что заявляемое средство (доза 75 мг/кг) достоверно (р<0,0001) увеличивало физическую работоспособность мышей на 52% по сравнению с животными контрольной группы и превосходил эффект DMAE + ацетилглутамата (доза 50 мг/кг).
Пример 4. Влияние Заявляемого средства на поведение лабораторных животных.
Психофизиологический статус животных изучали в двух тестах «открытое поле» и приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ).
4.1. Влияние Заявляемого средства на поведение лабораторных животных в тесте «Открытое поле».
Мышей поочередно помещали на площадку 50×50 см, приподнятой над полом на высоту 40 см. В эксперименте за 3 мин наблюдения регистрировали суммарное время остановок, время ухода с центра арены, число пересеченных и обследованных квадратов, подъемов на задние лапки, заглядываний за край, заглядываний в отверстия ("норки"), а также груминг, количество дефекаций и уринаций. По истечении этого времени, не снимая мышь с арены, проверяли ее реакцию на хлопок и на захват рукой (хэндлинг).
Путем обработки полученных результатов определяли ориентировочную (ОА) и поисковую активности (ПА), эмоциональную лабильность (Эл), агрессивность (АГ) и двигательную активность (ДА). Влияние препаратов на эмоциональную лабильность мышей самцов и выраженность психоседативного эффекта определяли по результатам теста "открытое поле". Психоседативный эффект оценивали в условных единицах как сумму баллов в ответ на звуковой (хлопок) и тактильный (захват рукой) раздражители. Эмоциональную лабильность также оценивали в условных единицах как сумму баллов при подсчете числа уринаций и дефекаций животных в течение 3 мин пребывания их на площадке.
Исследования выполнены на 100 белых беспородных мышах самцах массой тела 17-25 г. Животных содержали в условиях вивария на стандартном рационе. Заявляемое средство изучали в дозах 10, 25, 50 и 75 мг/кг массы тела животного. Препарат вводили перорально однократно за 1 час до начала эксперимента. Животные контрольной группы получали воду очищенную в эквиобъемных количествах. Результаты исследований представлены в табл. 2.
Введение Заявляемого средства в диапазоне доз от 10 мг/кг до 75 мг/кг приводило к увеличению ОА, ДА на 19-31% и 4-42% соответственно, снижению ПА на 18-35% у мышей по сравнению с группой контрольных животных. В группах мышей самцов Заявляемое средство в дозах 10 и 75 мг/кг наблюдали увеличение Ar на 50 и 38% соответственно, а в дозах 25 и 50 мг/кг - уменьшение этого показателя на 50 и 75% соответственно.
4.2. Влияние Заявляемого средства на поведение лабораторных животных в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт».
Исследования выполнены на установке «Приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ)» для мышей (НПК Открытая Наука, Россия). Данный лабиринт состоит из 4 рукавов, длина рукавов 30 см, ширина рукавов 5 см, высота стенок закрытых рукавов 15 см, высота борта открытых рукавов 0,25 см Лабиринт был приподнят над полом на высоту 38 см.
Лабораторных животных поочередно сажали на центральную площадку, затем наблюдали за активностью мыши в течение 5 минут, регистрируя число заходов в открытые и закрытые рукава, время пребывания в них, грумминг, ориентировочную активность (число стоек + число свешиваний с открытого рукава + выглядываний) и эмоциональную активность (количество дефекаций + количество уринаций). Исследования выполнены на 100 белых беспородных мышах самцах массой тела 17-25 г. Животных содержали в условиях вивария на стандартном рационе. Заявляемое средство изучали в дозах 10, 25, 50 и 75 мг/кг массы тела животного. Препарат вводили перорально однократно за 1 час до начала эксперимента. Животные контрольной группы получали воду очищенную в эквивалентных количествах. Результаты исследований представлены в табл. 3.
В группах мышей, получавших Заявляемое средство в дозах 10, 25 и 50 мг/кг наблюдали, увеличение времени нахождения в открытых рукавах на 23, 18 и 17% соответственно, количества заходов в открытые рукава на 75, 110 и 75% соответственно, ОА на 28,39 и 7% соответственно по сравнению с группой контрольных животных. Наблюдали снижение Эл и время нахождения на центральной площадке во всем диапазоне доз. Заявляемое средство (доза 75 мг/кг) вызывало снижение времени нахождения в открытых рукавах и количества заходов в открытые рукава на 32 и 10% соответственно и повышение ОА на 21%.
Однократное пероральное введение Заявляемого средства снижает тревожность лабораторных животных и увеличивает их двигательную активность.
Пример 5. Оценка антигипоксической активности Заявляемого средства
Антигипоксическую активность препаратов изучали на моделях гипоксии: острой гемической, гистотоксической гипоксии и острой гипоксической гипоксии. Исследования выполнены на 280 белых беспородных мышах самцах массой тела 18-22 г. Животных содержали в условиях вивария на стандартном рационе. Заявляемое средство изучали в дозах 10, 25, 50 и 75 мг/кг. Референсными препаратами были выбраны триметазидин (Медарум 20) в дозе 6,7 мг/кг и цитиколин (Цераксон, Феррер Интернасьональ С.А., Испания) в дозе 100 мг/кг. Заявляемое средство, триметазидин и цитиколин вводили однократно, перорально за 1 час до начала эксперимента. Животным контрольной группы вводили воду очищенную, в эквиобъемных количествах. Результаты исследований представлены в табл. 4-6 и рис. 1.
5.1. Модель гемической гипоксии
Для создания гемической гипоксии животным вводили внутрибрюшинно натрия нитрит (300 мг/кг). Учитывали продолжительность жизни мышей в минутах, а также выживаемость в течение 20 минут. Результаты исследований представлены в табл. 4. В ходе проведенных исследований было установлено, что на модели гемической гипоксии антигипоксический эффект Заявляемого средства в дозе 75 мг/кг способствовал увеличению продолжительности жизни и выживаемости мышей на 77 и 63% соответственно по сравнению с группой контрольных животных. По эффективности Заявляемое средство в дозе 75 мг/кг сопоставимо с триметазидином (доза 6,7 мг/кг).
5.2. Модель острой гистотоксической гипоксии
Острую гистотоксическую гипоксию моделировали, вводя животным внутрибрюшинно 0,4% водный раствор натрия нитропруссида (20 мг/кг). Регистрировали продолжительность жизни животных и выживаемость после введения ингибитора тканевого дыхания в течение 20 минут. Результаты исследований представлены в табл. 5. На модели острой гистотоксической гипоксии было выявлено, что введение Заявляемого средства в дозе 75 мг/кг способствовало увеличению продолжительности жизни и выживаемости мышей на 42 и 38% соответственно по сравнению с группой контрольных животных. По эффективности заявляемое средство в первой и второй моделях в дозах 50 и 75 мг/кг сопоставимо с эффектом триметазидина (доза 6,7 мг/кг).
5.3. Острую гипоксическую гипоксию моделировали с помощью гипоксикатора «Био-Нова-204» (НТО Био-Нова, Россия) с объемом камеры 60 л. Концентрацию О2 внутри камеры контролировали датчиками ПКГ-4-К-Т (ЗАО ЭКСИС, Россия). Препараты животным вводили однократно перорально перед помещением в гипоксикамеру. Критерием прекращения проведения методики являлся процент кислорода во вдыхаемом воздухе на момент гибели животного. Результаты исследований представлены в табл. 6 и рис. 1. В ходе проведенных исследований было установлено, что по сравнению с контролем и референсным препаратом гибель животных на фоне Заявляемого средства происходила при содержании 3,64±0,05% кислорода во вдыхаемом воздухе против 4,23±1,13% на фоне цитиколина и 4,21±0,19% в контроле. Изучена зависимость «доза-эффект» антигипоксической активности Заявляемого средства в диапазоне доз от 10 мг/кг до 800 мг/кг. В группах животных, которым вводили Заявляемое средство (дозы 10 мг/кг, 75 мг/кг, 300 мг/кг, 600 мг/кг и 800 мг/кг), наблюдали увеличение продолжительности жизни мышей при содержании кислорода во вдыхаемом воздухе в диапазоне от 3,64% (75 мг/кг) до 3,73% (10 мг/кг и 600 мг/кг). Однако статистически значимые результаты (р<0,005) были получены для Заявляемого средства (доза 75 мг/кг и 300 мг/кг) по сравнению с группой контрольных животных.
Таким образом, заявляемое средство является малотоксичным, проявляет большую нейропротекторную активность, чем прототип, и сравним по эффективности с используемыми на практике взятыми отдельно ноотропными, актопротекторными, противогипоксическими препаратами.
Заявляемое средство - бис{2-[(2Е)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия}бутандиоат может быть использовано в качестве активного компонента нейропротекторного средства.
Claims (1)
- Нейропротекторное средство, включающее бис{2-[(2E)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-N,N-диэтилэтанаминия} бутандиоат в качестве активного вещества.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2588365C1 true RU2588365C1 (ru) | 2016-06-27 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3096373A (en) * | 1956-04-30 | 1963-07-02 | Sterling Drug Inc | N, n'-bis (di-lower-alkylamino-loweralkyl) dicarboxylic acid amides |
SU1433957A1 (ru) * | 1986-01-08 | 1988-10-30 | Институт Органической Химии Ан Усср | Сукцинат моно @ /2-диметиламино/-этилового эфира @ нтарной кислоты,обладающий адаптогенным и стресспротективным действием |
RU2051899C1 (ru) * | 1994-06-15 | 1996-01-10 | Ассоциация "Фармпрогресс" | Способ получения бисчетвертичных солей бис(2-диметиламиноэтилового эфира) янтарной кислоты |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3096373A (en) * | 1956-04-30 | 1963-07-02 | Sterling Drug Inc | N, n'-bis (di-lower-alkylamino-loweralkyl) dicarboxylic acid amides |
SU1433957A1 (ru) * | 1986-01-08 | 1988-10-30 | Институт Органической Химии Ан Усср | Сукцинат моно @ /2-диметиламино/-этилового эфира @ нтарной кислоты,обладающий адаптогенным и стресспротективным действием |
RU2051899C1 (ru) * | 1994-06-15 | 1996-01-10 | Ассоциация "Фармпрогресс" | Способ получения бисчетвертичных солей бис(2-диметиламиноэтилового эфира) янтарной кислоты |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
РЛС ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ М., РЛС-2009 с.978 статья Цитиколин, с.951-952 статья Цераксон. ШАБАНОВ П.Д. Сукцинатсодержащие нейропротекторы. Поликлиника 5/2014 с.32-34. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10004744B2 (en) | Therapeutic approaches for treating Parkinson's disease | |
CN105873936B (zh) | 线粒体靶向的二羰基螯合化合物 | |
EP1802291A2 (en) | Calixarene-based peptide conformation mimetics, methods of use, and methods of making | |
EA009847B1 (ru) | Ингибиторы белка-регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе и их применение | |
JP2011529502A (ja) | 抗マラリア化合物 | |
JP2006070021A (ja) | アナンダミドトランスポーターの阻害剤 | |
Márquez-Navarro et al. | Anthelmintic activity of benzimidazole derivatives against Toxocara canis second-stage larvae and Hymenolepis nana adults | |
Huang et al. | Effects of di-(2-ethylhexyl) phthalate (DEHP) on behavior and dopamine signaling in zebrafish (Danio rerio) | |
RU2588365C1 (ru) | Нейропротекторное средство на основе бис{ 2-[(2e)-4-гидрокси-4-оксобут-2-еноилокси]-n,n-диэтилэтанаминия} бутандиоата | |
RU2540070C1 (ru) | Дихлорацетат 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, его стабильная кристаллическая форма и способ ее получения | |
JP5283043B2 (ja) | 作用選択的ビタミンd受容体作用剤 | |
Tibashailwa et al. | Neuroprotective potential of cinnamoyl derivatives against Parkinson’s disease indicators in Drosophila melanogaster and in silico models | |
Troshin et al. | Parameters of acute toxicity of the Ferro-Quin iron-sorbitol-protein complex | |
RU2370484C1 (ru) | Антигельминтное средство на основе n-(3-хлор-4-метилфенил)-3,5-дибромсалициламида | |
Tkachenko et al. | LIPID AND PROTEIN OXIDATION IN THE MUSCLE TISSUE OF GRAYLING (THYMALLUS THYMALLUS LINCK) AFTER CHLORAMINE-T DISINFECTION | |
US10596193B2 (en) | Copper (I) complexes with glycine, pyruvate, and succinate | |
KR20110098800A (ko) | 마이코박테리움의 다중-약물 내성 및 광범위 약물 내성 균주를 치료하기 위한 항미생물 분자 | |
RU2641380C1 (ru) | Способ моделирования интоксикации бериллием | |
NL8201320A (nl) | Ester van mercapto-acylcarnitinen, werkwijze ter bereiding van en famaceutische preparaten, die deze esters bevatten. | |
RU2549495C1 (ru) | Способ получения средства на основе гексаметилентетрамина и наноселена, оказывающего стимулирующее действие на клетки организма | |
RU2807600C1 (ru) | Антиоксидантный препарат для животных на основе водного раствора фуллерена С60, ресвератрола и альфа-липоевой кислоты | |
RU2582236C1 (ru) | 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-дион, обладающий анальгетической и противомикробной активностями | |
RU2699795C1 (ru) | Средство для лечения эймериозов у животных | |
RU2723897C2 (ru) | 2-Гидрокси-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-4-оксо-4-фенилбут-2-енамид, обладающий гастропротекторным и иммуномодулирующим действием | |
RU2786231C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0 3,11, 0 5,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |