RU2586290C1

RU2586290C1 - Solid dosage form of procarbazine of immediate release and preparation method thereof

Info

Publication number: RU2586290C1
Application number: RU2014153603/15A
Authority: RU
Original assignee: Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ"
Priority date: 2014-12-18
Filing date: 2014-12-18
Publication date: 2016-06-10

Abstract

FIELD: pharmaceutics.

SUBSTANCE: disclosed is a method for preparing solid procarbazine dosage form, in which at temperature of 40-45 °C mannitol, procarbazine hydrochloride and magnesium stearate are mixed, and moistened with starched aqueous solution. Granulates are dried for 10-15 minutes, powdered with mixture of maize starch and talc and encapsulated.

EFFECT: disclosed is method for preparing of procarbazine solid dosage form, having anti-tumour activity.

1 cl, 2 tbl

Description

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой лекарственной форме немедленного высвобождения, обладающей противоопухолевым действием, предназначенной для лечения болезни Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинских лимфом, ретикулосаркомы, хронического лимфолейкоза, болезни Брилла-Симмерса, опухолей головного мозга, а также к способу ее получения.The invention relates to the pharmaceutical industry, namely to an immediate release solid dosage form having an antitumor effect, intended for the treatment of Hodgkin's disease (lymphogranulomatosis), non-Hodgkin's lymphomas, reticulosarcoma, chronic lymphocytic leukemia, Brill-Simmers disease, brain tumors, and also to its method receipt.

Прокарбазин - алкилирующее соединение из группы метилгидразинов:Procarbazine is an alkylating compound from the group of methylhydrazines:

Механизм действия прокарбазина с точностью не изучен. Препарат ингибирует синтез белков, ДНК и РНК, нарушая процессы трансметилирования - переноса метальных радикалов с метионина на транспортную РНК (тРНК). Отсутствие нормально функционирующей тРНК вызывает нарушение синтеза ДНК, РНК и белков (относится к S-фазоспецифичным средствам). Важным компонентом в механизме действия является образование перекиси водорода в результате аутооксигенации. Перекись водорода, взаимодействуя с сульфгидрильными группировками тканевых белков, способствует более плотной спирализации молекулы ДНК и затруднению процессов транскрипции. Блокирует активность МАО, что вызывает накопление тирамина и, как следствие, увеличение содержания норадреналина в окончаниях симпатической нервной системы и повышение артериального давления. Может быть эффективен у пациентов с резистентностью к лучевой терапии и другим цитостатикам (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1008.htm).The mechanism of action of procarbazine has not been studied with precision. The drug inhibits the synthesis of proteins, DNA and RNA, disrupting the processes of transmethylation - the transfer of methyl radicals from methionine to transport RNA (tRNA). The lack of a normally functioning tRNA causes a violation of the synthesis of DNA, RNA and proteins (refers to S-phase-specific agents). An important component in the mechanism of action is the formation of hydrogen peroxide as a result of autooxygenation. Hydrogen peroxide, interacting with sulfhydryl groups of tissue proteins, contributes to a more tight spiraling of the DNA molecule and hindering the processes of transcription. It blocks the activity of MAO, which causes the accumulation of tyramine and, as a result, an increase in the content of norepinephrine at the ends of the sympathetic nervous system and an increase in blood pressure. It may be effective in patients with resistance to radiation therapy and other cytostatics (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1008.htm).

Прокарбазин обычно назначают в комбинации с другими цитостатиками повторяющимися курсами продолжительностью 4-6 недель. В большинстве таких схем комбинированной полихимиотерапии (например, схема МОПП-терапии, включающая мустаген, онковир (винкристин), преднизолон) Прокарбазин назначают ежедневно в течение первых 10-14 дней каждого цикла в дозе 100 мг на квадратный метр поверхности тела. В монотерапии применение прокарбазина начинают с 50 мг, с ежедневным увеличением на 50 мг до суточной дозы 250-300 мг. Дают препарат в 1-2-3 приема ежедневно в течение 15-20 дней или до развития лейкопении и тромбоцитопении. С наступлением эффекта дозу постепенно уменьшают до поддерживающей, обычно 150-50 мг в день. Лечение следует продолжать до достижения общей курсовой дозы минимум 6 г.Procarbazine is usually prescribed in combination with other cytostatics in repeated courses lasting 4-6 weeks. In most such combination chemotherapy regimens (for example, a MOPP therapy regimen including mustagen, oncovir (vincristine), prednisone) Procarbazine is prescribed daily for the first 10-14 days of each cycle at a dose of 100 mg per square meter of body surface. In monotherapy, the use of procarbazine begins with 50 mg, with a daily increase of 50 mg to a daily dose of 250-300 mg. Give the drug in 1-2-3 doses daily for 15-20 days or until the development of leukopenia and thrombocytopenia. With the onset of the effect, the dose is gradually reduced to a maintenance dose, usually 150-50 mg per day. Treatment should be continued until a total course dose of at least 6 g is achieved.

Лекарственное средство Прокарбазин применяется для лечения Болезни Ходжкина (лимфогранулематоз), неходжкинских лимфом, ретикулосаркомы, хронического лимфолейкоза, болезни Брилла-Симмерса, опухолей головного мозга.The drug Procarbazine is used to treat Hodgkin’s disease (lymphogranulomatosis), non-Hodgkin’s lymphomas, reticulosarcoma, chronic lymphocytic leukemia, Brill-Simmers disease, brain tumors.

Раскрытие изобретенияDisclosure of invention

Прокарбазина гидрохлорид - это высокоактивное вещество, которое обладает плохой сыпучестью, в многокомпонентных порошкообразных смесях имеет тенденцию к расслоению за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности в сравнении с большинством вспомогательных веществ, что, безусловно, усложняет проблему выбора фармацевтически приемлемых и совместимых с ним вспомогательных компонентов с целью получения такой лекарственной формы, из которой бы его высвобождение происходило с равномерной, но достаточно высокой скоростью.Procarbazine hydrochloride is a highly active substance that has poor flowability; in multicomponent powder mixtures, it tends to exfoliate due to the difference in particle sizes and specific gravity in comparison with most excipients, which certainly complicates the problem of choosing pharmaceutically acceptable and compatible ones auxiliary components in order to obtain such a dosage form from which its release would occur at a uniform but sufficiently high speed.

Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения путем получения лекарственного средства прокарбазина в виде твердой лекарственной формы, а именно капсул при использовании относительно и доступных вспомогательных компонентов несложным в аппаратурном оформлении способом.The present invention solves the problem of expanding the arsenal of means of the intended purpose by obtaining the procarbazine drug in the form of a solid dosage form, namely capsules when using relatively and accessible auxiliary components in a simple way in hardware design.

Задачей изобретения является получение капсул прокарбазина со вспомогательными веществами, обеспечивающими быстрое высвобождение активного компонента, тем самым уменьшающими время наступления лечебного эффекта. Высокая биодоступность активного компонента достигается строгим соблюдением технологии изготовления твердой лекарственной формы, тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.The objective of the invention is to obtain capsules of procarbazine with excipients that provide quick release of the active component, thereby reducing the onset of the therapeutic effect. High bioavailability of the active component is achieved by strict adherence to the solid dosage form manufacturing technology, carefully selected qualitative composition and quantitative ratio of auxiliary components.

Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма прокарбазина, обладающая противоопухолевым действием, содержит в качестве целевых добавок маннитол, кукурузный крахмал, магния стеарат и тальк при следующем соотношении компонентов, мас. %:The problem is solved in that the solid dosage form of procarbazine, which has an antitumor effect, contains mannitol, corn starch, magnesium stearate and talc as target additives in the following ratio of components, wt. %:

Прокарбазина гидрохлоридProcarbazine hydrochloride 10-3010-30 Кукурузный крахмалCorn starch 1,5-3,51,5-3,5 Магния стеаратMagnesium stearate 0,5-1,50.5-1.5 ТалькTalc 2-42-4 МаннитолMannitol остальноеrest

Поставленная задача решается также способом изготовления капсул прокарбазина, включающим грануляцию в псевдоожиженном слое, который предусматривает перешивание смеси порошков, состоящей из прокарбазина, маннитола и магния стеарата, увлажнение при одновременном перемешивании этой смеси предварительно приготовленным раствором крахмального клейстера, а также сушки влажных гранул в кипящем слое. Затем полученные гранулы подвергаются процессу опудривания кукурузным крахмалом и тальком с последующим наполнением твердых желатиновых капсул полученными гранулами.The problem is also solved by the method of manufacturing capsules of procarbazine, including granulation in a fluidized bed, which involves altering a mixture of powders consisting of procarbazine, mannitol and magnesium stearate, moisturizing while mixing this mixture with a pre-prepared solution of starch paste, as well as drying wet granules in a fluidized bed . Then, the obtained granules are subjected to dusting with corn starch and talcum powder, followed by filling the hard gelatin capsules with the obtained granules.

Грануляция необходима для улучшения сыпучести капсулируемой массы в результате значительного уменьшения суммарной поверхности частиц при их слипании в гранулы и, следовательно, соответствующего уменьшения трения, возникающего между этими частицами при движении. Расслоение многокомпонентной порошкообразной смеси обычно происходит за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности входящих в ее состав активного и вспомогательных компонентов. Такое расслоение возможно при различного рода вибрациях капсульной машины или ее воронки. Расслоение капсульной массы - это опасный и недопустимый процесс, вызывающий в ряде случаев почти полное выделение компонента с наибольшей удельной плотностью из смеси и нарушение ее дозировки. Грануляция предотвращает эту опасность, поскольку в ее процессе происходит слипание частиц различной величины и удельной плотности. Образующийся при этом гранулят при условии равенства размеров получаемых гранул приобретает достаточно постоянную насыпную массу. Большую роль играет также прочность гранул: прочные гранулы меньше подвержены истиранию и обладают лучшей сыпучестью.Granulation is necessary to improve the flowability of the encapsulated mass as a result of a significant decrease in the total surface of the particles when they coalesce into granules and, consequently, a corresponding decrease in the friction that arises between these particles during movement. Separation of a multicomponent powder mixture usually occurs due to the difference in particle sizes and specific densities of the active and auxiliary components included in its composition. Such stratification is possible with various kinds of vibrations of the capsule machine or its funnel. Stratification of the capsule mass is a dangerous and unacceptable process, which in some cases causes the almost complete separation of the component with the highest specific gravity from the mixture and the violation of its dosage. Granulation prevents this danger, since particles of various sizes and specific densities coalesce in its process. The granulate formed in this case, provided that the sizes of the obtained granules are equal, acquires a fairly constant bulk density. The strength of the granules also plays an important role: durable granules are less susceptible to abrasion and have better flowability.

Как было сказано выше, субстанция прокарбазина гидрохлорид обладает плохой сыпучестью, в многокомпонентных порошкообразных смесях имеет тенденцию к расслоению за счет разницы в размерах частиц и значениях удельной плотности в сравнении с большинством вспомогательных веществ.As mentioned above, the substance of procarbazine hydrochloride has a poor flowability, in multicomponent powder mixtures it tends to exfoliate due to the difference in particle sizes and specific gravity in comparison with most excipients.

Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения лекарственного средства прокарбазина в форме капсул обусловлен не только необходимостью совместимости эксципиентов с активным веществом, но и достижения быстрого высвобождения ее содержимого для обеспечения желаемой терапевтической концентрации и высокой биодоступности при всасывании.Thus, the selection of acceptable targeted additives for the preparation of procarbazine in capsule form is due not only to the compatibility of excipients with the active substance, but also to the rapid release of its contents to provide the desired therapeutic concentration and high bioavailability upon absorption.

Кроме того, существует необходимость выбора среди фармацевтически приемлемых таких целевых добавок, которые позволят сформировать капсулы удовлетворительного качества с хорошей стабильностью при хранении и минимальным проявлением побочных эффектов.In addition, there is a need to choose among pharmaceutically acceptable such targeted additives that will allow the formation of capsules of satisfactory quality with good storage stability and minimal side effects.

Основным формообразующим вспомогательным веществом в составе заявляемой твердой лекарственной формы является маннитол. Маннитол применяется в качестве наполнителя для сложных высокоактивных субстанций благодаря своей негигроскопичности и химической инертности. Кроме того, маннитол обладает прекрасными связующими свойствами. Благодаря высокопористой структуре полученного на основе маннитола гранулята, происходит быстрая дезинтеграция и высвобождение действующего вещества, раннее начало его всасывания и, следовательно, оказание лечебного эффекта.The main excipient in the composition of the inventive solid dosage form is mannitol. Mannitol is used as a filler for complex highly active substances due to its non-hygroscopicity and chemical inertness. In addition, mannitol has excellent binding properties. Due to the highly porous structure of the granulate obtained on the basis of mannitol, there is a rapid disintegration and release of the active substance, the early onset of its absorption and, therefore, the provision of a therapeutic effect.

Присутствие маннитола в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшает стабильность и формообразующие свойства гранулята.The presence of mannitol in higher quantitative ratios than stated does not provide a good rate of release of the active substance, and in lower proportions it affects the stability and shape-forming properties of the granulate.

В качестве связующего агента для влажной грануляции используется 5%-ный раствор кукурузного крахмала в воде, который обеспечивает слипание частиц многокомпонентной порошковой смеси, предотвращая тем самым ее расслоение и улучшая пластичность гранул.As a binding agent for wet granulation, a 5% solution of corn starch in water is used, which ensures the adhesion of particles of a multicomponent powder mixture, thereby preventing its separation and improving the plasticity of the granules.

В качестве антифрикционного (скользящего) вещества, защищающего контактные зоны гранулятора от налипания гранулята, используют стеарат магния.Magnesium stearate is used as an antifriction (sliding) substance that protects the contact zones of the granulator from sticking of the granulate.

Поскольку магния стеарат является гидрофобным веществом, то он затрудняет проникновение жидкости в пористую структуру гранулы, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное, количество магния стеарата ухудшает распадаемость, а меньшее количество ухудшает сыпучесть.Since magnesium stearate is a hydrophobic substance, it impedes the penetration of liquid into the porous structure of the granule, which impairs its disintegration. Therefore, a larger than declared amount of magnesium stearate degrades disintegration, and a smaller amount impairs flowability.

В качестве опудривающих веществ, предотвращающих слипание гранул между собой и придающих капсульной массе большую текучесть, используют смесь кукурузного крахмала и талька. Тальк, закрепляясь на поверхности частиц (гранул), устраняет их шероховатость и тем самым повышает текучесть гранулята. Опудривание кукурузным крахмалом предотвращает слипание полученных гранул между собой.A mixture of corn starch and talc is used as dusting agents that prevent the granules from sticking together and give the capsule mass greater fluidity. Talc, being fixed on the surface of particles (granules), eliminates their roughness and thereby increases the fluidity of the granulate. Dusting with corn starch prevents the resulting granules from sticking together.

Использование смеси талька с кукурузным крахмалом в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение капсульной массы из бункера в корпус капсулы, что гарантирует точность дозирования прокарбазина, предотвращает налипание капсульной массы в контактных зонах капсульной машины, а также слипание гранул между собой, облегчает деформацию частиц гранул вследствие адсорбционного понижения их прочности. Кроме того, скользящие вещества снимают электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.The use of a mixture of talcum powder with corn starch in the declared amounts ensures uniform expiration of the capsule mass from the hopper to the capsule body, which guarantees the accuracy of dosing of procarbazine, prevents the capsule mass from sticking in the contact zones of the capsule machine, and the granules stick together, facilitates deformation of the granule particles due to adsorption lowering their strength. In addition, moving substances remove the electrostatic charge from the particles of substances, which also improves their flowability.

Использование большего, чем заявленное, количества талька и кукурузного крахмала ухудшает сыпучесть, а меньшее количество не предотвращает слипания гранулята.The use of more than the declared amount of talc and corn starch impairs flowability, and a smaller amount does not prevent the granulate from sticking together.

Так как прокарбазин является высокоактивным веществом, чувствительным к свету и кислороду, то для получения твердой лекарственной формы предусматривается капсулирование в твердые желатиновые капсулы. Непрозрачные плотно закрытые капсулы защищают содержимое от действия света и кислорода воздуха, имеют эстетичный внешний вид и легко проглатываются. После перорального применения препарата пациентом желатиновая оболочка капсулы легко растворяется пищеварительными соками, что способствует быстрому высвобождению активного вещества в просвет желудка.Since procarbazine is a highly active substance that is sensitive to light and oxygen, encapsulation in hard gelatin capsules is provided to obtain a solid dosage form. Opaque tightly closed capsules protect the contents from the action of light and oxygen, have an aesthetic appearance and are easily swallowed. After oral administration of the drug by the patient, the gelatin shell of the capsule is easily dissolved by the digestive juices, which contributes to the rapid release of the active substance into the lumen of the stomach.

Способ изготовления данного лекарственного средства был выбран исходя из физико-химических свойств прокарбазина гидрохлорида и вспомогательных веществ. Прокарбазина гидрохлорид обладает высокой адгезивностью, плохой сыпучестью и низким распределением в смеси вспомогательных веществ. Поэтому оптимальным способом изготовления его лекарственной формы выбран способ грануляции с последующим капсулированием в твердые желатиновые капсулы.A method of manufacturing this drug was chosen based on the physicochemical properties of procarbazine hydrochloride and excipients. Procarbazine hydrochloride has high adhesiveness, poor flowability and low distribution of excipients in the mixture. Therefore, the granulation method followed by encapsulation in hard gelatin capsules was selected as the optimal method for manufacturing its dosage form.

Осуществление изобретенияThe implementation of the invention

Заявляемое изобретение осуществляется следующим способом.The invention is carried out as follows.

Приготовление гранулята прокарбазина для капсул осуществляется в ротогрануляторе. Перед загрузкой сырья на панели управления ротогранулятора устанавливают температуру тенов 40-45°С и количество подаваемого воздуха 20-30 об/мин. После прогрева ротогранулятора в течение 10-15 мин осуществляют загрузку компонентов: маннитола, прокарбазина гидрохлорида и магния стеарата. Смесь порошков перемешивают и увлажняют 5%-ным крахмальным водным раствором с одновременным перемешиванием и подсушиванием получаемых гранул. По окончании увлажнения гранулят сушат в течение 10-15 мин, затем отключают тены на панели управления ротогранулятора и опудривают крахмалом кукурузным и тальком. Полученный гранулят направляется на стадию капсулирования.The preparation of procarbazine granules for capsules is carried out in a rotogranulator. Before loading the raw materials on the control panel of the rotogranulator, a ten temperature of 40-45 ° C and an amount of supplied air of 20-30 rpm are set. After heating the rotogranulator for 10-15 minutes, the components are loaded: mannitol, procarbazine hydrochloride and magnesium stearate. The mixture of powders is mixed and moistened with a 5% starch aqueous solution while stirring and drying the resulting granules. At the end of wetting, the granulate is dried for 10-15 minutes, then the shadows are turned off on the rotogranulator control panel and dusted with corn starch and talc. The resulting granulate is sent to the encapsulation step.

Капсулирование осуществляется на капсульной машине дозаторного типа с одновременным полированием получаемых капсул.Encapsulation is carried out on a capsule-type dispenser machine while polishing the resulting capsules.

В таблице 1 представлен состав лекарственного средства прокарбазина в форме капсул с дозировкой прокарбазина 50 мг.Table 1 presents the composition of the drug procarbazine in capsule form with a dosage of procarbazine 50 mg.

По данным, полученным в результате исследования показателя растворения капсулы, установлено, что все испытуемые серии препарата соответствуют установленным в ОФС требованиям (в раствор высвобождалось более 75% (Q) прокарбазина через 45 минут. Экспериментальные данные по растворению представлены в таблице 2.

According to the data obtained as a result of studying the dissolution rate of the capsule, it was found that all test series of the drug meet the requirements established in the General Pharmacopoeia Monograph (more than 75% (Q) of procarbazine was released into the solution after 45 minutes. The experimental data on dissolution are presented in Table 2.

Таблица 2table 2 №No. Растворение, %Dissolution% 1.one. 92,1692.16 2.2. 93,4493.44 3.3. 94,1294.12 4.four. 92,6592.65 5.5. 92,4592.45 6.6. 94,2894.28

Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ. Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в ФСП.To establish the purity of the drug, “Impurities” was determined using the HPLC method. All tests carried out to determine impurities in the drug showed compliance with the requirements declared in the FSP.

Кроме того, проводили испытание на «Однородность дозирования» методом ВЭЖХ в условиях теста «Количественное определение». По результатам испытаний все капсулы соответствовали требованиям ГФ XI, вып. 2, с. 143 и были однородны по количественному содержанию.In addition, we performed a test for “Dosing Uniformity” by HPLC under the conditions of the “Quantitative Determination” test. According to the test results, all capsules met the requirements of GF XI, no. 2, p. 143 and were homogeneous in quantitative content.

Полученные согласно заявленному изобретению капсулы обладают хорошей стабильностью при хранении. Срок годности капсул составляет 2 года.The capsules obtained according to the claimed invention have good storage stability. The capsule has a shelf life of 2 years.

Капсулы прокарбазина согласно заявленному изобретению могут принимать пациенты с непереносимостью лактозы, так как лекарственная форма не содержит в составе лактозы моногидрат.Capsules of procarbazine according to the claimed invention can be taken by patients with lactose intolerance, since the dosage form does not contain lactose monohydrate.

Непереносимость лактозы - это неспособность переваривать и усваивать лактозу (http://www.vidal.ru/encyclopedia/Narusheniya-obmena-verhestv-endocrinoligiya/neperenosimost-laktozi). Во время пищеварительного процесса лактоза расщепляется с помощью лактазы (фермента, выделяемого в тонкой кишке) на простые сахара (моносахариды глюкозу и галактозу), которые всасываются в кровоток. «Непереносимость» означает неспособность переваривать лактозу, часто связанную с недостаточностью фермента лактазы. Непереносимость лактозы проявляется в виде поноса, жидкого стула, повышенного газообразования, спазмов в животе. В этой связи пациентам с непереносимостью лактозы следует избегать приема лекарственных препаратов, имеющим в своем составе лактозу.Lactose intolerance is the inability to digest and assimilate lactose (http://www.vidal.ru/encyclopedia/Narusheniya-obmena-verhestv-endocrinoligiya/neperenosimost-laktozi). During the digestive process, lactose is broken down using lactase (an enzyme secreted in the small intestine) into simple sugars (glucose and galactose monosaccharides), which are absorbed into the bloodstream. “Intolerance” means the inability to digest lactose, often associated with a deficiency in the lactase enzyme. Lactose intolerance is manifested in the form of diarrhea, loose stools, increased gas formation, abdominal cramps. In this regard, patients with lactose intolerance should avoid taking medications containing lactose.

Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обуславливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении быстрого высвобождения из капсулы активного вещества.Carefully selected qualitative composition and quantitative ratios of components determine the high technological effectiveness of production using available excipients while ensuring rapid release of the active substance from the capsule.

Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность капсул, фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание прокарбазина и вспомогательных веществ, точность дозирования и быстроту высвобождения прокарбазина, высокую биодоступность, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.The present method provides complete mechanization of the manufacturing process, providing high performance, cleanliness and hygiene of the capsules, pharmaceutical compatibility and the optimal combination of procarbazine and excipients, dosing accuracy and quick release of procarbazine, high bioavailability, good stability of the solid dosage form during storage.

Claims

A method of obtaining a solid dosage form in which mannitol, procarbazine hydrochloride and magnesium stearate are mixed at a temperature of 40-45 ° C, moistened with a 5% starch aqueous solution while stirring and drying the resulting granules, granulate is dried for 10-15 minutes, dusted a mixture of corn starch and talcum powder is encapsulated on a capsule-type metering machine while polishing the resulting capsules.