RU2580629C1 - Method for prediction of endometrial receptivity based on evaluation of expression and intracellular localisation of ezrin in sterile women and repeated failures of ivf program - Google Patents
Method for prediction of endometrial receptivity based on evaluation of expression and intracellular localisation of ezrin in sterile women and repeated failures of ivf program Download PDFInfo
- Publication number
- RU2580629C1 RU2580629C1 RU2015118192/15A RU2015118192A RU2580629C1 RU 2580629 C1 RU2580629 C1 RU 2580629C1 RU 2015118192/15 A RU2015118192/15 A RU 2015118192/15A RU 2015118192 A RU2015118192 A RU 2015118192A RU 2580629 C1 RU2580629 C1 RU 2580629C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ezrin
- expression
- endometrium
- endometrial
- women
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и патологической анатомии, предназначено для прогнозирования рецептивности экдометрия и наступления беременности в программе ЭКО.The invention relates to medicine, namely to gynecology and pathological anatomy, is intended to predict the receptivity of ecdometry and pregnancy in the IVF program.
Проблемы реализации репродуктивного потенциала женщин России, рост количества бесплодных семей, а также случаев невынашивания беременности, ухудшение здоровья детей и подростков диктуют необходимость разработки и внедрения в акушерско-гинекологическую практику новых медицинских технологий.Problems of realizing the reproductive potential of Russian women, an increase in the number of infertile families, as well as cases of miscarriage, deterioration in the health of children and adolescents necessitate the development and implementation of new medical technologies in obstetric and gynecological practice.
Улучшение результативности ЭКО во многом связано не только с качеством эмбриона, но и с состоянием эндометрия, его зрелостью и готовностью к имплантации. Учитывая тот факт, что с каждой последующей попыткой вероятность положительного результата ЭКО уменьшается, оптимизация процессов созревания эндометрия, подготовка «окна имплантации», а также поддержка развития беременности на ранних этапах ее развития представляются важнейшими аспектами повышения эффективности ВРТ. Эти факторы во многом определяют конечный результат ЭКО.Improving the effectiveness of IVF is largely associated not only with the quality of the embryo, but also with the condition of the endometrium, its maturity and readiness for implantation. Considering the fact that with each subsequent attempt, the probability of a positive IVF result decreases, optimization of the endometrial maturation processes, preparation of the “implantation window”, as well as supporting the development of pregnancy in the early stages of its development, are the most important aspects of increasing the effectiveness of ART. These factors largely determine the final result of IVF.
Поэтому в комплексе исследований функционального состояния эндометрия значительное место занимает изучение маркеров рецептивности для адекватной оценки и разработки лечебно-профилактических мероприятий.Therefore, in the complex of studies of the functional state of the endometrium, a significant place is occupied by the study of receptor markers for an adequate assessment and development of therapeutic and preventive measures.
Под рецептивностью эндометрия понимают комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия с четкими временными и пространственными константами, определяющих способность эндометрия к имплантации. Правильная циклическая экспрессия рецепторов играет критическую роль для восприимчивости эндометрия и успешности имплантации [8].Endometrial receptivity is understood as a complex of structural and functional characteristics of the endometrium with clear temporal and spatial constants that determine the ability of the endometrium to implant. Proper cyclic expression of receptors plays a critical role for endometrial susceptibility and implantation success [8].
Для успешной имплантации созревание эндометрия, в том числе образование пиноподий и готовность эмбриона, должны быть точно синхронизированы во времени и в пространстве (в «окно имплантации), что соответствует к 19-21 день менструальному циклу.For successful implantation, endometrial maturation, including pinopodia formation and embryo readiness, must be precisely synchronized in time and space (in the “implantation window”), which corresponds to the menstrual cycle by day 19-21.
Установленными ранее показателями состояния рецептивности эндометрия являются следующие маркеры, определяемые в окно имплантации, такие как - LIF, LIF-R, ER, PR, HB-EGF, VEGF, IGF, (IL)-lbeta, -2, -4, -6, -3, -10, -12. [1-5]. В последние годы установлено, что в эндометрии обнаружен такой новый белок эзрин [6]. Эзрин, или цитовиллин, принадлежит к семейству ERM (Ezrin, Radixin, Moesin), входит в надсемейство белков, связывающих мембранные белки с актиновым цитоскелетом [7, 9], участвует в процессах поверхностной адгезии, «миграции клеток» и ремоделировании экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). Фосфорилирование эзрина происходит под действием тирозина 353 (р-эзрина) [7]. Под действием эстрогенов и факторов роста развивается экспрессия эзрина и его активация [10, 11]. Фосфолириванный эзрин регулирует образование микроворсинок, пиноподий и соединительных комплексов [9, 12, 13]. В межклеточных взаимодействиях эзрин играет важную роль в адгезии бластоцисты и имплантации ее в эндометрий [14].The previously established indicators of the state of endometrial receptivity are the following markers defined in the implantation window, such as - LIF, LIF-R, ER, PR, HB-EGF, VEGF, IGF, (IL) -lbeta, -2, -4, -6 , -3, -10, -12. [1-5]. In recent years, it was found that in the endometrium, such a new protein, ezrin, was found [6]. Ezrin, or cytovillin, belongs to the ERM family (Ezrin, Radixin, Moesin), belongs to the superfamily of proteins that bind membrane proteins to the actin cytoskeleton [7, 9], is involved in surface adhesion, “cell migration” and remodeling of extracellular matrix (ECM ) Ezrin phosphorylation occurs under the action of tyrosine 353 (p-ezrin) [7]. Under the influence of estrogens and growth factors, expression of ezrin and its activation develops [10, 11]. Phosphorylated esrin regulates the formation of microvilli, pinopodia, and connective complexes [9, 12, 13]. In intercellular interactions, ezrin plays an important role in the adhesion of the blastocyst and its implantation in the endometrium [14].
По данным Orkun Tan и соавт. (2012 г.) пик экспрессии эзрина в биоптатах эндометрия фертильных женщин отмечается в середину и конец секреторной фазы [15].According to Orkun Tan et al. (2012), peak expression of esrin in endometrial biopsy specimens of fertile women is observed in the middle and end of the secretory phase [15].
Задачей изобретения является определение способа прогнозирования рецептивности эндометрия на основании оценки экспрессии и внутриклеточной локализации эзрина в эндометрии женщин с бесплодием и повторными неудачами программы ЭКО, отличающегося тем, что определяют уровень экспрессии эзрина и его внутриклеточную локализацию в биоптате эндометрия средней стадии фазы секреции, при этом прогностически неблагоприятными показателями рецептивности эндометрия считают дискоординацию созревания эндометрия, отставание секреторной трансформации, снижение количества зрелых пиноподий в поверхностном эпителии менее чем 20% в сочетании с падением в них экспрессии эзрина.The objective of the invention is to determine a method for predicting endometrial receptivity based on the assessment of the expression and intracellular localization of ezrin in the endometrium of women with infertility and repeated failures of the IVF program, characterized in that the level of expression of ezrin and its intracellular localization in the endometrial biopsy of the middle stage of the secretion phase is determined, while prognostically unfavorable indicators of endometrial receptivity consider discoordination of endometrial maturation, lag of secretory transf mation, decreased numbers of mature pinopody in the surface epithelium of less than 20%, combined with a fall in these ezrin expression.
Поставленная задача решается способом прогнозирования рецептивности эндометрия при бесплодии у женщин с повторными неудачами программ ЭКО, включающим определение уровней экспрессии и внутриклеточной локализации эзрина в эндометрии.The problem is solved by a method for predicting endometrial receptivity in infertility in women with repeated failures of IVF programs, including determining the levels of expression and intracellular localization of ezrin in the endometrium.
Как следствие, последнее приобретает чрезвычайную актуальность в связи с очевидной перспективностью для разработки новых подходов к патогенетической профилактике бесплодия и подготовке эндометрия к имплантации в программах ЭКО.As a result, the latter becomes extremely urgent due to the obvious promise for the development of new approaches to the pathogenetic prevention of infertility and the preparation of the endometrium for implantation in IVF programs.
В связи с чем было проведено исследование, целью которого явилось изучение морфологических особенностей эндометрия и экспрессии эзрина в эндометрии женщин с ТПФ бесплодия и повторными неудачами программы ЭКО.In this connection, a study was conducted, the purpose of which was to study the morphological features of the endometrium and the expression of ezrin in the endometrium of women with TPF infertility and repeated failures of the IVF program.
Материалы и методыMaterials and methods
В исследование были включены 60 пациенток с ТПФ бесплодия, в возрасте от 26 до 38 лет, имеющих более 2-х неудачных программ ЭКО в анамнезе (основная группа), и 20 здоровых фертильных женщин аналогичного возраста, имеющих в анамнезе здоровых детей (группа контроля). Пайпель-биопсия эндометрия проводилась в «окно имплантации» (ЛГ+7) и на 8-9 день цикла для исключения хронического эндометрита. Для морфологического и иммуногистохимического исследования эндометрия материал фиксировали в 10% нейтральном формалине в течение 24 ч. Образцы обрабатывали по общепринятой стандартной методике и заключены в парафин. Срезы толщиной 5 мкм готовили на роторных микротомах и окрашивали гематоксилином и эозином. Проводилось гистологическое исследование эндометрии с оценкой процента клеток поверхностного эпителия с наличием зрелых пиноподий в световом микроскопе при ×400 в 5 полях зрения. Иммуногистохимические реакции проводили на депарафинированных срезах толщиной 4-5 мкм по общепринятым протоколам (DAKO protocols). Для выявления экспрессии эзрина использовали первичные антитела к эзрину (Epitomic, 1:100). Результаты иммуногистохимической реакции оценивали полуколичественным методом в баллах: отсутствие иммуноокрашенных клеток (-) - 0 баллов; менее 5% иммуноокрашенных клеток (±) - 0,5 балла; менее 20% иммуноокрашенных клеток (+) - 2 балла; от 20 до 40% окрашенных клеток (++) - 4 балла; более 40% окрашенных клеток (+++) - 6 баллов. По результатам исследования проводили статистический анализ с использованием метода дисперсионного анализа ANOVA (для нескольких групп) и по методу Манна-Уитни.The study included 60 patients with TPF of infertility, aged 26 to 38 years, having more than 2 failed IVF programs in the anamnesis (main group), and 20 healthy fertile women of a similar age, who had a history of healthy children (control group) . Endometrial pipelin biopsy was performed in the “implantation window” (LH + 7) and on days 8–9 of the cycle to exclude chronic endometritis. For morphological and immunohistochemical studies of the endometrium, the material was fixed in 10% neutral formalin for 24 hours. The samples were processed according to the generally accepted standard method and enclosed in paraffin.
Результаты исследованияResearch results
Большинство пациенток с ТПФ бесплодия были в возрасте от 25 до 38 лет. Длительность бесплодия в среднем составила 4,7±2,9 года, преобладало вторичное бесплодие. У 65% пациенток основной группы в анамнезе имели место 2 неудачных попытки ЭКО, у 25% женщин - 3 попытки и у 10% - 4 и более неудачных циклов ЭКО. Фертильные женщины контрольной группы были аналогичного возраста.Most patients with TPF infertility were between the ages of 25 and 38 years. The duration of infertility averaged 4.7 ± 2.9 years, secondary infertility prevailed. In the history of 65% of the patients of the main group, 2 unsuccessful IVF attempts took place, in 25% of the
Анализ морфологической структуры эндометрия показал, что в «окно имплантации» у всех пациенток наблюдалась секреторная трансформация эндометрия. При этом ранняя стадия фазы секреции обнаружена у 24 (40%), средняя стадия фазы секреции - у 27 (45%) и поздняя стадия фазы секреции - у 9 (15%) пациенток основной группы, тогда как в группе контроля превалировал эндометрий средней стадии секреции - 16(80%)(фиг. 1, 2).Analysis of the morphological structure of the endometrium showed that secretory transformation of the endometrium was observed in all patients in the “implantation window”. Moreover, the early stage of the secretion phase was found in 24 (40%), the middle stage of the secretion phase was found in 27 (45%) and the late stage of the secretion phase was found in 9 (15%) patients of the main group, while the middle stage endometrium prevailed in the control group secretion - 16 (80%) (Fig. 1, 2).
Результаты иммуногистохимического исследования эндометрия показали, что в основной группе преобладали пациентки с количеством зрелых пиноподий менее 20% в поверхностном эпителии эндометрия (45%). В контрольной группе зрелые пиноподии выявлялись более чем на 40% поверхностного эпителия эндометрия у подавляющего большинства женщин.The results of immunohistochemical studies of the endometrium showed that patients with the number of mature pinopodia less than 20% in the surface endometrial epithelium (45%) prevailed in the main group. In the control group, mature pinopodia were detected on more than 40% of the surface epithelium of the endometrium in the vast majority of women.
Изучение поверхностного эпителия и оценка количества клеток с наличием пиноподий показала, что пиноподий в исследуемой группе покрывали в среднем 34±4,8% клеток поверхностного эпителия эндометрия (от 10 до 50% клеток). Почти в половине случаев (45%) пиноподии покрывали не более 20% клеток поверхностного эпителия. В контрольной группе пиноподии в среднем покрывали 45% поверхностного эпителия эндометрия (фиг. 3).Studying the surface epithelium and estimating the number of cells with the presence of pinopodia showed that pinopodia in the study group covered on average 34 ± 4.8% of the cells of the surface endometrial epithelium (from 10 to 50% of the cells). In almost half the cases (45%) of pinopodia, no more than 20% of surface epithelial cells were covered. In the control group, pinopodia on average covered 45% of the surface epithelium of the endometrium (Fig. 3).
При ИГХ исследовании эзрин выявлялся в виде коричневого окрашивания апикальной мембраны эпителиоцитов эндометрия, в пиноподиях, в клеточной мембране и цитоплазме железистого эпителия и в строме. Изучаемое нами антитело обнаруживалось как в виде фосфорилированного активного белка, так и в виде нефосфорилированного белка. Таким образом, мы определяли накопление в клетках общего эзрина.During the IHC study, ezrin was detected as a brown staining of the apical membrane of the endometrial epithelial cells, in pinopodia, in the cell membrane and cytoplasm of the glandular epithelium and in the stroma. The antibody we are studying was detected both in the form of a phosphorylated active protein and in the form of a non-phosphorylated protein. Thus, we determined the accumulation of total ezrin in the cells.
Максимальная экспрессия белка обнаруживалась в пиноподиях и эпителиоцитов эндометрия в контрольной группе, тогда как в основной группе она была минимальной. В клетках стромы эзрин накапливался в чуть меньшем количестве в основной группе по сравнению с контролем (фиг. 4).Maximum protein expression was found in pinopodia and endometrial epithelial cells in the control group, while in the main group it was minimal. In stromal cells, ezrin accumulated in a slightly smaller amount in the main group compared with the control (Fig. 4).
Сравнительная характеристика экспрессии эзрина в ткани эндометрия у женщин с ТПФ бесплодия и у фертильных женщин в окно имплантации (ЛГ+7) представлена в фиг. 5.A comparative characteristic of the expression of ezrin in endometrial tissue in women with TPF of infertility and in fertile women through the implantation window (LH + 7) is presented in FIG. 5.
Как видно из данных таблицы, в исследуемой группе в эпителий эндометрия у 45 (75%) женщин отмечался низкий уровень экспрессии эзрина (1-2 балла), у 15 (25%) женщин отмечался средний уровень экспрессии эзрина. Высокий уровень экспрессии эзрина в исследуемой группе не отмечался 0 (0%). Напротив, в контрольной группе низкий уровень экспрессии эзрина в эпителиях эндометрии не отмечался 0 (0%), а средний уровень экспрессии эзрина отмечался у 21 (35%) женщин. Высокий уровень экспрессии эзрина в контрольной группе выявлен больше в половине случаев 39 (65%).As can be seen from the table, in the study group in the endometrial epithelium, 45 (75%) women showed a low level of expression of esrin (1-2 points), 15 (25%) women showed an average level of expression of esrin. A high level of expression of esrin in the study group was not observed 0 (0%). In contrast, in the control group, a low level of ezrin expression in the endometrial epithelium was not 0 (0%), and the average level of ezrin expression was observed in 21 (35%) women. A high level of expression of ezrin in the control group was detected more in half of cases 39 (65%).
В пиноподиях эндометрии в исследуемой группе выявлен низкий уровень экспрессии эзрина у 21 (35%) и средний уровень экспрессии эзрина у 33 (55%) женщин. Высокий уровень экспрессии эзрина выявлен у 9 (15%) женщин.In endometrial pinopodia in the study group, a low level of eszrin expression was detected in 21 (35%) and an average level of eszrin expression in 33 (55%) women. High levels of ezrin expression were detected in 9 (15%) women.
В контрольной группе в пиноподиях эндометрии у всех женщин отмечался высокий уровень экспрессия эзрина 20 (100%).In the control group, pinotopia of the endometrium in all women showed a high level of expression of esrin 20 (100%).
В строме эндометрии в исследуемой группе у всех женщин выявлена низкая экспрессия эзрина 60 (100%), а в контрольной группе у большинства 51 (85%) женщин выявлена низкая экспрессия эзрина. Лишь у 9 (15%) женщин выявлен высокий уровень экспрессия эзрина.In the endometrial stroma in the study group, all women showed low expression of ezrin 60 (100%), and in the control group, the majority of 51 (85%) women showed low expression of ezrin. Only 9 (15%) women showed a high level of expression of ezrin.
Средний уровень экспрессии эзрина в «окно имплантации» в эпителии эндометрия в группе бесплодием составил 2,2 балла, а в контрольной группе - 5,3 баллов, что статистически было достоверно ниже, p<0,05. В пиноподиях эндометрия средний уровень экспрессии эзрина в основной группе также статически был достоверно ниже (3,8 балла) по сравнению с контрольной группой (6 баллов), p<0,05. В исследуемой группе в строме эндометрия средний уровень экспрессии эзрина статистически достоверно не различался от аналогичного показателя контрольной группы (1,6 баллов и 1,9 баллов, p>0,05) (фиг. 6).The average level of expression of ezrin in the “implantation window” in the endometrial epithelium in the infertility group was 2.2 points, and in the control group - 5.3 points, which was statistically significantly lower, p <0.05. In endometrial pinopodia, the average level of ezrin expression in the main group was also statically significantly lower (3.8 points) compared with the control group (6 points), p <0.05. In the study group in the stroma of the endometrium, the average level of expression of ezrin did not statistically significantly differ from that of the control group (1.6 points and 1.9 points, p> 0.05) (Fig. 6).
Таким образом, выявлено снижение эзрина в пиноподиях и цитоплазмах клеток эпителия эндометрия у бесплодных женщин, что свидетельствует о возможном нарушении адгезии бластоцисты, образования и созревания пиноподий, а также ремоделирования цитоскелета клетки, что проявляется в патологии рецептивности эндометрия и отражает нарушение его имплантационных свойств.Thus, a decrease in ezrin in pinopodia and cytoplasm of endometrial epithelial cells in infertile women was revealed, which indicates a possible violation of blastocyst adhesion, pinopodia formation and maturation, as well as cell cytoskeleton remodeling, which is manifested in the pathology of endometrial receptivity and reflects a violation of its implantation properties.
ОбсуждениеDiscussion
Изучение поверхностного эпителия и оценка количества клеток с наличием пиноподий показала, что пиноподий в исследуемой группе покрывали в среднем 34±4,8% клеток поверхностного эпителия эндометрия (от 10 до 50% клеток). Почти в половине случаев (45%) пиноподии покрывали не более 20% клеток поверхностного эпителия. В контрольной группе пиноподии в среднем покрывали 45% поверхностного эпителия эндометрия.Studying the surface epithelium and estimating the number of cells with the presence of pinopodia showed that pinopodia in the study group covered on average 34 ± 4.8% of the cells of the surface endometrial epithelium (from 10 to 50% of the cells). In almost half the cases (45%) of pinopodia, no more than 20% of surface epithelial cells were covered. In the control group, pinopodia on average covered 45% of the surface epithelium of the endometrium.
В исследовании, проведенном Nikas G. и соавт. (2002 г.), было показано снижение количества зрелых пиноподий у пациенток с бесплодием с неясного генеза с нарушением имплантации эндометрия в анамнезе [16].In a study by Nikas G. et al. (2002), a decrease in the number of mature pinopodia in patients with infertility from an unclear origin with a history of endometrial implantation was shown [16].
Наши данные согласуются с результатами предыдущих отечественных исследований, в которых была также показана значительная роль в наступлении имплантации количества зрелых пиниподий и созревания эндометрия [17, 18, 19].Our data are consistent with the results of previous domestic studies, which also showed a significant role in the onset of implantation of the number of mature pinipods and maturation of the endometrium [17, 18, 19].
В нашем исследовании мы выявляли общий эзрин, который по данным литературы изменяется в фазу пролиферации также, как и фосфорилированный эзрин. Установлено, что эзрин действительно является важным фактором рецептивности эндометрия, т.к. обнаруживается в ключевых структурах эпителиоцитах - в пиноподиях и в цитоплазме, но преимущественно вокруг секреторных вакуолей эпителиоцитов эндометрия.In our study, we identified total ezrin, which, according to the literature, changes in the proliferation phase as well as phosphorylated ezrin. It was found that ezrin is indeed an important factor in endometrial receptivity, as found in key structures of epithelial cells - in pinopodia and in the cytoplasm, but mainly around the secretory vacuoles of the endometrial epithelial cells.
При исследовании ИГХ экспрессии эзрина выявлено снижение его накопления в области пиноподий в основной группе по сравнению с группой контроля.A study of the IHC of ezrin expression revealed a decrease in its accumulation in the pinopodia region in the main group compared with the control group.
В пиноподиях эндометрия исследуемой группы высокий уровень экспрессии эзрина выявлен у 9 (15%) женщин. В контрольной группе у всех пациенток (100%) выявлен высокий уровень экспрессии эзрина в эндометрии (p<0,05).In endometrial pinopods of the study group, a high level of eszrin expression was detected in 9 (15%) women. In the control group, all patients (100%) showed a high level of expression of ezrin in the endometrium (p <0.05).
В среднем экспрессия эзрина в эндометрии в группе с бесплодием составила 3,8 балла, а в контрольной группе - 6 баллов (p<0,05), что также свидетельствует о нарушении рецептивности эндометрия и отражает нарушение его имплантационных свойств в исследуемой группе.On average, the expression of ezrin in the endometrium in the group with infertility was 3.8 points, and in the control group - 6 points (p <0.05), which also indicates a violation of the receptivity of the endometrium and reflects a violation of its implantation properties in the study group.
Полученные нами данные подтверждаются исследованием, проведенным в 2011 г. группой исследователей из Австралии, которые показали ключевую роль белка эзрина в успешной имплантации эмбриона [20].Our data are confirmed by a study conducted in 2011 by a group of researchers from Australia who showed the key role of esrin protein in the successful implantation of an embryo [20].
Одним из ключевых факторов, отвечающих за изменение клеточной мембраны, цитоскелета эпителиоцитов эндометрия и формирования и транспорта вакуолей в последних является эзрин. Эзрин находится в клеточной мембране в неактивной или нефосфорилированной форме, а при взаимодействии с тирозиназой (тирозин 353) активируется или переходит в фосфорилированную форму. В активированном виде фосфоэзрин связывается с различными лигандами, что потенциирует формирование ресничек и пиноподий, образование и транспорт вакуолей. Кроме того, по данным литературы эзрин посредством взаимодействий с CD43, VCAM-1 влияет на клетки иммунной системы, а также за счет связывания с FASL регулирует апоптоз, а с SDC2 - клеточную пролиферацию. За счет взаимодействия с ICAM-1, -2, -3, MSN, PALLD и VCAM-1 эзрин участвует в регуляции клеточной адгезии, а при связывании с MSN, PALLD, SDC2 происходит ремоделирование актинового цитоскелета.One of the key factors responsible for changing the cell membrane, the cytoskeleton of endometrial epithelial cells and the formation and transport of vacuoles in the latter is ezrin. Ezrin is in an inactive or non-phosphorylated form in the cell membrane, and when interacting with tyrosinase (tyrosine 353) it is activated or goes into a phosphorylated form. In activated form, phosphoesrin binds to various ligands, which potentiates the formation of cilia and pinopodia, the formation and transport of vacuoles. In addition, according to the literature, ezrin, through interactions with CD43, VCAM-1 affects cells of the immune system, and also regulates apoptosis by binding to FASL, and cell proliferation with SDC2. Due to interaction with ICAM-1, -2, -3, MSN, PALLD and VCAM-1, ezrin is involved in the regulation of cell adhesion, and when linked to MSN, PALLD, SDC2, the actin cytoskeleton is remodeled.
Таким образом, структурно-функциональные и молекулярные нарушения ремоделирования эндометрия в «окно имплантации» могут стать причиной нарушения его рецептивности.Thus, structural, functional and molecular disorders of endometrial remodeling in the “implantation window” can cause a violation of its receptivity.
Таким образом, прогностически благоприятными критериями наступления беременности являются: наличие в период «окна имплантации» более 45% клеток поверхностного эпителия со зрелыми пиноподиями, а также высокий уровень экспрессии эзрина в пиноподиях и вокруг секреторных вакуолей в клетках поверхностного эпителия эндометрия. Эндометрий женщины с бесплодием характеризуется отставанием секреторных изменений, что проявляется образованием малого количества зрелых пиноподий, а также сниженной экспрессий эзрина наиболее клинически.Thus, prognostically favorable criteria for pregnancy are: the presence of more than 45% of surface epithelial cells with mature pinopodia during the “implantation window” period, as well as the high level of expression of esrin in pinopodia and around secretory vacuoles in endometrial surface epithelial cells. The endometrium of a woman with infertility is characterized by a lag in secretory changes, which is manifested by the formation of a small number of mature pinopodia, as well as reduced expression of ezrin, most clinically.
Определение клинических и молекулярно-биологических факторов рецептивности эндометрия позволяет достоверно прогнозировать наступление беременности как в естественном цикле, так и в программе ЭКО.Determination of the clinical and molecular biological factors of endometrial receptivity allows reliable prediction of pregnancy both in the natural cycle and in the IVF program.
Полученные результаты исследования позволяют расширить теоретические представления о роли эзрина при бесплодии и повторных неудачах программ ЭКО в анамнезе.The results of the study allow us to expand the theoretical understanding of the role of ezrin in infertility and repeated failures of IVF programs in history.
Выявленные закономерности экспрессии эзрина в эндометрии и созревания зрелых пиноподий при бесплодии открывают перспективы для разработки новых подходов к патогенетической подготовке слизистой тела матки к имплантации бластоцисты.The revealed patterns of expression of ezrin in the endometrium and the maturation of mature pinopodia in infertility open up prospects for the development of new approaches to the pathogenetic preparation of the uterine mucosa for blastocyst implantation.
Клинический пример 1.Clinical example 1.
Больная А., 29 лет, обратилась с жалобами на отсутствие беременности в течение 7 лет. Гинекологический анамнез - отягощена. При гинекологическом осмотре патология не выявлена. В анамнезе 2 неудачные попытки программы ЭКО. Морфологический диагноз (20 день м/цикл.) - эндометрий ранней стадии фазы секреции, зрелые пиноподии определяются на 10% поверхностного эпителия. Методом иммуногистохимии определен уровень экспрессии эзрина в эпителии и в пиноподиях эндометрия. Выявлен низкий уровень эзрина (2 балла) как в эпителии, так и в пиноподиях (1,5 балла) эндометрия.Patient A., 29 years old, complained of a lack of pregnancy for 7 years. Gynecological history - burdened. A gynecological examination revealed no pathology. A history of 2 failed IVF attempts. Morphological diagnosis (day 20 m / cycle.) - endometrium of the early stage of the secretion phase, mature pinopodia are determined on 10% of the surface epithelium. The method of immunohistochemistry determined the level of expression of ezrin in the epithelium and in the pinopodia of the endometrium. A low level of ezrin (2 points) was revealed both in the epithelium and in pinopodia (1.5 points) of the endometrium.
Предложена подготовка эндометрия в течение 3-х циклов препаратами прогестерона.The preparation of the endometrium for 3 cycles with progesterone preparations is proposed.
Клинический пример 2.Clinical example 2.
Больная С., 26 лет, жалоб не предъявляет. В анамнезе 2 самостоятельных родов, без особенности. Гинекологический анамнез - не отягощена. Морфологический диагноз (20 день м/цикл.) - эндометрий средней стадии фазы секреции и зрелые пиноподии определяются более чем на 45% поверхностного эпителия. Методом иммуногистохимии определены уровни экспрессии эзрина в эпителии и непосредственно в пиноподиях эндометрия. Выявлен высокий уровень эзрина (6 баллов) как в эпителии, так и в пиноподиях (6 баллов) эндометрия.Patient S., 26 years old, no complaints. A history of 2 independent births, without features. Gynecological history - not burdened. Morphological diagnosis (day 20 m / cycle.) - endometrium of the middle stage of the secretion phase and mature pinopodia are determined by more than 45% of the surface epithelium. Using immunohistochemistry, the levels of expression of ezrin in the epithelium and directly in the pinopodia of the endometrium were determined. A high level of ezrin (6 points) was revealed both in the epithelium and in pinopodia (6 points) of the endometrium.
Пациентка направлена в программу ЭКО, в результате которой была достигнута беременность.The patient was referred to the IVF program, as a result of which pregnancy was achieved.
Список литературыBibliography
1. Manal A Tawfeek1, Manal A Eid1*, Azza M Hasan2, Manal Mostafa3 and Hesham A El-Serogy Tawfeek et al. Assessment of leukemia inhibitory factor and glycoprotein 130 expression in endometrium and uterine flushing: a possible diagnostic tool for impaired fertility BMC Women's Health 2012, 12:101. Manal A Tawfeek1, Manal A Eid1 *, Azza M Hasan2, Manal Mostafa3 and Hesham A El-Serogy Tawfeek et al. Assessment of leukemia inhibitory factor and glycoprotein 130 expression in endometrium and uterine flushing: a possible diagnostic tool for impaired fertility BMC Women's Health 2012, 12:10
2. Costro-Rendon W.A., Costro-Alvares. Blastocyst-endometrium interaction: intertwining a cytokine network // Bras. J. Med. Biol. Res. - 2006. - Vol. 39 (11). - P. 1373-1385.2. Costro-Rendon W. A., Costro-Alvares. Blastocyst-endometrium interaction: intertwining a cytokine network // Bras. J. Med. Biol. Res. - 2006. - Vol. 39 (11). - P. 1373-1385.
3. Aplin J.D., Kimber S.J. Trophoblast-uterine interactions at implantation // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2004. - Vol. 2. - P. 48.3. Aplin J.D., Kimber S.J. Trophoblast-uterine interactions at implantation // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2004. - Vol. 2. - P. 48.
4. Beceriklisoy H., Schafer-Somi S. Cytokines, growth factors and prostaglandin synthesis in the uterus of pregnant and non-pregnant bitches: the features of placental sites // Reprod. Domest. Anim. - 2009. - Vol. 44 (Suppl. 2). - P. 115-119.4. Beceriklisoy H., Schafer-Somi S. Cytokines, growth factors and prostaglandin synthesis in the uterus of pregnant and non-pregnant bitches: the features of placental sites // Reprod. Domest. Anim. - 2009. - Vol. 44 (Suppl. 2). - P. 115-119.
5. Achache H., Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol. 12, №6. - P. 731-746.5. Achache H., Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation // Hum. Reprod. Update - 2006. - Vol. 12, No. 6. - P. 731-746.
6. Orkun Tan, Turkan Ornek, Ahmed Fadiel, Kelley Carrick, Aydin Arici2, Kevin Doody1, Bruce R. Carr1, and Frederick Naftclin4 Expression and activation of the membrane-cytoskeleton protein ezrin during normal endometrial cycle, 20116. Orkun Tan, Turkan Ornek, Ahmed Fadiel, Kelley Carrick, Aydin Arici2, Kevin Doody1, Bruce R. Carr1, and Frederick Naftclin4 Expression and activation of the membrane-cytoskeleton protein ezrin during normal endometrial cycle, 2011
7. Lecce L, Lindsay LA, Murphy CR. Ezrin and EBP50 redistribute apically in rat uterine epithelial cells at the time of implantation and in response to cell contact. Cell Tissue Res 2011; 343: 445-537. Lecce L, Lindsay LA, Murphy CR. Ezrin and EBP50 redistribute apically in rat uterine epithelial cells at the time of implantation and in response to cell contact. Cell Tissue Res 2011; 343: 445-53
8. Lessey B.A. Two pathways of progesterone action in the human endometrium: implications for implantation and contraception // Steroids. - 2003. - Vol. 68. - P. 809-815.8. Lessey B.A. Two pathways of progesterone action in the human endometrium: implications for implantation and contraception // Steroids. - 2003. - Vol. 68. - P. 809-815.
9. Fehon RG, McClatchey AI, Bretscher A. Organizing the cell cortex: the role of ERM proteins. Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11: 276-879. Fehon RG, McClatchey AI, Bretscher A. Organizing the cell cortex: the role of ERM proteins. Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11: 276-87
10. Smith PM, Cowan A, Milgram SL, White BA. Tissue-specific regulation by estrogen of ezrin and ezrin/radixin/moesin-binding protein 50. Endocrine 2003; 22: 119-26.10. Smith PM, Cowan A, Milgram SL, White BA. Tissue-specific regulation by estrogen of ezrin and ezrin / radixin / moesin-binding
11 Sowers JR. Estrogen-inducible cytoskeletal linker protein ezrin interaction with the low - density lipoprotein receptor. Endocrinology 2004; 145: 3074.11 Sowers JR. Estrogen-inducible cytoskeletal linker protein ezrin interaction with the low-density lipoprotein receptor. Endocrinology 2004; 145: 3074.
12. Chen Y, Wang D, Guo Z, Zhao J, Wu B, Deng H et al. Rho Kinase Phosphorylation Promotes Ezrin-Mediated Metastasis in Hepatocellular Carcinoma. Cancer Res 2011; 71: 1721-9.12. Chen Y, Wang D, Guo Z, Zhao J, Wu B, Deng H et al. Rho Kinase Phosphorylation Promotes Ezrin-Mediated Metastasis in Hepatocellular Carcinoma. Cancer Res 2011; 71: 1721-9.
13 Huang H, Xiao Y, Lin H, Fu D, Zhan Z, Liang L et al. Increased phosphorylation of ezrin/radixin/moesin proteins contributes to proliferation of rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. Rheumatology (Oxford) 2011.13 Huang H, Xiao Y, Lin H, Fu D, Zhan Z, Liang L et al. Increased phosphorylation of ezrin / radixin / moesin proteins contributes to proliferation of rheumatoid fibroblast-like synoviocytes. Rheumatology (Oxford) 2011.
14. Matsumoto H, Daikoku T, Wang H, Sato E, Dey SK. Differential expression of ezrin/radixin/moesin (ERM) and ERM-associated adhesion molecules in the blastocyst and uterus suggests their functions during implantation. Biol Reprod 2004; 70: 729-36.14. Matsumoto H, Daikoku T, Wang H, Sato E, Dey SK. Differential expression of ezrin / radixin / moesin (ERM) and ERM-associated adhesion molecules in the blastocyst and uterus suggests their functions during implantation. Biol Reprod 2004; 70: 729-36.
15. O. Tan, K.S. Carrick, J. Kim, O. Bukulmez, K.J. Doody, B.R. Carr. Expression of Cytoskeletal-Linking ERM (Ezrin, Radixin and Moesin) Proteins in Human Endometrium DOI: http://dx.doi.Org/10.1016/j.fertnstert.2012.01.01115. O. Tan, K.S. Carrick, J. Kim, O. Bukulmez, K.J. Doody, B.R. Carr. Expression of Cytoskeletal-Linking ERM (Ezrin, Radixin and Moesin) Proteins in Human Endometrium DOI: http://dx.doi.Org/10.1016/j.fertnstert.2012.01.01.01
16. Nikas G., Aghalanova L. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation // Reprod. Biomed. Online. - 2002. - Vol. 4 (3). - P. 18-23.16. Nikas G., Aghalanova L. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation // Reprod. Biomed. Online - 2002. - Vol. 4 (3). - P. 18-23.
17. Митюрина E.B., Перминова С.Г., Демура T.A., Галлямова Е.М. // Морфофункциональное состояние эндометрия в стимулированных циклах программы экстракорпорального оплодотворения. Акушерство и гинекология №11/ 2014 - Р. 80-8717. Mityurina E.B., Perminova S.G., Demura T.A., Gallyamova E.M. // Morphological and functional state of the endometrium in stimulated cycles of the in vitro fertilization program. Obstetrics and Gynecology No. 11/2014 - P. 80-87
18. Шуршалина А.В., Демура Т.А. // Морфофункциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации». Акушерство и гинекология №7-2 / 2011 - Р. 9-1318. Shurshalina A.V., Demura T.A. // Morphofunctional rearrangement of the endometrium into the “implantation window”. Obstetrics and Gynecology No. 7-2 / 2011 - R. 9-13
19. Левиашвили М.М., Демура Т.А., Мишиева Н.Г., Файзуллина Н.М., Назаренко Т.А., Коган Е.А.// Оценка рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения в анамнезе. Акушерство и гинекология №4-1 / 2012. Р. 65-6919. Leviashvili M.M., Demura T.A., Mishieva N.G., Fayzullina N.M., Nazarenko T.A., Kogan E.A.// Assessment of endometrial receptivity in patients with unsuccessful in vitro fertilization programs in history. Obstetrics and Gynecology No. 4-1 / 2012. R. 65-69
20. Heng S, Cervero A, Simon С, Stephens AN, Li Y, Zhang J, Paule S, Ralnczuk A, Singh H, Quinonero A, Tapia A, Velasquez L, Salamonsen L, Rombauts LJ, Nie G. Proprotein convertase 5/6 is critical for embryo implantation in women: regulating receptivity by cleaving EBP50, modulating ezrin binding, and membrane-cytoskeletal interactions. Endocrinology. 2011 Dec; 152 (12): 5041-52. doi: 10.1210/en.2011-1273. Epub 2011 Oct 4.20. Heng S, Cervero A, Simon C, Stephens AN, Li Y, Zhang J, Paule S, Ralnczuk A, Singh H, Quinonero A, Tapia A, Velasquez L, Salamonsen L, Rombauts LJ, Nie G. Proprotein convertase 5 / 6 is critical for embryo implantation in women: regulating receptivity by cleaving EBP50, modulating ezrin binding, and membrane-cytoskeletal interactions. Endocrinology. 2011 Dec; 152 (12): 5041-52. doi: 10.1210 / en.2011-1273. Epub 2011
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015118192/15A RU2580629C1 (en) | 2015-05-15 | 2015-05-15 | Method for prediction of endometrial receptivity based on evaluation of expression and intracellular localisation of ezrin in sterile women and repeated failures of ivf program |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015118192/15A RU2580629C1 (en) | 2015-05-15 | 2015-05-15 | Method for prediction of endometrial receptivity based on evaluation of expression and intracellular localisation of ezrin in sterile women and repeated failures of ivf program |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2580629C1 true RU2580629C1 (en) | 2016-04-10 |
Family
ID=55794178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015118192/15A RU2580629C1 (en) | 2015-05-15 | 2015-05-15 | Method for prediction of endometrial receptivity based on evaluation of expression and intracellular localisation of ezrin in sterile women and repeated failures of ivf program |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2580629C1 (en) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2636527C1 (en) * | 2016-10-28 | 2017-11-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма ДНК-Технология" | Method of determining personal "implantation window" in women based on analysis of transcryption profile of genes |
| RU2651762C1 (en) * | 2017-06-14 | 2018-04-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) | Method for evaluating the receptivity of the endometrium during the “implantation window” |
| RU2674155C1 (en) * | 2017-09-27 | 2018-12-05 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "ВСЕРОССИЙСКИЙ ЦЕНТР ЭКСТРЕННОЙ И РАДИАЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ ИМЕНИ А.М. НИКИФОРОВА" (ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России) | Method for determining stage of a clinical course of chronic endometritis, degree of activity of inflammation and expression of fibrosis with forecast of implantation and endometrium receptivity disorder |
| RU2724381C1 (en) * | 2020-03-10 | 2020-06-23 | Мекан Рахимбердыевич Оразов | Method for assessing endometrial receptiveness in endometriosis-associated infertility |
| RU2724384C1 (en) * | 2020-03-10 | 2020-06-23 | Мекан Рахимбердыевич Оразов | Method for assessment of endometrial implantation consistency in proliferative-inflammatory disorders in endometrium in endometriosis associated with endometrial factor of infertility |
| CN111505311A (en) * | 2020-04-30 | 2020-08-07 | 深圳市锦欣医疗科技创新中心有限公司 | Biomarker for repeated embryo planting failure, screening method and application thereof |
| RU2731203C1 (en) * | 2020-03-30 | 2020-08-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) | Method for evaluating receptivity of endometrium in secretory phase in women with primary infertility caused by endometrial hypoplasia |
| WO2020215902A1 (en) * | 2019-04-22 | 2020-10-29 | 苏州亿康医学检验有限公司 | Method of determining endometrial receptivity and application thereof |
| RU2783247C1 (en) * | 2021-08-05 | 2022-11-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России) | Method for prediction of live birth in ivf programs in women of late reproductive age with tubal-peritoneal infertility factor |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1131348E (en) * | 1999-09-17 | 2007-11-19 | Rupert Donald Holms | Regulatory/unfolding peptides of ezrin |
-
2015
- 2015-05-15 RU RU2015118192/15A patent/RU2580629C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1131348E (en) * | 1999-09-17 | 2007-11-19 | Rupert Donald Holms | Regulatory/unfolding peptides of ezrin |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ДЕМУРА Т.А. и др., Новые иммуногистохимические маркеры рецептивности эндометрия - эзрин и актин, Всероссийский конгресс с международным участием "Амбулаторно-поликлиничнская практика - в эпицентре женского здоровья" Сборник тезисов, М., 2012, стр. 202-203, найдено 02.12.2015 в Интернете на сайте http://www.mediexpo.ru/fileadmin/user_upload/content/pdf/thesis/thesis_app_12.pdf. NAFTOLIN F. et al, Ezrin is a key element in the human vagina, Maturitas, 2008, 60, pp. 31-41, найдено 02.12.2015 в Интернете на сайте http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378512208001035. NAFTOLIN F. et al, Expression and activation of the membrane-cytoskeleton protein ezrin during the normal endometrial cycle, Fertility and Sterility, 2012, 97, 1, pp. 192-199, найдено 02.12.2015 в Интернете на сайте http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0015028211027245. * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2636527C1 (en) * | 2016-10-28 | 2017-11-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма ДНК-Технология" | Method of determining personal "implantation window" in women based on analysis of transcryption profile of genes |
| RU2651762C1 (en) * | 2017-06-14 | 2018-04-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) | Method for evaluating the receptivity of the endometrium during the “implantation window” |
| RU2674155C1 (en) * | 2017-09-27 | 2018-12-05 | ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "ВСЕРОССИЙСКИЙ ЦЕНТР ЭКСТРЕННОЙ И РАДИАЦИОННОЙ МЕДИЦИНЫ ИМЕНИ А.М. НИКИФОРОВА" (ФГБУ ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России) | Method for determining stage of a clinical course of chronic endometritis, degree of activity of inflammation and expression of fibrosis with forecast of implantation and endometrium receptivity disorder |
| WO2020215902A1 (en) * | 2019-04-22 | 2020-10-29 | 苏州亿康医学检验有限公司 | Method of determining endometrial receptivity and application thereof |
| RU2724381C1 (en) * | 2020-03-10 | 2020-06-23 | Мекан Рахимбердыевич Оразов | Method for assessing endometrial receptiveness in endometriosis-associated infertility |
| RU2724384C1 (en) * | 2020-03-10 | 2020-06-23 | Мекан Рахимбердыевич Оразов | Method for assessment of endometrial implantation consistency in proliferative-inflammatory disorders in endometrium in endometriosis associated with endometrial factor of infertility |
| RU2731203C1 (en) * | 2020-03-30 | 2020-08-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НИИ ОММ" Минздрава России) | Method for evaluating receptivity of endometrium in secretory phase in women with primary infertility caused by endometrial hypoplasia |
| CN111505311A (en) * | 2020-04-30 | 2020-08-07 | 深圳市锦欣医疗科技创新中心有限公司 | Biomarker for repeated embryo planting failure, screening method and application thereof |
| RU2783247C1 (en) * | 2021-08-05 | 2022-11-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России) | Method for prediction of live birth in ivf programs in women of late reproductive age with tubal-peritoneal infertility factor |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2580629C1 (en) | Method for prediction of endometrial receptivity based on evaluation of expression and intracellular localisation of ezrin in sterile women and repeated failures of ivf program | |
| Saleh et al. | Evaluation of human first trimester decidual and telomerase-transformed endometrial stromal cells as model systems of in vitro decidualization | |
| Cao et al. | Estrogen attenuates TGF-β1-induced EMT in intrauterine adhesion by activating Wnt/β-catenin signaling pathway | |
| Deryabin et al. | The link between endometrial stromal cell senescence and decidualization in female fertility: the art of balance | |
| Jiang et al. | Decreased expression of NR4A nuclear receptors in adenomyosis impairs endometrial decidualization | |
| RU2617515C1 (en) | Method for endometry receivability prediction based on evaluation of gnrg and gnrgr expression in "implantation window" for women infertility endometry and ivf program failure attempts | |
| Yu et al. | Reduced connexin 43 in eutopic endometrium and cultured endometrial stromal cells from subjects with endometriosis | |
| Zhang et al. | Decreased expression and activation of Stat3 in severe preeclampsia | |
| Yin et al. | Effect of enucleation procedures and maturation conditions on the development of nuclear-transferred rabbit oocytes receiving male fibroblast cells | |
| Lv et al. | Impaired decidualization caused by downregulation of circadian clock gene BMAL1 contributes to human recurrent miscarriage | |
| Ganieva et al. | Involvement of transcription factor 21 in the pathogenesis of fibrosis in endometriosis | |
| US20080175815A1 (en) | Methods and products for modulation of reproductive processes and for diagnosis, prognostication and treatment or related conditions | |
| Löb et al. | Interleukin-1 beta is significantly upregulated in the decidua of spontaneous and recurrent miscarriage placentas | |
| Gui et al. | The disturbance of TH17-Treg cell balance in adenomyosis | |
| Schäfer‐Somi et al. | Kisspeptin‐10 and the G protein‐coupled receptor 54 are differentially expressed in the canine pregnant uterus and trophoblast cells | |
| Nadeem et al. | Differential expression of myometrial AP‐1 proteins during gestation and labour | |
| Tan et al. | Anti-phospholipid antibody may reduce endometrial receptivity during the window of embryo implantation | |
| Li et al. | The role of Zeb1 in the pathogenesis of morbidly adherent placenta | |
| Liu et al. | Ion/water channels for embryo implantation barrier | |
| Wang et al. | Myostatin: a multifunctional role in human female reproduction and fertility–a short review | |
| Ramirez et al. | Changes in IL-16 expression in the ovary during aging and its potential consequences to ovarian pathology | |
| Lv et al. | Gasdermin D–mediated pyroptosis suppresses liver regeneration after 70% partial hepatectomy | |
| Al-Alem et al. | Neurotensin: a neuropeptide induced by hCG in the human and rat ovary during the periovulatory period | |
| Morris et al. | Cofilin and slingshot localization in the epithelium of uterine endometrium changes during the menstrual cycle and in endometriosis | |
| Fujita et al. | Differential expression of secreted frizzled-related protein 4 in decidual cells during pregnancy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170516 |