RU2578459C1 - Method for prediction of risk of malignant growths in female genital organs and mammary glands - Google Patents
Method for prediction of risk of malignant growths in female genital organs and mammary glands Download PDFInfo
- Publication number
- RU2578459C1 RU2578459C1 RU2014135931/15A RU2014135931A RU2578459C1 RU 2578459 C1 RU2578459 C1 RU 2578459C1 RU 2014135931/15 A RU2014135931/15 A RU 2014135931/15A RU 2014135931 A RU2014135931 A RU 2014135931A RU 2578459 C1 RU2578459 C1 RU 2578459C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- risk
- thrombotic
- signs
- patients
- mammary glands
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к онкогинекологии, гематологии, генетике, и может быть использовано для выделения групп высокого онкологического риска, для прогнозирования риска возникновения злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников, молочных желез.The invention relates to medicine, in particular to oncogynecology, hematology, genetics, and can be used to highlight groups of high oncological risk, to predict the risk of malignant neoplasms of the cervix and body of the uterus, ovaries, mammary glands.
Теоретической предпосылкой для выбора объема и методов комплексного обследования женщин и прогнозирования риска возникновения злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез стала информация о том, что для нормального функционирования органов репродуктивной системы необходим ряд условий: иммунологическая состоятельность, адекватный гемостаз, хорошее кровоснабжение матки, яичников и молочных желез и отсутствие тканевой гипоксии (Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Издательство НГМА Нижний Новгород - Москва, 1997. - 221 с.).A theoretical prerequisite for choosing the volume and methods of a comprehensive examination of women and predicting the risk of malignant neoplasms of the cervix, ovaries and mammary glands is information that a number of conditions are necessary for the normal functioning of the organs of the reproductive system: immunological viability, adequate hemostasis, good blood supply to the uterus , ovaries and mammary glands and the absence of tissue hypoxia (Sukhikh G.T., Vanko L.V., Kulakov V.I. Immunity and genital herpes. Publisher GUSTs NSMA Nizhny Novgorod - Moscow, 1997. - 221 c)..
Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) (Оганов Р.Г. Проект рекомендаций по наследственным нарушениям соединительной ткани. М., 2013. - 29 с. ), характеризуются нарушениями стромально-мышечного или сосудистого компонента, очагами дезорганизации соединительной ткани со снижением ее васкуляризации, интерстициальным склерозом, лимфогистиоцитарным инфильтратом стромы и накоплением коллагена III типа (Col III) и IV типа (Col IV) (Кан Н.Е., Тютюнник В.Л., Кесова М.И, Демура Т.А., Сергунина О.А., Тютюнник Н.В. Морфологические и иммуногистохимические особенности миометрия при недифференцированной дисплазии соединительной ткани как основа развития акушерских осложнений. Акушерство и гинекология. №10 - 2013. С. 28-32).Hereditary Connective Tissue Disorders (NNST) (Oganov R.G. Draft recommendations on hereditary connective tissue disorders. M., 2013. - 29 p.), Characterized by disorders of the stromal-muscular or vascular component, foci of disorganization of the connective tissue with a decrease in its vascularization, interstitial sclerosis, lymphohistiocytic stromal infiltrate and accumulation of type III collagen (Col III) and type IV collagen (Col IV) (Kan N.E., Tyutyunnik V.L., Kesova M.I., Demura T.A., Sergunina O.A. ., Tyutyunnik N.V. Morphological and immunohistochemical features of myometrium in undifferentiated dysplasia of connective tissue as the basis for the development of obstetric complications. Obstetrics and gynecology. No. 10 - 2013. P. 28-32).
Нарушение кровотока и ишемия в репродуктивных органах наряду с развитием оксидативного стресса активируют локальный воспалительный процесс и возникновение эндотелиальной дисфункции (Мурашко Л.Е., Файзуллин Л.З., Мурашко А.В. Роль эндотелина в патогенезе преэклампсии. Акушерство и гинекология. №11. - 2013. С. 4-8), которая реализуется дестабилизацией процессов развития сосудистой сети шейки и тела матки, яичников и молочных желез. Состояние эпителия репродуктивных органов, в последующем участвующего в онкологической трансформации, напрямую зависит от кровоснабжения субэпителиальных слоев и функционирования фибробластов стромы, секретирующих компоненты внеклеточного матрикса (предшественники белков коллагена и эластина) и колониестимулирующих факторов (гранулоциты, макрофаги). Именно коллаген служит главным препятствием инвазивному росту, и для распространения опухолевых клеток он должен быть разрушен (Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки. М., Наука. 1982. 184 с., Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. М., 1986. 240 с.). Обеспечивая опору и питание эпителиальным клеткам и железам, соединительная ткань тесно связана с мышечной тканью и сосудами (Гладких Н.Н. Клинико-патогенетические аспекты изменений в системе гемостаза при врожденной дисплазии соединительной ткани / Η.Н. Гладких, А.В. Ягода // Гематология и трансфузиология. - 2007. - N 3. - С. 42-47). Соединительнотканная строма в виде рыхлой волокнистой ткани составляет основу маточных труб, а в яичниках является «ложем» для фолликулов различной степени зрелости и основой мозгового вещества, в котором проходят магистральные кровеносные сосуды и нервы, эпителиальные тяжи (остатки канальцев первичной почки). Структурные нарушения стромы яичников при ННСТ обусловливают диссонанс внутриорганной регуляции роста и созревания фолликулов, проявляющийся ановуляцией и эстрогенной недостаточностью. Соединительнотканные волокна составляют 70% ткани шейки матки и взаимосвязаны с нарушением влагалищного биотопа, при котором патогенные бактерии и вирусы в генитальном тракте способствуют процессам гемокоагуляции и усугубляют состояние тромботической готовности у пациенток с ННСТ (Кудинова Е.Г., Момот А.П., Карбышев И.А., Тараненко И.А. Бактериально-вирусные инфекции и процессы гемокоагуляции у беременных с мезенхимальной дисплазией. Бюллетень СО РАМН. 2013. - №5. С. 53-59). С уменьшением количества рыхлой соединительной ткани в структуре миометрия у пациенток с ННСТ наблюдается высокая частота расстройств менструаций в анамнезе по типу олигоменореи и аномальных маточных кровотечений, а также дистрофические изменения миометрия и недостаточность нервно-мышечного аппарата матки в репродуктивном возрасте (Уварова Е.В., Кудинова Е.Г., Момот А.П. Нарушения репродуктивного здоровья у молодых женщин с недифференцированными формами дисплазии соединительной ткани. // Материалы сб. конгр. «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии». - М., 2010 - С. 52-58).Violation of blood flow and ischemia in the reproductive organs, along with the development of oxidative stress, activate the local inflammatory process and the occurrence of endothelial dysfunction (Murashko L.E., Fayzullin L.Z., Murashko A.V. Role of endothelin in the pathogenesis of preeclampsia. Obstetrics and gynecology No. 11. . - 2013. S. 4-8), which is implemented by destabilization of the development of the vascular network of the cervix and body of the uterus, ovaries and mammary glands. The state of the epithelium of the reproductive organs, which subsequently participates in oncological transformation, directly depends on the blood supply to the subepithelial layers and the functioning of stromal fibroblasts that secrete extracellular matrix components (collagen and elastin protein precursors) and colony-stimulating factors (granulocytes, macrophages). It is collagen that serves as the main obstacle to invasive growth, and for the spread of tumor cells it must be destroyed (Bergelson L.D. Membranes, molecules, cells. M., Science. 1982. 184 pp., Margolis L.B., Bergelson L.D. Liposomes and their interaction with cells. M., 1986. 240 S.). Providing support and nutrition to epithelial cells and glands, the connective tissue is closely connected with muscle tissue and blood vessels (Gladkikh N.N. Clinical and pathogenetic aspects of changes in the hemostatic system with congenital dysplasia of the connective tissue / Η.N. Gladkikh, A.V. Yagoda / / Hematology and transfusiology. - 2007. -
В основе развития злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез лежит нарушение метаболизма периферических тканей организма и снижение чувствительности их к репродуктивным гормонам. Наследственные нарушения соединительной ткани связаны с состоянием тромботической готовности крови (Суханова Г.А. Тромботические мезенхимальные дисплазии и их связь с другими тромбофилиями. / Г.А. Суханова, З.С. Баркаган, Ε.Ф. Котовщикова. // Гематология и трансфузиология. - 2003. - №6. - С. 13-14). Генетические нарушения в работе онкогенов и антионкогенов, участвующих в контроле клеточного цикла и в репарации ДНК, являются фундаментальными в этиологии подавляющего большинства злокачественных опухолей человека (Горбунова В.Н. Генетика человека с основами медицинской генетики. - М.: Академия, 2012. - 240 с.; Горбунова В.Н., Имянитов Е.Н. Генетика и канцерогенез. Уч. пособие. СПб. 2007. - 57 с.). Длительно существующая наклонность к тромбозу в сосудистом русле, нарушение сбалансированного взаимодействия железистого эпителия репродуктивных органов и экстрацеллюлярного матрикса - стромы органов, сосудов и эпителия, обеспечивающих нормальное функционирование и противоопухолевую локальную защиту в сочетании с генетически обусловленным нарушением коллагенообразования стромально-сосудистого компонента репродуктивных органов приводят к десенситизации рецепторов и иммунному дисбалансу, что сопровождается возникновением злокачественных новообразований.The basis for the development of malignant neoplasms of the cervix and body of the uterus, ovaries and mammary glands is a violation of the metabolism of peripheral tissues of the body and a decrease in their sensitivity to reproductive hormones. Hereditary connective tissue disorders are associated with the state of thrombotic readiness of the blood (Sukhanova G.A. Thrombotic mesenchymal dysplasias and their relationship with other thrombophilia. / G.A. Sukhanova, Z.S. Barkagan, Ε.F. Kotovschikova. // Hematology and transfusiology . - 2003. - No. 6. - S. 13-14). Genetic abnormalities in the work of oncogenes and anti-oncogenes involved in the control of the cell cycle and in DNA repair are fundamental in the etiology of the vast majority of human malignant tumors (Gorbunova V.N. Human genetics with the basics of medical genetics. - M.: Academy, 2012. - 240 p.; Gorbunova V.N., Imyanitov E.N. Genetics and carcinogenesis. Textbook. St. Petersburg. 2007. - 57 p.). A long-existing tendency to thrombosis in the vascular bed, a violation of the balanced interaction of the glandular epithelium of the reproductive organs and extracellular matrix - stroma of organs, blood vessels and epithelium, which ensure normal functioning and antitumor local protection in combination with a genetically caused collagen formation disorder of the stromal-vascular component of reproductive organs receptors and immune imbalance, which is accompanied by the appearance of Qualitative neoplasms.
В обеспечении противоопухолевой защиты участвует система врожденного (неспецифического) иммунитета (субклассы Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов). NK-клетки (естественные киллеры) способствуют развитию вторичного (специфического) иммунного ответа (Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. М., - МИА - 2010 - С. 295-299) и выделяют цитотоксический фактор, разрушающий раковую клетку (Бергельсон Л.Д. Гликолипиды и противоопухолевый иммунитет. Наука и человечество. М., «Знание». - 1988. - С. 159-169). Наряду с системой комплемента в локусе системы HLA, неспецифическими медиаторами (интерферонами, интерлейкинами), к системе врожденного иммунитета относятся моноциты, которые выступают как источники дендритных клеток и участники механизмов иммунологической толерантности в организме (Генерирование дендритных клеток из моноцитарных предшественников дендритных клеток с помощью gm-csf в отсутствие дополнительных цитокинов. www.findpatent.ru/patent/236/2364625.html.). Активация моноцитов ассоциирована с увеличением уровня цитокинов (IL-8, IL-6, TNF-альфа) и последующей стимуляцией активности и пролиферации Т-лимфоцитов периферической крови.The system of innate (non-specific) immunity (subclasses of T-lymphocytes and B-lymphocytes) is involved in providing antitumor protection. NK cells (natural killers) contribute to the development of a secondary (specific) immune response (Sidelnikova V.M., Sukhikh G.T. Miscarriage. M., MIA - 2010 - S. 295-299) and secrete a cytotoxic factor that destroys cancer cell (Bergelson L.D. Glycolipids and antitumor immunity. Science and humanity. M., “Knowledge”. - 1988. - S. 159-169). Along with the complement system at the locus of the HLA system, non-specific mediators (interferons, interleukins), the system of innate immunity includes monocytes that act as sources of dendritic cells and are participants in the mechanisms of immunological tolerance in the body (Generating dendritic cells from monocytic dendritic cell precursors using gm- csf in the absence of additional cytokines. www.findpatent.ru/patent/236/2364625.html.). Activation of monocytes is associated with an increase in the level of cytokines (IL-8, IL-6, TNF-alpha) and subsequent stimulation of the activity and proliferation of peripheral blood T-lymphocytes.
Выявление степени риска у пациенток с ННСТ, генетическими и анамнестическими факторами тромбогенного риска (ФТР) позволяет расширить объем диагностических мероприятий и клинических исследований, что способствует снижению заболеваемости злокачественными новообразованиями шейки и тела матки, яичников и молочных желез.Identification of the degree of risk in patients with NNST, genetic and anamnestic thrombogenic risk factors (FTR) allows to expand the scope of diagnostic measures and clinical studies, which helps to reduce the incidence of malignant neoplasms of the cervix, ovary and mammary glands.
Известен способ прогнозирования Коваленко Т.Ф., Ванюшевой О.В., Шилова И.А., Сосина Д.В. и др., представленный в работе «Промоторы генов MTHFR при гипергомоцистеинемии и Ген фосфотензина - супрессора опухолей (PTEN) при злокачественных и доброкачественных опухолях эндометрия и яичников» (Биоорганическая Химия. 2006. - Т. 32. N 4. С. 414-423).A known forecasting method is Kovalenko T.F., Vanyusheva O.V., Shilova I.A., Sosina D.V. et al., presented in the work “MTHFR gene promoters for hyperhomocysteinemia and the Phosphotensin - tumor suppressor (PTEN) gene for malignant and benign tumors of the endometrium and ovaries” (Bioorganic Chemistry. 2006. - T. 32.
PTEN в локусе 10q23.3 хромосомы кодирует тирозиновую фосфатазу, которая выступает как антионкобелок и обеспечивает контроль за пролиферацией клеток и внедрением их в соседние ткани (Song M.S., Salmena L., Pandolfi P.P. The functions and regulation of the PTEN tummour suppressor // Nat. Rev. Moll. Cell. Biol. - 2012. - B 5. - T. 13. - C. 283-296). Авторами доказано, что модификации промоторов генов MTHFR при гипергомоцистеинемии и промотора гена PTEN возникают в результате ошибочного метилирования, преобладание которых служит маркером риска возникновения злокачественных опухолей эндометрия и яичников.PTEN at the locus 10q23.3 of the chromosome encodes tyrosine phosphatase, which acts as an anti-protein and provides control over the proliferation of cells and their introduction into neighboring tissues (Song MS, Salmena L., Pandolfi PP The functions and regulation of the PTEN tummour suppressor // Nat. Rev. Moll. Cell. Biol. - 2012 .--
Недостатком данной работы является то, что авторы не учитывали участие соединительнотканных структур организма в механизме противоопухолевой защиты и не сопоставляли полученные результаты с признаками ННСТ и ФТР. В работе указаны результаты определения промоторов генов MTHFR при гипергомоцистеинемии и PTEN при злокачественных новообразованиях эндометрия и яичников у женщин, и не представлены результаты исследования определения промоторов генов MTHFR при гипергомоцистеинемии и PTEN у пациенток с ННСТ и ФТР. Дефицит MTHFR приводит к снижению метилирования ДНК и активации онкогенов. Аномальное метилирование, снижение общего уровня метилирования генома и увеличение степени злокачественности опухоли может привести к экспрессии клеточных онкогенов (Esteller Μ., Corn PG., Baylin SB, Herman JG., et al. A gene Hypermethylation profile of human cancer. Cancer Res. 2001. 61 (8); 3225 - 9). Для опухолей молочной железы, яичников, шейки и тела матки показана корреляция между снижением общего уровня метилирования генома (недостаточного присоединения метальной группы к цитозину в молекуле ДНК) и увеличением степени злокачественности опухоли (Шуматова Т.А., Приходченко Н.Г., Оденбах Л.А., Ефремова И.В. Роль метилирования ДНК и состояния фолатного обмена в развитии патологических процессов в организме человека. Тихоокеанский мед. журнал. 2013. №4. С. 39-43).The disadvantage of this work is that the authors did not take into account the participation of connective tissue structures of the body in the mechanism of antitumor protection and did not compare the results with signs of NNST and FTF. The results of determining the promoters of MTHFR genes in case of hyperhomocysteinemia and PTEN in malignant neoplasms of the endometrium and ovaries in women are presented, and the results of the study of determining the promoters of MTHFR genes in case of hyperhomocysteinemia and PTEN in patients with NNST and FTR are not presented. MTHFR deficiency leads to a decrease in DNA methylation and activation of oncogenes. Abnormal methylation, a decrease in the overall level of genome methylation and an increase in the degree of tumor malignancy can lead to the expression of cell oncogenes (Esteller Μ., Corn PG., Baylin SB, Herman JG., Et al. A gene Hypermethylation profile of human cancer. Cancer Res. 2001 .61 (8); 3225 - 9). For tumors of the mammary gland, ovaries, cervix, and uterine body, a correlation is shown between a decrease in the total level of genome methylation (insufficient attachment of the metal group to cytosine in the DNA molecule) and an increase in the degree of tumor malignancy (Shumatova T.A., Prikhodchenko N.G., Odenbakh L. .A., Efremova IV The role of DNA methylation and folate metabolism in the development of pathological processes in the human body. Pacific Medical Journal. 2013. No. 4. P. 39-43).
Задачей изобретения является создание способа прогнозирования риска возникновения злокачественных новообразований женских половых органов и молочных желез по совокупности фенотипических и висцеральных признаков ННСТ с генетическими, анамнестическими факторами тромбогенного риска и клиническими данными.The objective of the invention is to provide a method for predicting the risk of malignant neoplasms of the female genital organs and mammary glands by the totality of phenotypic and visceral signs of NNST with genetic, anamnestic thrombogenic risk factors and clinical data.
Достигаемый результат - Повышение точности прогнозирования степени риска возникновения злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез у женщин.Achievement - Increased accuracy in predicting the degree of risk of malignant neoplasms of the cervix and body of the uterus, ovaries and mammary glands in women.
Сущность изобретения состоит в том, что у женщин репродуктивного возраста при выявлении как минимум одного фенотипического и/или висцерального признаков ННСТ в разных системах и органах, как минимум одного генетического и как минимум одного анамнестического факторов тромбогенного риска и инфицирования генитального тракта, определяется степень риска (низкая, средняя и высокая) и проводится клиническое обследование для раннего выявления маркеров злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез.The essence of the invention lies in the fact that in women of reproductive age, when at least one phenotypic and / or visceral signs of NNST are detected in different systems and organs, at least one genetic and at least one anamnestic factors of thrombogenic risk and infection of the genital tract, the degree of risk is determined ( low, medium and high) and a clinical examination is being conducted for the early detection of markers of malignant neoplasms of the cervix and body of the uterus, ovaries and mammary glands.
Совокупная оценка риска злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез у женщин с ННСТ заключается в вычислении баллов представительства генетических факторов тромбогенного риска, анамнестических данных и клинических признаков:The combined risk assessment of malignant neoplasms of the cervix and body of the uterus, ovaries and mammary glands in women with NNST consists in calculating the representation of genetic factors of thrombogenic risk, anamnestic data and clinical signs:
I генетические факторы тромбогенного риска - промоторы (мутации и полиморфизмы) генов, предрасполагающих к тромбозу: F5 Лейден (1691G>А, А/A), FII (20210G>A, А/А), гена MTHFR (С677>Т, Т/Т) и гена PAI 1 (5G>4G, А/А);I genetic factors of thrombogenic risk - promoters (mutations and polymorphisms) of genes predisposing to thrombosis: F5 Leiden (1691G> A, A / A), FII (20210G> A, A / A), MTHFR gene (C677> T, T / T) and the
II анамнестические данные - семейный тромботический (у ближайших кровных родственников 1-й и 2-й степени родства (сибсы, полусибсы, родители, прародители) - инфаркт миокарда, инсульт, тромбоэмболические осложнения, флеботромбоз), онкологический (злокачественные новообразования соматических и репродуктивных органов), личный тромботический анамнез (ишемические состояния головного мозга, мигрень, цефалгии); гинекологический отягощенный анамнез (расстройства менструаций (РМ), воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), репродуктивные потери (неразвивающаяся беременность (НБ), антенатальная гибель плода (АГП)), акушерский анамнез (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), преэклампсия (ПЭ), задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП));II anamnestic data - family thrombotic (in the closest blood relatives of the 1st and 2nd degree of kinship (siblings, half-siblings, parents, grandparents) - myocardial infarction, stroke, thromboembolic complications, phlebothrombosis), oncological (malignant neoplasms of somatic and reproductive organs) personal thrombotic history (ischemic conditions of the brain, migraine, cephalgia); gynecological burdened history (menstruation disorders (RM), inflammatory diseases of the pelvic organs (PID), reproductive losses (non-developing pregnancy (NI), antenatal fetal death (AHP)), obstetric history (premature detachment of a normally located placenta (PENRPP) PE), intrauterine growth retardation (FGR));
III клинические признаки -III clinical signs -
1) состояние тромботической готовности крови (признаки гиперкоагуляции во внутреннем (укорочение АПТВ) или внешнем пути (укорочение ПТВ) свертывания, изменения тромбоцитарного гемостаза в сторону усиления агрегационной активности тромбоцитов выше референсных значений, угнетение фибринолиза и продукции естественных антикоагулянтов (снижение активности протеина С и антитромбина III менее референсных значений),1) the state of thrombotic readiness of the blood (signs of hypercoagulation in the internal (shortening of the APTT) or external pathway (shortening of the PTV) coagulation, changes in platelet hemostasis towards increased platelet aggregation activity above reference values, inhibition of fibrinolysis and the production of natural anticoagulants and decreased protein activity III less reference values),
2) снижение пролиферативной активности NK-клеток в смешанной культуре лимфоцитов и количества моноцитов периферической крови менее референсных значений,2) a decrease in the proliferative activity of NK cells in a mixed culture of lymphocytes and the number of peripheral blood monocytes of less than reference values,
3) наличие ДНК возбудителей бактериально-вирусных инфекций в отделяемом мочеполовых органов: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium, Herpes simplex 1, 2 типа, Human papilloma virus (16, 18, 31, 33, 35, 36, 45, 51, 52, 58 тип), Cytomegalovirus,3) the presence of DNA of causative agents of bacterial-viral infections in the excreted urogenital organs: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium,
4) отклонения репродуктивных гормонов крови (значения эстрадиола, прогестерона ниже референсных, значения пролактина выше референсных),4) deviations of the reproductive hormones of the blood (estradiol, progesterone below the reference, prolactin above the reference),
5) изменения эхографических параметров шейки матки (кисты, гиперплазия эндоцервикса, полипы), тела матки (гиперплазия эндометрия, полипы эндометрия, миоматозные узлы), яичников (кисты и кистозные образования, эндометриоидные гетеротопии), молочных желез (кисты и фиброаденомы).5) changes in the echographic parameters of the cervix (cysts, endocervix hyperplasia, polyps), uterine body (endometrial hyperplasia, endometrial polyps, myomatous nodes), ovaries (cysts and cystic formations, endometrioid heterotopies), mammary glands (cysts and fibroadenomas).
Разработана прогностическая таблица факторов риска возникновения злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников, молочных желез.A prognostic table of risk factors for malignant neoplasms of the cervix and body of the uterus, ovaries, and mammary glands has been developed.
Пояснение к прогностической таблице: Генетические: однонуклеотидные замены в генах (мутации или полиморфизмы генов белков свертывания крови): 0 - нет полиморфизма, 1 балл - гетерозигота (норма/мутация); 2 балла - гомозигота (мутация /мутация). Семейный тромботический, онкологический анамнез: 0 балла - нет тромбозов или онкологических заболеваний, 1 балл - заболевание у одного из родителей или прародителей, 2 балла - заболевание у одного родителя и одного прародителя. Личный анамнез (тромбоз): 0 баллов - нет, 1 балл - ишемические атаки, флеботромбоз. Гинекологический анамнез: ВЗОМТ, РМ: 0 - баллов - нет расстройств менструаций или ВЗОМТ; 1 балл - РМ или ВЗОМТ, 2 балла - РМ и ВЗОМТ; Акушерский анамнез: 0 баллов - нет ПЭ, ПОНРП, ЗВРП, 1 балл - ПЭ или ПОНРП или ЗВРП, 2 балла - 2 и более осложнений беременности; Репродуктивный анамнез: 0 баллов - нет репродуктивных потерь, 1 балл - неразвивающаяся беременность (НБ) или антенатальная гибель плода (АГП), 2 балла - НБ и АГП. Клинические: Гематологические: состояние тромботической готовности (СТГ): 0 баллов - нет, 1 балл во время беременности, 2 балла - вне и во время беременности. Иммунологические: (количество NK-клеток, моноцитов периферической крови): 0 баллов - нет изменений в количестве NK-клеток и моноцитов периферической крови, 1 балл - отклонения в количестве NK-клеток или моноцитов, 2 балла - отклонения в количестве NK-клеток и моноцитов. Гормональные: уровень эстралиола, прогестерона, пролактина: 0 баллов - нет отклонений, 1 балл - отклонения в уровне одного из параметров, 2 балла - отклонения в уровне 2-х и более параметров. Бактериально-вирусное инфицирование генитального тракта (БВИ) - 1 балл - ДНК 1 возбудителя, 2 балла - ДНК 2 возбудителей, 3 балла - ДНК 3 и более возбудителей в течение жизни. Эхографические: 0 баллов - нет изменений, 1 балл - изменения стромы органов без изменений эпителия, 2 балла - изменения стромы и эпителия органов.Explanation of the prognostic table: Genetic: single nucleotide substitutions in genes (mutations or polymorphisms of blood coagulation protein genes): 0 - no polymorphism, 1 point - heterozygote (norm / mutation); 2 points - homozygote (mutation / mutation). Family thrombotic, oncological history: 0 point — no thrombosis or cancer, 1 point — disease in one of the parents or grandparents, 2 points — disease in one parent and one grandparent. Personal history (thrombosis): 0 points - no, 1 point - ischemic attacks, phlebothrombosis. Gynecological history: PID, PM: 0 - points - no menstrual disorders or PID; 1 point - RM or VZOMT, 2 points - RM and VZOMT; Obstetric history: 0 points - no PE, POPS, ZVRP, 1 point - PE or POPS or ZVRP, 2 points - 2 or more pregnancy complications; Reproductive history: 0 points - no reproductive losses, 1 point - non-developing pregnancy (NI) or antenatal fetal death (AHP), 2 points - NN and AHP. Clinical: Hematological: state of thrombotic readiness (STH): 0 points - no, 1 point during pregnancy, 2 points - outside and during pregnancy. Immunological: (number of NK cells, peripheral blood monocytes): 0 points - no changes in the number of NK cells and peripheral blood monocytes, 1 point - deviations in the number of NK cells or monocytes, 2 points - deviations in the number of NK cells and monocytes. Hormonal: estraliol, progesterone, prolactin levels: 0 points - no deviations, 1 point - deviations in the level of one of the parameters, 2 points - deviations in the level of 2 or more parameters. Bacterial-viral infection of the genital tract (BVI) - 1 point -
Обоснование предлагаемого способа.The rationale for the proposed method.
Комплексное обследование 365 женщин включало оценку ННСТ (фенотипических и висцеральных признаков), анамнестических данных и клинических факторов тромбогенного риска (ФТР).A comprehensive examination of 365 women included an assessment of NNST (phenotypic and visceral signs), anamnestic data, and clinical factors of thrombogenic risk (FTR).
В дизайне исследования были определены 4 группы:In the design of the study, 4 groups were identified:
Группа 1 - пациентки с признаками ННСТ и ФТР в анамнезе и их родственники,Group 1 - patients with a history of NNST and FTF and their relatives,
группа 2 - пациентки с ННСТ и без ФТР и их родственники,group 2 - patients with NNST and without FTF and their relatives,
группа 3 - пациентки без ННСТ и ФТР и их родственники,group 3 - patients without NNST and FTR and their relatives,
группа 4 - пациентки без признаков ННСТ и с ФТР в анамнезе и их родственники.group 4 - patients with no signs of NNST and with PTR history and their relatives.
Оценка фенотипических и висцеральных признаков ННСТ и выделение пациенток в группу обследования проводилось в соответствии с документом: Оганов Р.Г. Проект рекомендаций по наследственным нарушениям соединительной ткани. М., 2013. Assessment of phenotypic and visceral signs of NNST and the selection of patients in the examination group was carried out in accordance with the document: Oganov R.G. Draft recommendations on hereditary connective tissue disorders. M., 2013.
Определение генетических факторов тромбогенного риска - мутаций и полиморфизмов генов, предрасполагающих к тромбозу, проведено в режиме реального времени (Real-Time PCR) с использованием конкурирующих TaqMan-зондов, комплементарным полиморфным участками ДНК в плазме крови методом полимеразной цепной реакции на оборудовании ООО «НПО ДНК-Технология» (Россия): F5 Лейден (1691G>A, А/А), FII (20210G>А, А/А), гена MTHFR (С677>Т, Т/Т) и гена PAI 1 (5G>4G, А/А).Determination of genetic factors of thrombogenic risk - mutations and polymorphisms of genes predisposing to thrombosis was carried out in real time (Real-Time PCR) using competing TaqMan probes, complementary polymorphic DNA sections in blood plasma by polymerase chain reaction using equipment of NPO DNA DNA LLC -Technology ”(Russia): F5 Leiden (1691G> A, A / A), FII (20210G> A, A / A), MTHFR gene (C677> T, T / T) and
Определение анамнестических факторов рискаIdentification of anamnestic risk factors
Характеристика семейного (тромботических и онкологических заболеваний) у 4280 ближайших кровных родственников женщин - 1-й (мать и отец), 2-й, 3-й степени родства (праматери и праотцы, родные дяди, тети, сибсы, полусибсы), личного (ишемические состояния головного мозга, мигрень, цефалгии), гинекологического (расстройства менструаций, воспалительные заболевания органов малого таза), акушерского (преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития плода), репродуктивного анамнеза (неразвивающаяся беременность, антенатальная гибель плода), осуществлена с использованием выкопировки данных амбулаторно-поликлинической документации.Family characteristics (thrombotic and oncological diseases) in 4280 closest blood relatives of women - 1st (mother and father), 2nd, 3rd degree of kinship (foremothers and forefathers, uncles, aunts, siblings, half-siblings), personal ( ischemic conditions of the brain, migraine, cephalgia), gynecological (menstruation disorders, inflammatory diseases of the pelvic organs), obstetric (preeclampsia, premature detachment of a normally located placenta, intrauterine growth retardation), reproductive history (non-development ongoing pregnancy, antenatal fetal death), carried out using a copy of the data of outpatient documentation.
Определение клинических факторов тромбогенного рискаDetermination of clinical thrombogenic risk factors
О состоянии хронической тромботической готовности (СТГ) у пациенток с клиническими признаками ННСТ, ассоциированными с повышенным риском тромбообразования, судили по показателям системы гемостаза (Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб. ФормаТ. - 2006. 209 с.). Взятие венозной крови осуществлялось из локтевой вены в пробирки VACUETTE с буферным раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Кровь центрифугировали при 1400g в течение 15 мин при комнатной температуре. Для исследования агрегации тромбоцитов получали богатую тромбоцитами плазму после центрифугирования крови при 160g в течение 7 мин.The state of chronic thrombotic readiness (STH) in patients with clinical signs of NNST associated with an increased risk of thrombosis was judged by indicators of the hemostasis system (Momot A.P. Pathology of hemostasis. Principles and algorithms of clinical and laboratory diagnostics. St. Petersburg. Form T. - 2006. 209 p.). Venous blood was taken from the ulnar vein into VACUETTE tubes with a buffer solution of sodium citrate in a ratio of 9: 1. Blood was centrifuged at 1400g for 15 min at room temperature. To study platelet aggregation, platelet-rich plasma was obtained after centrifuging the blood at 160 g for 7 minutes.
Анализ сосудисто-тромбоцитарного гемостаза получен при исследовании агрегационной функции тромбоцитов с автоматическим определением количества тромбоцитов периферической крови с использованием индукторов АДФ (2 мкМ, 0,1 мкМ), коллаген, адреналин, ристомицин, арахидоновая кислота (реагенты фирмы «Технология-Стандарт», Россия) на оптическом агрегометре Chronolog 490-4D (компания Chronolog Corporation, США).An analysis of vascular platelet hemostasis was obtained by studying the aggregation function of platelets with automatic determination of the number of peripheral blood platelets using inducers of ADP (2 μM, 0.1 μM), collagen, adrenaline, ristomycin, arachidonic acid (reagents from Technologiya Standart, Russia ) on an optical Chronolog 490-4D aggregometer (company Chronolog Corporation, USA).
Исследование параметров плазменно-коагуляционного гемостаза у женщин проведено с использованием автоматического коагулометра Sysmex СА-1500 с применением набора реагентов фирмы Siemens/Германия методом скрининговых коагуляционных тестов (АПТВ (активированное парциальное тромбопластиновое время), ПТВ (протромбиновое время)).The parameters of plasma coagulation hemostasis in women were studied using a Sysmex CA-1500 automatic coagulometer using a set of reagents from Siemens / Germany using the method of screening coagulation tests (APTT (activated partial thromboplastin time), PTV (prothrombin time)).
Определение маркеров тромбинемии проводилось по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в тесте с орто-фенантролином, времени самосборки фибрин-мономеров (ВСФМ) для распознавания нарушений на конечном этапе свертывания с оценкой дисфибриногенемии.Markers of thrombinemia were determined by the level of soluble fibrin-monomer complexes (RFMC) in the test with ortho-phenanthroline, self-assembly time of fibrin-monomers (VSFM) for recognition of violations at the final stage of coagulation with an assessment of dysfibrinogenemia.
Измерение эндогенного тромбинового потенциала, характеризующего динамику образования тромбина, проводилось с помощью теста генерации тромбина, который измеряет динамику как образования, так и инактивации тромбина, использовался флюориметр Fluoroskan Ascent «ThermoFisher SCIENTIFIC» (Финляндия), с программным обеспечением «Thrombinoscope 3.0.0.26». Коагуляция исследуемой плазмы крови осуществлялась в присутствии 5 пмоль тканевого фактора и 4 мкмоль фосфолипидов (Besser Μ., Baglin С., Luddington R. et al. High rate of unpro voced recurrent venous thrombosis in assotiated with high thrombin - generation potential in a prospective cohort study. J. Thromb. Haemost. 2008; 6 (10): 1720-1725).Measurement of the endogenous thrombin potential characterizing the dynamics of thrombin formation was carried out using the thrombin generation test, which measures the dynamics of both the formation and inactivation of thrombin, a Fluoroskan Ascent fluorometer ThermoFisher SCIENTIFIC (Finland), with the Thrombinoscope 3.0.0.26 software, was used. Coagulation of the studied blood plasma was carried out in the presence of 5 pmol of tissue factor and 4 μmol of phospholipids (Besser Μ., Baglin C., Luddington R. et al. High rate of unpro voced recurrent venous thrombosis in assotiated with high thrombin - generation potential in a prospective cohort study. J. Thromb. Haemost. 2008; 6 (10): 1720-1725).
Для оценки антикоагулянтного потенциала крови использовались хромогенные методы определения активности антитромбина III (ATIII) и протеина C с применением тест-систем фирмы «Технология Стандарт» (Россия) и «Siemens» (Германия) соответственно.To assess the anticoagulant potential of blood, chromogenic methods were used to determine the activity of antithrombin III (ATIII) and protein C using test systems from Technologiya Standart (Russia) and Siemens (Germany), respectively.
Фибринолитическая активность плазмы оценивалась в коагуляционном тесте XIIa-зависимого фибринолиза с применением реагентов фирмы «Технология Стандарт» (Россия), активность плазминогена - хромогенным методом с применением тест-системы той же фирмы.Plasma fibrinolytic activity was evaluated in a coagulation test of XIIa-dependent fibrinolysis using reagents from Technologiya Standart (Russia), plasminogen activity using a chromogenic method using a test system from the same company.
Определение концентрации и пролиферативной активности NK-клеток периферической крови в смешанной культуре лимфоцитов с фенотипом лимфоцитов CD56+16+; CD56+16-, отражающих степень иммунного ответа и скорость синтеза ДНК, проводилось методом иммуноферментного анализа с помощью моноклональных антител к структурам СД-56+16+; СД-56+16-. Определение количества моноцитов в периферической крови производилось с использованием гематологического анализатора.Determination of the concentration and proliferative activity of peripheral blood NK cells in a mixed culture of lymphocytes with the CD56 + 16 + lymphocyte phenotype; CD56 + 16-, reflecting the degree of the immune response and the rate of DNA synthesis, was carried out by enzyme-linked immunosorbent assay using monoclonal antibodies to the structures of SD-56 + 16 +; SD-56 + 16-. The determination of the number of monocytes in the peripheral blood was carried out using a hematological analyzer.
Определение гормональной полноценности менструального цикла проводилось на 2-й день по уровню ЛГ, ФСГ, пролактина и эстрадиола и на 22-й день по уровню прогестерона в плазме крови.The determination of the hormonal usefulness of the menstrual cycle was carried out on the 2nd day by the level of LH, FSH, prolactin and estradiol and on the 22nd day by the level of progesterone in the blood plasma.
Измерение эхографических параметров шейки и тела матки, яичников и молочных желез проводилось по общепринятой методике ультразвуковым сканером «HAWC-2102» с допплерометрической приставкой с оценкой размеров и строения эндоцервикса, миометрия, эндометрия, состояния стромы и фолликулов яичников, стромы и эпителия протоков молочных желез.The echographic parameters of the cervix and body of the uterus, ovaries and mammary glands were measured according to the generally accepted method by the HAWC-2102 ultrasound scanner with a Dopplerometer with the size and structure of the endocervix, myometrium, endometrium, stroma and follicle status of the ovaries, stroma and epithelium of the mammary ducts.
Выявление ДНК Herpes simplex 1, 2 типа, Cytomegalovirus, Human papilloma virus 16, 18, 31, 33, 35, 36, 45, 51, 52, 58 тип, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum осуществлялось методом полимеразной цепной реакции.Detection of DNA of
Семейный тромботический анамнез был выявлен у 72,5% пациенток 1 группы, у 28,9% - 2, у 19,4% - 3 и у 33,3% - 4 групп. Злокачественные новообразования репродуктивных органов обнаружены в семье каждой третьей пациентки с ННСТ и ФТР (36,3%), у 23,9% - 2, у 10,2% - 3 и у 25,0% - 4 группы. При этом отмечена тенденция к «омоложению» рака органов репродуктивной системы: рак яичников, шейки матки и аденокарцинома эндометрия выявлены уже в возрасте репродукции только у матерей пациенток 1 группы. Частота рака репродуктивных органов на 1000 населения в 1 группе оказалась наивысшей (p<0,0001) у женщин 1-го и 2-го поколения (95,0 и 56,0), во 2, 3 и 4 группе соответственно меньше (42,0 и 49,0; 10,0 и 20,0; 35,0 и 45,0).A family thrombotic history was detected in 72.5% of patients of the 1st group, in 28.9% - 2, in 19.4% - 3 and in 33.3% - 4 groups. Malignant neoplasms of the reproductive organs were found in the family of every third patient with NNST and FTF (36.3%), in 23.9% - 2, in 10.2% - 3 and in 25.0% - 4 groups. At the same time, a tendency toward “rejuvenation” of cancer of the reproductive system organs was noted: ovarian, cervical cancer, and endometrial adenocarcinoma were detected at the age of reproduction only in mothers of patients of
У пациенток с ННСТ и ФТР при проведении статистического двумерного кросс-спектрального анализа Фурье, определяющего корреляцию между частотой злокачественных новообразований и изменениями в геноме пациенток, оказалось, что при идентичной частоте носительства мутаций и полиморфизмов генов, предрасполагающих к тромбозу, выявлено статистически большее (p<0,0001) количество злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез у кровных родственников 1 и 2 поколения. Частота рака молочных желез (РМЖ) у женщин с ННСТ и носительством полиморфизма в гене MTHFR (С677Т С/Т, Т/Т) в 9 раз, в гене ингибитора активатора плазминогена PAI-I (675 5G/4G, 5А/А) в 6,2 раза выше, частота рака тела матки (РТМ) у женщин с ННСТ и носительством полиморфизма в гене MTHFR (С677Т С/Т, Т/Т) в 5,9 раз, в гене ингибитора активатора плазминогена PAI-I (675 5G/4G, 5А/А) в 5,1 раза оказалась выше по сравнению с пациентками без ННСТ.When performing statistical two-dimensional Fourier cross-spectral analysis of Fourier, which determines the correlation between the frequency of malignant neoplasms and changes in the genome of patients, in patients with NNST and FTF, it turned out that with an identical frequency of carriage of mutations and polymorphisms of genes predisposing to thrombosis, a statistically greater (p < 0.0001) the number of malignant neoplasms of the cervix and body of the uterus, ovaries and mammary glands in blood relatives of the 1st and 2nd generation. The frequency of breast cancer (BC) in women with HNST and carriage of polymorphism in the MTHFR gene (C677T C / T, T / T) is 9 times higher, in the gene for plasminogen activator inhibitor PAI-I (675 5G / 4G, 5A / A) 6.2 times higher, the frequency of cancer of the uterus of the uterus (RTM) in women with HNST and carriage of polymorphism in the MTHFR gene (C677T C / T, T / T) is 5.9 times higher in the plasminogen activator inhibitor gene PAI-I (675 5G / 4G, 5A / A) was 5.1 times higher compared to patients without NNST.
На рисунках приведена частота возникновения злокачественных новообразований, зависящая от частоты носительства промоторов указанных генов, предрасполагающих к тромбозу у кровных родственниц пациенток с ННСТ.The figures show the incidence of malignant neoplasms, depending on the frequency of carriage of promoters of these genes predisposing to thrombosis in blood relatives of patients with NNST.
На рис. 1а, б показана при проведении двумерного кросс-спектрального анализа Фурье частота рака молочной железы у родственниц пациенток с ННСТ и с полиморфизмом MTHFR (n=82) и у родственниц пациенток без ННСТ и с полиморфизмом MTHFR (n=24). На рис. 1в, г показана при проведении двумерного кросс-спектрального анализа Фурье частота рака тела матки у родственниц пациенток с ННСТ и с полиморфизмом PAI-1 (n=82) и у родственниц пациенток с полиморфизмом PAI-1 без ННСТ (n=24).In fig. 1a, b, when performing a two-dimensional cross-spectral Fourier analysis, the frequency of breast cancer in the relatives of patients with NNST and with MTHFR polymorphism (n = 82) and in the relatives of patients without NNST and with MTHFR polymorphism (n = 24). In fig. 1c, d, when performing a two-dimensional cross-spectral Fourier analysis, the frequency of cancer of the uterine body in relatives of patients with NNST and with polymorphism PAI-1 (n = 82) and in relatives of patients with polymorphism PAI-1 without NNST (n = 24).
В ходе исследования установлено, что 97,4% пациенток с ННСТ и ФТР являются носителями промоторов генов, обусловливающих склонность к тромбозу, что достоверно выше (p<0,01), чем у женщин 2, 3 и 4 групп соответственно (91,0%, 74,2% и 87,5%). Расстройства менструаций в анамнезе указали 50,2% пациенток 1 группы и 35,3% пациенток 4 группы.The study found that 97.4% of patients with NNST and FTR are carriers of gene promoters causing a tendency to thrombosis, which is significantly higher (p <0.01) than in women of
Пациентки из 1 группы чаще указали на осложнения при первой беременности (p<0,001), осложненное течение последней беременности в виде наклонности к тромбозам (15,1%), по сравнению со 2, 3 и 4 группой (соответственно 11,3%, 0 и 8,3%): преэклампсия (ПЭ) - 36,3%, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) - (2,4%), задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП) (29,3%) по сравнению с 2, 3 и 4 группой, в которых ПЭ - 2,3%, 0, 2,6%, ПОНРП отсутствовала, а ЗВРП составила соответственно 25,8%; 2,8% и 11,8%. Каждая вторая пациентка с ННСТ и лишь каждая шестая без ННСТ имела воспалительные заболевания наружных и внутренних половых органов до первой беременности: ВЗОМТ в форме эндометрита и/или сальпингоофорита в молодом репродуктивном возрасте имели 15,9% пациенток 1 группы и 9,6% - 2 группы, что достоверно чаще, чем у молодых женщин, не имевших признаков ННСТ (p<0,0001), цервицит и вагинит в 1,6 раза чаще, чем во 2 группе, в 6 раз чаще, чем в 3 группе (без ННСТ и ФТР) и в 13 раз чаще, чем в 4 группе. ДНК Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium (20,7), Citomegalovirus, Herpes simplex 1, 2 типа, Human papilloma virus (16, 18, 31, 33, 35, 36, 45, 51, 52, 58 тип), (6,1 и 5,3%), в цервикальном канале в 1 группе больных выявлены в 2,5 раза чаще, чем у пациенток 3 и 4 групп соответственно (18,8; 7,3 и 15,5%), (4,4%; 3,7 и 3,3%) и (1,3; 1,2% и 2,2%). При этом инфицирование цервикального эпителия онкогенными подтипами Human papilloma virus в 1 группе пациенток в 4 и более раза превысило таковые у первобеременных без расстройств менструаций.Patients from
Анализ исследования системы гемостаза выявил состояние тромботической готовности, характеризующееся увеличением агрегационной активности тромбоцитов у пациенток с ННСТ в 1 и 2 группе (28,2% и 25,7%) по сравнению с пациентками 3 и 4 группы соответственно (16,0% и 16,7%); активацию внешнего (38,5 и 35,7%) и внутреннего путей свертывания плазменного звена крови (34,6 и 25,0%) по сравнению с 3 и 4 группой (9,5 и 15,8%) и (9,5 и 31,5%); повышение количества растворимого фибрина (РФМК) в плазме (35,3 и 37,5%) и укорочение времени самосборки фибрин-мономера (ВСФМ) (45,7 и 9,8%), по сравнению с 3 и 4 группой соответственно (4,0 и 13,6%) и (25,7% и 6,7%). Угнетение XIIa зависимого фибринолиза (p<0,01) в 1 и 2 группе (9,1 и 16,7%) и дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбин III) (6,5 и 2,2%), в 3 и 4 группе отсутствовали, нарушения в системе протеина C (27,6 и 22,0%) в 1 и 2 группе, в 3 и 4 группе (11,8% и 8,3%).Analysis of the study of the hemostatic system revealed a state of thrombotic readiness, characterized by an increase in platelet aggregation activity in patients with NNST in
Доля пациентов с ННСТ и ФТР с высоким эндогенным тромбиновым потенциалом (ЭТП) оказалась выше, в сравнении с пациентами без ННСТ (50,0 и 30,0%). У них выявлено снижение пролиферативной активности NK клеток с фенотипом CD56+16+; CD56+16 - в сравнении с пациентками без ННСТ и уменьшение количества моноцитов периферической крови.The proportion of patients with NNST and FTR with high endogenous thrombin potential (ETP) was higher in comparison with patients without NNST (50.0 and 30.0%). They revealed a decrease in the proliferative activity of NK cells with the CD56 + 16 + phenotype; CD56 + 16 - in comparison with patients without NNST and a decrease in the number of peripheral blood monocytes.
На рис. 2 показано количество NK-клеток с фенотипом CD56+16+; CD56+16-, которое у пациенток с ННСТ и ФТР статистически меньше по сравнению с пациентками без ННСТ и ФТР.In fig. 2 shows the number of NK cells with the phenotype CD56 + 16 +; CD56 + 16-, which is statistically less in patients with NNST and FTR compared with patients without NNST and FTR.
На рис. 3 приведена диаграмма размаха количества моноцитов периферической крови в 1 группе (ННСТ и ФИР), 2 группе (ННСТ и без ФТР), 3 группе (без ННСТ и БЕЗ ФТР), 4 группе (без ННСТ и с ФТР).In fig. 3 is a diagram of the range of peripheral blood monocytes in group 1 (NNST and FIR), group 2 (NNST and without FTR), 3 group (without NNST and WITHOUT FTR), 4 group (without NNST and without FTR).
Как следует из диаграммы, у пациенток с ННСТ и ФТР количество моноцитов периферической крови статистически меньше по сравнению с пациентками без ННСТ и с ФТР.As follows from the diagram, in patients with NNST and FTR, the number of peripheral blood monocytes is statistically less than in patients without NNST and with FTR.
При исследовании гормонов у пациенток 1 группы установлено при нормативных уровнях (M±SD) фолликулостимулирующего (ФСГ) 5,81±0,31 МЕ/л, лютеинизирующего гормона (ЛГ) 5,62±0,60 МЕ/л, повышение пролактина 269,08±28,20 мМЕ/л, снижение количества эстрадиола 34,15±2,03 пг/мл и прогестерона 1,40±0,17 н/моль/л. Известно, что эстрадиол стимулирует васкуляризацию соединительной ткани, пролактин секретируется не только клетками гипофиза, но и иммунной системы (лимфоциты, лейкоциты), а прогестерон тормозит митотическую активность эпителиальных клеток (Поликлиническая гинекология, под ред. Прилепской В.Н. М. «МЕДпресс-информ». 2005, с. 175). Недостаточность прогестерона у пациенток с ННСТ в проведенном исследовании проявилась пролиферацией соединительнотканного и эпителиального компонентов молочной железы и возникновением кистозных образований молочных желез, а снижение уровней эстрадиола и прогестерона наряду с повышением прогестерона проявилось расстройствами менструаций и формированием недостаточности лютеиновой фазы.In the study of hormones in patients of
При эхографической диагностике у женщин 1 группы с ННСТ и ФТР изменения структуры шейки (кисты, гиперплазия эндоцервикса 47,8%) и тела матки (гиперплазия эндометрия) составили 36,4%, кисты и кистозные новообразования яичников 26,8%, диффузные дисгормональные гиперплазии молочных желез (кисты, гиперплазия железистого компонента, фиброз) 22,4%, что оказалось статистически выше по сравнению с пациентками без ННСТ и ФТР соответственно 13,3%, 3,6%, 7,8% и 12,0%.In the course of ultrasound diagnosis in women of
Таким образом, у женщин с фенотипическими и/или висцеральными признаками ННСТ, генетические и анамнестические ФТР, гематологические (состояние тромботической готовности), иммунологические (снижение пролиферативной активности NK-клеток в смешанной культуре лимфоцитов и уменьшение количества моноцитов в периферической крови, участвующих в механизмах иммунологической толерантности в организме) к чужеродным агентам на фоне изменений репродуктивных гормонов (эстрадиола, пролактина, прогестерона) и эхографические нарушения структуры шейки и тела матки, яичников и молочных желез, а также инфицирование возбудителями бактериально-вирусных инфекций генитального тракта служат маркерами риска возникновения злокачественных новообразований репродуктивных органов и молочных желез.Thus, in women with phenotypic and / or visceral signs of NNST, genetic and anamnestic PTR, hematological (thrombotic readiness state), immunological (decreased proliferative activity of NK cells in a mixed culture of lymphocytes and a decrease in the number of monocytes in peripheral blood involved in immunological mechanisms tolerance in the body) to foreign agents against the background of changes in reproductive hormones (estradiol, prolactin, progesterone) and echographic disorders of the neck structure and and uterus, ovary and breast, as well as infection pathogens bacterial and viral infections of the genital tract are the markers of the risk of malignant tumors of the reproductive organs and mammary glands.
Заявляемый способ прогнозирования риска возникновения злокачественных новообразований женских половых органов и молочных желез осуществляется следующим образом.The inventive method for predicting the risk of malignant neoplasms of the female genital organs and mammary glands is as follows.
У женщин, имеющих фенотипические и/или висцеральные признаки ННСТ и инфицирование генитального тракта возбудителями бактериально-вирусных инфекций, при выявлении в семейном анамнезе у кровных родственников тромботических или онкологических заболеваний, проводится клиническое исследование, которое включает в себя определение следующих параметров:In women with phenotypic and / or visceral signs of NNST and infection of the genital tract with pathogens of bacterial and viral infections, when a family history of thrombotic or oncological diseases is detected in a family history, a clinical study is carried out, which includes determining the following parameters:
Мутации и полиморфизмы генов, кодирующих белки свертывания крови и фибринолиза периферической крови: FII протромбина (G20210>A, А/A), F5 Лейден (1691G>А, А/А) гена MTHFR (С677>Т, Т/Т) и гена ингибитора активатора плазминогена PAI 1 (5G>4G, А/А).Mutations and polymorphisms of genes encoding coagulation proteins and peripheral blood fibrinolysis: FII prothrombin (G20210> A, A / A), F5 Leiden (1691G> A, A / A) of the MTHFR gene (C677> T, T / T) and the gene plasminogen activator inhibitor PAI 1 (5G> 4G, A / A).
Исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и оценка агрегационной функции тромбоцитов на агрегометре с применением в качестве агонистов агрегации АДФ, адреналина и коллагена, плазменно-коагуляционного гемостаза - на автоматическом коагулометре. Для отнесения пациенток в группу риска используются прогностически значимые уровни агрегационной активности тромбоцитов, параметров внутреннего (активированное парциальное тромбопластиновое время - АПТВ) и внешнего (протромбиновое время - ПТВ) путей свертывания крови - выше референсных значений. Определение в плазме крови эндогенного тромбинового потенциала с помощью теста генерации тромбина (прогностически значимый уровень ЭТП>1900 нмольхмин), маркеров тромбинемии по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в тесте с орто-фенантролином (прогностически значимый уровень более 8 мкг/ 100 мл), времени самосборки фибрин-мономера (ВСФМ) для распознавания нарушений на конечном этапе свертывания (прогностически значимый уровень ВСФМ<30 секунд, что свидетельствует о тромботической готовности в кровеносном русле).The study of vascular platelet hemostasis and the assessment of platelet aggregation function on an aggregometer using ADF, adrenaline and collagen aggregation agonists, and plasma-coagulation hemostasis on an automatic coagulometer. To classify patients as a risk group, prognostically significant levels of platelet aggregation activity, parameters of the internal (activated partial thromboplastin time - APTT) and external (prothrombin time - PTV) blood coagulation pathways are used - higher than reference values. Determination of endogenous thrombin potential in blood plasma using a thrombin generation test (prognostically significant level of ETP> 1900 nmolchmin), markers of thrombinemia by the level of soluble fibrin-monomer complexes (RFMC) in the test with ortho-phenanthroline (prognostically significant level of more than 8 μg / 100 ml ), self-assembly time of the fibrin monomer (VSFM) for recognition of violations at the final stage of coagulation (prognostically significant level of VSFM <30 seconds, which indicates thrombotic readiness in the bloodstream).
Определение численности моноцитов периферической крови - прогностически значимый уровень менее референсных значений.The determination of the number of peripheral blood monocytes is a prognostically significant level of less reference values.
Определение пролиферативной активности в смешанной культуре лимфоцитов периферической крови: прогностически значимый уровень - уменьшение количества NK-клеток с фенотипом CD56+16+; CD56+16-.Determination of proliferative activity in a mixed culture of peripheral blood lymphocytes: prognostically significant level - reduction in the number of NK cells with the CD56 + 16 + phenotype; CD56 + 16-.
Выявление ДНК бактериально-вирусных возбудителей генитального тракта - Herpes simplex 1, 2 типа, Citomegalovirus, Human papilloma virus 16, 18, 31, 33, 35, 36, 45, 51, 52, 58 тип, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum методом полимеразной цепной реакции.Detection of DNA of bacterial and viral pathogens of the genital tract -
Функциональная полноценность менструального цикла определяется на 2-й день по уровню ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола и на 22-й день по уровню прогестерона. Прогностически значимый уровень - количество эстрадиола, прогестерона ниже и количество пролактина выше референсных значений.The functional usefulness of the menstrual cycle is determined on the 2nd day according to the level of LH, FSH, prolactin, estradiol and on the 22nd day according to the level of progesterone. A prognostically significant level is the amount of estradiol, progesterone below and the amount of prolactin above reference values.
Установление эхографических признаков изменений структуры шейки и тела матки, яичников, молочных желез ультразвуковым сканером с допплерометрической приставкой по общепринятой методике.Establishment of echographic signs of changes in the structure of the cervix and body of the uterus, ovaries, mammary glands with an ultrasound scanner with a Dopplerometer prefix according to the generally accepted method.
При низкой степени риска (1-4 балла) (табл. 1) злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников, молочных желез у женщин с ННСТ мутации генов FII и FV отсутствуют, полиморфизмы генов, кодирующих MTHFR и PAI-I в гетерозиготном варианте, тромботический семейный анамнез характеризуется тромбозами у 1 из родителей и 1 из прародителей, онкологические заболевания у родственников и тромбозы в личном анамнезе отсутствуют, гинекологические заболевания, репродуктивные потери и осложнения при предыдущей беременности отсутствуют, признаки ННСТ и инфицирование генитального тракта одним бактериально-вирусным возбудителем установлены на фоне отсутствия нарушений эхоструктуры репродуктивных органов. Наблюдение пациенток при низкой степени риска рекомендуется 1 раз в 2 года с обследованием репродуктивных органов.With a low degree of risk (1-4 points) (Table 1), malignant neoplasms of the cervix and body of the uterus, ovaries, and mammary glands in women with HNST, there are no mutations of the FII and FV genes, polymorphisms of the genes encoding MTHFR and PAI-I in the heterozygous variant, a thrombotic family history is characterized by thrombosis in 1 of the parents and 1 of the ancestors, there are no oncological diseases in relatives and thrombosis in the personal history, gynecological diseases, reproductive losses and complications in a previous pregnancy, signs of NNST and and fitsirovanie one genital tract bacterial and viral agents are installed on a background of non-infringement ehostruktury reproductive organs. Observation of patients with a low degree of risk is recommended 1 time in 2 years with an examination of the reproductive organs.
Агрегационная активность тромбоцитов с применением в качестве агонистов агрегации АДФ, адреналина и коллагена в пределах референсных значений. Количество эндогенного тромбина, маркеров тромбинемии, длительность времени самосборки фибрин-мономеров в пределах референсных значений.Platelet aggregation activity using ADP, adrenaline and collagen aggregation as agonists within the reference values. The amount of endogenous thrombin, markers of thrombinemia, the duration of the self-assembly of fibrin monomers within the reference values.
Количество активированных NK-клеток - CD56+16+ и CD56+16-, моноцитов в пределах референсных значений.The number of activated NK cells - CD56 + 16 + and CD56 + 16-, monocytes within the reference values.
Уровень ЛГ/ФСГ соответствует 1,5-2,0; ФСГ, ЛГ, пролактин, эстрадиол, прогестерон сыворотки крови - соответствуют нормативным для фазы менструального цикла, дефицит прогестерона и эстрадиола не выявляется, признаки недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ) отсутствуют.The level of LH / FSH corresponds to 1.5-2.0; FSH, LH, prolactin, estradiol, serum progesterone - correspond to the normative for the menstrual phase, progesterone and estradiol deficiency is not detected, there are no signs of luteal phase insufficiency (NLF).
Эхографические признаки изменений структуры шейки и тела матки, яичников и молочных желез отсутствуют.There are no sonographic signs of changes in the structure of the cervix and body of the uterus, ovaries and mammary glands.
Средняя степень риска (5-15 баллов) возникновения злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез устанавливается у женщин с ННСТ, тромботическим семейным (тромбозы у 1 из родителей и 1 или 2 прародителей), личные тромбозы однократно, онкологические заболевания могут присутствовать у 1 родителя или 1/2 прародителей, когда признаки ННСТ выявляются на фоне состояния тромботической готовности, снижения иммунологических показателей крови, инфицирования генитального тракта не более 2-х бактериально-вирусных возбудителей при отсутствии изменений, в гормональных параметрах репродуктивных гормонов и установлении морфологических признаков изменений структуры репродуктивных органов без нарушения пропорциональности структуры органа и гиперплазии эпителия. Гинекологические заболевания в анамнезе (расстройства менструаций или воспалительные заболевания органов малого таза (однократно), репродуктивные потери (однократно) и осложнения при предыдущей беременности (однократно). При средней степени риска рекомендуется наблюдение 1 раз в 1 год с обследованием репродуктивных органов и выявление генетической предрасположенности на основе изучения генов злокачественных новообразований репродуктивных органов (генная диагностика).The average risk level (5-15 points) of the occurrence of malignant neoplasms of the cervix and body of the uterus, ovaries and mammary glands is established in women with NNST, thrombotic familial (thrombosis in 1 of the parents and 1 or 2 progenitors), personal thrombosis once, oncological diseases may be present in 1 parent or 1/2 ancestors, when signs of NNST are detected against the background of a state of thrombotic readiness, a decrease in blood immunological parameters, infection of the genital tract of not more than 2 bacterial-viral excitations firs in the absence of changes in the hormonal parameters determining reproductive hormones and morphological features of the reproductive organs structure changes without disrupting proportionality body structure and epithelial hyperplasia. A history of gynecological diseases (menstrual disorders or inflammatory diseases of the pelvic organs (once), reproductive losses (once) and complications from a previous pregnancy (once). If the risk is moderate, observation is recommended once every 1 year with examination of the reproductive organs and the identification of a genetic predisposition based on the study of genes of malignant neoplasms of the reproductive organs (gene diagnosis).
Мутации и полиморфизмы генов, кодирующих белки свертывания крови и фибринолиза: FII протромбина (G20210>A), F5 Лейден (1691G>A), гена MTHFR (С677>Т) и гена ингибитора активатора плазминогена PAI 1 (5G>4G), гетерозиготные варианты в геноме.Mutations and polymorphisms of genes encoding blood coagulation and fibrinolysis proteins: FII prothrombin (G20210> A), F5 Leiden (1691G> A), MTHFR gene (C677> T) and plasminogen activator inhibitor gene PAI 1 (5G> 4G), heterozygous variants in the genome.
Агрегационная активность тромбоцитов с применением в качестве агонистов агрегации АДФ, адреналина и коллагена выше референсных значений. Исследование плазменно-коагуляционного гемостаза - признаки гиперкоагуляции по внутреннему (укорочение АПТВ) или внешнему пути свертывания крови (укорочение ПТВ) менее референсных значений. Количество эндогенного тромбина, длительность времени самосборки фибрин-мономеров в пределах референсных значений, маркеры тромбинемии выше референсных значений в пределах (8,0-16,0 мг/100 мл).Platelet aggregation activity with the use of ADP, adrenaline and collagen aggregation agonists is higher than reference values. The study of plasma coagulation hemostasis - signs of hypercoagulation on the internal (shortening of the APTT) or the external pathway of blood coagulation (shortening of the PTV) of less reference values. The amount of endogenous thrombin, the duration of the self-assembly of fibrin monomers within the reference values, the markers of thrombinemia are higher than the reference values in the range (8.0-16.0 mg / 100 ml).
Снижение активированных NK-клеток - CD56+16+; CD56+16- менее референсных значений при нормативном количестве моноцитов периферической крови.Decreased activated NK cells - CD56 + 16 +; CD56 + 16- less than reference values with the normative number of peripheral blood monocytes.
Уровень ЛГ/ФСГ соответствует 1,5-2,0; ФСГ, ЛГ, пролактин, эстрадиол сыворотки крови - соответствует нормативным для фазы менструального цикла на 2 д.ц.: ФСГ в пределах 2,8-11,3 мМЕ/мл; ЛГ - 1,1-11,6 мМЕ/мл, пролактин - 590 мМЕ/л, эстрадиол - 13-191 пг/мл, дефицит прогестерона - прогестерон на 21-23 день цикла менее 0,1-1,13 нг/мл. Отмечены признаки гиперпролактинемии, НЛФ. Эхографические признаки изменений размеров и структуры тела матки без гиперплазии эндометрия, наличие миоматознных узлов небольших размеров (до 2 см), увеличение толщины стенок матки, но без нарушения пропорциональности развития передней и задней стенки, кисты шейки матки без гиперплазии эндоцервикса.The level of LH / FSH corresponds to 1.5-2.0; FSH, LH, prolactin, serum estradiol - corresponds to the normative for the phase of the menstrual cycle for 2 d.ts .: FSH in the range of 2.8-11.3 mIU / ml; LH - 1.1-11.6 mIU / ml, prolactin - 590 mIU / l, estradiol - 13-191 pg / ml, progesterone deficiency - progesterone on day 21-23 of the cycle less than 0.1-1.13 ng / ml . Marked signs of hyperprolactinemia, NLF. Echographic signs of changes in the size and structure of the uterine body without endometrial hyperplasia, the presence of small myomatous nodes (up to 2 cm), an increase in the thickness of the uterine walls, but without disturbing the proportionality of the development of the anterior and posterior walls, cervical cysts without endocervix hyperplasia.
Высокая степень риска (16 и более баллов) возникновения злокачественных новообразований шейки и тела матки, яичников и молочных желез устанавливается у женщин с ННСТ с тромботическим личным и семейным анамнезом (тромбозы у родителей и прародителей), онкологическим семейным анамнезом, а признаки ННСТ выявляются на фоне инфицирования генитального тракта более, чем 2-мя возбудителями бактериально-вирусных инфекций, нарушений эхоструктуры репродуктивных органов и изменений гематологического и иммунного статуса и гормональных параметров репродуктивных гормонов. При высокой степени риска рекомендуется наблюдение 1 раз в 6 месяцев с обследованием репродуктивных органов и выявление генетической предрасположенности на основе изучения генов злокачественных новообразований репродуктивных органов, которая оценивает риск наследственной предрасположенности к раку молочной железы: BRCA1, BRCA2; FMR1-ген синдрома ломкой Х-хромосомы. Мутации и полиморфизмы генов, кодирующих белки свертывания крови и фибринолиза: FII протромбина (G20210>A, А/А), F5 Лейден (1691G>A, А/А), полиморфизмов гена MTHFR (С677>Т, Т/Т) и гена ингибитора активатора плазминогена PAI 1 (5G>4G, А/А) в гетерозиготном или гомозиготном варианте в геноме более 2-х.A high degree of risk (16 or more points) of the occurrence of malignant neoplasms of the cervix and body of the uterus, ovaries and mammary glands is established in women with NNST with a thrombotic personal and family history (thrombosis in parents and grandparents), a family history of oncology, and signs of NNST are detected against the background infection of the genital tract by more than 2 pathogens of bacterial-viral infections, violations of the echostructure of the reproductive organs and changes in the hematological and immune status and hormonal parameters p producing hormones. With a high degree of risk, it is recommended to observe 1 time in 6 months with an examination of the reproductive organs and the identification of a genetic predisposition based on the study of genes of malignant neoplasms of the reproductive organs, which assesses the risk of a hereditary predisposition to breast cancer: BRCA1, BRCA2; FMR1 gene of fragile X chromosome syndrome. Mutations and polymorphisms of genes encoding blood coagulation and fibrinolysis proteins: prothrombin FII (G20210> A, A / A), Leiden F5 (1691G> A, A / A), MTHFR gene polymorphisms (C677> T, T / T) and gene plasminogen activator inhibitor PAI 1 (5G> 4G, A / A) in the heterozygous or homozygous variant in the genome of more than 2.
Исследование плазменно-коагуляционного гемостаза - признаки гиперкоагуляции по внутреннему (укорочение АПТВ) и внешнему пути (укорочение ПТВ) свертывания крови. Количество эндогенного тромбинового потенциала, агрегационной активности тромбоцитов с применением в качестве агонистов агрегации АДФ, адреналина и коллагена выше референсных значений, маркеров тромбинемии по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в тесте с орто-фенантролином более 16 мкг/ 100 мл, времени самосборки фибрин-мономера (ВСФМ) менее референсных значений.The study of plasma-coagulation hemostasis - signs of hypercoagulation on the internal (shortening of the APTT) and the external path (shortening of the PTV) blood coagulation. The amount of endogenous thrombin potential, platelet aggregation activity using ADP, adrenaline and collagen aggregation agonists above reference values, markers of thrombinemia by the level of soluble fibrin-monomer complexes (RFMC) in the test with ortho-phenanthroline more than 16 μg / 100 ml, self-assembly time fibrin monomer (VSFM) of less reference values.
У женщин определяются уменьшение в 1,5-2 раза процентного содержания NK-клеток по сравнению с нормой и количества моноцитов периферической крови менее референсных значений, при сочетании изменений эхоструктуры шейки и тела матки, яичников, молочных желез с нарушениями функциональной активности репродуктивных органов по уровню гормонов. Эхографические признаки структурных нарушений проявляются в виде гиперплазии эндоцервикса, эндометрия, гиперплазии железистой ткани молочных желез, увеличения структурных образований репродуктивных органов в виде кист эндоцервикса, миоматозных узлов и эндометриоидных очагов, кистозных образований яичников. Толщина железистой ткани в центральных отделах молочных желез превышает 14 мм, в эндоцервиксе более 5 мм, в эндометрии более 15 мм, а структура отличается наличием дополнительных эхонегативных включений, которые локализуются в центральных или периферических отделах эндоцервикса, эндометрия, яичников, молочных желез, размеры от 0,5 до 2 см.In women, a decrease of 1.5-2 times the percentage of NK cells is determined compared with the norm and the number of peripheral blood monocytes of less than reference values, with a combination of changes in the echostructure of the cervix and body of the uterus, ovaries, mammary glands with impaired functional activity of the reproductive organs by level hormones. Echographic signs of structural abnormalities are manifested in the form of endocervix hyperplasia, endometrium, mammary gland hyperplasia, an increase in the structural formations of the reproductive organs in the form of endocervix cysts, myomatous nodes and endometriotic foci, and ovarian cystic lesions. The thickness of the glandular tissue in the central parts of the mammary glands exceeds 14 mm, in the endocervix more than 5 mm, in the endometrium more than 15 mm, and the structure is distinguished by the presence of additional echo-negative inclusions that are localized in the central or peripheral parts of the endocervix, endometrium, ovaries, mammary glands, sizes from 0.5 to 2 cm.
Уровень ЛГ/ФСГ соответствует >2,0; ФСГ, ЛГ, пролактин, эстрадиол сыворотки крови - не соответствуют нормативным для фазы менструального цикла на 2 д.ц.: ФСГ 2,8-11,3 мМЕ/мл; ЛГ - 1,1-11,6 мМЕ/мл, пролактин 590 мМЕ/л, дефицит эстрадиола - 13-191 пг/мл, дефицит прогестерона- прогестерон на 21-23 день цикла менее 0,1-1,13 нг/мл. Отмечены признаки гиперпролактинемии, НЛФ.The level of LH / FSH corresponds to> 2.0; FSH, LH, prolactin, serum estradiol - do not meet the norm for the phase of the menstrual cycle for 2 d.ts .: FSH 2.8-11.3 mIU / ml; LH - 1.1-11.6 mIU / ml, prolactin 590 mIU / l, estradiol deficiency - 13-191 pg / ml, progesterone-progesterone deficiency on day 21-23 of the cycle less than 0.1-1.13 ng / ml . Marked signs of hyperprolactinemia, NLF.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами из практики.The invention is illustrated by the following examples from practice.
Пример 1.Example 1
Пациентка Н., 22 года, обратилась на прием к врачу женской консультации г. Новосибирска по поводу аномальных маточных кровотечений. При поступлении ей проведено комплексное обследование. Семейный и личный тромботический анамнез пациентки не отягощен. Пубертатный анамнез характеризовался олигоменореей. У пациентки выявлены фенотипические признаки ННСТ: миопия легкой степени тяжести и висцеральные: соматоформная ВД по гипотоническому типу. При определении полиморфизмов протромбогенных генов в плазме крови таковые не выявлены, в генитальном тракте бактериальные и вирусные возбудители не выявлены.Patient N., 22 years old, went to the doctor’s consultation in Novosibirsk for abnormal uterine bleeding. Upon admission, she underwent a comprehensive examination. Family and personal thrombotic history of the patient is not burdened. A puberty history was characterized by oligomenorrhea. The patient revealed phenotypic signs of NNST: mild myopia and visceral: somatoform VD according to the hypotonic type. When determining the polymorphisms of prothrombogenic genes in the blood plasma, these were not detected, bacterial and viral pathogens were not detected in the genital tract.
Исследование плазменно-коагуляционного гемостаза выявило нормокоагуляцию, агрегационная активность тромбоцитов с добавлением индукторов АДФ, адреналина и коллагена - не нарушена. Количество активированных NK-клеток - CD56+16+ - 9,0%; CD56+16- - 12,0%, моноцитов, периферической крови 5,6%. Определение маркеров тромбинемии по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в тесте с орто-фенантролином (уровень 4 мг/ 100 мл), времени самосборки фибрин-мономера (ВСФМ) для распознавания нарушений на конечном этапе свертывания (ВСФМ) 34,0 секунды; эндогенного тромбинового потенциала с помощью теста генерации тромбина - уровень ЕТР 1656,0 нмоль×мин.A study of plasma-coagulation hemostasis revealed normocoagulation, platelet aggregation with the addition of ADP, adrenaline and collagen inducers was not disturbed. The number of activated NK cells - CD56 + 16 + - 9.0%; CD56 + 16- - 12.0%, monocytes, peripheral blood 5.6%. Determination of thrombinemia markers by the level of soluble fibrin-monomer complexes (RFMC) in the test with ortho-phenanthroline (
При эхографическом обследовании выявлены фолликулярная киста правого яичника диаметром 26 мм, единичные кисты эндоцервикса 4-5 мм.An ultrasound examination revealed a follicular cyst of the right ovary with a diameter of 26 mm, single cysts of the endocervix 4-5 mm.
Значения уровней ФСГ, пролактина и лютеинизирующего гормона, эстрадиола и прогестерона соответствовали нормам для данного возраста.The values of the levels of FSH, prolactin and luteinizing hormone, estradiol and progesterone were consistent with the norms for this age.
По результатам комплексного обследования пациентка была выделена в группу риска низкой степени по развитию злокачественных новообразований шейки матки, яичников и молочных желез. Общая сумма баллов в соответствии с прогностической таблицей 3 балла, что соответствовало низкой степени риска. После проведенного обследования пациентке рекомендовано наблюдение 1 раз в 2 года и эхографическое обследование репродуктивных органов.According to the results of a comprehensive examination, the patient was identified as a low-risk group for the development of malignant neoplasms of the cervix, ovaries and mammary glands. The total score in accordance with the prognostic table 3 points, which corresponded to a low degree of risk. After the examination, the patient is recommended to observe 1 time in 2 years and an ultrasound examination of the reproductive organs.
Пример 2.Example 2
Пациентка Н., 20 лет, находилась на амбулаторном лечении в женской консультации №2 г. Новосибирска по поводу аномальных маточных кровотечений с менархе. При определении протромбогенных полиморфизмов генов в плазме крови выявлено носительство гетерозиготного полиморфизма гена MTHFR (С677>Т) и гена ингибитора активатора плазминогена PAI 1 (5G>4G). Из анамнеза: отягощенный тромботический анамнез - у матери тромбофлебит, гипертоническая болезнь. У праотца - рак желудка; у праматери - рак молочных желез. Оценка фенотипических проявлений ННСТ выявила признаки сколиоза, плоскостопия, миопии легкой степени тяжести; оценка висцеральных признаков ННСТ выявила соматоформную ВД по гипотоническому типу, хронический тонзиллит, пролапс митрального клапана.Patient N., 20 years old, was undergoing outpatient treatment in the women's consultation No. 2 of Novosibirsk regarding abnormal uterine bleeding with menarche. When determining prothrombogenic polymorphisms of genes in blood plasma, a carriage of heterozygous polymorphism of the MTHFR gene (C677> T) and plasminogen activator inhibitor gene PAI 1 (5G> 4G) was revealed. From the anamnesis: a burdened thrombotic history - the mother had thrombophlebitis, hypertension. The forefather has stomach cancer; the foremother has breast cancer. Assessment of phenotypic manifestations of NNST revealed signs of scoliosis, flat feet, mild myopia; assessment of visceral signs of NNST revealed somatoform VD by hypotonic type, chronic tonsillitis, mitral valve prolapse.
Оценка агрегационной функции тромбоцитов с применением в качестве агонистов агрегации АДФ 75%, адреналином 72%, коллагеном 50,0% (при референсных значениях 50-70,0 секунд). Исследование плазменно-коагуляционного гемостаза - признаки гиперкоагуляции (АПТВ) по внутреннему и нормокоагуляции (ПТВ) по внешнему пути свертывания крови. Определение в плазме крови эндогенного тромбинового потенциала с помощью теста генерации тромбина выявило уровень ЕТР 1860,0 нмоль×мин; маркеров тромбинемии по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в тесте с орто-фенантролином (уровень 12 мг/ 100 мл); времени самосборки фибрин-мономера (ВСФМ) для распознавания нарушений на конечном этапе свертывания - уровень ВСФМ 34 секунды. Снижение активированных NK-клеток - CD56+16+ - 7,8%; CD56+16- - 9,6,0%; численность моноцитов периферической крови в пределах нормы - 5,4%Evaluation of platelet aggregation function using ADP as
Эхографические критерии - изменение размеров и структуры тела матки эндометрий в 1 фазу пролиферации 8 мм, в фазу секреции 14 мм, тело матки шаровидной формы, гиперэхогенные включения в структуре миометрия до 14 структуры миометрия, толщина задней стенки 28 мм, толщина передней стенки 20 мм, кисты шейки 6-9 мм матки, эндоцервикс 3 мм.Echographic criteria - changes in the size and structure of the uterine body of the endometrium in the 1st phase of proliferation of 8 mm, in the phase of secretion of 14 mm, the body of the uterus is spherical, hyperechoic inclusions in the myometrium structure up to 14 of the myometrium structure, the thickness of the posterior wall is 28 mm, the thickness of the anterior wall is 20 mm, cysts of the cervix 6-9 mm of the uterus, endocervix 3 mm.
Методом полимеразной цепной реакции в отделяемом мочеполовых органов выявлены Ureaplasma urealiticum; Human papilloma virus 16 тип.By the method of polymerase chain reaction, Ureaplasma urealiticum was detected in the urogenital organs;
Уровень ЛГ/ФСГ соответствует 1,5; на 2 д.ц.: ФСГ в пределах 5,6 мМЕ/мл; ЛГ - 8,6 мМЕ/мл, пролактин - 256 мМЕ/л, эстрадиол - 68 пг/мл, дефицит прогестерона - прогестерон на 21-23 день цикла менее 0,1 нг/мл. Отмечены признаки нормопролактинемической галактореи, НЛФ.The level of LH / FSH corresponds to 1.5; on 2 d.ts .: FSH within 5.6 mIU / ml; LH - 8.6 mIU / ml, prolactin - 256 mIU / l, estradiol - 68 pg / ml, progesterone deficiency - progesterone on day 21-23 of the cycle less than 0.1 ng / ml. Signs of normoprolactinemic galactorrhea, NLF were noted.
По результатам комплексного обследования пациентка была выделена в группу риска средней степени (15 баллов) по развитию злокачественных новообразований. Пациентке рекомендовано выявление генетической предрасположенности на основе изучения генов злокачественных новообразований репродуктивных органов (генная диагностика), наблюдение 1 раз в 1 год и обследование репродуктивных органов. У пациентки при дополнительном обследовании выявлено очаговое образование правой молочной железы, которое после проведенного обследования удалено оперативным путем: гистологический диагноз - фиброаденома.According to the results of a comprehensive examination, the patient was allocated to the moderate risk group (15 points) for the development of malignant neoplasms. The patient is recommended to identify a genetic predisposition based on the study of genes of malignant neoplasms of the reproductive organs (gene diagnosis),
Пример 3.Example 3
Пациентка К. 23 лет, находилась на амбулаторном лечении в женской консультации г. Новосибирска по поводу хронического эндоцервицита, цервикальной эктопии. Из анамнеза ВЗОМТ в виде хронического эндометрита, двухстороннего аднексита. Мать умерла в 42 г от рака молочной железы; у праматери острое нарушение мозгового кровообращения; у праотца - инфаркт миокарда.Patient K., 23 years old, was undergoing outpatient treatment at the women's consultation in Novosibirsk for chronic endocervicitis and cervical ectopy. From the history of VZOMT in the form of chronic endometritis, bilateral adnexitis. Mother died 42 g of breast cancer; the foremother has an acute violation of cerebral circulation; the forefather has myocardial infarction.
Оценка фенотипических проявлений ННСТ выявила признаки сколиоза, гипермобильности голеностопных суставов, миопический астигматизм; оценка висцеральных признаков ННСТ выявила соматоформную ВД по гипертоническому типу, оперативное лечение по поводу паховой грыжи в детстве; нефроптоз справа; хронический гастродуоденит, хронический пиелонефрит; диффузно-узловой зоб 1 ст. В анамнезе 1 замершая беременность, при последующей беременности - преэклампсия в 32 недели, рождение ребенка с признаками задержки внутриутробного развития массой тела 2670 граммов, длиной 46 см в сроке 38-39 недель беременности.Assessment of phenotypic manifestations of NNST revealed signs of scoliosis, hypermobility of the ankle joints, myopic astigmatism; assessment of visceral signs of NNST revealed hypertensive somatoform VD, surgical treatment for inguinal hernia in childhood; nephroptosis on the right; chronic gastroduodenitis, chronic pyelonephritis; diffuse-
При исследовании генома: гетерозиготная мутация FII протромбина (G20210>A), гомозиготный полиморфизм гена MTHFR (С677>Т).In the study of the genome: heterozygous FII mutation of prothrombin (G20210> A), homozygous polymorphism of the MTHFR gene (C677> T).
Показатели иммунного и гематологического статуса: снижение активированных NK-клеток - CD56+16+ - 6,8%; CD56+16- - 7,0%; численность моноцитов периферической крови 3,4% снижена по сравнению с референсными значениями.Indicators of immune and hematological status: reduction of activated NK cells - CD56 + 16 + - 6.8%; CD56 + 16- - 7.0%; the number of peripheral blood monocytes 3.4% is reduced compared with reference values.
Количество эндогенного тромбинового потенциала ЕТР 1962,0 нмоль×мин; маркеров тромбинемии по уровню растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в тесте с орто-фенантролином (уровень 21 мг/ 100 мл), время самосборки фибрин-мономера (ВСФМ) 26 секунд; при исследовании плазменно-коагуляционного гемостаза - признаки гиперкоагуляции по внутреннему (АПТВ) и внешнему пути свертывания крови (ПТВ) секунд; агрегационная активность тромбоцитов с применением в качестве агонистов агрегации АДФ повышена - 80,0%, адреналином 78%, коллагеном >74,0% при референсных значениях (50-70,0 секунд).The amount of endogenous thrombin potential of ETF 1962.0 nmol × min; markers of thrombinemia by the level of soluble fibrin-monomer complexes (RFMC) in the test with ortho-phenanthroline (level 21 mg / 100 ml), the time of self-assembly of fibrin-monomer (VSFM) 26 seconds; in the study of plasma-coagulation hemostasis - signs of hypercoagulation on the internal (APTT) and external blood coagulation path (PTV) seconds; platelet aggregation activity with the use of ADP aggregation agonists is increased - 80.0%, adrenaline 78%, collagen> 74.0% at reference values (50-70.0 seconds).
При эхографическом исследовании признаки увеличения размеров шейки матки, гиперплазия эндоцервикса (7 мм), неоднородная структура эндо- и экзоцервикса, множественные кисты шейки матки диаметром 6-12 мм, диффузные изменения миометрия. В ткани молочных желез признаки гиперплазии железистого компонента (18 мм), признаки смешанного варианта мастопатии.An ultrasound scan showed signs of an increase in cervical size, endocervix hyperplasia (7 mm), heterogeneous structure of endo- and exocervix, multiple cervical cysts with a diameter of 6-12 mm, diffuse changes in the myometrium. In the tissue of the mammary glands there are signs of hyperplasia of the glandular component (18 mm), signs of a mixed variant of mastopathy.
ПЦР-диагностика отделяемого эндоцервикса выявила носительство Candida albicans, Human papilloma virus 18,31 тип.PCR diagnostics of the separated endocervix revealed the carriage of Candida albicans, Human papilloma virus 18.31 type.
Данных за снижение функциональной активности яичников отмечено не было, уровень ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола и прогестерона соответствовал норме.There were no data for a decrease in the functional activity of the ovaries; the levels of FSH, LH, prolactin, estradiol, and progesterone were normal.
С учетом проведенного исследования К. был выставлен диагноз: цервикальная эктопия с высоким риском онкотрансформации. Кольпоскопическая картина соответствовала атипической зоне трансформации, йоднегативной зоне на 6,9 часах, картине мозаики, по поводу чего проведена прицельная биопсия шейки матки. Гистологическое исследование биопсийного участка шейки матки подтвердило наличие цервикальной интраэпителиальной дисплазии (CIN II), по поводу чего проведена диатермоконизация шейки матки с последующей терапией: орошением участка конизации шейки матки макрофагальной средой. По результатам комплексного обследования пациентка была выделена в группу риска по развитию злокачественных новообразований высокой степени. Сумма баллов с учетом прогностической шкалы риска по развитию доброкачественных и злокачественных новообразований репродуктивных органов составила 22 балла, что соответствовало высокой степени риска. Пациентке было рекомендовано выявление генетической предрасположенности на основе изучения генов злокачественных новообразований репродуктивных органов (генная диагностика). Пациентка была включена в диспансерную группу с наблюдением 1 раз в 6 месяцев и обследованием репродуктивных органов 1 раз в 6 месяцев.Based on the study, K. was diagnosed with cervical ectopy with a high risk of oncotransformation. The colposcopic picture corresponded to the atypical zone of transformation, the iodine-negative zone at 6.9 hours, the mosaic pattern, and a targeted biopsy of the cervix was performed. A histological examination of the biopsy site of the cervix confirmed the presence of cervical intraepithelial dysplasia (CIN II), for which diathermoconization of the cervix was performed with subsequent therapy: irrigation of the conization of the cervix with macrophage medium. According to the results of a comprehensive examination, the patient was identified as a risk group for the development of malignant neoplasms of a high degree. The total score, taking into account the prognostic risk scale for the development of benign and malignant neoplasms of the reproductive organs, was 22 points, which corresponded to a high degree of risk. The patient was recommended to identify a genetic predisposition based on a study of the genes of malignant neoplasms of the reproductive organs (gene diagnosis). The patient was included in the dispensary group with an observation of 1 time in 6 months and examination of the
Таким образом, заявляемый способ позволяет повысить точность прогнозирования риска злокачественных новообразований женских половых органов и молочных желез путем выделения в группу высокого риска пациенток с наследственными нарушениями соединительной ткани, факторами тромбогенного риска и инфицированием генитального тракта бактериально-вирусными возбудителями. Способ найдет широкое применение, так как выявление отклонений в гематологических, иммунологических, эхографических и гормональных показателях позволит своевременно провести у пациенток с ННСТ диагностику стадии злокачественных новообразований репродуктивных органов и молочных желез.Thus, the claimed method allows to increase the accuracy of predicting the risk of malignant neoplasms of the female genital organs and mammary glands by highlighting in the high-risk group patients with hereditary connective tissue disorders, thrombogenic risk factors and infection of the genital tract with bacterial and viral pathogens. The method will find wide application, since the identification of deviations in hematological, immunological, echographic and hormonal indices will allow timely diagnosis of malignant neoplasms of the reproductive organs and mammary glands in patients with NNST.
Claims (1)
- низкий риск возникновения злокачественных новообразований прогнозируют у пациенток с признаками наследственных нарушений соединительной ткани, гетерозиготными вариантами полиморфизмов генов, кодирующих функционирование метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и/или ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-I), с тромботическим семейным анамнезом и однократной бактериально-вирусной инфекцией генитального тракта при отсутствии семейного онкологического и личного тромботического анамнеза, состояния тромботической готовности и снижения NK-клеток и моноцитов периферической крови и нарушения уровня репродуктивных гормонов и эхоструктуры женских половых органов и молочных желез;
- средний риск возникновения злокачественных новообразований прогнозируют у пациенток с признаками наследственных нарушений соединительной ткани, тромботическим и онкологическим семейным и личным анамнезом, гетерозиготными мутациями и полиморфизмами генов, кодирующих функционирование факторов свертывания крови протромбина (FII), фактора Лейден (FV), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-I), бактериально-вирусной инфекцией генитального тракта (не более 2-х возбудителей), с изменениями эхоструктуры женских половых органов и молочных желез, состоянием тромботической готовности и снижением NK-клеток и моноцитов периферической крови при отсутствии отклонений в репродуктивных гормонах;
- высокий риск возникновения злокачественных новообразований прогнозируют у пациенток с признаками наследственных нарушений соединительной ткани, тромботическим и онкологическим семейным и личным анамнезом, гетеро- и гомозиготными мутациями и полиморфизмами генов, кодирующих функционирование факторов свертывания крови протромбина (FII), фактора Лейден (FV), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-I), состоянием тромботической готовности и снижением NK-клеток и моноцитов периферической крови, бактериально-вирусной инфекцией генитального тракта - более 2-х возбудителей, нарушением уровня репродуктивных гормонов и эхоструктуры женских половых органов и молочных желез. A method for predicting the risk of malignant neoplasms of the female genital organs and mammary glands, consisting in the fact that women of reproductive age show signs of hereditary disorders of the connective tissue in different systems and organs, genetic and anamnestic factors of thrombogenic risk and infection of the genital tract, and
- a low risk of malignant neoplasms is predicted in patients with signs of hereditary connective tissue disorders, heterozygous variants of gene polymorphisms encoding the functioning of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and / or type I plasminogen activator inhibitor (PAI-I), with a thrombotic family history of a single bacterial virus and a single infection of the genital tract in the absence of a family oncological and personal thrombotic history, thrombotic readiness, and sn izheniya NK cells and peripheral blood monocytes and violations of the level of reproductive hormones and echostructure of the female genital organs and mammary glands;
- the average risk of malignant neoplasms is predicted in patients with signs of hereditary connective tissue disorders, thrombotic and oncological family and personal history, heterozygous mutations and polymorphisms of genes encoding the functioning of the coagulation factors of prothrombin (FII), Leiden factor (FV), methylene tetrahydrofolate TH and an inhibitor of plasminogen activator type I (PAI-I), a bacterial and viral infection of the genital tract (no more than 2 pathogens), with changes in the echost Keturah female genital tract and mammary glands, thrombotic state of readiness and a reduction NK-cells and peripheral blood monocytes in the absence of abnormalities in the reproductive hormones;
- a high risk of malignant neoplasms is predicted in patients with signs of hereditary connective tissue disorders, thrombotic and oncological family and personal history, hetero- and homozygous mutations and polymorphisms of genes encoding the functioning of the coagulation factors of prothrombin (FII), Leiden factor (FV), methylenetrethrofen, (MTHFR) and plasminogen activator inhibitor type I (PAI-I), a state of thrombotic readiness and a decrease in NK cells and peripheral blood monocytes, b bacterial viral infection of the genital tract - more than 2 pathogens, a violation of the level of reproductive hormones and echostructure of the female genital organs and mammary glands.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014135931/15A RU2578459C1 (en) | 2014-09-02 | 2014-09-02 | Method for prediction of risk of malignant growths in female genital organs and mammary glands |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014135931/15A RU2578459C1 (en) | 2014-09-02 | 2014-09-02 | Method for prediction of risk of malignant growths in female genital organs and mammary glands |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2578459C1 true RU2578459C1 (en) | 2016-03-27 |
Family
ID=55656674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014135931/15A RU2578459C1 (en) | 2014-09-02 | 2014-09-02 | Method for prediction of risk of malignant growths in female genital organs and mammary glands |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2578459C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2721709C1 (en) * | 2019-09-25 | 2020-05-21 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") | Method for prediction of risk of renal cell carcinoma |
| RU2723090C1 (en) * | 2019-09-25 | 2020-06-08 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") | Diagnostic technique for predisposition to renal cell carcinoma based on pcr-rflp |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2465590C1 (en) * | 2011-02-17 | 2012-10-27 | ГОУ ВПО "Ижевская государственная медицинская академия" | Method for prediction of onset of malignant growth |
| RU2503960C1 (en) * | 2012-05-11 | 2014-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Медицинский радиологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации " (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России) | Method for assessing conditions of proliferative cervical diseases |
-
2014
- 2014-09-02 RU RU2014135931/15A patent/RU2578459C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2465590C1 (en) * | 2011-02-17 | 2012-10-27 | ГОУ ВПО "Ижевская государственная медицинская академия" | Method for prediction of onset of malignant growth |
| RU2503960C1 (en) * | 2012-05-11 | 2014-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Медицинский радиологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации " (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России) | Method for assessing conditions of proliferative cervical diseases |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| OZEN F et al. Germ-line MTHFR C677T, FV H1299R and PAI-1 5G/4G variations in breast carcinoma. Asian Pac J Cancer Prev., 2013, 14(5), p.2903-8. * |
| SEMENZA JC et al. Breast cancer risk and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism. Breast Cancer Res Treat., 2003, 77(3), p.217-23. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2721709C1 (en) * | 2019-09-25 | 2020-05-21 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") | Method for prediction of risk of renal cell carcinoma |
| RU2723090C1 (en) * | 2019-09-25 | 2020-06-08 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВО "ВГУ") | Diagnostic technique for predisposition to renal cell carcinoma based on pcr-rflp |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Qiao et al. | Elevated expression of KiSS-1 in placenta of Chinese women with early-onset preeclampsia | |
| Kostakis et al. | The role of calprotectin in obstetrics and gynecology | |
| Sammar et al. | Placenta-bound and body fluid PP13 and its mRNA in normal pregnancy compared to preeclampsia, HELLP and preterm delivery | |
| JP2008537776A (en) | Method of diagnosing fetal trisomy 13 or risk of fetal trisomy 13 during pregnancy | |
| Yan et al. | HMGB1-RAGE signaling pathway in pPROM | |
| Makieva et al. | The preterm cervix reveals a transcriptomic signature in the presence of premature prelabor rupture of membranes | |
| Dustova et al. | Gulchekhra A. Ikhtiyarova | |
| US20140127693A1 (en) | Fertilization Prediction and Promotion | |
| Madhukaran et al. | Decidual expression and localization of human surfactant protein SP-A and SP-D, and complement protein C1q | |
| Tan et al. | Anti-phospholipid antibody may reduce endometrial receptivity during the window of embryo implantation | |
| RU2578459C1 (en) | Method for prediction of risk of malignant growths in female genital organs and mammary glands | |
| Wolski et al. | Contribution of inherited thrombophilia to recurrent miscarriage in the Polish population | |
| Parvanov et al. | Decreased number of p16-positive senescent cells in human endometrium as a marker of miscarriage | |
| Tamaru et al. | Heparin prevents oxidative stress-induced apoptosis in human decidualized endometrial stromal cells | |
| Xiao et al. | Hypomethylation of tissue factor pathway inhibitor 2 in human placenta of preeclampsia | |
| Chen et al. | Increased hyaluronan and CD44 expressions in intravenous leiomyomatosis | |
| Santoso et al. | Elevated peritoneal soluble endoglin and GDF-15 in infertile women with severe endometriosis and pelvic adhesion | |
| Wang et al. | Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in the rhesus monkey (Macaca mulatta) endometrium and placenta during early pregnancy | |
| Meola et al. | Glycodelin expression in the endometrium of healthy women and in the eutopic and ectopic endometrium of women with endometriosis | |
| Kajdos et al. | Microvesicles as a potential biomarker of neoplastic diseases and their role in development and progression of neoplasm | |
| Goteri et al. | Expression of motility-related molecule Cdc42 in endometrial tissue in women with adenomyosis and ovarian endometriomata | |
| Kuniyoshi et al. | Biological potentials for a family of disintegrin and metalloproteinase (ADAMDEC)-1 in mouse normal pregnancy | |
| Basta et al. | Differences in the blood serum levels of soluble HLA-G concentrations between the menstrual cycle phases and menopause in patients with ovarian endometriosis and uterine leiomyoma | |
| Sikora-Szczęśniak | Prevalence of cellular leiomyoma and partially cellular leiomyoma in postoperative samples—analysis of 384 cases | |
| Chen et al. | Upregulated CXCL8 in placenta accreta spectruma regulates the migration and invasion of HTR-8/SVneo cells |