RU2582962C1 - Agent for preventing and treating neurodegenerative pathology and vascular dementia (versions) - Google Patents
Agent for preventing and treating neurodegenerative pathology and vascular dementia (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2582962C1 RU2582962C1 RU2014152191/15A RU2014152191A RU2582962C1 RU 2582962 C1 RU2582962 C1 RU 2582962C1 RU 2014152191/15 A RU2014152191/15 A RU 2014152191/15A RU 2014152191 A RU2014152191 A RU 2014152191A RU 2582962 C1 RU2582962 C1 RU 2582962C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lithium
- glycine
- solution
- tool according
- phenylalanine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Предложенная группа изобретений относится к фармацевтическим средствам, предназначенным для лечения и долговременной профилактики нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона и др.) и сосудистой деменции. В настоящее время особенно востребованы методы профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний и деменции, которые обладают высокой эффективностью и безопасностью применения.The proposed group of inventions relates to pharmaceuticals intended for the treatment and long-term prophylaxis of neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, etc.) and vascular dementia. Currently, methods for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases and dementia, which are highly effective and safe to use, are especially in demand.
Препараты лития являются весьма перспективными, поскольку ионы лития оказывают одновременно нейропротекторный эффект (защищают нейроны от гибели) и нейротрофический эффект (способствуют росту и развитию нейритов и новых нейронов).Lithium preparations are very promising, since lithium ions have both a neuroprotective effect (protect neurons from death) and a neurotrophic effect (promote the growth and development of neurites and new neurons).
Известны неорганические соли лития (прежде всего, карбонат лития), которые используют для лечения биполярного расстройства (например, в сочетании с психоактивными веществами (US 20050233010, ЕР 1737473).Inorganic lithium salts (primarily lithium carbonate) are known which are used to treat bipolar disorder (for example, in combination with psychoactive substances (US20050233010, EP 1737473).
Известно использование литиевых солей в составе многокомпонентных препаратов с противоопухолевой, антидепрессивной и антиаритмической активностью (RU 2151596, RU 2152787, RU 2050852, ЕР 0723451).It is known to use lithium salts in multicomponent preparations with antitumor, antidepressant and antiarrhythmic activity (RU 2151596, RU 2152787, RU 2050852, EP 0723451).
Известно использования солей лития с жирными кислотами в качестве антивирусных препаратов (US 5252333).It is known to use lithium salts with fatty acids as antiviral drugs (US 5252333).
Проведены исследовании по использованию солей лития для нейропротекции в терапии инсульта (Иванова И.А., Бобков Ю.Г, Лосев А.С. Изучение антигипоксического действия оксибутирата лития на модели ишемии мозга. Бюллетень экспер. биол. и мед. 1985; 9:319-322; Xu J., Scholz A., Rosch N., Blume A., Unger Т., Kreutz R, Culman J., Gohike P. Low-dose lithium combined with captopril prevents stroke and improves survival in salt-loaded, stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Hypertens. 2005 Dec; 23(12):2277-85).A study was conducted on the use of lithium salts for neuroprotection in the treatment of stroke (Ivanova I.A., Bobkov Yu.G., Losev A.S. Study of the antihypoxic effect of lithium oxybutyrate on the model of cerebral ischemia. Bulletin of expert biol. And medical 1985; 9: 319-322; Xu J., Scholz A., Rosch N., Blume A., Unger T., Kreutz R, Culman J., Gohike P. Low-dose lithium combined with captopril prevents stroke and improves survival in salt-loaded , stroke-prone spontaneously hypertensive rats. J Hypertens. 2005 Dec; 23 (12): 2277-85).
Известно применение нейротрофических эффектов лития для стимулирования деления стволовых клеток (US 8852938).It is known to use the neurotrophic effects of lithium to stimulate stem cell division (US 8852938).
Способы приготовления литийсодержащих фармацевтических средств описаны в US 20040241252 (лития карбонат), US 20020172727 (литиевые соли в обязательном количестве не менее 500 мг/таб, такие как карбонат, ацетат, сульфат) и в других патентных документах.Methods for preparing lithium-containing pharmaceuticals are described in US20040241252 (lithium carbonate), US20020172727 (lithium salts in a mandatory amount of at least 500 mg / tab, such as carbonate, acetate, sulfate) and other patent documents.
Основным недостатками известных литийсодержащих препаратов является то, что не учитывается биодоступность используемых форм лития наряду с высокой дозировкой (миллиграммы и даже граммы в расчете на элементный литий), что приводит к высокой токсичности терапии известными препаратами.The main disadvantages of the known lithium-containing drugs is that they do not take into account the bioavailability of the used forms of lithium along with the high dosage (milligrams and even grams per elemental lithium), which leads to high toxicity of the known drugs.
Использование гидроксиалкил-аминобензойных производных в комбинации с ингибитором клеточного некроза и литием для лечения таких нейродегенераторных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Лу Герига описано в US 20070298129, US 20070049565.The use of hydroxyalkyl-aminobenzoic derivatives in combination with a cell necrosis inhibitor and lithium for the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Lou Gehrig's disease is described in US 20070298129, US 20070049565.
Известно средство для лечения болезни Альцгеймера на основе неорганической или органической соли лития (бромид, хлорид, глюконат, карбонат, оротат, сульфат, цитрат, бензоат и др.) в сочетании с ингибитором ацетилхолинестеразы (ЕР 0730463 А1).Known agent for the treatment of Alzheimer's disease based on an inorganic or organic lithium salt (bromide, chloride, gluconate, carbonate, orotate, sulfate, citrate, benzoate, etc.) in combination with an acetylcholinesterase inhibitor (EP 0730463 A1).
В известных средствах соль лития, как правило, является вспомогательным компонентом. При этом все описываемые средства рассчитаны на большие и, следовательно, высокотоксические суточные дозы лития. В известных средствах не учитывается существенное различие в биодоступности различных органических и неорганических солей лития, что имеет принципиальное значение как для эффективности, так и безопасности осуществляемой терапии. Кроме того, известные средства направлены в основном на лечение заболеваний, а не на безопасную долговременную профилактику, при которой возможен прием препарата в течение многих лет без формирования каких-либо нежелательных побочных эффектов.In known products, the lithium salt, as a rule, is an auxiliary component. Moreover, all the described means are designed for large and, therefore, highly toxic daily doses of lithium. Known means do not take into account the significant difference in the bioavailability of various organic and inorganic lithium salts, which is of fundamental importance for both the effectiveness and safety of the therapy. In addition, the known drugs are mainly aimed at treating diseases, and not at safe long-term prophylaxis, in which it is possible to take the drug for many years without the formation of any undesirable side effects.
Известно литийсодержащее средство, предназначенное для долговременной профилактики и лечения ишемического инсульта, содержащее соль лития с анионом органической кислоты, средство может дополнительно содержать соединение селена, витамин Е или витамин С. Средство предназначено для лечения и/или профилактики таких цереброваскулярных заболеваний, как ишемический инсульт мозга, геморрагический инсульт мозга, спинальный инсульт, тромбоэмболические заболевания сосудов, последствия черепно-мозговых травм (RU 2367427).A lithium-containing agent is known for long-term prophylaxis and treatment of ischemic stroke, containing a lithium salt with an anion of an organic acid, the agent may further comprise a compound of selenium, vitamin E or vitamin C. The agent is intended for the treatment and / or prevention of cerebrovascular diseases such as ischemic brain stroke , hemorrhagic stroke of the brain, spinal stroke, thromboembolic vascular disease, consequences of traumatic brain injury (RU 2367427).
Однако сведения о возможности использования данного средства для лечения нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции отсутствуют.However, there is no information about the possibility of using this tool for the treatment of neurodegenerative diseases and vascular dementia.
Наиболее близким к предложенному техническому решению является средство, содержащее физиологически приемлемое соединение лития в комбинации с эссенциальной жирной кислотой. Средство рекомендовано для лечения старческой деменции и болезни Альцгеймера. Средство может содержать как органические соли лития (сукцинат, ацетат, цитрат, бензоат, ацетилсалицилат.), так и неорганические соли (карбонат, хлорид, бромид, нитрат, селенат, селенит, сульфат). Рекомендован прием известного средства из расчета соли литий в количестве от 1 до 2000 мг/сут, предпочтительно 20-600 мг/сут.Closest to the proposed technical solution is a tool containing a physiologically acceptable lithium compound in combination with essential fatty acid. Recommended for the treatment of senile dementia and Alzheimer's disease. The product may contain both organic lithium salts (succinate, acetate, citrate, benzoate, acetylsalicylate.) And inorganic salts (carbonate, chloride, bromide, nitrate, selenate, selenite, sulfate). Recommended reception of a known agent based on lithium salt in an amount of from 1 to 2000 mg / day, preferably 20-600 mg / day.
Высокие дозы солей лития в известном средстве диктуют возможность только кратковременного курса лечения (недели), а также необходимость обязательного контроля уровня лития в плазме крови на протяжении курса лечения. Недостатком известного средства является также присутствие в нем неорганических солей, обладающих низкой биодоступностью.High doses of lithium salts in a known drug dictate the possibility of only a short-term course of treatment (weeks), as well as the need for mandatory control of the level of lithium in blood plasma during the course of treatment. A disadvantage of the known agent is also the presence in it of inorganic salts having low bioavailability.
Задачей предложенной группы изобретений является разработка средства, содержащего соли лития и обладающего повышенной биодоступностью для нейронов, а также возможность осуществления безопасного лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции при приеме низких доз фармацевтического средства.The objective of the proposed group of inventions is the development of tools containing lithium salts and with increased bioavailability for neurons, as well as the possibility of implementing safe treatment and prevention of neurodegenerative diseases and vascular dementia when taking low doses of the pharmaceutical agent.
Поставленная задача решается двумя описываемыми вариантами фармацевтического средства.The problem is solved by the two described pharmaceutical options.
В первом варианте заявленное средство содержит в качестве соли лития соли из ряда: пироглутамат, тирозинат, аргининат, пируват, лизинат, малат, аланинат, лактат, цистеинат, триптофанат, аспартат, глицинат, глюконат, никотинат, оротат, адипат, салицилат, цитрат, бензоат, и дополнительно средство содержит витамин D в форме холекальциферола при массовом соотношении соли лития (в расчете на элементный литий) к витамину D, равном (1:4)-(50:1).In the first embodiment, the claimed tool contains as a lithium salt salts from the series: pyroglutamate, tyrosinate, arginate, pyruvate, lysinate, malate, alaninate, lactate, cysteinate, tryptophanate, aspartate, glycinate, gluconate, nicotinate, orotate, adipate, salicylate, citrate, benzoate, and additionally the product contains vitamin D in the form of cholecalciferol with a mass ratio of lithium salt (calculated on elemental lithium) to vitamin D equal to (1: 4) - (50: 1).
Во втором варианте заявленное средство содержит в качестве соли лития соли из ряда: пироглутамат, тирозинат, аргининат, пируват, лизинат, малат, аланинат, лактат, цистеинат, триптофанат, аспартат, глицинат, глюконат, никотинат, оротат, адипат, салицилат, цитрат, бензоат, и дополнительно средство содержит биологически активные нейротрофические пептиды из ряда: глицин-глутамат-фенилаланин-серин-валин (GEFSV), тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин (YGGFL), тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин (YGGFM), цистеин-цистеин-аргинин-глутамин-лизин (CCRQK), триптофан-триптофан-лейцин-аспарагин-серин-аланин-глицин-тирозин (WWLNSAGY), при молярном соотношении соли лития (в расчете на элементный литий) к биологически активному пептиду, равном (1000:1)-(1000000:1).In the second embodiment, the claimed tool contains as a lithium salt salts of the series: pyroglutamate, tyrosinate, arginate, pyruvate, lysinate, malate, alaninate, lactate, cysteinate, tryptophanate, aspartate, glycinate, gluconate, nicotinate, orotate, adipate, salicylate, citrate, benzoate, and additionally contains biologically active neurotrophic peptides from the series: glycine-glutamate-phenylalanine-serine-valine (GEFSV), tyrosine-glycine-glycine-phenylalanine-leucine (YGGFL), tyrosine-glycine-glycine-phenylalanine-methionine (YGF ), cysteine-cysteine-arginine-glutamine-lysine (CCRQK ), tryptophan-tryptophan-leucine-asparagine-serine-alanine-glycine-tyrosine (WWLNSAGY), with a molar ratio of lithium salt (calculated on elemental lithium) to the biologically active peptide equal to (1000: 1) - (1,000,000: 1) .
Предпочтительно, оба варианта средства дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, выполнены в дозированной форме, при этом суточная доза составляет 50-1000 мкг из расчета на элементный литий.Preferably, both versions of the tool additionally contain a pharmaceutically acceptable carrier, made in dosage form, with a daily dose of 50-1000 μg based on elemental lithium.
Оба варианта средства могут быть выполнены в виде раствора для питья, или таблеток для приготовления раствора для питья, или раствора для внутривенного введения, или интраназального спрея, или капсул, или таблеток, или драже, или свечей, или в виде трансдермальной системы и снабжено упаковкой и инструкцией по его применению.Both versions of the product can be made in the form of a solution for drinking, or tablets for preparing a solution for drinking, or a solution for intravenous administration, or an intranasal spray, or capsules, or tablets, or dragees, or suppositories, or in the form of a transdermal system and equipped with a package and instructions for its use.
Оба варианта фармацевтического средства могут быть выполнены в форме, обеспечивающей замедленное высвобождение лития в течение 8-24 ч.Both versions of the pharmaceutical agent can be made in a form that provides a delayed release of lithium within 8-24 hours
Заявленные варианты мы рекомендуем использовать при таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера (диагноз G30 по МКБ-10), сенильная дегенерация головного мозга, не классифицированная в других рубриках (диагноз G31.1 по МКБ-10), дегенерация нервной системы, вызванная алкоголем (G31.2), другие уточненные дегенеративные болезни нервной системы (дегенерация серого вещества, болезнь Альперса, диагноз G31.8 по МКБ-10), дегенеративная болезнь нервной системы неуточненная (диагноз G31.9), болезнь Паркинсона (диагноз G20), болезнь Гентингтона (диагноз G10), сосудистая деменция (диагноз F01), деменция при других болезнях, классифицированных в других рубриках (диагноз F02*), деменция неуточненная (пресенильная, сенильная, диагноз F03), расстройства личности и поведения, обусловленные болезнью, повреждением или дисфункцией головного мозга (диагноз F07), детский церебральный паралич (диагноз G80), гемиплегия (диагноз G81), параплегия и тетраплегия (диагноз G82).We recommend using the declared options for diseases such as Alzheimer's disease (diagnosis G30 according to ICD-10), senile degeneration of the brain, not classified elsewhere (diagnosis G31.1 according to ICD-10), degeneration of the nervous system caused by alcohol (G31 .2), other specified degenerative diseases of the nervous system (gray matter degeneration, Alpers disease, diagnosis G31.8 according to ICD-10), unspecified nervous system disease (diagnosis G31.9), Parkinson's disease (diagnosis G20), Huntington's disease ( diagnosis G10), vascular dementia (diagnosis F01), dementia in other diseases classified elsewhere (diagnosis F02 *), unspecified dementia (presenile, senile, diagnosis F03), personality and behavioral disorders due to illness, damage or dysfunction of the brain (diagnosis F07), cerebral palsy (diagnosis G80), hemiplegia (diagnosis G81), paraplegia and tetraplegia (diagnosis G82).
В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическое средство было опробировано для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции. Проведенные нами испытания показали, что предлагаемое средство обладает высокой биодоступностью и эффективно при лечении заявленных заболеваний по следующим причинам. Биохимические исследования, проведенные на крысах, показали, что литий предотвращает апоптоз (клеточную смерть) и продлевает жизненный цикл нейронов посредством ингибирования глутаматной эксайтотоксичности и активации сигнальных путей клеточного выживания.In accordance with the present invention, a pharmaceutical agent has been tested for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases and vascular dementia. Our tests have shown that the proposed tool has high bioavailability and is effective in the treatment of the claimed diseases for the following reasons. Biochemical studies in rats have shown that lithium prevents apoptosis (cell death) and prolongs the life cycle of neurons by inhibiting glutamate excitotoxicity and activating cellular survival signaling pathways.
Наши исследования показали, что низкие дозы лития не являются токсичными и приводят к терапевтически значимым эффектам при воздействии на нейроны как in vitro, так и in vivo.Our studies have shown that low doses of lithium are not toxic and lead to therapeutically significant effects when exposed to neurons in vitro or in vivo.
Во-первых, было установлено, что моделирование на животных сосудистой деменции приводит к пониженным уровням лития в плазме крови. Пациенты, претерпевшие ишемические поражения мозга, характеризуются пониженными уровнями лития в плазме крови по сравнению со здоровыми донорами.First, animal simulations of vascular dementia lead to reduced plasma lithium levels. Patients who have undergone ischemic brain damage are characterized by lower levels of lithium in their blood plasma compared to healthy donors.
Во-вторых, исследования на клетках нейронов в культуре (глутаматная модель нейродегенеративного поражения нейронов) показали, что литий непосредственно стимулирует выживание нейронов в условиях повышенного стресса и способствует усилению роста нейритов.Secondly, studies on neuronal cells in culture (glutamate model of neurodegenerative damage to neurons) showed that lithium directly stimulates the survival of neurons under conditions of increased stress and helps to enhance the growth of neurites.
В-третьих, было установлено, что, несмотря на низкие дозы литиевых препаратов, содержание лития увеличивается во фронтальных долях, а также в других регионах головного мозга. Это связано с высокой биодоступностью лития для нейронов при поступлении лития в составе заявленных солей. Нами были обнаружены уникальные молекулярные механизмы фармакокинетического всасывания для каждого из этих анионов. В частности, высокая биодоступность глицината обеспечивается всасыванием внутрь клеток через ионные каналы SLC6A5 и SLC36A2, лактата - посредством каналов SLC5A8 и SLC16A1, тирозината, аргинината, триптофаната, цистеината лития - посредством канала SLC7A5 и др.Thirdly, it was found that, despite low doses of lithium preparations, lithium content increases in the frontal lobes, as well as in other regions of the brain. This is due to the high bioavailability of lithium for neurons upon receipt of lithium in the composition of the declared salts. We have discovered unique molecular mechanisms of pharmacokinetic absorption for each of these anions. In particular, the high bioavailability of glycinate is ensured by absorption into the cells through the ion channels SLC6A5 and SLC36A2, lactate through the channels SLC5A8 and SLC16A1, tyrosinate, argininate, tryptophanate, lithium cysteinate through the channel SLC7A5, etc.
В-четвертых, проведенные нами эксперименты на модели сосудистой деменции показали, что препараты, содержащие органические соли лития (в частности, пироглутамат лития, цитрат лития, глюконат лития) обладают отчетливыми физиологическими эффектами на центральную нервную систему при использовании уже в достаточно низких дозах (0.01-0.03 mM/L). Регулярный и долговременный прием низких доз перечисленных выше солей лития увеличивает показатели неврологического тестирования моделей деменции, что указывает на благоприятное влияния лития на функционирование коры головного мозга.Fourth, our experiments on a model of vascular dementia showed that preparations containing organic lithium salts (in particular, lithium pyroglutamate, lithium citrate, lithium gluconate) have distinct physiological effects on the central nervous system when used already in fairly low doses (0.01 -0.03 mM / L). Regular and long-term administration of low doses of the lithium salts listed above increases the neurological testing of dementia models, which indicates the beneficial effect of lithium on the functioning of the cerebral cortex.
В одном из вариантов реализации изобретения средство включает дополнительно эффективный компонент - витамин D в форме холекальциферола. Результаты наших исследований, наряду с имеющимися данными фундаментальных исследований по биохимии и молекулярной фармакологии микроэлементов, указывают на высокий нейропротекторный и существенный нейротрофический эффект при совместном использовании лития и витамина D. Установлено, что усиление терапевтического эффекта органических солей лития при дополнительном введении витамина D достигается в широком диапазоне массовых соотношений лития к витамину D (D от 1:4 до 50:1), причем эффект является, очевидно, синергическим.In one of the embodiments of the invention, the tool includes an additionally effective component - vitamin D in the form of cholecalciferol. The results of our studies, along with the available data of basic research on the biochemistry and molecular pharmacology of trace elements, indicate a high neuroprotective and significant neurotrophic effect with the combined use of lithium and vitamin D. It was found that the enhancement of the therapeutic effect of organic lithium salts with additional administration of vitamin D is achieved in a wide the range of mass ratios of lithium to vitamin D (D from 1: 4 to 50: 1), and the effect is obviously synergistic.
Присутствие витамина D в заявленном средстве повышает эффективность воздействия лития на активность коры головного мозга как за счет синергидного эффекта воздействия на факторы роста нейронов, так и за счет осуществления присущих витамину D биологических функций. Проводимые в течение последних 10 лет фундаментальные и клинические исследования указали на нейротрофические и нейропротекторные свойства витамина D, взаимосвязи между дефицитом витамина D и риском нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, деменция коморбидна с последовательно формирующимися у пациента артериальной гипертонией и ожирением вследствие развития инсулинрезистентности. Достаточная обеспеченность витамином D существенно затормаживает возникновение этих факторов риска деменции.The presence of vitamin D in the claimed agent increases the effectiveness of lithium on the activity of the cerebral cortex due to the synergistic effect on the growth factors of neurons, and due to the implementation of the biological functions inherent in vitamin D. Over the past 10 years, fundamental and clinical studies have indicated the neurotrophic and neuroprotective properties of vitamin D, the relationship between vitamin D deficiency and the risk of neurodegenerative diseases. In addition, dementia is comorbid with arterial hypertension and obesity sequentially forming in a patient due to the development of insulin resistance. Adequate vitamin D supplementation significantly inhibits the occurrence of these risk factors for dementia.
Вхождение в состав предлагаемого средства биологически активных нейропептидов проявляет эффект, синергидный с эффектом ионов лития на выживание и развитие нейронов. Нами было установлено, что литий усиливает нейропротекторные эффекты ряда нейропептидов. Предпочтительно, средство дополнительно содержит биологически активные нейротрофические пептиды GEFSV (активный фрагмент фактора роста нервов), YGGFL и YGGFM (эндорфин/энкефалин-подобные пептиды), CCRQK (орексин-подобный пептид), WWLNSAGY (галанин-подобный пептид). Биоинформационный анализ указал на биологическую активность указываемых пептидов, обусловленную специфическими взаимодействиями с соответствующими рецепторами. Синтез данных пептидов осуществляется по указанным аминокислотным последовательностям с использованием стандартных методик пептидного синтеза (жидкофазные, твердофазные и др.).The inclusion in the composition of the proposed means of biologically active neuropeptides exhibits a synergistic effect with the effect of lithium ions on the survival and development of neurons. We have found that lithium enhances the neuroprotective effects of a number of neuropeptides. Preferably, the agent further comprises biologically active neurotrophic peptides GEFSV (active fragment of nerve growth factor), YGGFL and YGGFM (endorphin / enkephalin-like peptides), CCRQK (orexin-like peptide), WWLNSAGY (galanine-like peptide). Bioinformation analysis indicated the biological activity of these peptides, due to specific interactions with the corresponding receptors. The synthesis of these peptides is carried out according to the indicated amino acid sequences using standard methods of peptide synthesis (liquid-phase, solid-phase, etc.).
Фактор рост нервов (ФРН) необходим для развития и восстановления сетей нейронов. Пептид GEFSV, найденный в аминокислотной последовательности ФРН, связывается со специфическими рецепторами типа TrkA (тирозинкиназа А) и LNGFR, которые стимулируют процессы деления и дифференциации нейронов. Активация рецепторов энкефалина пептидами YGGFL и YGGFM поддерживает множество физиологических и психологических функций, включая реакцию на стресс, восприятие боли, эмоции, что важно для терапии болезни Альцгеймера. Активация рецепторов орексина пептидом CCRQK поддерживает выживание и дифференциацию нейронов, также стимулируя синаптогенез и образование новых нейронов. Пептид WWLNSAGY активирует рецепторы галанина и модулирует секрецию важнейших нейротрофических нейротрансмиттеров ацетилхолина, серотонина и норадреналина. Активация рецепторов галанина принципиально необходима для развития и функционирования нейронов, стимулируя спраутинг (прорастание) аксонов.Nerve growth factor (NGF) is necessary for the development and restoration of neuron networks. The GEFSV peptide found in the amino acid sequence of NGF binds to specific receptors such as TrkA (tyrosine kinase A) and LNGFR, which stimulate the processes of division and differentiation of neurons. Enkephalin receptor activation with YGGFL and YGGFM peptides supports many physiological and psychological functions, including stress response, pain perception, emotions, which are important for the treatment of Alzheimer's disease. Activation of orexin receptors by the CCRQK peptide supports the survival and differentiation of neurons, while also stimulating synaptogenesis and the formation of new neurons. The WWLNSAGY peptide activates galanin receptors and modulates the secretion of the most important neurotrophic neurotransmitters acetylcholine, serotonin and norepinephrine. Activation of galanin receptors is fundamentally necessary for the development and functioning of neurons, stimulating axon sprouting (germination).
Предлагаемое средство может быть выполнено в различных формах, подразумевающих различные способы назначения: путем перорального приема, подъязычного приема, назальных капель, ректальных или влагалищных суппозиториев, трансдермальной терапевтической системы (такой, как пластырь для приклеивания на кожу), а также путем парентерального употребления (например, внутримышечных, интраперитонеальных, внутривенных, подкожных инъекций или имплантов).The proposed tool can be made in various forms, implying various methods of administration: by oral administration, sublingual administration, nasal drops, rectal or vaginal suppositories, a transdermal therapeutic system (such as a patch for gluing onto the skin), as well as by parenteral use (for example , intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous injections or implants).
В случае жидких форм препарата могут быть использованы водные растворы, сиропы, суспензии и эмульсии в воде или в растительных маслах. Ингаляционные формы препаратов, соответствующие данному изобретению, также могут включать растворы, суспензии в воде, в масле или в других фармацевтически приемлемых органических растворителях, наряду с порошковыми формами препарата.In the case of liquid forms of the preparation, aqueous solutions, syrups, suspensions and emulsions in water or in vegetable oils can be used. Inhaled formulations of the preparations of this invention may also include solutions, suspensions in water, in oil, or in other pharmaceutically acceptable organic solvents, along with powder formulations.
Получение заявленного средства осуществляется известными способами, предусматривающими смешение компонентов в определенных пропорциях. Для солюбилизации жирорастворимого витамина D совместно с водным раствором соли лития могут использоваться повсеместно применяемые в фармакологическом производстве полиэтиленгликолевые эмульгаторы или диметилсульфоксид, равно как и другие эмульгаторы, известные в области фармацевтики.Obtaining the claimed funds is carried out by known methods, involving the mixing of components in certain proportions. To solubilize fat-soluble vitamin D together with an aqueous solution of lithium salts, polyethylene glycol emulsifiers or dimethyl sulfoxide, commonly used in the pharmaceutical industry, as well as other emulsifiers known in the pharmaceutical field, can be used.
Композиции, содержащие носитель, могут быть выполнены в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, растворов и суспензий, суппозиториев, ингаляций или парентеральных введений. В случае твердых форм препарата средство включает эффективные компоненты, предлагаемые в настоящем изобретении, а также, по крайней мере, один из фармацевтически известных наполнителей, таких как тальк (гидроксисиликат магния), сахароза, кукурузный крахмал, лактоза, сорбитол, стеарат магния, титана диоксид и др. Смесь активного начала и наполнителя может быть спрессована, гранулирована или растворена с последующим удалением растворителя путем сушки. Медленное рассасывание твердой формы может быть обеспечено с использованием осмотических полимеров. После того как твердая форма подвергается воздействию водной среды, данный вид полимеров разбухает и способствует медленному выделению эффективных компонентов путем осмоса.Compositions containing a carrier may be in the form of tablets, capsules, powders, granules, solutions and suspensions, suppositories, inhalations or parenteral administration. In the case of solid forms of the preparation, the product includes the effective components of the present invention, as well as at least one of the pharmaceutically known excipients, such as talc (magnesium hydroxysilicate), sucrose, corn starch, lactose, sorbitol, magnesium stearate, titanium dioxide et al. A mixture of the active principle and the excipient may be compressed, granulated or dissolved, followed by removal of the solvent by drying. Slow resorption of the solid form can be achieved using osmotic polymers. After the solid form is exposed to the aquatic environment, this type of polymer swells and contributes to the slow release of effective components by osmosis.
По результатам экспериментальных исследований мы установили терапевтически значимые концентрации заявленного средства в плазме крови и определили, что используемые концентрации лежат существенно ниже уровня токсичности. Эффект стабильного поддержания концентрации в плазме крови, оптимальной для осуществления терапевтического или профилактического эффекта, достигается либо путем многократного приема малых доз препарата в течение дня, либо с использованием медленно рассасывающихся форм фармацевтического средства.According to the results of experimental studies, we have established therapeutically significant concentrations of the claimed drug in plasma and determined that the concentrations used are significantly lower than the level of toxicity. The effect of stable maintenance of the concentration in the blood plasma, optimal for the therapeutic or prophylactic effect, is achieved either by repeatedly taking small doses of the drug during the day, or using slowly absorbable forms of the pharmaceutical agent.
Например, реализация препарата для трехкратного приема может быть осуществлена следующим образом: 1/3 суточной дозы каждого компонента присутствует в однократной дозе средства фиксированного состава. Через 4-8 часов принимается вторая доза, а еще через 4-8 часов - третья доза. Ко времени приема третьей дозы препарата, в плазме крови будет достигнут стационарный уровень лития, который является основным действующим началом предлагаемого средства.For example, the implementation of the drug for three doses can be carried out as follows: 1/3 of the daily dose of each component is present in a single dose of a fixed-composition agent. After 4-8 hours, the second dose is taken, and after another 4-8 hours - the third dose. By the time of taking the third dose of the drug, a steady-state lithium level will be reached in the blood plasma, which is the main active principle of the proposed drug.
КОНКРЕТНЫЕ ПРИМЕРЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯSPECIFIC EXAMPLES OF THE INVENTION
Приводимые далее примеры не ограничивают объем заявленного изобретения, а только иллюстрируют различные варианты его реализации.The following examples do not limit the scope of the claimed invention, but only illustrate various options for its implementation.
Пример 1Example 1
Таблетки по 500 мг в блистерной упаковке для употребления 3 раза в сутки, каждая таблетка содержит 100 мкг элементного лития. Показания: профилактика нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции. Приготовление: навески исходных компонентов приготовляются на аналитических весах с точностью не менее 0.00001 г. Приводимые ниже количества рассчитаны на приготовление 10 таблеток по 500 мг. Навеска 30 мг безводного пирувата лития перетирается, затем постепенно добавляются 3900 мг кукурузного крахмала и 70 мг тонкоизмельченного диоксида кремния. Таблетки прессуются посредством механического пресса и покрываются микрокристаллической целлюлозой для медленного растворения.500 mg tablets in blister packs for use 3 times a day, each tablet contains 100 micrograms of elemental lithium. Indications: prevention of neurodegenerative diseases and vascular dementia. Preparation: weighed samples of the starting components are prepared on an analytical balance with an accuracy of at least 0.00001 g. The amounts given below are designed to prepare 10 tablets of 500 mg each. A sample of 30 mg of anhydrous lithium pyruvate is ground, then 3900 mg of corn starch and 70 mg of finely divided silica are gradually added. The tablets are compressed by means of a mechanical press and coated with microcrystalline cellulose for slow dissolution.
Пример 2Example 2
Таблетки по 500 мг в блистерной упаковке для употребления два раза в сутки. Показания: профилактика нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции в среднем и пожилом возрасте. В каждой таблетке содержится 150 мкг элементного лития и 1000 ME витамина D в форме кристаллического холекальциферола, приводимые ниже количества компонентов рассчитаны на приготовление 10 таблеток. Навеска 45 мг безводного пирувата лития перетирается с 250 мкг кристаллического холекальциферола и 200 мкг макрогола-6000, постепенно добавляются 3855 мг кукурузного крахмала и 100 мг тонкоизмельченного кремния диоксида. Таблетки прессуются посредством механического пресса и покрываются микрокристаллической целлюлозой для медленного растворения таблетки.500 mg tablets in blister packs for use twice a day. Indications: prevention of neurodegenerative diseases and vascular dementia in middle and old age. Each tablet contains 150 μg of elemental lithium and 1000 IU of vitamin D in the form of crystalline cholecalciferol, the amounts of components given below are designed for 10 tablets. A sample of 45 mg of anhydrous lithium pyruvate is ground with 250 μg of crystalline cholecalciferol and 200 μg of macrogol-6000, 3855 mg of corn starch and 100 mg of finely divided silicon dioxide are gradually added. The tablets are compressed by means of a mechanical press and coated with microcrystalline cellulose to slowly dissolve the tablets.
Пример 3 (контрольный)Example 3 (control)
Препарат для реабилитации пациентов с нейродегенеративной патологией в форме ампул для питья. Каждая ампула рассчитана на прием один раз в сутки и содержит 5 мл раствора 300 мкг элементного лития. Для приготовления 10 ампул раствора 60 мг безводного цитрата лития растворяются в 50 мл очищенной воды и разливаются на 10 ампул по 5 мл.A drug for the rehabilitation of patients with neurodegenerative pathology in the form of ampoules for drinking. Each ampoule is designed to be taken once a day and contains 5 ml of a solution of 300 μg of elemental lithium. To prepare 10 ampoules of a solution, 60 mg of anhydrous lithium citrate are dissolved in 50 ml of purified water and poured into 10 ampoules of 5 ml each.
Пример 4Example 4
Шипучие таблетки по 250 мг для приготовления раствора для питья. В каждой таблетке содержится 300 мкг элементного лития и 1000 ME витамина D. По сравнению с ампульными формами, обладают существенно меньшей хрупкостью, что важно при производстве и транспортировке. Приготовление раствора для питья также способствует гидратации организма и лучшему усвоению лития. Показания: долговременная профилактика нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции в среднем и пожилом возрасте. Приводимые ниже количества предназначены для приготовления 10 таблеток. Приготовление. Смесь №1: навеска 33 мг безводного карбоната лития перетирается с совместно с 970 мг безводного гидрокарбоната натрия и 1500 мг безводной лимонной кислоты в «сухой камере» (ламинарии). Смесь №2: перетирается 250 мкг кристаллического холекальциферола и 200 мкг макрогола-6000, в ламинарии добавляется перетертая смесь №1 и проводится тщательно перемешивание. Затем прессуется 10 таблеток. Таблетки должны хранится в сухом, темном контейнере. Применение: 1 таблетка растворяется в 250 мл чистой питьевой воды, углекислый газ удаляется, а полученный раствор содержит цитрат лития (300 мкг элементного лития) в смеси с цитратом натрия, который не оказывает существенного воздействия на всасывание лития.250 mg effervescent tablets for preparing a solution for drinking. Each tablet contains 300 micrograms of elemental lithium and 1000 IU of vitamin D. Compared with ampoule forms, they have significantly less brittleness, which is important during production and transportation. The preparation of a solution for drinking also promotes hydration and better absorption of lithium. Indications: long-term prophylaxis of neurodegenerative diseases and vascular dementia in middle and old age. The following quantities are for 10 tablets. Cooking. Mix No. 1: a sample of 33 mg of anhydrous lithium carbonate is ground together with 970 mg of anhydrous sodium bicarbonate and 1500 mg of anhydrous citric acid in a “dry chamber” (kelp). Mixture No. 2: 250 μg of crystalline cholecalciferol and 200 μg of macrogol-6000 are ground; in the laminaria, the ground mixture No. 1 is added and thoroughly mixed. Then 10 tablets are pressed. The tablets should be stored in a dry, dark container. Application: 1 tablet is dissolved in 250 ml of pure drinking water, carbon dioxide is removed, and the resulting solution contains lithium citrate (300 μg of elemental lithium) mixed with sodium citrate, which does not significantly affect the absorption of lithium.
Пример 5Example 5
Препарат для реабилитации пациентов с нейродегенеративной и сосудистой деменцией в форме раствора для внутривенного введения. В состав препарата входит элементный литий и нейроактивные пептиды глицин-глутамат-фенилаланин-серин-валин (GEFSV) и тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин (YGGFL) в эквимолярном соотношении соли лития (в расчете на элементный литий) к каждому биологически активному пептиду, составляющем 20000:1. Каждая ампула объемом 5 мл содержит 300 мкг элементного лития и нейротрофических пептидов и рассчитана на введение один раз в сутки в 500 мл физиологического раствора. Приготовление: навеска 60 мг особо чистого безводного цитрата лития растворяется в 30 мл дистиллированной воды, добавляется 10 мл 500 нмоль/л раствора пептида GEFSV и 10 мл 500 нмоль/л раствора пептида YGGFL. Данные пептиды были получены стандартными подходами к пептидному синтезу. После перемешивания смеси полученный раствор распределяется на 10 ампул.A drug for the rehabilitation of patients with neurodegenerative and vascular dementia in the form of a solution for intravenous administration. The composition of the drug includes elemental lithium and neuroactive peptides glycine-glutamate-phenylalanine-serine-valine (GEFSV) and tyrosine-glycine-glycine-phenylalanine-leucine (YGGFL) in the equimolar ratio of lithium salt (calculated on elemental lithium) to each biologically active a peptide of 20,000: 1. Each 5 ml ampoule contains 300 μg of elemental lithium and neurotrophic peptides and is designed to be administered once a day in 500 ml of physiological saline. Preparation: a sample of 60 mg of especially pure anhydrous lithium citrate is dissolved in 30 ml of distilled water, 10 ml of a 500 nmol / L GEFSV peptide solution and 10 ml of a 500 nmol / L YGGFL peptide solution are added. These peptides were obtained by standard approaches to peptide synthesis. After mixing the mixture, the resulting solution is distributed into 10 ampoules.
Данный пример был опробован на клетках нейронов в культуре (in vitro) и на экспериментальных моделях животных с моделью деменции (in vivo). Для исследований на нейронах в культуре использовались 7-суточные культуры, полученные методом ферментно-механической диссоциации клеток мозжечка. Состояние культур контролировали ежедневно и на каждом этапе эксперимента путем визуального просмотра в инвертированном микроскопе при фазовом контрасте. Раствор препарата добавляли в среду культивирования на 2-е сутки in vitro на весь срок культивирования (до 7 суток), концентрация ионов лития в культуре составила 1 ммоль/л. Моделирование нейродегенеративного повреждения культур нейронов осуществляли глутаматом так, чтобы выживаемость нейронов составляла 30-80% от интактного контроля (концентрации глутамата составили 100-500 мкМ). Количественную оценку выживаемости клеток производили с помощью прямого подсчета выживших нейронов. В качестве контроля эффективности были использованы водный раствор, раствор цитрата натрия и раствор карбоната лития, содержащий ионы лития в той же концентрации (1 ммоль/л).This example was tested on neuron cells in culture (in vitro) and on experimental animal models with a dementia model (in vivo). For studies on neurons in culture, 7-day-old cultures obtained by the method of enzyme-mechanical dissociation of cerebellum cells were used. The condition of the cultures was monitored daily and at each stage of the experiment by visual viewing in an inverted microscope with phase contrast. The solution of the drug was added to the culture medium on the 2nd day in vitro for the entire cultivation period (up to 7 days), the concentration of lithium ions in the culture was 1 mmol / L. Modeling of neurodegenerative damage to neuronal cultures was carried out with glutamate so that neuron survival was 30-80% of the intact control (glutamate concentrations were 100-500 μM). Cell survival was quantified by direct counting of surviving neurons. An aqueous solution, sodium citrate solution and lithium carbonate solution containing lithium ions in the same concentration (1 mmol / l) were used as a control of effectiveness.
Добавление средства не изменяло выживаемость нейронов по сравнению с контрольными культурами, что указывает на полное отсутствие токсического эффекта препарата. Добавление препарата к культуре клеток начиная со 2-го дня выращивания (в концентрации иона лития, составившей 0.5-1 ммоль/л) повышало выживаемость нейронов при токсическом действии глутамата, в среднем, на 20% по сравнению с контролем (р<0.01).Adding funds did not change the survival of neurons compared with control cultures, indicating a complete absence of the toxic effect of the drug. Adding the drug to the cell culture starting from the 2nd day of cultivation (in a concentration of lithium ion of 0.5-1 mmol / L) increased the survival of neurons under the toxic effect of glutamate by an average of 20% compared with the control (p <0.01).
На модели глутаматной токсичности было проведено сравнение эффектов препарата лития и нейротрофических пептидов и препарата, в состав которого входят только нейротрофические пептиды. При действии эквимолярного описанному выше раствора пептидов было установлено, что раствор пептидов повышает выживаемость нейронов при токсическом действии глутамата, в среднем, на 8% (р<0.05).On the model of glutamate toxicity, the effects of a lithium preparation and neurotrophic peptides were compared with a preparation containing only neurotrophic peptides. Under the action of the equimolar peptide solution described above, it was found that the peptide solution increases the survival of neurons under the toxic effect of glutamate by an average of 8% (p <0.05).
Сравнение с контрольном примером (см. пример №3 выше) с использованием тестов на клетках зернистых нейронов мозжечка в культуре (in vitro) показало, что цитрат лития достоверно повышал выживаемость нейронов на 14% по сравнению с водным контролем (р<0.05). Таким образом, очевиден синергидный эффект цитрата лития и нейроактивных пептидов, обусловленный специфическим транспортом цитрата лития внутрь нейронов посредством анионных каналов-транспортеров цитрата типа SLC13A5.Comparison with a control example (see example No. 3 above) using tests on cells of cerebellar granular neurons in culture (in vitro) showed that lithium citrate significantly increased neuron survival by 14% compared with water control (p <0.05). Thus, the synergistic effect of lithium citrate and neuroactive peptides due to the specific transport of lithium citrate into neurons through anionic channels of citrate type SLC13A5 is obvious.
Данный пример был также опробован на экспериментальных моделях животных с моделью сосудистой деменции. Животная модель сосудистой деменции создавалась путем хронического снижения кровотока переднего мозга у старых крыс за счет билатеральной окклюзии каротидных артерий. На фоне применения препарата в течение 1-го месяца не отмечалось снижения двигательной активности в тесте «открытое поле» (в отличие от контрольной группы, характеризовавшейся прогрессивным снижением исследовательской активности), в то время как в контрольной группе отмечено достоверное ухудшение исследуемых параметров.This example was also tested on experimental animal models with a model of vascular dementia. An animal model of vascular dementia was created by chronic reduction of forebrain blood flow in old rats due to bilateral occlusion of the carotid arteries. Against the background of the use of the drug for 1 month, there was no decrease in motor activity in the “open field” test (in contrast to the control group, characterized by a progressive decrease in research activity), while in the control group there was a significant deterioration in the studied parameters.
Пример 6Example 6
Биологически активная добавка для долговременной профилактики деменции в форме ампул для питья. Каждая ампула объемом 5 мл рассчитана на прием один раз в сутки и содержит 300 мкг элементного лития и 1000 ME витамина D. Для приготовления 10 ампул раствора 141 мг обезвоженного салицилата лития растворяются в 45 мл очищенной воды при нагревании на водяной бане при 40…50°C. В отдельной пробирке приготовляется раствор масляной формы витамина D. Для этого берется такое количество раствора витамина D в масле, которое содержит 10000 ME витамина D и эмульгируется в 5 мл воды с использованием полиэтиленгликолевого эмульгатора (например, макрогол-6000). Полученный мицеллярный раствор витамина D смешивается с раствором соли лития, раствор взбалтывается и распределяется на 10 ампул по 5 мл.Dietary supplement for the long-term prevention of dementia in the form of ampoules for drinking. Each 5 ml ampoule is designed to be taken once a day and contains 300 μg of elemental lithium and 1000 IU of vitamin D. To prepare 10 ampoules of a solution, 141 mg of dehydrated lithium salicylate are dissolved in 45 ml of purified water when heated in a water bath at 40 ... 50 ° C. A solution of an oily form of vitamin D is prepared in a separate test tube. For this, an amount of a solution of vitamin D in oil is taken that contains 10,000 IU of vitamin D and is emulsified in 5 ml of water using a polyethylene glycol emulsifier (for example, macrogol-6000). The resulting micellar solution of vitamin D is mixed with a solution of lithium salt, the solution is shaken and distributed into 10 ampoules of 5 ml.
Данный пример был опробован на крысах с моделью деменции. На фоне применения препарата в течение 1 месяца отмечалось повышение исследовательской активности в тесте «открытое поле» (р=0.047). Выживаемость животных существенно повысилась по сравнению с контролем (р=0.035).This example was tested on rats with a model of dementia. Against the background of the use of the drug for 1 month, an increase in research activity in the open field test was noted (p = 0.047). The survival of animals significantly increased compared to control (p = 0.035).
Пример 7Example 7
Форма препарата: водный раствор для питья. Показания: лечение деменции на фоне глюкозотолерантности и инсулинрезистентности у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Препарат включает никотинат лития (900 мкг в расчете на Li+) в сочетании с витамином D3 (холекальциферол) при массовом соотношении Li:D3, равном 7:1. Мицеллирование витамина D3 осуществляется эмульгатором на основе этерифицированных рициноловых кислот. Никотинат-анион и повышенная доза витамина D3 улучшают кровоток в мелких сосудах головного мозга, проявляют независимый нейропротекторный эффект и способствуют снижению инсулинрезистентности.Form of preparation: aqueous solution for drinking. Indications: treatment of dementia on the background of glucose tolerance and insulin resistance in patients with type 2 diabetes. The drug includes lithium nicotinate (900 μg per Li + ) in combination with vitamin D3 (cholecalciferol) with a mass ratio of Li: D3 equal to 7: 1. Vitamin D3 is micellated with an emulsifier based on esterified ricinol acids. Nicotinate anion and an increased dose of vitamin D3 improve blood flow in the small vessels of the brain, exhibit an independent neuroprotective effect and contribute to a decrease in insulin resistance.
Пример 8Example 8
Форма препарата: драже для рассасывания для приема 3 раза/сут. Показания: долговременная профилактика деменции у пациентов с нарушениями тонкой моторики и походки. Препарат содержит глицинат лития (300 мкг в расчете на Li+) в сочетании с витамином D3 (холекальциферол) при массовом соотношении Li:D3, равном 18:1. Глицинат-анион является тормозящим нейромедиатором и, помимо транспорта лития внутрь нейронов, оказывает положительное влияние на нейроны мозжечка, способствуя снижению нарушений моторики и походки. Витамин D также имеет самостоятельное значение для улучшения походки, поддерживая физиологический тонус мышечной ткани, улучшая быстроту двигательной реакции.Form of the drug: lozenges for resorption for use 3 times / day. Indications: long-term prophylaxis of dementia in patients with impaired fine motor skills and gait. The preparation contains lithium glycinate (300 μg per Li + ) in combination with vitamin D3 (cholecalciferol) with a mass ratio of Li: D3 equal to 18: 1. The glycinate anion is a inhibitory neurotransmitter and, in addition to lithium transport into neurons, has a positive effect on cerebellar neurons, helping to reduce motor impairment and gait. Vitamin D is also of independent importance for improving gait, maintaining the physiological tone of muscle tissue, improving the speed of the motor reaction.
Пример 9Example 9
Форма препарата: таблетки для приема внутрь. Показания: лечение дегенерации нервной системы, вызванной алкоголем. Препарат содержит «бюджетную» форму лития (глюконат, 1000 мкг/таб в расчете на элементный литий) в сочетании с холекальциферолом (массовое соотношение Li:D3 равно 10:1). Глюконат-анион обеспечивает медленное всасывание лития из соли. Кроме того, глюконат-анион способствует снижению воспалительных процессов в гемато-энцефалическом барьере (ГЭБ). Повышенная проницаемость ГЭБ, характерная для пациентов с алкоголизмом, стимулирует развитие деменции. Витамин D также снижает воспаление ГЭБ и способствует компенсации возникающего при хроническом алкоголизме дефицита витамина D.Form of the drug: tablets for oral administration. Indications: treatment of degeneration of the nervous system caused by alcohol. The drug contains a "budget" form of lithium (gluconate, 1000 μg / tab per elemental lithium) in combination with cholecalciferol (mass ratio of Li: D3 is 10: 1). Gluconate anion provides slow absorption of lithium from salt. In addition, gluconate anion helps to reduce inflammatory processes in the blood-brain barrier (BBB). The increased BBB permeability, characteristic of patients with alcoholism, stimulates the development of dementia. Vitamin D also reduces BBB inflammation and helps to compensate for vitamin D deficiency in chronic alcoholism.
Пример 10Example 10
Форма препарата: таблетка для рассасывания под языком, содержащая 300 мкг элементного лития в форме пироглутамата, прием 3 р/сут. Показания: лечение деменции у людей пожилого возраста. Пироглутамат лития хорошо растворяется в воде, быстро всасывается со слюной, приоритетно поступая в спинномозговую жидкость и жидкость желудочков мозга. Пироглутамат также проявляет независимый ноотропный и нейропротекторный эффект, являясь необходимым компонентом таких нейропептидов, как орексин (нейротрофический эффект), тиролиберин (антидепрессивное действие), нейротензин (нейролептический эффект, регуляция допаминовой и ГАМК нейротрансмиссии, нейропротекция), пироглутамил аланин (ноотропный и нейропротекторный эффекты).Form of the drug: a tablet for resorption under the tongue, containing 300 μg of elemental lithium in the form of pyroglutamate, taking 3 r / day. Indications: treatment of dementia in the elderly. Lithium pyroglutamate dissolves well in water, is rapidly absorbed with saliva, primarily entering the cerebrospinal fluid and the ventricular fluid of the brain. Pyroglutamate also exhibits an independent nootropic and neuroprotective effect, being a necessary component of such neuropeptides as orexin (neurotrophic effect), thyroliberin (antidepressant effect), neurotensin (neuroleptic effect, regulation of dopamine and GABA neurotransmission, neuroprotection, and neuroprotection), pyro .
Нами были сформулированы и опробованы и другие составы, являющиеся примерами реализации изобретения (Таблица 1). Как показали наши исследования, особенно перспективны органические соли лития, характеризующиеся наиболее высокой биодоступностью (пироглутамат лития, тирозинат лития, аргининат лития, пируват лития, лизинат лития, малат лития и др.). Содержание солей лития в заявленном средстве существенно ниже токсикологического порога. Конкретные дозы заявленного средства выбираются в зависимости от цели (профилактика или лечение), сопутствующие патологии, с учетом возрастной группы пациентов и планируемого режима профилактики или терапии. Все заявленные сочетания компонентов дают одинаковый технический результат.We have formulated and tested other formulations that are examples of the invention (Table 1). As our studies have shown, organic lithium salts, which are characterized by the highest bioavailability (lithium pyroglutamate, lithium tyrosinate, lithium argininate, lithium pyruvate, lithium lysinate, lithium malate, etc.) are especially promising. The content of lithium salts in the claimed tool is significantly lower than the toxicological threshold. Specific doses of the claimed funds are selected depending on the purpose (prevention or treatment), concomitant pathologies, taking into account the age group of patients and the planned regimen of prevention or therapy. All claimed combinations of components give the same technical result.
Содержание заявленных солей лития в сочетании с нейроактивными пептидами или в сочетании с витамином D в фармацевтическом средстве для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний и сосудистой деменции является новым и не известно из уровня техники. Вышеприведенные сведения подтверждают возможность реализации изобретения с получением заявленного технического результата.The content of the claimed lithium salts in combination with neuroactive peptides or in combination with vitamin D in a pharmaceutical agent for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases and vascular dementia is new and is not known from the prior art. The above information confirms the possibility of implementing the invention with obtaining the claimed technical result.
Claims (10)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014152191/15A RU2582962C1 (en) | 2014-12-23 | 2014-12-23 | Agent for preventing and treating neurodegenerative pathology and vascular dementia (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014152191/15A RU2582962C1 (en) | 2014-12-23 | 2014-12-23 | Agent for preventing and treating neurodegenerative pathology and vascular dementia (versions) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2582962C1 true RU2582962C1 (en) | 2016-04-27 |
Family
ID=55794776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014152191/15A RU2582962C1 (en) | 2014-12-23 | 2014-12-23 | Agent for preventing and treating neurodegenerative pathology and vascular dementia (versions) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2582962C1 (en) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017215592A1 (en) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Co-crystals of lithium benzoate and uses thereof |
| CN109562089A (en) * | 2016-06-13 | 2019-04-02 | 心悦生医股份有限公司 | Lithium benzoate is used to treat the purposes of central nervous system disease |
| CN112472697A (en) * | 2020-12-09 | 2021-03-12 | 安域生物制药(杭州)有限公司 | Preparation process of organic acid lithium-L-proline salt |
| US11008277B2 (en) | 2016-06-13 | 2021-05-18 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Co-crystals of sodium benzoate and uses thereof |
| RU2770515C1 (en) * | 2021-08-03 | 2022-04-18 | Евгений Владимирович Плотников | Composition with a geroprotector effect |
| RU2780450C2 (en) * | 2016-06-13 | 2022-09-23 | Сайньюрекс Интернэшнл (Тайвань) Корп. | Use of benzoate for treatment of disorders of central nervous system |
| WO2024183219A1 (en) * | 2023-03-07 | 2024-09-12 | 安域生物科技(杭州)有限公司 | Use of lithium organic acid or amino acid salt thereof in preparation of ubiquitin-specific protease 11 inhibitor |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004026290A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Merck & Co., Inc. | Method for treating depression and/or anxiety |
| RU2260423C2 (en) * | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Лэксдейл Лимитед | Ethyleicosapentaenoic acid of high purity degree and other derivatives of eicosapentaenoic acid for psychiatric and neurological disorders |
| RU2367427C1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-09-20 | Ольга Алексеевна Громова | Lithium-containing agent to prevent and treat cerebrovascular diseases and method of application thereof |
-
2014
- 2014-12-23 RU RU2014152191/15A patent/RU2582962C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2260423C2 (en) * | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Лэксдейл Лимитед | Ethyleicosapentaenoic acid of high purity degree and other derivatives of eicosapentaenoic acid for psychiatric and neurological disorders |
| WO2004026290A1 (en) * | 2002-09-19 | 2004-04-01 | Merck & Co., Inc. | Method for treating depression and/or anxiety |
| RU2367427C1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-09-20 | Ольга Алексеевна Громова | Lithium-containing agent to prevent and treat cerebrovascular diseases and method of application thereof |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11008277B2 (en) | 2016-06-13 | 2021-05-18 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Co-crystals of sodium benzoate and uses thereof |
| WO2017215592A1 (en) * | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Co-crystals of lithium benzoate and uses thereof |
| EP3468550A4 (en) * | 2016-06-13 | 2020-02-12 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Use of lithium benzoate for treating central nervous system disorders |
| US10668032B2 (en) * | 2016-06-13 | 2020-06-02 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Use of lithium benzoate for treating central nervous system disorders |
| US10815184B2 (en) | 2016-06-13 | 2020-10-27 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Co-crystals of lithium benzoate and uses thereof |
| IL263494B2 (en) * | 2016-06-13 | 2024-01-01 | Syneurx Int Taiwan Corp | Use of lithium benzoate for treating central nervous system disorders |
| CN109562089A (en) * | 2016-06-13 | 2019-04-02 | 心悦生医股份有限公司 | Lithium benzoate is used to treat the purposes of central nervous system disease |
| IL263494B1 (en) * | 2016-06-13 | 2023-09-01 | Syneurx Int Taiwan Corp | Use of lithium benzoate for treating central nervous system disorders |
| US11739046B2 (en) | 2016-06-13 | 2023-08-29 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Co-crystals of lithium benzoate and uses thereof |
| US11731928B2 (en) | 2016-06-13 | 2023-08-22 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Co-crystals of sodium benzoate and uses thereof |
| RU2780450C2 (en) * | 2016-06-13 | 2022-09-23 | Сайньюрекс Интернэшнл (Тайвань) Корп. | Use of benzoate for treatment of disorders of central nervous system |
| CN112472697A (en) * | 2020-12-09 | 2021-03-12 | 安域生物制药(杭州)有限公司 | Preparation process of organic acid lithium-L-proline salt |
| RU2770515C1 (en) * | 2021-08-03 | 2022-04-18 | Евгений Владимирович Плотников | Composition with a geroprotector effect |
| WO2024183219A1 (en) * | 2023-03-07 | 2024-09-12 | 安域生物科技(杭州)有限公司 | Use of lithium organic acid or amino acid salt thereof in preparation of ubiquitin-specific protease 11 inhibitor |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2582962C1 (en) | Agent for preventing and treating neurodegenerative pathology and vascular dementia (versions) | |
| US9623042B2 (en) | Combination preparation for improving sperm quality | |
| JP2014532042A (en) | Preparation and composition of highly bioavailable zero-valent sulfur and uses thereof | |
| KR20010022786A (en) | Compositions and methods for treating diabetes | |
| WO2007030035A1 (en) | Agent for correcting stress-inducing neuro-mediator, neuro- endocrine and metabolic disturbances and method for preventing and treating concomitant pathological conditions | |
| WO2006043532A1 (en) | Therapeutic agent for parkinson's disease | |
| RU2367427C1 (en) | Lithium-containing agent to prevent and treat cerebrovascular diseases and method of application thereof | |
| US20220008455A1 (en) | Compound and Composition for Use in the Preventive and/or Curative Treatment of Diseases of the Central Nervous System Characterised by a Decline in Neuronal Plasticity, in Particular Characterised by a Decline in Synaptic Plasticity | |
| RU2477722C1 (en) | Method for preparing lithium salt of comenic acid and using it as antioxidant, stress- and neuroprotective agent | |
| US6451761B1 (en) | N′N′-dichlorinated omega-amino acids and uses thereof | |
| US20110015267A1 (en) | Methods for the preparation and use of aqueous solutions of magnesium valproate hydrate and l-carnitine | |
| US20070292536A1 (en) | Composition and method for treating patients with high neurotransmitter levels | |
| RU2587617C1 (en) | Method for preventing and treating neurodegenerative pathology and vascular dementia | |
| CN110327321B (en) | Application of amino acid with effect of relieving central nerve synapse plasticity change caused by drinking wine in preparation of medicine for treating alcohol addiction | |
| AU2010305251B2 (en) | Nutraceutical composition that comprises extract of shilajit, folic acid, vitamin B12 and Vitamin B6 and the use thereof for preventing and/or treating neurodegenerative diseases and/or the cognitive deterioration associated with cerebral ageing | |
| ES2475211T3 (en) | Zinc N-acetyl-taurinate for use in a method of prevention and / or treatment of diseases associated with the accumulation of lipofuscin | |
| WO2014087231A2 (en) | Pharmaceutical composition having a neuroprotective, nootropic, antiamnesic effect, and method for preventing and/or treating states associated with cerebral circulation disorders, cerebrovascular and neurodegenerative diseases | |
| JP5376786B2 (en) | Nerve cell activation composition | |
| WO2013163928A1 (en) | Complex amino-acid composition and preparation for treating male infertility, impotence and premature ejaculation | |
| RU2514632C1 (en) | Antioxidant, stress- and neuroprotective pharmacological agent potassium comenate | |
| RU2464996C1 (en) | Composition showing restorative, general tonic and antidepressant action | |
| RU2528914C1 (en) | Neuroprotective pharmaceutical agent | |
| RU2358723C1 (en) | Antiwithdrawal agent, biologically active additive, pharmaceutical composition, medical product and method of producing | |
| Beckerly et al. | Pharmacologic Management of Complex Regional Pain Syndrome | |
| HELVACI et al. | ZINC’S EFFECT ON MENTAL HEALTH: A REVIEW |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161224 |