RU2585386C2 - Therapeutic agent preventing precancerous and prostate cancer, pharmaceutical composition, active ingredient of pharmaceutical composition and method for chemoprophylaxis of prostate cancer - Google Patents
Therapeutic agent preventing precancerous and prostate cancer, pharmaceutical composition, active ingredient of pharmaceutical composition and method for chemoprophylaxis of prostate cancer Download PDFInfo
- Publication number
- RU2585386C2 RU2585386C2 RU2012123302/15A RU2012123302A RU2585386C2 RU 2585386 C2 RU2585386 C2 RU 2585386C2 RU 2012123302/15 A RU2012123302/15 A RU 2012123302/15A RU 2012123302 A RU2012123302 A RU 2012123302A RU 2585386 C2 RU2585386 C2 RU 2585386C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- prostate cancer
- prostate
- ropren
- rats
- cancer
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, именно, к онкоурологии и может быть использовано для предупреждения предрака и рака простаты у мужчин с помощью лекарственных препаратов, полученных из растительного сырья.The invention relates to medicine, namely to oncology and can be used to prevent precancer and prostate cancer in men using drugs derived from plant materials.
Рак предстательной железы (РПЖ) в мире занимает 2-е место среди онкологических заболеваний у мужчин [Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002// CA Cancer J.Clin. - 2005. - Vol.55. - P.74-108]. В целом, на протяжении всей жизни каждому шестому мужчине будет поставлен диагноз РПЖ, а около 3% мужчин имеют шанс умереть от РПЖ [Имянитов Е.Н. Эпидемиология и биология рака простаты// Практическая онкология. - 2008. - Т.9, №2. - С.57-64]. Предшественником инвазивного РПЖ является предраковая патология - простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН), которая характеризуется дисплазией и гиперплазией эпителиальных клеток, выстилающих ацинусы и протоки простаты [Epstein J.I. Precursor lesions to prostatic adenocarcinoma // Virchows Arch. - 2009. - Vol.454. - P.1-16].Prostate cancer (PCa) in the world takes the 2nd place among oncological diseases in men [Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J. Clin. - 2005 .-- Vol.55. - P.74-108]. In general, every sixth man will be diagnosed with prostate cancer throughout his life, and about 3% of men have a chance to die from prostate cancer [Imyanitov E.N. Epidemiology and biology of prostate cancer // Practical Oncology. - 2008. - T.9, No. 2. - S. 57-64]. The precursor of invasive prostate cancer is pre-cancerous pathology - prostatic intraepithelial neoplasia (IDU), which is characterized by dysplasia and hyperplasia of epithelial cells lining the acini and ducts of the prostate [Epstein J.I. Precursor lesions to prostatic adenocarcinoma // Virchows Arch. - 2009 .-- Vol.454. - P.1-16].
На сегодняшний день в онкологии сложилась ситуация, при которой очаги предрака и рака простаты могут быть выявлены у большого числа практически здоровых мужчин. Особенность РПЖ, в отличие от большинства других опухолей, заключается в длительном латентном (индолентном) течении заболевания. Число мужчин, имеющих РПЖ, значительно превышает число диагностированных случаев. По данным аутопсии мужчин, умерших от разных причин, в возрасте 50 лет раковые клетки в ткани простаты обнаруживают в 15-30% случаев, в возрасте 60 лет - в 30-40% случаев, в возрасте 80 лет - в 60-75% случаев [Болезни предстательной железы/ Под ред. Ю.Г.Аляева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 240 с., Воробьев А.В., Крживицкий П.И. Перспективы профилактики, диагностика и стадирование рака предстательной железы // Практическая онкология. - 2008. - Т.9, №2. - С.71-82]. Частота обнаружения ПИН, по данным аутопсии или биопсий простаты, также является очень высокой у здоровых мужчин и возрастает с увеличением возраста [Epstein J.I. Precursor lesions to prostatic adenocarcinoma // Virchows Arch. - 2009. - Vol.454. - P.1-16]. Теоретически все мужчины, имеющие очаги ПИН и микроочаги РПЖ, в итоге могут заболеть агрессивным раком простаты. В связи с высокой распространенностью ПИН и индолентного РПЖ в популяции здоровых мужчин, а также с учетом наблюдаемого во многих странах мира быстрых темпов роста заболеваемости и смертности от РПЖ [Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J.Clin. - 2005. - Vol.55. - P.74-108], проблема профилактики рака простаты является особенно актуальной.Today, oncology has developed a situation in which foci of precancer and prostate cancer can be detected in a large number of practically healthy men. A feature of prostate cancer, unlike most other tumors, is a prolonged latent (indolent) course of the disease. The number of men with prostate cancer significantly exceeds the number of diagnosed cases. According to an autopsy of men who died from various causes, at the age of 50 years, cancer cells in the prostate tissue are found in 15-30% of cases, at the age of 60 years - in 30-40% of cases, at the age of 80 years - in 60-75% of cases [Diseases of the prostate gland / Ed. Yu.G. Alyaeva. - M .: GEOTAR-Media, 2009. - 240 p., Vorobev A.V., Krzhivitsky P.I. Prospects for prevention, diagnosis and staging of prostate cancer // Practical Oncology. - 2008. - T.9, No. 2. - S. 71-82]. The detection rate of IDUs, according to autopsy or biopsy of the prostate, is also very high in healthy men and increases with increasing age [Epstein J.I. Precursor lesions to prostatic adenocarcinoma // Virchows Arch. - 2009 .-- Vol.454. - P.1-16]. Theoretically, all men who have foci of IDU and microcenters of prostate cancer may eventually develop aggressive prostate cancer. Due to the high prevalence of IDUs and indolent prostate cancer in the population of healthy men, and also taking into account the rapid growth rates of incidence and mortality from prostate cancer observed in many countries of the world [Parkin DM, Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J. Clin. - 2005 .-- Vol.55. - P.74-108], the problem of the prevention of prostate cancer is especially relevant.
Уровень сегодняшних знаний о канцерогенезе простаты, позволяет утверждать, что химиопрофилактика РПЖ показана большой части популяции мужчин, и начинать химиопрофилактику следует с возраста примерно 40 лет, проводя ее в течение длительного времени.The level of today's knowledge about carcinogenesis of the prostate suggests that chemoprophylaxis of prostate cancer is indicated in a large part of the male population, and chemoprophylaxis should be started from the age of about 40 years, having carried out it for a long time.
Профилактика рака с помощью длительного применения лекарственных средств определяется как химиопрофилактика, а лекарственные препараты, предупреждающие возникновение и развитие злокачественных опухолей, определяются как химиопрофилактические или снижающие риск заболевания [Meyskens F.L., Curt G.A., Brenner D.E. et al. Regulatory approval of cancer risk-reducing (chemopreventive) drugs: moving what we have learned into the clinic// Cancer Prev. Res. (Phila). - 2011. - Vol.4. -P.311-323]. Химиопрофилактика РПЖ - перспективное направление предупреждения такой злокачественной опухоли, так как индолентные формы РПЖ могут долго сдерживаться химиопрофилактикой и не переходить в агрессивный рак. Именно химиопрофилактика РПЖ должна стать основным методом борьбы с данным заболеванием, мишенями для которой являются предрак, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, хроническое воспаление, а также возраст. Химиопрофилактика РПЖ может быть: а) первичной (у практически здоровых мужчин с определенного возраста и у пациентов с фоновой патологией простаты); б) вторичной (у пациентов с предраковыми изменениями).Cancer prophylaxis with long-term use of drugs is defined as chemoprophylaxis, and drugs that prevent the onset and development of malignant tumors are defined as chemoprophylaxis or reduce the risk of the disease [Meyskens F.L., Curt G.A., Brenner D.E. et al. Regulatory approval of cancer risk-reducing (chemopreventive) drugs: moving what we have learned into the clinic // Cancer Prev. Res. (Phila). - 2011 .-- Vol. 4. -P.311-323]. Chemoprophylaxis of prostate cancer is a promising direction for the prevention of such a malignant tumor, since indolent forms of prostate cancer can be held back for a long time by chemoprophylaxis and not go into aggressive cancer. It is chemoprophylaxis of prostate cancer that should become the main method of combating this disease, the targets for which are precancer, benign prostatic hyperplasia, chronic inflammation, as well as age. Chemoprophylaxis of prostate cancer may be: a) primary (in practically healthy men from a certain age and in patients with background prostate pathology); b) secondary (in patients with precancerous lesions).
Химиопрофилактическое (онкопрофилактическое) и противоопухолевое действие - это разные виды фармакологической активности. Одно и то же вещество может обладать и онкопрофилактическим и противоопухолевым действием, как разными видами фармакологической активности. Но в ряде случаев вещество может обладать разнонаправленными действиями в отношении предупреждения развития (химиопрофилактика) и торможения роста (противоопухолевое действие) злокачественных опухолей. Например, классические противоопухолевые цитостатические лекарственные препараты оказывают противоопухолевое действие, но не предупреждают, а, наоборот, вызывают новые злокачественные опухоли, что является их побочным эффектом.Chemoprophylactic (oncoprophylactic) and antitumor effects are different types of pharmacological activity. One and the same substance can have oncoprophylactic and antitumor effects, as well as different types of pharmacological activity. But in some cases, the substance may have multidirectional actions in relation to the prevention of development (chemoprophylaxis) and growth inhibition (antitumor effect) of malignant tumors. For example, classical antitumor cytotoxic drugs have an antitumor effect, but do not prevent, but, on the contrary, cause new malignant tumors, which is their side effect.
Известно несколько растительных средств, которые в доклинических исследованиях предупреждали развитие РПЖ. На трансгенных и комбинированных моделях (инициация канцерогеном и промоция тестостероном) канцерогенез простаты предупреждали изофлавоны сои - генистеин, смесь изофлавонов; катехины чая -эпигаллокатехин-3-галлат, смесь катехинов; полифенольные соединения и экстракты, их содержащие - ресвератрол, экстракт полифенолов какао, экстракт семян винограда; экстракты растений Pygeum africanum, Roystonea regia, Serenoa repens и Scutellaria barbata [Беспалов В.Г., Муразов Я.Г., Панченко А.В. Химиопрофилактика рака предстательной железы // Медлайн экспресс. - 2011. - №1. - С.57-64].Several herbal remedies are known that in preclinical studies prevented the development of prostate cancer. In transgenic and combined models (carcinogen initiation and promotion with testosterone), soy isoflavones — genistein, a mixture of isoflavones — prevented prostate carcinogenesis; tea catechins - epigallocatechin-3-gallate, a mixture of catechins; polyphenolic compounds and extracts containing them - resveratrol, cocoa polyphenol extract, grape seed extract; plant extracts of Pygeum africanum, Roystonea regia, Serenoa repens and Scutellaria barbata [Bespalov V.G., Murazov Y.G., Panchenko A.V. Chemoprophylaxis of prostate cancer // Medline Express. - 2011. - No. 1. - S. 57-64].
Вышеназванные растительные средства имеют ряд существенных недостатков, из-за которых они не доведены до клинической практики. Растительные экстракты очень трудно стандартизовать и создать на их основе лекарственную форму с воспроизводимыми эффектами. В экспериментах все вышеназванные растительные средства проявляли способность тормозить или только ПИН, или только РПЖ, но не влияли одновременно на все этапы канцерогенеза простаты от ПИН до инвазивного и метастатического РПЖ [Беспалов В.Г., Муразов Я.Г., Панченко А.В. Химиопрофилактика рака предстательной железы // Медлайн экспресс. - 2011. - №1. - С.57-64].The above herbal remedies have a number of significant drawbacks, due to which they are not brought to clinical practice. Plant extracts are very difficult to standardize and create on their basis a dosage form with reproducible effects. In the experiments, all the above herbal remedies showed the ability to inhibit either IDUs or only prostate cancer, but did not simultaneously affect all stages of prostate carcinogenesis from IDUs to invasive and metastatic prostate cancer [Bespalov V.G., Murazov Y.G., Panchenko A.V. . Chemoprophylaxis of prostate cancer // Medline Express. - 2011. - No. 1. - S. 57-64].
В настоящее время в клинической практике для химиопрофилактики РПЖ применяют только синтетические лекарственные препараты.Currently, in clinical practice, only synthetic drugs are used for chemoprophylaxis of prostate cancer.
Наиболее известно применение для химиопрофилактики РПЖ лекарственных препаратов "Финастерид" и "Дутастерид", которые являются ингибиторами 5-α-редуктазы 1-го или 2-го типа. В рандомизированном исследовании под названием "РСРТ" у 18882 мужчин возрастом 55 лет и старше финастерид, снижал риск развития РПЖ на 24,8% по сравнению с плацебо [Thompson I.M., Klein E.A., Lippman S.M. et al. Prevention of prostate cancer with finasteride: US/European perspective // Eur Urol. - 2003. - Vol.44. - P.650-655]. Известно, что финастерид, принимаемый для химиопрофилактики рака РПЖ в течение 4 и более лет, снижает риск его развития на 26% [Wilt T.J., MacDonald R., Hagerty K. et al. Five-alpha-reductase inhibitors for prostate cancer prevention// Cochrane Database Syst. Rev. - 2008 Apr 16; (2): CD007091]. В экспериментах финастерид снижал частоту аденокарцином простаты у трансгенных крыс SV-40 Tag [Cho Y.M., Takahashi S., Asamoto M. et al. Suppressive effects of antiandrogens, fmasteride and flutamide on development of prostatic lesions in a transgenic rat model // Prostate Cancer Prostatic Dis. - 2007. - Vol.10. - P.378-383], а также у крыс Вистар, подвергнутых воздействию метилнитрозомочевины и тестостерона [Esmat A.Y., Refaie F.M., Shaheen M.H., Said M.M. Chemoprevention of prostate carcinogenesis by DFMO and/or finasteride treatment in male Wistar rats // Tumori. - 2002. - Vol.88. - P.513-521]. Известно, что препарат "Дутастерид", принимаемый в качестве химиопрофилактического средства по 0,5 мг ежедневно в течение 4 лет, достоверно снижал риск развития РПЖ на 22,8% [Andriole G.L., Bostwick D.G., Brawley O.W. et al. Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer // N.Engl. J.Med. - 2010. - Vol.362. - P.1192-1202].The best known use for chemoprophylaxis of prostate cancer is Finasteride and Dutasteride, which are inhibitors of
Однако ингибиторы 5-α-редуктазы (финастерид, дутастерид) обладают рядом значимых побочных эффектов, прежде всего, нарушение сексуальной функции: эректильная дисфункция, снижение либидо, уменьшение объема эякулята, гинекомастия. Наиболее частые побочные эффекты при приеме финастерида - снижение либидо (6%), импотенция (8%), уменьшение объема эякулята (4%), нагрубание и увеличение молочных желез (1%) [Болезни предстательной железы/ Под ред. Ю.Г.Аляева. - M.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 240 с.]. Данные побочные эффекты ставят под вопрос возможность применения ингибиторов 5-α-редуктазы у практически здоровых мужчин для химиопрофилактики РПЖ, тогда как финастерид снижает риск РПЖ именно у здоровых мужчин с уровнем простат-специфического антигена (ПСА) в крови <4 нг/мл. Мета-анализ 9 рандомизированных клинических испытаний финастерида показал, что финастерид не снижает риск РПЖ у мужчин с уровнем ПСА в крови >4 нг/мл; при приеме финастерида чаще наблюдались сексуальные и гормональные нарушения, чем при приеме плацебо; в исследовании "РСРТ" при приеме финастерида, по сравнению с плацебо, у большего числа мужчин диагностирован РПЖ с высоким индексом Глисона (7-10 или 8-10) [Wilt T.J., MacDonald R., Hagerty K. et al. Five-alpha-reductase inhibitors for prostate cancer prevention // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008 Apr 16; (2): CD007091].However, 5-α-reductase inhibitors (finasteride, dutasteride) have a number of significant side effects, especially sexual dysfunction: erectile dysfunction, decreased libido, decreased ejaculate volume, gynecomastia. The most common side effects when taking finasteride are decreased libido (6%), impotence (8%), decreased ejaculate volume (4%), engorgement and enlargement of the mammary glands (1%) [Diseases of the prostate gland / Ed. Yu.G. Alyaeva. - M .: GEOTAR-Media, 2009. - 240 p.]. These side effects call into question the possibility of using 5-α-reductase inhibitors in practically healthy men for chemoprophylaxis of prostate cancer, while finasteride reduces the risk of prostate cancer in healthy men with a prostate-specific antigen (PSA) level in blood <4 ng / ml. A meta-analysis of 9 randomized clinical trials of finasteride showed that finasteride does not reduce the risk of prostate cancer in men with a PSA level in the blood> 4 ng / ml; when taking finasteride, sexual and hormonal disorders were more often observed than when taking a placebo; in the PCRT study with finasteride compared with placebo, more men were diagnosed with PCa with a high Gleason index (7-10 or 8-10) [Wilt T.J., MacDonald R., Hagerty K. et al. Five-alpha-reductase inhibitors for prostate cancer prevention // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008 Apr 16; (2): CD007091].
Применение ингибиторов 5-а-редуктазы для химиопрофилактики РПЖ может привести к поздней диагностике РПЖ, когда у пациента уже будет диагностирован РПЖ с высоким значением индекса Глисона [Walsh P.C. Chemoprevention of prostate cancer // NEJM. - 2010. - Vol.362. - P.1237-1238].The use of 5-a-reductase inhibitors for chemoprophylaxis of prostate cancer may lead to late diagnosis of prostate cancer, when the patient will already be diagnosed with prostate cancer with a high Gleason index [Walsh P.C. Chemoprevention of prostate cancer // NEJM. - 2010 .-- Vol.362. - P.1237-1238].
Кроме ингибиторов 5-α-редуктазы, известны синтетические средства, которые в доклинических исследованиях на трансгенных и комбинированных моделях (инициация канцерогеном и промоция тестостероном) тормозили канцерогенез простаты. К ним относятся, в первую очередь, гормональные препараты - антиандрогены (доксазозин, тамсулозин, флутамид), аналоги релизинг-гормонов (лейропрорелин), эстрогены и антиэстрогены (2-метоксиэстрадиол, эстрадиол, тамоксифен, торемифен), стероидные гормоны (дегидроэпиандростерон, флуастерон), ингибитор гистон-деацетилазы. Канцерогенез простаты также тормозили антипролиферативные препараты (α-дифторметилорнитин), нестероидные противовоспалительные средства (сулиндак, целекоксиб, флурбипрофен), ретиноиды (фенретинид, 9-цис-ретиноевая кислота), витамины и антиоксиданты, такие как витамин D, каротиноид ликопин, сернистые соединения, выделенные из чеснока (диаллил трисульфид, диаллил дисульфид, сульфорафан), ингибитор протеаз Bowman-Birk из сои, инозитол гексафосфат, полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 типа [Беспалов В.Г., Муразов Я.Г., Панченко А.В. Химиопрофилактика рака предстательной железы // Медлайн экспресс. - 2011. - №1. - С.57-64].In addition to 5-α-reductase inhibitors, synthetic agents are known that in preclinical studies on transgenic and combined models (carcinogen initiation and testosterone promotion) inhibit prostate carcinogenesis. These include, first of all, hormonal preparations - antiandrogens (doxazosin, tamsulosin, flutamide), analogs of releasing hormones (leuroprorelin), estrogens and antiestrogens (2-methoxyestradiol, estradiol, tamoxifen, toremifene), steroid hormones, dermosterone (degermoneronone, dermoneron degoneron) , histone deacetylase inhibitor. Prostate carcinogenesis was also inhibited by antiproliferative drugs (α-difluoromethylornithine), non-steroidal anti-inflammatory drugs (sulindac, celecoxib, flurbiprofen), retinoids (phenretinide, 9-cis-retinoic acid), vitamins and antioxidants such as vitamin D, carotenoid lycoprotein isolated from garlic (diallyl trisulfide, diallyl disulfide, sulforaphane), soybean Bowman-Birk protease inhibitor, inositol hexaphosphate, omega-3 polyunsaturated fatty acids [Bespalov VG, Murazov Y. G., Panchenko A.V. Chemoprophylaxis of prostate cancer // Medline Express. - 2011. - No. 1. - S. 57-64].
Однако большинство данных синтетических средств имеют серьезные побочные и токсические эффекты; в экспериментах они проявляли способность тормозить или только ПИН, или только РПЖ, но не влияли одновременно на все этапы канцерогенеза простаты от ПИН до инвазивного и метастатического РПЖ [Беспалов В.Г., Муразов Я.Г., Панченко А.В. Химиопрофилактика рака предстательной железы // Медлайн экспресс. - 2011. - №1. - С.57-64].However, most of these synthetic products have serious side and toxic effects; in the experiments, they showed the ability to inhibit either only IDUs or only prostate cancer, but did not simultaneously affect all stages of prostate carcinogenesis from IDUs to invasive and metastatic prostate cancer [Bespalov VG, Murazov Ya. G., Panchenko A.V. Chemoprophylaxis of prostate cancer // Medline Express. - 2011. - No. 1. - S. 57-64].
Наиболее близким аналогом к изобретению является селен, который способен тормозить канцерогенез простаты, легко стандартизуется как отдельное химическое соединение, не обладает гормональным действием и не нарушает баланс андрогенов в мужском организме, может применяться длительное время, не имеет существенных токсических и побочных эффектов при приеме в профилактических дозах.The closest analogue to the invention is selenium, which is able to inhibit prostate carcinogenesis, is easily standardized as a separate chemical compound, does not have a hormonal effect and does not upset the balance of androgens in the male body, can be used for a long time, has no significant toxic and side effects when taken in preventive doses.
Известно применение селена для химиопрофилактики РПЖ. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании "NPC" у 974 мужчин со средним возрастом около 60 лет селен (в виде селенометионина дрожжей), принимаемый по 200 мкг в день в течение 4,5 лет, статистически достоверно снижал частоту РПЖ по сравнению с плацебо на 63% [Clark L.C., Dalkin В., Krongrad A. et al. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: results of a double-blind cancer prevention trial// Br.J.Urol. - 1998. - Vol.81. - P.730-734]. Мета-анализ 16 эпидемиологических исследований показал, что повышенное потребление селена с пищей снижает относительный риск РПЖ до 0,74 [Etminan M., FitzGerald J.M., Gleave M., Chambers К. Intake of selenium in the prevention of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis // Cancer Causes Control. - 2005. - Vol.16. - P.1125-1131]. Мета-анализ 20 эпидемиологических исследований показал, что высокий уровень селена в сыворотке и плазме крови и ногтях снижает риск РПЖ [Brinkman M., Reulen R.C., Kellen E. et al. Are men with low selenium levels at increased risk of prostate cancer? // Eur. J.Cancer. - 2006. - Vol.42. - P.2463-2471]. В эксперименте метилселениновая кислота и метилселеноцистеин снижали частоту аденокарцином простаты и увеличивали выживаемость трансгенных мышей TRAMP [Wang L., Bonorden M.J., Li G.X. et al. Methyl-selenium compounds inhibit prostate carcinogenesis in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model with survival benefit // Cancer Prev. Res. (Phila Pa). - 2009. - Vol.2. - P.484-495].The use of selenium for chemoprophylaxis of prostate cancer is known. In a randomized, double-blind, placebo-controlled study of "NPC" in 974 men with an average age of about 60 years, selenium (in the form of yeast selenomethionine), taken at 200 mcg per day for 4.5 years, statistically significantly reduced the incidence of prostate cancer compared with placebo 63% [Clark LC, Dalkin B., Krongrad A. et al. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: results of a double-blind cancer prevention trial // Br.J.Urol. - 1998 .-- Vol. 81. - P.730-734]. A meta-analysis of 16 epidemiological studies showed that increased intake of selenium with food reduces the relative risk of prostate cancer to 0.74 [Etminan M., FitzGerald JM, Gleave M., Chambers K. Intake of selenium in the prevention of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis // Cancer Causes Control. - 2005 .-- Vol.16. - P.1125-1131]. A meta-analysis of 20 epidemiological studies showed that high levels of selenium in serum and plasma and in nails reduce the risk of prostate cancer [Brinkman M., Reulen R.C., Kellen E. et al. Are men with low selenium levels at increased risk of prostate cancer? // Eur. J. Cancer. - 2006. - Vol. 42. - P.2463-2471]. In the experiment, methylselenic acid and methylselenocysteine reduced the frequency of prostate adenocarcinomas and increased the survival of transgenic TRAMP mice [Wang L., Bonorden M.J., Li G.X. et al. Methyl-selenium compounds inhibit prostate carcinogenesis in the transgenic adenocarcinoma of mouse prostate model with survival benefit // Cancer Prev. Res. (Phila Pa). - 2009 .-- Vol.2. - P.484-495].
Главным недостатком селена является отсутствие стабильного химиопрофилактического действия в отношении РПЖ. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании "SELECT" L-селенометионин, принимаемый по 200 мкг/день в течение 5,46 лет, не предупреждал возникновение РПЖ у мужчин [Lippman S.M, Klein E.A., Goodman P.J. et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) // JAMA. - 2009. - Vol.301. - P.39-51]. В некоторых эпидемиологических и доклинических работах у селена также не подтверждалась способность предупреждать РПЖ. В проспективном исследовании "VITAL" у 35242 мужчин длительный прием селена в виде диетической добавки не снижал общий риск РПЖ [Peters U., Littman A.J., Kristal A.R. et al. Vitamin E and selenium supplementation and risk of prostate cancer in the Vitamins and lifestyle (VITAL) study cohort//Cancer Causes Control. 2008. - Vol.19. - P.75-87]. В проспективном исследовании по методу случай-контроль у 1059 здоровых мужчин по сравнению с 959 больными РПЖ уровень селена в плазме крови не влиял на риск РПЖ [Alien N.E., Appleby P.N., Roddam A.W. et al. Plasma selenium concentration and prostate cancer risk: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) // Am. J.Clin. Nutr. - 2008. - Vol.88. - P.1567-1575]. В других исследованиях ни селенометионин, ни селенизированные дрожжи не влияли достоверно на частоту РПЖ, вызываемого комбинированной схемой с помощью последовательного введения ципротерона ацетата, тестостерона пропионата и МНМ с последующей хронической андрогенной стимуляцией путем подкожных имплантаций гранул с тестостероном у крыс-самцов Wistar-Unilever [McCormick D.L., Rao K.V., Johnson W.D. et al. Null activity of selenium and vitamin E as cancer chemopreventive agents in the rat prostate // Cancer Prev. Res. (Phila). - 2010. - Vol.3. - P.381-392].The main disadvantage of selenium is the lack of stable chemoprophylactic action against prostate cancer. In a SELECT randomized, double-blind, placebo-controlled study, L-selenomethionine, taken at 200 mcg / day for 5.46 years, did not prevent the occurrence of prostate cancer in men [Lippman S.M., Klein E.A., Goodman P.J. et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) // JAMA. - 2009 .-- Vol. 301. - P.39-51]. Some epidemiological and preclinical studies of selenium also have not confirmed the ability to prevent prostate cancer. In a prospective VITAL study of 35,242 men, prolonged intake of selenium as a dietary supplement did not reduce the overall risk of PCa [Peters U., Littman A.J., Kristal A.R. et al. Vitamin E and selenium supplementation and risk of prostate cancer in the Vitamins and lifestyle (VITAL) study cohort // Cancer Causes Control. 2008. - Vol.19. - P.75-87]. In a case-control prospective study in 1059 healthy men compared with 959 patients with prostate cancer, plasma selenium levels did not affect the risk of prostate cancer [Alien N.E., Appleby P.N., Roddam A.W. et al. Plasma selenium concentration and prostate cancer risk: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) // Am. J. Clin. Nutr. - 2008 .-- Vol.88. - P.1567-1575]. In other studies, neither selenomethionine nor selenized yeast significantly affected the incidence of prostate cancer caused by the combined regimen by sequential administration of cyproterone acetate, testosterone propionate and MNM followed by chronic androgen stimulation by subcutaneous implantation of testosterone granules in male Wistar-Unile rat males DL, Rao KV, Johnson WD et al. Null activity of selenium and vitamin E as cancer chemopreventive agents in the rat prostate // Cancer Prev. Res. (Phila). - 2010 .-- Vol. 3. - P.381-392].
Одним из главных объяснений противоречий в химиопрофилактическом действии на РПЖ селена является разность антиканцерогенных эффектов микронутриентов, назначаемых при их дефиците или адекватном потреблении. Витамины, минералы и другие микронутриенты проявляют антиканцерогенную активность преимущественно на фоне их хронического дефицита в пище. Дополнительный длительный прием витаминов, минералов и других микронутриентов при их адекватном потреблении с пищей вызывает хроническую передозировку, что приводит к исчезновению положительных эффектов, а в ряде случаев может быть и вредным [Huang H.Y., Caballero В., Chang S. et al. The efficacy and safety of multivitamin and mineral supplement use to prevent cancer and chronic disease in adults: a systematic review for a National Institutes of Health state-of-the-science conference // Ann. Intern. Med. - 2006. - Vol.145. - P.372-385].One of the main explanations for the contradictions in the chemoprophylactic effect of selenium on the prostate cancer is the difference in the anticancerogenic effects of micronutrients prescribed for their deficiency or adequate intake. Vitamins, minerals and other micronutrients show anticarcinogenic activity mainly against the background of their chronic deficiency in food. An additional long-term intake of vitamins, minerals and other micronutrients when they are adequately consumed with food causes chronic overdose, which leads to the disappearance of positive effects, and in some cases can be harmful [Huang H.Y., Caballero B., Chang S. et al. The efficacy and safety of multivitamin and mineral supplement use to prevent cancer and chronic disease in adults: a systematic review for a National Institutes of Health state-of-the-science conference // Ann. Intern. Med. - 2006 .-- Vol.145. - P.372-385].
Кроме того соединения селена имеют и другие недостатки: неспособность тормозить все стадии канцерогенеза простаты; наличие на рынке различных соединений селена в форме пищевых веществ и диетических добавок, а не лекарственных препаратов. У многих соединений селена, особенно его неорганических форм, низкая терапевтическая широта, легко превысить профилактическую или терапевтическую дозу, что дает ряд серьезных токсических и побочных эффектов [Jung H.J., Seo Y.R. Current issues of selenium in cancer chemoprevention // Biofactors. - 2010. - Vol.36. - P.153-158].In addition, selenium compounds also have other disadvantages: inability to inhibit all stages of prostate carcinogenesis; the presence on the market of various selenium compounds in the form of food substances and dietary supplements, rather than drugs. Many compounds of selenium, especially its inorganic forms, have a low therapeutic breadth, it is easy to exceed the prophylactic or therapeutic dose, which gives a number of serious toxic and side effects [Jung H.J., Seo Y.R. Current issues of selenium in cancer chemoprevention // Biofactors. - 2010 .-- Vol.36. - P.153-158].
Вышеприведенные аргументы говорят о том, что в настоящее время возможности применения известных средств для химиопрофилактики РПЖ не столь эффективны, и актуальность поиска новых более эффективных и при этом более безопасных средств для химиопрофилактики РПЖ является очень высокой.The above arguments suggest that currently the possibilities of using well-known agents for chemoprophylaxis of prostate cancer are not so effective, and the relevance of the search for new, more effective and safer means for chemoprophylaxis of prostate cancer is very high.
Задачей изобретения является создание нового лекарственного средства, обладающего химиопрофилактическим действием на всех стадиях канцерогенеза вплоть до развития инвазивного и метастатического РПЖ, лишенного вышеперечисленных недостатков ближайшего аналога и не имеющего побочных и токсических эффектов, ограничивающих возможности его клинического применения.The objective of the invention is the creation of a new drug with a chemopreventive effect at all stages of carcinogenesis up to the development of invasive and metastatic prostate cancer, devoid of the above disadvantages of the closest analogue and without side and toxic effects that limit the possibility of its clinical use.
Технический результат изобретения состоит в создании эффективного торможения всех стадий канцерогенеза простаты - от ПИН и микроочаговых карцином до инвазивного и метастатического РПЖ при использовании нового химиопрофилактического лекарственного средства.The technical result of the invention is to create effective inhibition of all stages of prostate carcinogenesis - from IDUs and micro-focal carcinomas to invasive and metastatic prostate cancer using a new chemoprophylactic drug.
Задача, поставленная перед изобретением, решена созданием и использованием для химиопрофилактики рака простаты нового лекарственного средства на основе смеси природных олигомеров изопренола.The task of the invention has been solved by the creation and use of a new drug based on a mixture of natural isoprenol oligomers for the chemoprophylaxis of prostate cancer.
Исследования, проведенные авторами, показали, что смесь полипренолов формулы (1), называемая Ропрен,Studies by the authors showed that a mixture of polyprenols of formula (1), called Ropren,
где n=8-20,where n = 8-20,
может предупреждать и тормозить предрак и рак простаты на всех стадиях канцерогенеза от появления очагов ПИН и перерождения данных предраковых очагов в рак до предупреждения возникновения микроочагового, инвазивного и метастатического РПЖ.can prevent and inhibit precancer and prostate cancer at all stages of carcinogenesis from the appearance of foci of IDUs and the transformation of these precancerous foci into cancer to prevent the occurrence of micro-focal, invasive and metastatic prostate cancer.
Соединение формулы (1) используется в качестве фармацевтической субстанции при производстве лекарственного средства (препарата) Ропрен, в виде капель, который по составу представляет собой концентрат полипренолов (с суммой полипренолов 95%). Известный лекарственный препарат Ропрен, который относится к группе полипренолов, зарегистрирован в качестве гепатопротектора растительного происхождения (ЛСР-001521/07 от 12.07.2007 г) и получен из хвои сосны и ели по способу (RU 2238291). Состав: ропрен (с содержанием суммы полипренолов 95%) - 25 г, масло подсолнечное рафинированное дезодорируемое - до 100 г. Описание: прозрачная маслянистая жидкость от желтого до желтовато-оранжевого цвета. Фармакологическая группа: гепатопротекторное средство растительного происхождения. Код АТХ: А05ВА. Фармакологические свойства: оказывает гепатопротекторное, гиполиподемическое действие. Нормализует процессы окислительного фосфорилирования на уровне клеточного метаболизма. Способствует восстановлению мембран гепатоцитов путем конкурентного ингибирования перекисных процессов. В печени метаболизируется в долихол, участвующий в гликозилировании мембранных белков и образовании гликопротеинов. Нормализует детоксикационную функцию печени. Показания к применению: жировая дистрофия печени различной этиологии, гепатит, цирроз печени (в комплексном лечении), токсические поражения печени (алкогольные, наркотические, лекарственные). Полипренольный препарат "Ропрен" - безопасный, у него не выявлено каких-либо токсических и побочных эффектов. Известно его антиатерогенное, гиполипидемическое и антиоксидантное действие. [Султанов B.C., Лаптева Е.Н., Рощин В.И. и др. Клиническое исследование гепатопротектора "Ропрен" при заболеваниях гепатобилиарной системы// Гастроэнтерол. Санкт-Петербурга. - 2010. - №4. - С.7-11; Soultanov V.S., Agishev V.G., Monakhova I.A. et al. Ropren® improves liver and pancreatic function in patients with chronic alcoholism// Там же. - С.12-17; Голованова Е.В., Винницкая Е.В., Шапошникова Н.А. и др. Эффективность нового растительного гепатопротектора ропрен в терапии больных с неалкогольным стеатогепатитом // Эксперт и клин. гастроэнтерол. - 2010. - №7. - С.97-102].The compound of formula (1) is used as a pharmaceutical substance in the manufacture of the Ropren drug (preparation), in the form of drops, which in composition is a concentrate of polyprenols (with a total of 95% polyprenols). The well-known drug Ropren, which belongs to the group of polyprenols, is registered as a hepatoprotector of plant origin (LSR-001521/07 dated 07/12/2007) and obtained from pine and spruce needles according to the method (RU 2238291). Composition: roprene (with a total polyprenol content of 95%) - 25 g, refined deodorized sunflower oil - up to 100 g. Description: transparent oily liquid from yellow to yellowish-orange. Pharmacological group: hepatoprotective agent of plant origin. ATX code: A05BA. Pharmacological properties: it has a hepatoprotective, hypolipodemic effect. Normalizes the processes of oxidative phosphorylation at the level of cellular metabolism. Promotes restoration of hepatocyte membranes by competitive inhibition of peroxidation processes. It is metabolized in the liver to dolichol, which is involved in the glycosylation of membrane proteins and the formation of glycoproteins. Normalizes the detoxification function of the liver. Indications for use: fatty degeneration of the liver of various etiologies, hepatitis, cirrhosis of the liver (in complex treatment), toxic liver damage (alcohol, drugs, drugs). Polyprenol drug "Ropren" is safe, it has not revealed any toxic and side effects. Its antiatherogenic, hypolipidemic and antioxidant effects are known. [Sultanov B.C., Lapteva E.N., Roshchin V.I. et al. Clinical study of the Ropren hepatoprotector in diseases of the hepatobiliary system // Gastroenterol. St. Petersburg. - 2010. - No. 4. - S.7-11; Soultanov V.S., Agishev V.G., Monakhova I.A. et al. Ropren® improves liver and pancreatic function in patients with chronic alcoholism // Ibid. - S.12-17; Golovanova E.V., Vinnitskaya E.V., Shaposhnikova N.A. et al. Efficiency of a new plant hepatoprotector ropren in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Expert and wedge. gastroenterol. - 2010. - No. 7. - S.97-102].
Известно, что использование препарата ропрен стимулирует репаративно-регенерационные процессы в печени (RU 2252026 "Средство для стимуляции процессов естественной регенерации", 29.10.2003, а также известно его применение при лечении алкоголизма как средства для лечения зависимости от этилового спирта и/или от наркотиков RU 2327448, 23.05.2007, как средства лечения больных с дементным синдромом RU 2327480, 23.05.2007.It is known that the use of the drug ropren stimulates the repair and regeneration processes in the liver (RU 2252026 "Means for stimulating the processes of natural regeneration", 10/29/2003, and also its use in the treatment of alcoholism as a means to treat dependence on ethyl alcohol and / or drugs RU 2327448, 05.23.2007, as a means of treating patients with dementia syndrome RU 2327480, 05.23.2007.
Авторами впервые выявлена способность предупреждать возникновение очагов предрака простаты (ПИН), предупреждать возникновение микроочагов рака простаты и возникновение агрессивного (инвазивного и метастатического) РПЖ смесью полипренолов общей формулы (1), называемой Ропрен:The authors first revealed the ability to prevent the occurrence of foci of prostate precancer (IDU), to prevent the occurrence of microcenters of prostate cancer and the occurrence of aggressive (invasive and metastatic) prostate cancer with a mixture of polyprenols of the general formula (1), called Ropren:
где n=8-20,where n = 8-20,
Это природная смесь олигомеров (изопренолов) ведет себя как одно вещество, но может быть разделена на обращенно-фазных сорбентах на индивидуальные изопренологи.This natural mixture of oligomers (isoprenols) behaves as one substance, but can be divided into individual isoprenologists on reversed-phase sorbents.
Авторы изобретения предложили использовать полипренолы формулы (1)The inventors have proposed the use of polyprenols of the formula (1)
где n=8-20,where n = 8-20,
в качестве активного ингредиента для производства лекарственного средства для химиопрофилактики предрака и рака предстательной железы.as an active ingredient in the manufacture of a medicament for the chemoprophylaxis of precancer and prostate cancer.
Кроме того, предложена фармацевтическая композиция для химиопрофилактики предрака и рака предстательной железы, которая включает эффективное количество полипренолов формулы (1)In addition, a pharmaceutical composition is proposed for the chemoprophylaxis of precancer and prostate cancer, which comprises an effective amount of polyprenols of the formula (1)
где n=8-20,where n = 8-20,
и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включая носители, и/или растворители, добавки и/или лубриканты. Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме раствора, суспензии, геля, таблетки, капсулы, свечи для ректального введения, в липосомальной форме. Фармацевтическая композиция представляет собой масляный раствор для наружного и/или внутреннего использования, геля, или свечей для ректального введения при этом содержание в ней указанных полипренолов составляет от 0,01 до 10,0 масс.%.and pharmaceutically acceptable excipients, including carriers, and / or solvents, additives and / or lubricants. The pharmaceutical composition may be in the form of a solution, suspension, gel, tablet, capsule, suppository for rectal administration, in liposome form. The pharmaceutical composition is an oil solution for external and / or internal use, a gel, or suppository for rectal administration, wherein the content of said polyprenols is from 0.01 to 10.0 wt.%.
Кроме того, предложен способ химиопрофилактики рака предстательной железы, который включает прием лекарственного средства, предупреждающего предрак простаты (простатическую интраэпителиальную неоплазию) и рак простаты и отличается тем, что при химиопрофилактике пациентов с факторами риска рака простаты, фоновой патологией простаты, предраковыми изменениями предстательной железы, индолентным микроочаговьм раком простаты, в качестве вышеупомянутого лекарственного средства используют полипренолы формулы (1), которые могут быть в виде самостоятельного лекарственного средства и/или в виде фармацевтической композиции, дополнительно включающей вспомогательные ингредиенты, при этом суточная доза упомянутого средства составляет от 1 мг до 10000 мг, а его прием осуществляют один или два или три раза в сутки в течение установленного курса, который составляет не менее 3 месяцев и до 5 лет с перерывом на 1-2 месяца.In addition, a method for the chemoprophylaxis of prostate cancer is proposed, which includes the administration of a drug that prevents prostate precancer (prostatic intraepithelial neoplasia) and prostate cancer, and is distinguished by the fact that in the chemoprophylaxis of patients with prostate cancer risk factors, background prostate pathology, precancerous prostate changes, indolent microfocal prostate cancer, polyprenols of the formula (1) are used as the aforementioned drug, which can be in the form an independent drug and / or in the form of a pharmaceutical composition, additionally comprising auxiliary ingredients, while the daily dose of the said agent is from 1 mg to 10,000 mg, and it is taken once or twice or three times a day for a specified course, which is not less than 3 months and up to 5 years with a break of 1-2 months.
Предлагаемые изобретения поясняются рисунками 1-12.The proposed invention is illustrated in figures 1-12.
Рисунок 1. Дорсолатеральная простата у крысы самца №1, подвергнутого воздействию андрокура, МНМ и омнадрена и получавшего Ропрен, × 150. Гистологическая картина дорсолатеральной простаты имеет нормальный вид. Полное предупреждение ПИН в результате применения Ропрена.Figure 1. The dorsolateral prostate in a male rat No. 1 exposed to androcur, MNM and omnadren and treated with Ropren × 150. The histological picture of the dorsolateral prostate has a normal appearance. Complete warning of IDUs as a result of the use of Ropren.
Рисунок 2. Вентральная простата у крысы самца №1, подвергнутого воздействию андрокура, МНМ и омнадрена и получавшего Ропрен, × 150. Гистологическая картина вентральной простаты имеет нормальный вид. Полное предупреждение ПИН в результате применения Ропрена.Figure 2. The ventral prostate in a male rat No. 1 exposed to androcur, MNM and omnadren and treated with Ropren × 150. The histological picture of the ventral prostate has a normal appearance. Complete warning of IDUs as a result of the use of Ropren.
Рисунок 3. Передняя простата у крысы самца X» 1, подвергнутого воздействию андрокура, МНМ и омнадрена и получавшего Ропрен, × 150. Гистологическая картина передней простаты имеет нормальный вид. Полное предупреждение ПИН в результате применения Ропрена.Figure 3. The anterior prostate in a male rat, X, 1, exposed to androcur, MNM and omnadren and receiving Ropren × 150. The histological picture of the anterior prostate has a normal appearance. Complete warning of IDUs as a result of the use of Ropren.
Рисунок 4. Крибриформная и микрососочковая НИН дорсолатеральной простаты у крысы самца №2, подвергнутого воздействию андрокура, МНМ и омнадрена и не получавшего Ропрен, × 150. Без применения Ропрена в дорсолатеральной простате развились множественные очаги ПИН тяжелой степени.Figure 4. Cribriform and micro-papillary NIN of the dorsolateral prostate in a male rat No. 2 exposed to androcur, MNM and omnadren and not receiving Ropren × 150. Without the use of Ropren, multiple foci of severe IDU developed in the dorsolateral prostate.
Рисунок 5. Пучкообразная и плоская ПИН вентральной простаты у крысы самца №2, подвергнутого воздействию андрокура, МНМ и омнадрена и не получавшего Ропрен, × 150. Без применения Ропрена в вентральной простате развились множественные очаги ПИН тяжелой и легкой степени.Figure 5. A bunch-shaped and flat IDU of the ventral prostate in a male rat No. 2 exposed to androcur, MNM and omnadren and not receiving Ropren × 150. Without the use of Ropren, multiple foci of IDU developed in a severe and mild degree.
Рисунок 6. Пучкообразная и микрососочковая ПИН передней простаты у крысы самца №2, подвергнутого воздействию андрокура, МНМ и омнадрена и не получавшего Ропрен, × 300. Без применения Ропрена в передней простате развились множественные очаги ПИН тяжелой степени.Figure 6. Beam-shaped and micro-papillary ID of the anterior prostate in a male rat No. 2 exposed to androcur, MNM and omnadren and not receiving Ropren × 300. Without the use of Ropren, multiple foci of IDU developed in the anterior prostate.
Рисунок 7. Предстательная железа крысы самца №5, подвергнутого воздействию кастрации, МНМ и омнадрена и получавшего Ропрен. Макроскопический вид. 1 - дорсолатеральный отдел простаты, макроскопическая картина нормальная; 2 - вентральные доли простаты, макроскопическая картина нормальная; 3 - семенные пузырьки с передними долями простаты, макроскопическая картина нормальная. Белой стрелкой обозначена простатическая часть уретры. Полное предупреждение РПЖ в результате применения Ропрена.Figure 7. The prostate gland of a male rat No. 5 exposed to castration, CMA and omnadren and treated with Ropren. Macroscopic view. 1 - dorsolateral prostate, macroscopic picture is normal; 2 - ventral lobes of the prostate, macroscopic picture is normal; 3 - seminal vesicles with anterior prostate lobes, macroscopic picture is normal. The white arrow indicates the prostatic part of the urethra. Complete prevention of prostate cancer as a result of the use of Ropren.
Рисунок 8. Макроскопический вид на вскрытии крысы самца №6, подвергнутого воздействию кастрации, МНМ и омнадрена и не получавшего Ропрен. Обширное опухолевое поражение всех отделов простаты, переполненный мочой с кровью мочевой пузырь, асцит, множественные метастазы висцеральной брюшины, сальника, брыжейки кишечника. Без применения Ропрена развился РПЖ с множественными метастазами.Figure 8. Macroscopic view of an autopsy of a male rat No. 6 exposed to castration, MNM and omnadren and not receiving Ropren. Extensive tumor damage to all parts of the prostate, urine overflowing with blood, bladder, ascites, multiple metastases of the visceral peritoneum, omentum, mesentery of the intestine. Without the use of Ropren, prostate cancer with multiple metastases developed.
Рисунок 9. Гистологическая картина дорсолатеральной простаты у крысы самца №6, подвергнутого воздействию кастрации, МНМ и омнадрена и не получавшего Ропрен, × 150. Без применения Ропрена развилась адено карцинома с высоким индексом Глисона.Figure 9. Histological picture of the dorsolateral prostate in a male rat No. 6 exposed to castration, MNM and omnadren and not receiving Ropren × 150. Without the use of Ropren, adenocarcinoma with a high Gleason index developed.
Рисунок 10. Гистологическая картина вентральной простаты у крысы самца №6, подвергнутого воздействию кастрации, МНМ и омнадрена и не получавшего Ропрен, × 300. Без применения Ропрена развилась аденокарцинома с высоким индексом Глисона.Figure 10. The histological picture of the ventral prostate in a male rat No. 6 exposed to castration, MNM and omnadren and not receiving Ropren × 300. Without the use of Ropren, an adenocarcinoma developed with a high Gleason index.
Рисунок 11. Гистологическая картина передней простаты у крысы самца №6, подвергнутого воздействию кастрации, МНМ и омнадрена и не получавшего Ропрен, × 150. Без применения Ропрена развилась аденокарцинома с высоким индексом Глисона.Figure 11. The histological picture of the anterior prostate in rat No. 6 male castrated, MNM and omnadren and not receiving Ropren × 150. Without Ropren, an adenocarcinoma developed with a high Gleason index.
Рисунок 12. Метастаз аденокарциномы простаты в брыжейку кишечника у самца крысы №6, подвергнутого воздействию кастрации, МНМ и омнадрена и не получавшего Ропрен, × 150. Без применения Ропрена развились множественные метастазы аденокарциномы простаты с высоким индексом Глисона, в том числе в брыжейку кишечника.Figure 12. Metastasis of prostate adenocarcinoma into the mesentery of an intestine in a male rat No. 6 subjected to castration, CMA and omnadren and not receiving Ropren × 150. Without the use of Ropren, multiple metastases of prostate adenocarcinoma developed with a high Gleason index, including in the mesentery of the intestine.
Исследования проведены на базе ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Минздравсоцразвития России. Эксперименты проведены на крысах-самцах Вистар разводки питомника лабораторных животных "Рапполово" РАМН. Эксперименты проведены на 2-х моделях предрака и рака простаты: с помощью фармакологической и хирургической кастрации животных с введением канцерогена, препаратов тестостерона в промотирующей дозе. На 1-й модели канцерогенеза простаты у крыс развивалась преимущественно ПИН в различных долях простаты и в относительно небольшом числе случаев - микроочаговый РПЖ. При моделировании канцерогенеза простаты на 2-ой модели канцерогенез простаты был более далеко зашедший: у крыс развивались преимущественно аденокарциномы в различных долях простаты, в том числе метастатический РПЖ, а также - ПИН в различных долях простаты. Наблюдение за животными было на протяжении 62 недель или 55 недель. В качестве профилактического средства использовали препарат Ропрен, представляющий из себя прозрачную маслянистую жидкость оранжевого цвета, специфического запаха, содержащий сумму полипренолов не менее 95%. Препарат Ропрен (производства ОАО Фармацевтическая фабрика Санкт-Петербурга) вводили перорально в дозе 12,5 мг/кг массы тела. В качестве препарата сравнения использовали известный препарат селенит натрия (Sigma-Aldrich, Co, США, Германия), который вводили перорально в дозе 4 мг/л питьевой воды. Ропрен и селен вводили в фазы промоции и прогрессии канцерогенеза простаты.Research conducted on the basis of the FSBI Research Institute of Oncology. N.N. Petrova of the Ministry of Health and Social Development of Russia. The experiments were carried out on male rats Wistar wiring of the laboratory animal nursery "Rappolovo" RAMS. The experiments were carried out on 2 models of precancer and prostate cancer: using pharmacological and surgical castration of animals with the introduction of carcinogen, testosterone preparations in a promoting dose. In the 1st model of prostate carcinogenesis in rats, mainly IDUs developed in various prostate lobes and, in a relatively small number of cases, micro-focal PCa. When modeling prostate carcinogenesis in the 2nd model, prostate carcinogenesis was more advanced: rats developed predominantly adenocarcinomas in various prostate lobes, including metastatic prostate cancer, and also IDUs in various prostate lobes. Observation of animals was for 62 weeks or 55 weeks. As a prophylactic agent, Ropren preparation was used, which is a transparent oily liquid of orange color, a specific odor, containing the amount of polyprenols of at least 95%. The drug Ropren (manufactured by OJSC Pharmaceutical Factory of St. Petersburg) was administered orally at a dose of 12.5 mg / kg body weight. As a comparison drug, the well-known sodium selenite preparation (Sigma-Aldrich, Co, USA, Germany) was used, which was administered orally at a dose of 4 mg / l of drinking water. Ropren and selenium were introduced into the phases of promotion and progression of prostate carcinogenesis.
В экспериментах использованы также следующие материалы и реактивы для моделирования канцерогенеза: ципротерона ацетат (Андрокур® Депо, "Schering AG", Германия); пролонгированный препарат тестостерона (омнадрен 250, "Jelfa", Польша); N-метил-N-нитрозомочевина (МНМ) (Sigma-Aldrich, Со, США, ГерманияThe following materials and reagents for modeling carcinogenesis were also used in experiments: cyproterone acetate (Androkur® Depot, Schering AG, Germany); prolonged testosterone preparation (omnadren 250, "Jelfa", Poland); N-methyl-N-nitrosourea (MNM) (Sigma-Aldrich, Co, USA, Germany
По окончании экспериментов, а также у забитых в терминальном состоянии и павших до этого животных, проводилась полная аутопсия с забором простаты. Гистологичесакий анализ предстательных желез проводили стандартными методами. Окраску проводили гематоксилином-К (Карацци) (БиоВитрум, Россия) и водно-спиртовым раствором эозина (БиоВитрум, Россия). Предстательные железы всех крыс разделялись на 3 отдела и 5 долей: на дорсолатеральный отдел, вентральный отдел (две вентральные доли), передний отдел (две передние доли). Все отделы простаты у всех крыс, независимо от наличия или отсутствия при макроскопическом исследовании опухолевых изменений, подвергались серийным срезам с шагом микротома 500 мкм. Морфологическое исследование препаратов осуществлялось при помощи световой микроскопии (см. Приложение). Результаты экспериментов подвергались статистической обработке на персональном компьютере с помощью программ EXCEL, STATISTICA и MSTAT. В таблицах с результатами экспериментов показатели вариационного ряда представлены в виде М±m, где М - средняя арифметическая, a m- ошибка средней арифметической, которые рассчитывали по общепринятьм формулам. Для статистического анализа результатов использовались тест χ2, точный метод Фишера, критерий t (Стьюдента).At the end of the experiments, as well as in animals that were slaughtered in a terminal state and who had died before, a complete autopsy was performed with a fence of the prostate. Histological analysis of the prostate glands was performed using standard methods. Staining was performed with hematoxylin-K (Carazzi) (BioVitrum, Russia) and a water-alcohol solution of eosin (BioVitrum, Russia). The prostate glands of all rats were divided into 3 sections and 5 lobes: the dorsolateral section, the ventral section (two ventral lobes), the anterior section (two anterior lobes). All sections of the prostate in all rats, regardless of the presence or absence of a tumor under macroscopic examination, underwent serial sections with a microtome pitch of 500 μm. A morphological study of the preparations was carried out using light microscopy (see Appendix). The experimental results were subjected to statistical processing on a personal computer using the programs EXCEL, STATISTICA and MSTAT. In the tables with the experimental results, the indicators of the variational series are presented in the form M ± m, where M is the arithmetic mean, and m is the arithmetic mean error, which was calculated according to generally accepted formulas. For a statistical analysis of the results, we used the χ 2 test, Fisher's exact method, and t (Student's) test.
Ниже приведены примеры использования препарата Ропрен и селенита натрия для предупреждения предрака и рака простатыThe following are examples of the use of Ropren and sodium selenite to prevent precancer and prostate cancer.
Пример 1. Предупреждение предрака простаты (ПИН) препаратом Ропрен.Example 1. Prevention of prostate precancer (IDU) with Ropren.
У 44 крыс-самцов индуцировали ПИН по следующей схеме: введение ежедневно внутрибрюшинно андрокура в дозе 50 мг/кг массы тела в течение 21 дня; через день после последней инъекции андрокура введение однократно омнадрена в дозе 833 мг/кг массы тела; через 3 дня после инъекции омнадрена введение однократно внутривенно МНМ в дозе 50 мг/кг массы тела, растворенную в стерильном физиологическом растворе в концентрации 10 мг/мл; через 7 дней после инъекции МНМ введение омнадрена внутрибрюшинно в дозе 16,7 мг/кг массы тела в течение 60 дней с промежутками между введениями 3 дня, всего 15 инъекций. Через 7 дней после инъекции МНМ проведена рандомизация животных и начато введение смеси полипренолов формулы (1) - Ропрена. Были сформированы 2 экспериментальные группы: 1-я группа "Контроль", 20 крысам 5 дней в неделю через 2 дня перерыва вводили внутрижелудочным зондом носитель (рафинированное подсолнечное масло) по 0,5 мл на крысу; 2-я группа "Ропрен", 24 крысам 5 дней в неделю через 2 дня перерыва вводили внутрижелудочным зондом смесь полипренолов формулы (1) - Ропрен в дозе 12,5 мг/кг массы тела, растворенную в 0,5 мл рафинированного подсолнечного масла. Введение масла в 1-й группе и Ропрена во 2-й группе продолжали до 62 недель от момента первого введения андрокура, после чего эксперимент завершали и оставшихся в живых животных забивали. Результаты эксперимента представлены в таблице 1.In 44 male rats, IDUs were induced according to the following scheme: administration of androcur daily at a dose of 50 mg / kg body weight for 21 days; one day after the last injection of androcure, administration of once omnadren at a dose of 833 mg /
Ропрен эффективно предупреждал развитие ПИН у крыс. Если в контрольной группе первый диагноз ПИН был поставлен у крысы, погибшей на 134-й день эксперимента, то в группе с воздействием Ропрена - на 266-й день. При использовании препарата Ропрен ПИН развилась только в 41,7% случаях, а в контрольной группе ПИН развилась у 75% крыс, т.е. процент торможения под действием полипренолов формулы (1) составил 33,3%. По сравнению с контрольной группой, Ропрен уменьшал как общую частоту и множественность ПИН, так и отдельно частоту ПИН в дорсолатеральном, вентральном и переднем отделах простаты в 1,6-2,6 раза, большинство эффектов были статистически достоверными (табл.2). У крыс из группы с воздействием Ропрена, которым поставили диагноз ПИН, по сравнению с крысами из контрольной группы поражение ткани простаты ПИН было менее обширным, реже встречались участки микрососочковой и крибриформной ПИН.Ropren effectively prevented the development of IDUs in rats. If in the control group the first diagnosis of IDU was made in a rat that died on the 134th day of the experiment, in the group with Ropren exposure - on the 266th day. When using the Ropren drug, IDU developed only in 41.7% of cases, and in the control group, IDU developed in 75% of rats, i.e. the percentage of inhibition under the action of polyprenols of the formula (1) was 33.3%. Compared with the control group, Ropren reduced both the total frequency and multiplicity of IDUs, and separately the frequency of IDUs in the dorsolateral, ventral and anterior sections of the prostate by 1.6-2.6 times, most of the effects were statistically significant (Table 2). In rats from the group with exposure to Ropren who were diagnosed with IDU, in comparison with rats from the control group, lesion of prostate tissue of IDU was less extensive, sites of micro-papillary and cribiform IDU were less common.
В контрольной группе ПИН развилась у 75% крыс, в большинстве случаев у крыс с диагнозом ПИН наблюдали распространенные структурные изменения ткани отделов простаты, скопления ацинусов с ПИН в очаги, чаще всего - множественные, в нескольких отделах простаты. Наиболее часто ПИН обнаруживали в дорсолатеральном отделе простаты, но лишь ненамного реже - в вентральном и переднем отделах (табл.2). Как правило, при выявлении распространенной ПИН у крыс в отделах простаты была одновременно ПИН тяжелой степени и ПИН легкой степени. Наиболее часто ПИН была представлена пучкообразной формой, реже - микрососочковой и крибриформной формами. При выявлении единичных очагов ПИН была обычно плоской и пучкообразной. При обширном поражении ткани простаты ПИН наблюдали все ее формы: плоскую, пучкообразную, а также далеко зашедшие (менее дифференцированные) формы ПИН - микрососочковую и крибриформную.In the control group, IDU developed in 75% of rats; in most cases, rats diagnosed with IDU observed widespread structural changes in the tissue of the prostate, accumulations of acini with IDU in the foci, most often multiple, in several departments of the prostate. Most often, IDUs were found in the dorsolateral part of the prostate, but only slightly less often in the ventral and anterior parts (Table 2). As a rule, when detecting widespread IDU in rats in the prostate, IDU of severe degree and IDU of mild degree were simultaneously. Most often, IDUs were presented in a beam-like form, less commonly in micro-papillary and cribiform forms. When identifying single foci, the IDU was usually flat and beam-like. With extensive damage to prostate tissue, IDUs observed all its forms: flat, bundle-shaped, as well as far-reaching (less differentiated) forms of IDUs - micro-papillary and cribiform.
Пример 2. Полное предупреждение предрака простаты (ПИН) препаратом Ропрен. У 2 крыс-самцов индуцировали ПИН по схеме, изложенной в примере 1. Через 7 дней после инъекции МНМ крысе №1 начали введение внутрижелудочным зондом смеси полипренолов - Ропрена, который давали 5 дней в неделю через 2 дня перерыва в дозе 12,5 мг/кг массы тела, растворенных в 0,5 мл рафинированного подсолнечного масла, в течение 57,5 недель; крысе №2 (контрольной) начали введение внутрижелудочным зондом носителя (рафинированное подсолнечное масло) по 0,5 мл в день, который давали 5 дней в неделю через 2 дня перерыва в течение 57,5 недель. Крыс забивали через 62 недели от момента первого введения андрокура, предстательные железы извлекали, подвергали стандартной гистологической обработке, делали серийные срезы всех отделов простаты и выявляли наличие ПИН при световой микроскопии.Example 2. Complete prevention of prostate precancer (IDU) with Ropren. In 2 male rats, IDUs were induced according to the scheme described in Example 1. 7 days after MNM injection, rat No. 1 was started to administer a polyprenol – Ropren mixture with an intragastric probe, which was given 5 days a week after a 2-day break at a dose of 12.5 mg / kg body weight dissolved in 0.5 ml of refined sunflower oil for 57.5 weeks; rat No. 2 (control) began the introduction of an intragastric tube carrier (refined sunflower oil) of 0.5 ml per day, which was given 5 days a week after 2 days off for 57.5 weeks. Rats were sacrificed 62 weeks after the first administration of androcourt, the prostate glands were removed, subjected to standard histological processing, serial sections of all parts of the prostate were made, and the presence of IDUs was detected by light microscopy.
У самца крысы №1, получавшей Ропрен, при анализе серийных срезов всех отделов простаты ни в одном срезе ткани простаты ПИН не обнаружена: дорсолатеральная, вентральная и передняя доля простаты выглядели так же, как у нормальных интактных крыс.When analyzing serial sections of all sections of the prostate, rat No. 1, receiving Ropren, did not identify IDUs in any section of prostate tissue: the dorsolateral, ventral, and anterior prostate lobes looked the same as normal intact rats.
У самца крысы №2 (контрольной) выявлена ПИН тяжелой и легкой степени во всех отделах простаты: дорсолатеральном (преимущественно крибриформная и микрососочковая формы), вентральном (преимущественно пучкообразная и плоская формы) и переднем (преимущественно пучкообразная и микрососочковая формы). Ацинусы с ПИН скапливались во множественные очаги. Диагностированы все формы ПИН: плоская, пучкообразная, микрососочковая и крибриформная.In male rat No. 2 (control), severe and mild IDUs were found in all parts of the prostate: dorsolateral (mainly cribiform and micro-papillary forms), ventral (mainly beam-like and flat-shaped) and anterior (mostly beam-shaped and micro-papillary). Acinuses with IDUs accumulated in multiple foci. All forms of IDU were diagnosed: flat, beam-shaped, micro-papillary and cribiform.
Следовательно, Ропрен полностью предупреждал развитие ПИН у самца крысы №1. Самцы крыс №1 и №2 подвергались одинаковым воздействиям андрокура, МНМ и омнадрена, которые у самца №2, не получавшего лечебно-профилактических средств, привели к развитию множественных очагов ПИН тяжелой и легкой степени во всех трех отделах простаты, в том числе далеко зашедших форм ПИН - микрососочковой и крибриформной. У самца крысы №1 Ропрен полностью предупреждал эффекты андрокура, МНМ и омнадрена, ПИН ни в одном отделе простаты не развилась.Therefore, Ropren completely prevented the development of IDU in male rat No. 1. Male rats No. 1 and No. 2 were subjected to the same effects of androcur, MNM and omnadren, which in male No. 2, who did not receive treatment and prophylactic agents, led to the development of multiple foci of IDUs of severe and mild degrees in all three departments of the prostate, including forms of IDU - micro-papillary and cribiform. In male rat No. 1, Ropren completely warned the effects of androcur, MNM, and omnadren; IDU did not develop in any part of the prostate.
Пример 3. Предупреждение предрака простаты (ПИН) препаратом Ропрен в сравнении с селеном.Example 3. Prevention of prostate precancer (IDU) with Ropren compared to selenium.
У 92 крыс-самцов индуцировали ПИН по следующей схеме: хирургическая кастрация, через 21 день после кастрации введение однократно омнадрена в дозе 833 мг/кг массы тела; через 3 дня после инъекции омнадрена введение однократно внутривенно МНМ в дозе 50 мг/кг массы тела, растворенную в стерильном физиологическом растворе в концентрации 10 мг/мл; через 7 дней после инъекции МНМ введение омнадрена внутрибрюшинно в дозе 16,7 мг/кг массы тела в течение 60 дней с промежутками между введениями 3 дня, всего 15 инъекций; после этого введение омнадрена внутрибрюшинно в дозе 16,7 мг/кг массы тела, 1 раз в неделю до конца эксперимента.In 92 male rats, IDUs were induced according to the following scheme: surgical castration, administration of once omnadren at a dose of 833 mg / kg body weight 21 days after castration; 3 days after the injection of omnadren, the introduction of a single intravenous MNM at a dose of 50 mg / kg body weight, dissolved in sterile saline at a concentration of 10 mg / ml; 7 days after the injection of MNM, the administration of omnadren intraperitoneally at a dose of 16.7 mg / kg body weight for 60 days with an interval between administrations of 3 days, a total of 15 injections; after this, the administration of omnadren intraperitoneally at a dose of 16.7 mg / kg body weight, 1 time per week until the end of the experiment.
Через 7 дней после инъекции МНМ проведена рандомизация животных и начато введение смеси полипренолов формулы (1) - Ропрена. Были сформированы 3 экспериментальные группы: 1-я группа "Контроль", 34 крысам 5 дней в неделю через 2 дня перерыва вводили внутрижелудочным зондом носитель (рафинированное подсолнечное масло) по 0,5 мл на крысу; 2-я группа "Ропрен", 29 крысам 5 дней в неделю через 2 дня перерыва вводили внутрижелудочным зондом смесь полипренолов формулы (1) - Ропрен в дозе 12,5 мг/кг массы тела, растворенную в 0,5 мл рафинированного подсолнечного масла; 3-я группа "Селен", 29 крысам давали ежедневно препарат сравнения селенит натрия с питьевой водой в концентрации 4 мг/л. Введение масла в 1-й группе, Ропрена во 2-й группе и селена в 3-й группе продолжали до 55 недель от момента кастрации, после чего эксперимент завершали и оставшихся в живых животных забивали. Результаты эксперимента с Ропреном представлены в таблице 2.7 days after the MNM injection, animals were randomized and the introduction of a mixture of polyprenols of formula (1) - Ropren was started. 3 experimental groups were formed: the 1st group "Control", 34 rats, 5 days a week after 2 days break, were introduced with an intragastric tube carrier (refined sunflower oil) of 0.5 ml per rat;
В данном примере ПИН была индуцирована у крыс самцов другой схемой, чем в примерах 1 и 2. При использовании препарата Ропрен ПИН развилась только в 44,8% случаях, а в контрольной группе ПИН - у 76,5% крыс, т.е. процент торможения под действием полипренолов формулы (1) составил 31,7%. И в данном эксперименте Ропрен эффективно предупреждал развитие ПИН у крыс. Если в контрольной группе первый диагноз ПИН был поставлен у крысы, погибшей на 244-й день эксперимента, то в группе с воздействием Ропрена - на 256-й день (задержка на 12 дней). По сравнению с контрольной группой, Ропрен уменьшал как общую частоту и множественность ПИН, так и отдельно частоту ПИН в дорсолатеральном, вентральном и переднем отделах простаты в 1,7-2,3 раза, все эффекты были статистически достоверными, за исключением влияния на частоту ПИН переднего отдела простаты (табл.2). У крыс из группы с воздействием Ропрена, которым поставили диагноз ПИН, по сравнению с крысами из контрольной группы, поражение ткани простаты ПИН было менее обширным, реже встречались участки микрососочковой и крибриформной ПИН.In this example, IDU was induced in male rats by a different scheme than in examples 1 and 2. When using the Ropren drug, IDU developed only in 44.8% of cases, and in the control group of IDU, in 76.5% of rats, i.e. the percentage of inhibition under the action of polyprenols of the formula (1) was 31.7%. And in this experiment, Ropren effectively prevented the development of IDUs in rats. If in the control group the first diagnosis of IDU was made in a rat that died on the 244th day of the experiment, then in the group with Ropren exposure it was on the 256th day (12-day delay). Compared with the control group, Ropren reduced both the total frequency and multiplicity of IDUs, and separately the frequency of IDUs in the dorsolateral, ventral and anterior sections of the prostate by 1.7-2.3 times, all effects were statistically significant, except for the effect on the frequency of IDUs anterior prostate (table 2). In rats from the group with exposure to Ropren who were diagnosed with IDU, in comparison with rats from the control group, prostate tissue lesion of IDU was less extensive, areas of micro-papillary and cribiform PIN were less common.
В контрольной группе ПИН развилась у 76,5% крыс. Как и в примере 1, в контрольной группе в большинстве случаев у крыс с диагнозом ПИН наблюдали распространенные структурные изменения ткани отделов простаты, скопления ацинусов с ПИН в очаги, чаще всего - множественные, в нескольких отделах простаты; в отделах простаты была одновременно ПИН тяжелой степени и ПИН легкой степени; наблюдали все ее формы: плоскую, пучкообразную, а также далеко зашедшие, микрососочковую и крибриформную. Наиболее часто ПИН обнаруживали в дорсолатеральном отделе простаты, реже - в вентральном и переднем отделах (табл.3).In the control group, IDU developed in 76.5% of rats. As in example 1, in the control group, in most cases, rats diagnosed with IDU observed widespread structural changes in the tissue of the prostate, accumulations of acini with IDU in the foci, most often multiple, in several departments of the prostate; in the departments of the prostate, there was simultaneously an IDU of a severe degree and an IDU of a light degree; observed all its forms: flat, beam-shaped, as well as far-reaching, micro-papillary and cribiform. Most often, IDUs were found in the dorsolateral part of the prostate, less often in the ventral and anterior parts (Table 3).
Результаты эксперимента с препаратом сравнения селенитом натрия представлены в таблице 3.The results of the experiment with the comparison drug sodium selenite are presented in table 3.
По сравнению с контролем, селенит натрия, наоборот, стимулировал развитие ПИН на 48 дней (ускорял срок выявления первого случая ПИН на 48 дней) и в целом не влиял существенно на показатели развития ПИН, наблюдали только статистически недостоверную тенденцию к снижению общей частоты и множественности ПИН, частоты ПИН дорсолатерального и вентрального отделов простаты в 1,2-1,4 раза (табл.3).Compared with the control, sodium selenite, on the contrary, stimulated the development of IDUs by 48 days (accelerated the detection period for the first case of IDUs by 48 days) and generally did not significantly affect the development indicators of IDUs, only a statistically unreliable tendency to decrease in the overall frequency and multiplicity of IDUs was observed. , the frequencies of IDUs of the dorsolateral and ventral sections of the prostate are 1.2-1.4 times (Table 3).
Положительный эффект Ропрена был значительно более выраженным, чем у препарата сравнения селенита натрия, что представлено в таблице 4.The positive effect of Ropren was significantly more pronounced than that of the preparation for the comparison of sodium selenite, which is presented in table 4.
Таким образом, сравнение эффектов Ропрена и селена показывает, что по всем проанализированным параметрам эффекты Ропрена оказались сильнее на 30,8-100% (табл.4). Следовательно, смесь полипренолов формулы (1) - Ропрен значительно более эффективно предупреждает развитие ПИН, чем препарат сравнения селенит натрия, который влияет на ПИН лишь в виде слабых недостоверных тенденций.Thus, a comparison of the effects of Ropren and selenium shows that for all the parameters analyzed, the effects of Ropren were 30.8-100% stronger (Table 4). Therefore, the mixture of polyprenols of the formula (1) - Ropren significantly prevents the development of IDUs than the comparison drug sodium selenite, which affects IDUs only in the form of weak unreliable trends.
Пример 4. Предупреждение микроочагового (микроинвазивного, более глубокая по сравнению с ПИН стадия развития канцерогенеза) рака простаты препаратом Ропрен.Example 4. Prevention of micro-focal (microinvasive, deeper stage of development of carcinogenesis compared with IDUs) of prostate cancer with Ropren.
У 44 крыс-самцов индуцировали микроочаговый рак простаты по схеме, изложенной в примере 1. Через 7 дней после инъекции МНМ проведена рандомизация животных и начато введение масла в контрольной группе и смеси полипренолов формулы (1) - Ропрена в опытной группе в тех же, дозах, что в примере 1.In 44 male rats, micro-focal prostate cancer was induced according to the scheme described in Example 1. 7 days after the injection of CMA, animals were randomized and oil was introduced in the control group and a mixture of polyprenols of formula (1) - Ropren in the experimental group at the same doses that in example 1.
Введение масла в 1-й группе и Ропрена во 2-й группе продолжали до 62 недель от момента первого введения андрокура, после чего эксперимент завершали и оставшихся в живых животных забивали.The introduction of oil in the 1st group and Ropren in the 2nd group continued up to 62 weeks from the moment of the first administration of androcure, after which the experiment was completed and the surviving animals were killed.
Результаты эксперимента представлены в таблице 5.The results of the experiment are presented in table 5.
В данном примере большинство случаев РПЖ были обнаружены у забитых по окончании экспериментов животных при гистологическом анализе серийных срезов и представляли из себя микроочаговые аденокарциномы с низким индексом Глисона.In this example, most cases of prostate cancer were found in animals slaughtered at the end of the experiments by histological analysis of serial sections and were micro-focal adenocarcinomas with a low Gleason index.
Ропрен эффективно предупреждал развитие микроочаговых аденокарцином простаты. При использовании препарата Ропрен общая частота микроочагового РПЖ составила 8,3%, а в контрольной группе развилась - у 40,0%, т.е. процент торможения под действием Ропрена составил 31,7%. В целом, по сравнению с контрольной группой, Ропрен статистически достоверно уменьшал общую частоту и множественность микроочагового рака простаты, а также частоту микроочагового рака дорсолатерального отдела простаты в 4,8-9,5 разRopren effectively prevented the development of micro-focal adenocarcinomas of the prostate. When using the Ropren preparation, the total frequency of microcenters of prostate cancer was 8.3%, and in the control group it developed in 40.0%, i.e. the percentage of inhibition under the action of Ropren was 31.7%. In general, in comparison with the control group, Ropren statistically significantly reduced the total frequency and multiplicity of micro-focal prostate cancer, as well as the frequency of micro-focal cancer of the dorsolateral prostate, 4.8–9.5 times
Пример 5. Полное предупреждение микроочагового рака простаты препаратом Ропрен.Example 5. Complete prevention of micro-focal prostate cancer with Ropren.
У 2 крыс-самцов индуцировали микроочаговый рак простаты по схеме, изложенной в примере 1. Через 7 дней после инъекции МНМ крысе №3 начали введение внутрижелудочным зондом Ропрена, который давали 5 дней в неделю через 2 дня перерыва в дозе 12,5 мг/кг массы тела, растворенных в 0,5 мл рафинированного подсолнечного масла, в течение 57,5 недель; крысе №4 (контрольной) начали введение внутрижелудочным зондом носителя (рафинированное подсолнечное масло) по 0,5 мл в день, который давали 5 дней в неделю через 2 дня перерыва в течение 57,5 недель. Крыс забивали через 62 недели от момента первого введения андрокура, предстательные железы извлекали, подвергали стандартной гистологической обработке, делали серийные срезы всех отделов простаты и выявляли наличие микроочагового рака простаты при световой микроскопии.In 2 male rats, micro-focal prostate cancer was induced according to the scheme described in Example 1. 7 days after the injection of the MNM, rat No. 3 started the administration of Ropren intragastric probe, which was given 5 days a week after a 2-day break at a dose of 12.5 mg / kg body mass dissolved in 0.5 ml of refined sunflower oil for 57.5 weeks; rat No. 4 (control) began the introduction of an intragastric tube carrier (refined sunflower oil) of 0.5 ml per day, which was given 5 days a week after 2 days off for 57.5 weeks. Rats were sacrificed 62 weeks after the first administration of androcourt, the prostate glands were removed, subjected to standard histological processing, serial sections of all sections of the prostate were made, and the presence of micro-focal prostate cancer was detected by light microscopy.
У самца крысы №3 при анализе серийных срезов всех отделов простаты ни в одном срезе ткани простаты микроочаговый рак не обнаружен, тогда как в контроле у самца крысы №4 выявлены два микроочаговых рака простаты: один в дорсолатеральном отделе (с низким индексом Глисона), другой - в вентральном отделе (с низким индексом Глисона).In the analysis of serial sections of all sections of the prostate in male rat No. 3, no micro-focal cancer was detected in any section of prostate tissue, while in the control of male rat No. 4 two micro-focal prostate cancers were detected: one in the dorsolateral section (with a low Gleason index), the other - in the ventral section (with a low Gleason index).
Следовательно, Ропрен полностью предупреждал развитие микроочагового рака простаты. Животные (самцы крыс №3 и №4) подвергались одинаковым воздействиям в процессе канцерогенеза (андрокура, МНМ и омнадрена), однако у самца крысы №3 Ропрен полностью предупреждал развитие канцерогенеза (эффекты андрокура, МНМ и омнадрена), микроочаговоый рак ни в одном отделе простаты не развился, тогда как у самца крысы №4, не получавшего лечебно-профилактического средства, воздействия привели к развитию множественного микроочагового рака простаты.Consequently, Ropren completely prevented the development of micro-focal prostate cancer. Animals (male rats No. 3 and No. 4) were exposed to the same effects during carcinogenesis (androcura, MNM and omnadren), however, in male rat No. 3, Ropren completely warned the development of carcinogenesis (effects of androcura, MNM and omnadren), microcenters in no department the prostate did not develop, whereas in a male rat No. 4, who did not receive a prophylactic, the effects led to the development of multiple micro-focal prostate cancer.
Пример 6. Предупреждение инвазивного и метастатического рака простаты (конечные стадии канцерогенеза простаты, развитие агрессивного рака) препаратом Ропрен в сравнении с селеном.Example 6. Prevention of invasive and metastatic prostate cancer (end stages of prostate carcinogenesis, the development of aggressive cancer) with Ropren compared to selenium.
У 92 крыс-самцов индуцировали инвазивный и метастатический рак простаты по схеме, изложенной в примере 3. Через 7 дней после инъекции МНМ проведена рандомизация животных и начато введение масла в контрольной группе, смеси полипренолов формулы (1) - Ропрена в опытной группе и селенита натрия в группе сравнения в тех же, дозах, что в примере 3. Введение масла в 1-й группе, Ропрена во 2-й группе и селена в 3-й группе продолжали до 55 недель от момента кастрации, после чего эксперимент завершали и оставшихся в живых животных забивали.In 92 male rats, invasive and metastatic prostate cancer were induced according to the scheme described in Example 3. 7 days after the injection of CMA, animals were randomized and oil was introduced in the control group, a mixture of polyprenols of formula (1) —Ropren in the experimental group and sodium selenite in the comparison group in the same doses as in example 3. The introduction of oil in the 1st group, Ropren in the 2nd group and selenium in the 3rd group continued up to 55 weeks from the time of castration, after which the experiment was completed and the remaining live animals were killed.
Результаты эксперимента с Ропреном представлены в таблице 6.The results of the experiment with Ropren are presented in table 6.
Ропрен эффективно предупреждал развитие инвазивного и метастатического рака простаты. При использовании препарата Ропрен общая частота образования инвазивного и микроочагового РПЖ составила 34,5%, а в контрольной группе - 64,7%, т.е. процент торможения под действием Ропрена составил 30,2%. По сравнению с контрольной группой, Ропрен уменьшал общую частоту и множественность инвазивного и метастатического РПЖ, частоту РПЖ в 2 или 3 отделах простаты, частоту РПЖ в дорсолатеральном и переднем отделе, частоту метастатического РПЖ в 1,6-4,7 раза (табл.6). В контрольной группе у 64,7% крыс выявлен рак простаты, более чем в трети случаев -множественный, поражающий 2 или все 3 отдела простаты; более трети случаев РПЖ в контрольной группе были метастатическими (табл.6). В большинстве случаев метастатического РПЖ у крыс диагностировали обширное метастатическое распространение опухоли с поражением органов брюшной и грудной полости. Наиболее характерными при метастатическом РПЖ были метастазы в висцеральную брюшину, сальник, брыжейку кишечника, диафрагму.Ropren effectively prevented the development of invasive and metastatic prostate cancer. When using the Ropren preparation, the total incidence rate of invasive and micro-focal PCa was 34.5%, and in the control group - 64.7%, i.e. the percentage of inhibition under the action of Ropren was 30.2%. Compared with the control group, Ropren reduced the total frequency and multiplicity of invasive and metastatic prostate cancer, the frequency of prostate cancer in 2 or 3 departments of the prostate, the frequency of prostate cancer in the dorsolateral and anterior section, the frequency of metastatic prostate cancer in 1.6-4.7 times (table 6 ) In the control group, 64.7% of rats showed prostate cancer, in more than a third of cases - multiple, affecting 2 or all 3 departments of the prostate; more than a third of PCa cases in the control group were metastatic (Table 6). In most cases, metastatic prostate cancer in rats was diagnosed with extensive metastatic tumor spread with damage to the abdominal and chest organs. The most characteristic metastatic prostate cancer was metastases in the visceral peritoneum, omentum, mesentery of the intestine, diaphragm.
Результаты эксперимента с препаратом сравнения селенитом натрия представлены в таблице 7.The results of the experiment with the comparison drug sodium selenite are presented in table 7.
Препарат сравнения селенит натрия проявил слабое антиканцерогенное действие на возникновение и развитие РПЖ. При использовании препарата селена общая частота образования инвазивного и микроочагового РПЖ составила 48,3%, а в контрольной группе развилась - у 64,7%, т.е. процент торможения под действием селена составил лишь 16,4%. По сравнению с контрольной группой, селен статистически достоверно уменьшал только общую множественность инвазивного и метастатического РПЖ в 1,8 раза; общая частота инвазивного и метастатического РПЖ, частота РПЖ в 2 или 3 отделах простаты, частота РПЖ в дорсолатеральном и переднем отделе, частота метастатического РПЖ лишь недостоверно снижалась в 1,3-2,8 раза (табл.7).Comparison drug sodium selenite showed a weak anticarcinogenic effect on the occurrence and development of prostate cancer. When using the selenium preparation, the overall incidence rate of invasive and micro-focal PCa was 48.3%, while in the control group it developed - in 64.7%, i.e. the percentage of inhibition under the action of selenium was only 16.4%. Compared with the control group, selenium statistically significantly reduced only the total multiplicity of invasive and metastatic prostate cancer by 1.8 times; the total frequency of invasive and metastatic prostate cancer, the frequency of prostate cancer in 2 or 3 sections of the prostate, the frequency of prostate cancer in the dorsolateral and anterior section, the frequency of metastatic prostate cancer only unreliably decreased by 1.3-2.8 times (Table 7).
В данном эксперименте Ропрен более эффективно, чем препарат сравнения селенит натрия, предупреждал развитие инвазивного и метастатического рака простаты у крыс, что представлено в таблице 8.In this experiment, Ropren more effectively than the comparison drug sodium selenite, prevented the development of invasive and metastatic prostate cancer in rats, which are presented in table 8.
Сравнение эффектов препаратов Ропрен и селен показывает, что по всем проанализированным параметрам (частоты и множественности образования инвазивного и метастатического рака простаты) эффекты Ропрена оказались сильнее, чем у селена, на 46,2-104,3%, за исключением частоты РПЖ переднего отдела, где эффекты селена были сильнее выражены на 64,7%, но в последнем случае у обоих препаратов, они проявились в виде статистически недостоверных тенденций (табл.8). Следовательно, смесь полипренолов формулы (1) - Ропрен значительно более эффективно предупреждает развитие инвазивного и метастатического, чем препарат сравнения селенит натрия, который статистически достоверно снижал лишь общую множественность инвазивного и метастатического рака простаты.Comparison of the effects of Ropren and selenium preparations shows that for all the parameters analyzed (the frequency and multiplicity of the formation of invasive and metastatic prostate cancer), the Ropren effects were stronger than selenium by 46.2-104.3%, with the exception of the frequency of prostate cancer, where the effects of selenium were more pronounced by 64.7%, but in the latter case in both drugs, they appeared in the form of statistically unreliable trends (Table 8). Therefore, the mixture of polyprenols of formula (1) - Ropren significantly more effectively prevents the development of invasive and metastatic than the comparison drug selenite sodium, which statistically significantly reduced only the overall multiplicity of invasive and metastatic prostate cancer.
Пример 7. Полное предупреждение инвазивного метастатического рака простаты препаратом Ропрен.Example 7. Complete prevention of invasive metastatic prostate cancer with Ropren.
У 2 крыс-самцов индуцировали инвазивный и метастатический рак простаты по схеме, изложенной в примере 3. Через 7 дней после инъекции МНМ крысе №5 начали введение внутрижелудочным зондом Ропрена, которые давали 5 дней в неделю через 2 дня перерыва в дозе 12,5 мг/кг массы тела, растворенных в 0,5 мл рафинированного подсолнечного масла в течение 50,5 недель, после чего крысу забивали в связи с окончанием эксперимента (через 55 недель от момента кастрации); крысе №6 (контрольной) начали введение внутрижелудочным зондом носителя (рафинированное подсолнечное масло) по 0,5 мл в день, который давали 5 дней в неделю через 2 дня перерыва в течение 50,5 недель, после чего крысу забивали в связи с окончанием эксперимента (через 55 недель от момента кастрации). Предстательные железы крыс извлекали, подвергали стандартной гистологической обработке, делали серийные срезы всех отделов простаты и выявляли наличие рака при световой микроскопии; метастатические узлы у крыс №5 подвергали стандартной гистологической обработке и оценивали их гистологическую природу при световой микроскопии.In 2 male rats, invasive and metastatic prostate cancer was induced according to the scheme described in Example 3. 7 days after the injection of CMA, rat No. 5 started the administration of Ropren intragastric tube, which was given 5 days a week after a 2-day break at a dose of 12.5 mg / kg body weight dissolved in 0.5 ml of refined sunflower oil for 50.5 weeks, after which the rat was killed in connection with the end of the experiment (after 55 weeks from the time of castration); rat No. 6 (control) began the introduction of an intragastric tube carrier (refined sunflower oil) of 0.5 ml per day, which was given 5 days a week after 2 days of a break for 50.5 weeks, after which the rat was killed in connection with the end of the experiment (55 weeks after castration). Rat prostate glands were removed, subjected to standard histological treatment, serial sections of all sections of the prostate were made, and cancer was detected by light microscopy; metastatic nodes in rats No. 5 were subjected to standard histological processing and their histological nature was evaluated by light microscopy.
У самца крысы №5, которому давали Ропрен, на вскрытии патологических изменений в простате и органах брюшной полости не выявлено. При гистологическом анализе серийных срезов всех отделов простаты ни в одном срезе ткани простаты опухолевых изменений не обнаружено: дорсолатеральная, вентральная и передняя простаты выглядели так же, как у нормальных интактных крыс.The male rat No. 5, which was given Ropren, at the autopsy revealed no pathological changes in the prostate and abdominal organs. Histological analysis of serial sections of all sections of the prostate showed no tumor changes in any section of prostate tissue: the dorsolateral, ventral, and anterior prostates looked the same as normal intact rats.
При вскрытии крысы №6, не получавшей лечебно-профилактических средств, обнаружено опухолевое поражение всех трех отделов простаты, растянутый, переполненный мочой с кровью, мочевой пузырь, как следствие обтурации опухолью уретры; асцит, множественные метастазы висцеральной брюшины, сальника, брыжейки кишечника. При гистологическом исследовании у крысы №6 диагностированы три отдельные, не связанные друг с другом, злокачественные опухоли дорсолатеральной (поражает более половины дорсолатерального отдела), вентральной (поражает всю правую вентральную долю) и передней (поражает всю левую переднюю долю) простаты. При гистологическом исследовании все три - аденокарциномы с высоким индексом Глисона. Гистологическое исследование метастатических узлов подтвердило, что метастазы происходят из аденокарциномы простаты, во всех метастатических узлах диагностировано опухолевое поражение аденокарциномой простаты с высоким индексом Глисона.At autopsy of rat No. 6, which did not receive treatment and prophylactic agents, a tumor lesion was found in all three sections of the prostate, an extended, overflowing urine with blood, and a bladder as a result of an obstruction of the urethra by a tumor; ascites, multiple metastases of the visceral peritoneum, omentum, mesentery of the intestine. Histological examination in rat No. 6 diagnosed three separate malignant tumors of the dorsolateral (affects more than half of the dorsolateral), ventral (affects the entire right ventral lobe) and anterior (affects the entire left front lobe) prostate. On histological examination, all three are adenocarcinomas with a high Gleason index. Histological examination of metastatic nodes confirmed that metastases originate from prostate adenocarcinoma, all metastatic nodes were diagnosed with tumor lesions of the prostate adenocarcinoma with a high Gleason index.
Следовательно, смесь полипренолов формулы (1) - Ропрен полностью предупреждала развитие инвазивного метастатического рака простаты у самца крысы №5. Животные (самцы крыс №5 и №6) подвергались одинаковым воздействиям в процессе канцерогенеза (кастрации, МНМ и омнадрена), однако у самца крысы №5 смесь Ропрен полностью предупреждала канцерогенез, и рак не развился ни в одном отделе простаты, тогда как у самца №6, не получавшего лечебно-профилактического средства, воздействия привели к развитию рака во всех трех отделах простаты и множественному метастатическому поражению брюшной полости.Therefore, a mixture of polyprenols of the formula (1) - Ropren completely prevented the development of invasive metastatic prostate cancer in a male rat No. 5. Animals (male rats No. 5 and No. 6) were subjected to the same effects during carcinogenesis (castration, CMA and omnadren), however, in male rat No. 5, the Ropren mixture completely prevented carcinogenesis, and cancer did not develop in any part of the prostate, whereas in male No. 6, which did not receive a prophylactic, the effects led to the development of cancer in all three sections of the prostate and multiple metastatic lesions of the abdominal cavity.
Таким образом, смесь полипренолов формулы (1) - Ропрен эффективно предупреждает предрак и рак простаты. Проведенные экспериментальные испытания показали, что, по сравнению с известным средством для химиопрофилактики рака простаты селенитом натрия, смесь полипренолов формулы (1) - Ропрен значительно более эффективно предупреждает развитие предрака простаты (ПИН), а также инвазивных и метастатических карцином простаты. Важное преимущество Ропрена также в том, что в отличие от селена, его химиопрофилактическая активность не зависит от особенностей питания.Thus, a mixture of polyprenols of the formula (1) - Ropren effectively prevents precancer and prostate cancer. The experimental tests showed that, in comparison with the known means for the chemoprophylaxis of prostate cancer with sodium selenite, a mixture of polyprenols of the formula (1) - Ropren significantly more effectively prevents the development of prostate precancer (IDU), as well as invasive and metastatic prostate carcinomas. An important advantage of Ropren is also that, unlike selenium, its chemoprophylactic activity does not depend on the characteristics of nutrition.
По сравнению с ближайшим аналогом селеном и другими лекарственными препаратами, пищевыми и прочими веществами, у которых в доклинических и клинических исследованиях выявлена способность предупреждать канцерогенез простаты, смесь полипренолов формулы (1) - Ропрен выгодно отличает следующее: способность эффективно ингибировать все этапы канцерогенеза простаты - предраковые изменения (ПИН), микроочаговый, инвазивный и метастатический рак простаты; отсутствие токсических и побочных эффектов; способность применения в течение длительного времени; дополнительные благоприятные свойства, в частности, гепатопротекторные, антиатерогенные, гиполипидемические и антиоксидантные свойства.Compared with the closest analogue of selenium and other drugs, food and other substances, which have shown in preclinical and clinical studies the ability to prevent prostate carcinogenesis, a mixture of polyprenols of formula (1) - Ropren distinguishes the following: the ability to effectively inhibit all stages of prostate carcinogenesis is precancerous changes (IDU), micro-focal, invasive and metastatic prostate cancer; lack of toxic and side effects; ability to use for a long time; additional favorable properties, in particular, hepatoprotective, antiatherogenic, lipid-lowering and antioxidant properties.
Ниже приведены примеры фармацевтических композиций на основе полипренолов формулы (1) - Ропрен.The following are examples of pharmaceutical compositions based on polyprenols of the formula (1) - Ropren.
Примеры фармацевтических композиций включают любые твердые (таблетки, капсулы, и т.д.) или жидкие (растворы, суспензии, эмульсии) лекарственные формы для приема внутрь, а также традиционные формы для ректального (в виде свеч) введения, а также в виде гелей.Examples of pharmaceutical compositions include any solid (tablets, capsules, etc.) or liquid (solutions, suspensions, emulsions) oral forms, as well as traditional forms for rectal (in the form of suppositories) administration, as well as in the form of gels .
Композиции для приема внутрь могут содержать традиционные для них наполнители; их можно готовить в твердой или жидкой форме: в виде таблеток, капсул, раствора, суспензии или геля; они могут содержать любые приемлемые эксципиенты, такие как связующие агенты (например, сахар, желатин, сорбитол, трагакант или поливинилпирролидон), наполнители (лактоза, лигносорб, полифепан, сахар, крахмал, фосфат кальция, сорбитол), таблетирующие лабриканты (например, стеарат магния), дезинтеграторы (например, крахмал, поливинилпирролидон, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу), увлажнители (например, натрия лаурил сульфат), поверхностно-активные или диспергирующие вещества. Жидкие формы для приема внутрь могут включать растворители (вода, растительные или животные масла, минеральное масло), декстрозу, иные растворы сахаридов, гликоли. Указанные композиции готовят традиционными общепринятыми методами. Такие методы включают смешивание активного ингредиента с носителем, который может включать один или более вспомогательных ингредиентов и получение из смеси готового к продаже продукта.Compositions for oral administration may contain traditional excipients; they can be prepared in solid or liquid form: in the form of tablets, capsules, solution, suspension or gel; they may contain any suitable excipients, such as binding agents (e.g. sugar, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (lactose, lignosorb, polyphepan, sugar, starch, calcium phosphate, sorbitol), tabletting lubricants (e.g. magnesium stearate ), disintegrants (e.g. starch, polyvinylpyrrolidone, microcrystalline cellulose, carboxymethyl cellulose), humectants (e.g. sodium lauryl sulfate), surfactants or dispersants. Liquid forms for oral administration may include solvents (water, vegetable or animal oils, mineral oil), dextrose, other saccharide solutions, glycols. These compositions are prepared by conventional conventional methods. Such methods include mixing the active ingredient with a carrier, which may include one or more accessory ingredients, and preparing a ready-to-sell product from the mixture.
Таблетки можно получать прессованием на соответствующем оборудовании, при этом активный ингредиент в форме порошка или гранул в случае необходимости смешивается со связующими добавками (например, повидоном, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), лубрикантами, инертными растворителями, дезинтеграторами (такими как производные целлюлозы, поперечно-связанный повидон, натрия карбоксиметилцеллюлоза), поверхностно-активными или диспергирующими веществами. Таблетки, полученные формованием на соответствующем оборудовании, содержат смесь увлажненного порошка соединения формулы (1) с инертными жидкими растворителями. В случае необходимости таблетки можно покрывать оболочкой для замедленного или контролируемого высвобождения активного ингредиента. Оболочки можно получать, например, из гидроксипропилметилцеллюлозы или ее смеси с желирующими веществами (желатин, воски) в разных соотношениях для обеспечения желательного профиля высвобождения.Tablets can be obtained by compression using appropriate equipment, and the active ingredient in the form of a powder or granules, if necessary, is mixed with binders (e.g. povidone, gelatin, hydroxypropyl methylcellulose), lubricants, inert solvents, disintegrants (such as cellulose derivatives, cross-linked povidone , sodium carboxymethyl cellulose), surfactants or dispersants. The tablets obtained by molding on the appropriate equipment contain a mixture of moistened powder of the compound of formula (1) with inert liquid solvents. If necessary, the tablets can be coated to slow or controlled release of the active ingredient. Shells can be obtained, for example, from hydroxypropyl methylcellulose or a mixture thereof with gelling agents (gelatin, waxes) in different ratios to provide the desired release profile.
Композиции для парентерального введения можно готовить как традиционными в фармации методами (растворы, суспензии), так и виде водных микроэмульсий согласно патенту RU 2189231 на основе раствора Хенкса с 10% этанола. Они могут включать воду, фармацевтически приемлемые жиры или масла, спирты или другие органические растворители, поверхностно-активные вещества и/или антиоксиданты. Обычные концентрации соединения формулы (1) находятся в диапазоне от 0, 01 до 10,0 масс %. Готовые составы могут содержать разовую дозу или выполняться в виде ампул или флаконов, содержащих несколько разовых доз. Готовые лекарственные формы в случае необходимости могут содержать стабилизаторы, буферные системы, и иные вспомогательные средства.Compositions for parenteral administration can be prepared both by traditional methods in pharmacy (solutions, suspensions), and in the form of aqueous microemulsions according to patent RU 2189231 based on Hanks solution with 10% ethanol. They may include water, pharmaceutically acceptable fats or oils, alcohols or other organic solvents, surfactants and / or antioxidants. Typical concentrations of the compounds of formula (1) are in the range from 0.01 to 10.0 mass%. Finished formulations may contain a single dose or in the form of ampoules or vials containing several single doses. Finished dosage forms, if necessary, may contain stabilizers, buffer systems, and other auxiliary agents.
Средства для ректального введения могут включать традиционные для данной формы парафин, растительные, животные или минеральные жиры и масла, эмульгаторы, полиэтиленгликоль, лаурилсульфат или соли лаурил сульфата, минеральные кислоты или натрия гидрокарбонат.Means for rectal administration may include traditional paraffin, vegetable, animal or mineral fats and oils, emulsifiers, polyethylene glycol, lauryl sulfate or lauryl sulfate salts, mineral acids or sodium bicarbonate.
Примеры фармацевтических композиций.Examples of pharmaceutical compositions.
Пример 1. Жидкая (масляная) пероральная форма.Example 1. A liquid (oily) oral form.
Смешивают Ропрен и масло в указанной пропорции, разливают во флаконы с дозатором, стерилизуют.Ropren and oil are mixed in the specified proportion, poured into bottles with a dispenser, sterilized.
Пример 2. Жидкая липосомальная форма.Example 2. Liquid liposome form.
Липосомальную форму готовят методом механического эмульгирования в жидкой фазе из соевого лецитина, подвергнутого дополнительной очистке. Соединение формулы (1) вводят в состав липида в растворе хлороформа с последующим упариванием, после чего добавляют воду и проводят эмульгирование. Полученную эмульсию разливают во флаконы с дозатором, стерилизуют.The liposomal form is prepared by mechanical emulsification in the liquid phase from soya lecithin, subjected to further purification. The compound of formula (1) is introduced into the composition of the lipid in a solution of chloroform, followed by evaporation, after which water is added and emulsification is carried out. The resulting emulsion is poured into vials with a dispenser, sterilized.
Пример 3. Мягкие желатиновые капсулы или овощные капсулы на каррагенане.Example 3. Soft gelatin capsules or vegetable capsules on carrageenan.
Полипренолы формулы (1) смешивают с соевым маслом и помещают в мягкие капсулы, состоящие из каррагенана/или желатина, глицерина, гидроксипропилкрахмала, 2-х основного фосфата натрия, упаковывают во флаконы или в блистерную упаковку, стерилизуют.Polyprenols of the formula (1) are mixed with soybean oil and placed in soft capsules consisting of carrageenan / or gelatin, glycerin, hydroxypropyl starch, 2 basic sodium phosphate, packaged in vials or in a blister pack, sterilized.
Пример 4. Ректальные суппозитории.Example 4. Rectal suppositories.
В качестве суппозиторной основы применяют масло какао, растительное масло, гидрогенизированные жиры с воском, спермацет, твердый парафин и различные эмульгаторы, а также желатино-глицериновые и мыльно-глицериновые гели, полиэтиленоксиды. При их получении активное вещество - полипренолы формулы (1) вводят либо в масле, либо в глицерине в суппозиторную основу и тщательно перемешивают с расплавленной основой. Суппозитории массой 12 г готовят по рецептуре:As a suppository base, cocoa butter, vegetable oil, hydrogenated fats with wax, spermaceti, paraffin wax and various emulsifiers, as well as gelatin-glycerin and soap-glycerin gels, polyethylene oxides are used. Upon receipt, the active substance, polyprenols of the formula (1), is introduced either in oil or in glycerol into a suppository base and mixed thoroughly with the molten base. Suppositories weighing 12 g are prepared according to the recipe:
Расплавленную массу разливают в специальные формы или прессуют. Хранят в прохладном месте. Используют в виде ректальных свечей.The molten mass is poured into special molds or pressed. Store in a cool place. Use in the form of rectal suppositories.
Эффективное по заявленному назначению количество находится в пределах от 0,01 до 10,0 масс.% и может вводиться в виде одной дозы или нескольких доз в сутки. Более конкретные количества зависят от стадии канцерогенеза, первичного или вторичного обращения, состояния больного, поскольку выбор доз и длительность лечения строго индивидуальны.An effective amount for the declared purpose is in the range from 0.01 to 10.0 wt.% And can be administered as a single dose or several doses per day. More specific amounts depend on the stage of carcinogenesis, primary or secondary treatment, the condition of the patient, since the choice of doses and the duration of treatment are strictly individual.
В связи с отсутствием побочных эффектов лечение полипренолами формулы (1) может продолжаться в течение длительного времени, курсами от 3 месяцев до 5 лет.Due to the absence of side effects, treatment with polyprenols of the formula (1) can continue for a long time, courses from 3 months to 5 years.
На примере представленных доказательств обнаружена способность препарата Ропрен предупреждать развитие канцерогенеза, что позволит их эффективно использовать для химиопрофилактики предрака и рака простаты на всех стадиях канцерогенеза от образования ПИН, до микроочагового рака простаты и, наконец, инвазивного и метастатического РПЖ. Процент торможения в среднем на всех стадиях канцерогенеза составил от профилактики Ропреном 32%, а от препарата селена - 16,5%, причем, следует отметить, что последнюю стадию канцерогенеза - образование РПЖ, препараты селена практически не сдерживают. Препарат Ропрен, применяемый в малых концентрациях, может сдерживать развитие канцерогенеза, не обладая токсичным или побочным действием на организм, он хорошо усваивается и не накапливается организмом, так как в организме присутствуют его метаболиты.Using the presented evidence as an example, the ability of the Ropren preparation to prevent the development of carcinogenesis was discovered, which will allow them to be used effectively for the chemoprophylaxis of precancer and prostate cancer at all stages of carcinogenesis from the formation of IDUs to micro-focal prostate cancer and, finally, invasive and metastatic prostate cancer. The inhibition percentage on average at all stages of carcinogenesis was 32% from Ropren prophylaxis, and 16.5% from selenium preparation, and it should be noted that the formation of prostate cancer is the last stage of carcinogenesis, and selenium preparations practically do not hold back. The drug Ropren, used in small concentrations, can inhibit the development of carcinogenesis without toxic or side effects on the body, it is well absorbed and does not accumulate in the body, as its metabolites are present in the body.
Из выше изложенного можно сделать вывод, что применение препарата Ропрен для профилактики предрака простаты и микроочагового, инвазивного и метастатического рака простаты будет эффективным. Способ химиопрофилактики препаратом Ропрен может применяться на всех этапах канцерогенеза простаты: у практически здоровых мужчин, пациентов с факторами риска рака простаты, пациентов с фоновой патологией простаты (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, простатиты), пациентов с предраковой патологией простаты (ПИН) и микроочаговым латентным (индолентным) раком простаты. Химиопрофилактика рака простаты показана в первую очередь практически здоровым мужчинам возрастом старше 40 лет, имеющим в анамнезе кровных родственников, болевших раком простаты; практически здоровым мужчинам возрастом старше 50 лет, имеющим факторы риска рака простаты (избыточная калорийность пищи, повышенное потребление жира, мяса, животных продуктов, недостаточное потребление растительных продуктов, овощей и фруктов; ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром;From the above it can be concluded that the use of Ropren for the prevention of prostate cancer and micro-focal, invasive and metastatic prostate cancer will be effective. The chemoprophylaxis with Ropren can be used at all stages of prostate carcinogenesis: in healthy men, patients with prostate cancer risk factors, patients with background prostate pathology (benign prostatic hyperplasia, prostatitis), patients with precancerous prostate pathology (IDU) and micro-focal latent ( indolent) prostate cancer. Chemoprophylaxis of prostate cancer is indicated primarily for healthy men over the age of 40 who have a history of blood relatives who have prostate cancer; practically healthy men older than 50 years who have risk factors for prostate cancer (excess calorie intake, increased intake of fat, meat, animal products, insufficient intake of plant foods, vegetables and fruits; obesity, diabetes mellitus, metabolic syndrome;
гиподинамия; подвергавшиеся воздействию химических канцерогенов и ионизирующей радиации), пациентам возрастом старше 50 лет, страдающим доброкачественной гиперплазией предстательной железы и простатитами; пациентам любого возраста, у которых выявлен предрак простаты (ПИН).physical inactivity; exposed to chemical carcinogens and ionizing radiation), patients over the age of 50 years, suffering from benign prostatic hyperplasia and prostatitis; patients of any age who have prostate precancer (IDU).
Все выявленные свойства препарата Ропрен выгодно отличают их от аналогов эффективностью, безопасностью, возможностью длительного применения, доступностью сырья, полученного из отходов лесоразработок.All the identified properties of the Ropren preparation distinguish them from analogues by efficiency, safety, the possibility of prolonged use, and the availability of raw materials obtained from logging waste.
Claims (5)
где n=8-20.1. The drug prevents precancer and prostate cancer, characterized in that it is a mixture of polyprenols of the formula (1)
where n = 8-20.
где n=8-20,
в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и/или растворители.2. Pharmaceutical composition for preventing precancer and prostate cancer, characterized in that it contains polyprenols of the formula (1)
where n = 8-20,
in a therapeutically effective amount and pharmaceutically acceptable carriers, excipients and / or solvents.
где n=8-20,
в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, предупреждающей предрак простаты и для химиопрофилактики рака простаты.4. The use of polyprenols of the formula (1)
where n = 8-20,
as an active ingredient in a pharmaceutical composition for preventing prostate precancer and for chemoprophylaxis of prostate cancer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012123302/15A RU2585386C2 (en) | 2012-06-06 | 2012-06-06 | Therapeutic agent preventing precancerous and prostate cancer, pharmaceutical composition, active ingredient of pharmaceutical composition and method for chemoprophylaxis of prostate cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012123302/15A RU2585386C2 (en) | 2012-06-06 | 2012-06-06 | Therapeutic agent preventing precancerous and prostate cancer, pharmaceutical composition, active ingredient of pharmaceutical composition and method for chemoprophylaxis of prostate cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012123302A RU2012123302A (en) | 2013-12-20 |
| RU2585386C2 true RU2585386C2 (en) | 2016-05-27 |
Family
ID=49784359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012123302/15A RU2585386C2 (en) | 2012-06-06 | 2012-06-06 | Therapeutic agent preventing precancerous and prostate cancer, pharmaceutical composition, active ingredient of pharmaceutical composition and method for chemoprophylaxis of prostate cancer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2585386C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2702127C1 (en) * | 2018-11-28 | 2019-10-04 | Вагиф Султанович Султанов | Medicinal agent, a pharmaceutical composition, an active ingredient of the pharmaceutical composition and a method of treating cognitive disorders in the patients suffering acute myocardial infarction |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0059258A1 (en) * | 1980-12-24 | 1982-09-08 | Eisai Co., Ltd. | Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases |
| RU2327448C1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-06-27 | Виктор Иванович Рощин | Medicinal agent for ethyl alcohol and/or narcotic addiction treatment, parmaceutical composition, active ingredient of pharmaceutical composition, method of ethyl alcohol and/or narcotic addiction treatment for alcoholics' and/or narcotists' psychosomatic and neurological complication treatment |
-
2012
- 2012-06-06 RU RU2012123302/15A patent/RU2585386C2/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0059258A1 (en) * | 1980-12-24 | 1982-09-08 | Eisai Co., Ltd. | Pharmaceutical preparations comprising polyprenyl compounds, especially as anti-cancer agents, and pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of cancer and skin diseases |
| RU2327448C1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-06-27 | Виктор Иванович Рощин | Medicinal agent for ethyl alcohol and/or narcotic addiction treatment, parmaceutical composition, active ingredient of pharmaceutical composition, method of ethyl alcohol and/or narcotic addiction treatment for alcoholics' and/or narcotists' psychosomatic and neurological complication treatment |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Григорьева Н.Я. и др. Физиологическая активность полиизопреноидов / Химико-фармацевтический журнал / 1989, Т.23, N2, С.144-155. Лацерус Л.А. и др. Растительные терпеноиды как возможные противоопухолевые агенты / Российский биотерапевтический журнал / 2010, Т.9, N1, С.3-8. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2702127C1 (en) * | 2018-11-28 | 2019-10-04 | Вагиф Султанович Султанов | Medicinal agent, a pharmaceutical composition, an active ingredient of the pharmaceutical composition and a method of treating cognitive disorders in the patients suffering acute myocardial infarction |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012123302A (en) | 2013-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Memariani et al. | Naringin and naringenin as anticancer agents and adjuvants in cancer combination therapy: Efficacy and molecular mechanisms of action, a comprehensive narrative review | |
| Epstein et al. | Curcumin as a therapeutic agent: the evidence from in vitro, animal and human studies | |
| US8247435B2 (en) | Formulations for treating human and animal diseases | |
| US6399115B2 (en) | Method and composition for the treatment of benign prostate hypertrophy (BPH) and prevention of prostate cancer | |
| US8044095B2 (en) | Mixture of catechins or rather polyphenols extracted from chinese green tea or other vegetables for the prevention of prostate cancer and for the treatment of prostate hypertrophy (BPH) | |
| KR101891505B1 (en) | Use of anhydroicaritin in preparing medicine for preventing or treating decrease in blood cells | |
| ES2463090T3 (en) | Herbal composition for weight control | |
| JP4009642B2 (en) | Composition for improving obesity | |
| KR20140020232A (en) | Compositions and methods for treating erectile dysfunction | |
| CN105935364B (en) | Composition comprising ginsenoside F2 for preventing or treating non-alcoholic liver disease | |
| US11110101B2 (en) | Prostate function support formula | |
| RU2585386C2 (en) | Therapeutic agent preventing precancerous and prostate cancer, pharmaceutical composition, active ingredient of pharmaceutical composition and method for chemoprophylaxis of prostate cancer | |
| JP2014518227A (en) | Broccoli seed extract-containing composition for treating or preventing prostate cancer | |
| WO2021067336A1 (en) | Method of treatment using synergistic dietary supplements to relieve physical discomfort and pain, or mental discomfort linked to menstruation | |
| KR100304312B1 (en) | Zinc Supplemented Prostate Extract | |
| US20120148547A1 (en) | Combination of vitamin e and beta-glycosphingolipids in compositions and methods for preventing and treating hepatic disorders | |
| KR20060032996A (en) | Herbal compositions for the treatment and prevention of prostate disorders | |
| NO330566B1 (en) | Use of a fat-soluble vitamin absorption-increasing effective amount of L-carnitine in the preparation of a diet or drug containing a fat-soluble vitamin. | |
| KR100654903B1 (en) | Composition for anti-inflammatory activity and regenerative effect of cartilaginous tissue | |
| KR101511364B1 (en) | Herbal Extract Composition for Prevention or Treatment of Obesity and Metabolic Syndrome Using Herbal Extract | |
| Lucida et al. | The assay of quercetin solid dispersion as a potential nephronprotector in acute renal failure induced mice | |
| RU2571818C2 (en) | Medication (versions), pharmaceutical composition and method of chemoprophylaxis of prostate pre-cancer and cancer | |
| El Kutry | Potential protection effect of using honey, ginger, and turmeric as a natural treatment against chemotherapy of intestinal toxicity | |
| RU2436415C2 (en) | Composition of biologically active substances based on betulin with regulated rate of releasing components for reducing degree of alcohol intoxication, preventing and relieving alcohol intoxication and alcohol withdrawal syndrome | |
| JP2010100547A (en) | Agent for reducing or preventing side effect of hormone therapy and agent for suppressing or preventing recurrence of dysmenorrhea after hormone therapy |