RU2569896C1

RU2569896C1 - METHOD OF PRODUCING TERPENE α-CHLOROKETONES OR CHLOROHYDROXYKETONES

Info

Publication number: RU2569896C1
Application number: RU2015103745/04A
Authority: RU
Inventors: Лариса Леонидовна Фролова; Александр Васильевич Кучин; Алексей Владимирович Попов
Priority date: 2015-02-04
Filing date: 2015-02-04
Publication date: 2015-12-10

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to a method of producing novel terpene α-chloroketones or chlorohydroxyketones, which are widely used as intermediates to produce heterocyclic compounds, Darzens condensation epoxides, α-alkyl(aryl)-thiocarbonyl compounds, β-ketoesters. The method includes passing an initial compound through a solution in a solvent, without or in the presence of catalysts, a current of chlorine dioxide gas during a certain period of time, removing the solvent, extraction with diethyl or methyl-tert-butyl ether, washing and drying the reaction mixture over anhydrous MgSO₄, extracting the end product by chromatography on SiO₂ or crystallisation. The initial compound used is isopinocampheol, or neoisoverbanol, or 3β,4β-caranediol.

EFFECT: high output.

3 tbl, 3 ex

Description

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения терпеновых α-хлоркетонов или хлоргидроксикетонов, которые широко используются в качестве интермедиатов для получения гетероциклических соединений, эпоксидов конденсаций Дарзана, α-алкил(арил)-тиокарбонильных соединений, β-кетоэфиров и т.д.The present invention relates to the field of organic chemistry, and in particular to a method for producing terpene α-chloroketones or chlorohydroxyketones, which are widely used as intermediates for the preparation of heterocyclic compounds, Darzan condensation epoxides, α-alkyl (aryl) thiocarbonyl compounds, β-ketoesters and t .d.

Существует значительное количество методов и реагентов для синтеза α-хлоркетонов. Большинство этих методов основано на α-хлорировании кетонов Сl₂ [Aston, J.С, Newkirk, J.D., Jenkins, D.M. and Dorsky, J., "Organic Syntheses," Collect. Vol. 111, Wiley, New York, 1955, p. 538], N-хлорсукцинимидом [Buu-Hoi, N.P. and Demerseman, P. // J. Org. Chem., 1953, 18, 649], сульфурилхлоридом [Wyman, D. P. and Kaufman, P.R., // J. Org. Chem., 1964, 29, 1956], оксихлоридом селена [Schaefer, J.P. and Sonnenberg, F . , // J. Org. Chem., 1963, 28, 1128], хлоридом меди (II) [Kosower, E. M., Cole, W. J., Wu, G . S., Cardy, D.E. and Meisters, G., J. Org. Chem., 1963, 28, 630], трихлоризоциануровой кислотой [Hiegel, G. A.; Peyton, К. B. Chlorination of Ketones with Trichloroisocyanuric Acid. Synthetic Communications 1985, 15, 385-392], системой NaClO_2- Mn(acac)₃ в присутствии влажного Al₂O₃ [Yakabe, S.; Hirano, M.; Morimoto, T. α-Chlorination of Ketones with Sodium Chlorite, Mn(acac)₃ and Alumina in Dichloromethane // Synthetic Communications 1998, 28, 131-138], полимерным аналогом N,N-дихлор-п-толуолсульфонамида в присутствии кислотных катализаторов [Kawasoe, S.; Kobayashi, K.; Ikeda, K.; Ito, Т.; Seok Kwon, Т.; Kondo, S.; Kunisada, H.; Yuki, Y. Preparation of Polymeric Analogs of N,N-Dichloro-p-Toluenesulfonamide and Their Use for Oxidation of Alcohols, Oxidative Lactonization of Diols, and Chlorination of Carbonyl Compounds. // Journal of Macromolecular Science, Part A, 1997, 34, 1429-1438].There are a significant number of methods and reagents for the synthesis of α-chloroketones. Most of these methods are based on the α-chlorination of Cl ₂ ketones [Aston, J. C, Newkirk, JD, Jenkins, DM and Dorsky, J., “Organic Syntheses,” Collect. Vol. 111, Wiley, New York, 1955, p. 538], N-chlorosuccinimide [Buu-Hoi, NP and Demerseman, P. // J. Org. Chem., 1953, 18, 649], sulfuryl chloride [Wyman, DP and Kaufman, PR, // J. Org. Chem., 1964, 29, 1956], selenium oxychloride [Schaefer, JP and Sonnenberg, F. , // J. Org. Chem., 1963, 28, 1128], copper (II) chloride [Kosower, EM, Cole, WJ, Wu, G. S., Cardy, DE and Meisters, G., J. Org. Chem., 1963, 28, 630], trichloroisocyanuric acid [Hiegel, GA; Peyton, C. B. Chlorination of Ketones with Trichloroisocyanuric Acid. Synthetic Communications 1985, 15, 385-392], with the NaClO _2- Mn (acac) _{3 system} in the presence of wet Al ₂ O ₃ [Yakabe, S .; Hirano, M .; Morimoto, T. α-Chlorination of Ketones with Sodium Chlorite, Mn (acac) ₃ and Alumina in Dichloromethane // Synthetic Communications 1998, 28, 131-138], a polymer analog of N, N-dichloro-p-toluenesulfonamide in the presence of acid catalysts [Kawasoe, S .; Kobayashi, K .; Ikeda, K .; Ito, T .; Seok Kwon, T .; Kondo, S .; Kunisada, H .; Yuki, Y. Preparation of Polymeric Analogs of N, N-Dichloro-p-Toluenesulfonamide and Their Use for Oxidation of Alcohols, Oxidative Lactonization of Diols, and Chlorination of Carbonyl Compounds. // Journal of Macromolecular Science, Part A, 1997, 34, 1429-1438].

И только несколько примеров прямого превращения вторичных спиртов в α-хлоркетоны приведены в литературе. Так, вторичный фенилэтиловый спирт при обработке Сl₂ в СН₂Сl₂ при -50°C образует 2-хлорацетофенон с выходом 16% [Yamauchi, Т., Hattori, K., Mizutaki, S., Tamaki, K., & Uemura, S. (1986). Selenium and tellurium tetrachlorides as reagents for the conversion of alcohols to alkyl chlorides and tellurium tetrachloride as a Lewis acid catalyst for aromatic alkylation. // Bulletin of the Chemical Society of Japan, 59(11), 3617-3620. doi:10.1246/bcsj.59.3617]. С выходом около 50% получены 2-хлор-3-кетостероиды окислительным хлорированием соответствующих спиртов трет-бутилгипохлоритом в уксусной кислоте при Т=70°C [Beereboom, J. J., Djerassi, C, Ginsburg, D., & Fieser, L.F. (1953). Synthesis and Reactions of Chlorinated 3-Ketosteroids // Journal of the American Chemical Society, 75(14), 3500-3505. doi:10.1021/ja01110а057]. При использовании N-хлорсукцинимида или t-BuOCl в трет-бутаноле с небольшим содержанием Н₂O выход α-хлор-3-кетостероидов возрастает до 57-84% [Hanze, A. R., Fonken, G.S., Mcintosh, А.V., Searcy, А.М., & Levin, R.Н. (1954). Chemical Studies with 11-Oxygenated Steroids. V. A One-Step Oxidation-Halogenation of 3-Hydroxysteroids // Journal of the American Chemical Society, 76(12), 3179-3181. doi:10.1021/ja01641a020].And only a few examples of the direct conversion of secondary alcohols to α-chloroketones are given in the literature. Thus, secondary phenylethyl alcohol, when treated with Cl ₂ in CH ₂ Cl ₂ at -50 ° C, forms 2-chloroacetophenone in 16% yield [Yamauchi, T., Hattori, K., Mizutaki, S., Tamaki, K., & Uemura , S. (1986). Selenium and tellurium tetrachlorides as reagents for the conversion of alcohols to alkyl chlorides and tellurium tetrachloride as a Lewis acid catalyst for aromatic alkylation. // Bulletin of the Chemical Society of Japan, 59 (11), 3617-3620. doi: 10.1246 / bcsj.59.3617]. With a yield of about 50%, 2-chloro-3-ketosteroids were obtained by oxidative chlorination of the corresponding alcohols with tert-butyl hypochlorite in acetic acid at T = 70 ° C [Beereboom, JJ, Djerassi, C, Ginsburg, D., & Fieser, LF (1953) . Synthesis and Reactions of Chlorinated 3-Ketosteroids // Journal of the American Chemical Society, 75 (14), 3500-3505. doi: 10.1021 / ja01110a057]. When using N-chlorosuccinimide or t-BuOCl in tert-butanol with a low H ₂ O content, the yield of α-chloro-3-ketosteroids increases to 57-84% [Hanze, AR, Fonken, GS, Mcintosh, A.V., Searcy , A.M., & Levin, R.N. (1954). Chemical Studies with 11-Oxygenated Steroids. V. A One-Step Oxidation-Halogenation of 3-Hydroxysteroids // Journal of the American Chemical Society, 76 (12), 3179-3181. doi: 10.1021 / ja01641a020].

Авторами работы [Kim, H.J., Kim, H.R., & Ryu, E.K. (1990). One-Pot Synthesis of α-Chloroketones from Secondary Benzylic Alcohols Using m-Chloroperbenzoic Acid/HCI/DMF System // Synthetic Communications, 20(11), 1625-1629. doi:10.1080/00397919008053082] предложен одностадийный метод синтеза α-хлоркетонов из вторичных бензильных спиртов с использованием системы m-СРВА-HCl-DMF при комнатной температуре в течение 6 часов. Селективность образования целевых продуктов составляет 80-98%, препаративный выход 80-84%. Для окислительного хлорирования этих же субстратов использован N,N-дихлор-п-толуолсульфонамид в ацетонитриле, выход продуктов составляет 92-94% [Kim, Y.Н., Lee, I.S., & Lim, S.С. (1990). One-pot synthesis of α-chloro-ketones from secondary alcohols using N,N-dichloro-p-toluenesulfonamide // Chemistry Letters. Japan Science and Technology Agency (JST), V19, 7, 1125-1128, (1990)]. Для прямого превращения 1-тетралола в α-хлор-1-тетралон использован N-хлорсукцинимид в СН₂Сl₂ в присутствии сложного катализатора [Tripathi, С.В., & Mukherjee, S. (2012). Lewis Base Catalysis by Thiourea: N-Bromosuccinimide-Mediated Oxidation of Alcohols // The Journal of Organic Chemistry, 77(3), 1592-1598. doi:10.1021/jo202269p]. Известен способ прямого получения α-хлоркетонов с выходом 38-79% окислением ди- и тризамещенных олефинов хромилхлоридом (СrO₂Сl₂) в ацетоне при температуре минус 70°C [Sharpless, К.В.; Teranishi, A.Y. Chromyl chloride in acetone. α-Chloro ketones and ketones directly from olefins // J. Org. Chem. 1973, 38, 185-186].The authors of the work [Kim, HJ, Kim, HR, & Ryu, EK (1990). One-Pot Synthesis of α-Chloroketones from Secondary Benzylic Alcohols Using m-Chloroperbenzoic Acid / HCI / DMF System // Synthetic Communications, 20 (11), 1625-1629. doi: 10.1080 / 00397919008053082] a one-step method for the synthesis of α-chloroketones from secondary benzyl alcohols using the m-CPBA-HCl-DMF system at room temperature for 6 hours is proposed. The selectivity of the formation of the target products is 80-98%, the preparative yield is 80-84%. For oxidative chlorination of the same substrates, N, N-dichloro-p-toluenesulfonamide in acetonitrile was used, the yield of products is 92-94% [Kim, Y. N., Lee, IS, & Lim, S. C. (1990). One-pot synthesis of α-chloro-ketones from secondary alcohols using N, N-dichloro-p-toluenesulfonamide // Chemistry Letters. Japan Science and Technology Agency (JST), V19, 7, 1125-1128, (1990)]. For the direct conversion of 1-tetralol to α-chloro-1-tetralone, N-chlorosuccinimide in CH ₂ Cl ₂ in the presence of a complex catalyst was used [Tripathi, C. B., & Mukherjee, S. (2012). Lewis Base Catalysis by Thiourea: N-Bromosuccinimide-Mediated Oxidation of Alcohols // The Journal of Organic Chemistry, 77 (3), 1592-1598. doi: 10.1021 / jo202269p]. A known method for the direct production of α-chloroketones with a yield of 38-79% oxidation of di- and trisubstituted olefins with chromyl chloride (CrO ₂ Cl ₂ ) in acetone at a temperature of minus 70 ° C [Sharpless, K.V .; Teranishi, AY Chromyl chloride in acetone. α-Chloro ketones and ketones directly from olefins // J. Org. Chem. 1973, 38, 185-186].

α-хлоркетоны с выходом около 50% образуются в результате окисления вторичных спиртов по Сверну при обязательном использовании избытка реагента - оксалилхлорид-ДМСО [Smith, А. В., III; Leenay, Т.L.; Liu, H.-J.; Lloyd A.K.Nelson; Ball, R.G. A Cavaet on the Swern Oxidation // Tetrahedron Letters 1988, 29, 49-52].α-chloroketones with a yield of about 50% are formed as a result of oxidation of secondary alcohols according to Swern with the obligatory use of excess reagent - oxalyl chloride-DMSO [Smith, A. Century, III; Leenay, T. L .; Liu, H.-J .; Lloyd A.K. Nelson; Ball, R.G. A Cavaet on the Swern Oxidation // Tetrahedron Letters 1988, 29, 49-52].

Описан способ получения α-хлоризопулегона в виде смеси стереоизомеров в соотношении 3:2 с выходом 75% при обработке пулегона 1 экв. НОСl в СН₂Сl₂ при температуре -60°C [Hegde, S. G.; Beckwith, D.; Doti, R.; Wolinsky, J. Synthesis with hypochlorous acid. Conversion to pulegone and isopulegol to menthofuran. Preparation of 3,6-dimethyl-2,6-cycloheptadien-1-one from phorone // J. Org. Chem. 1985, 50, 894-896].A method for producing α-chlorisopulegone in the form of a mixture of stereoisomers in a ratio of 3: 2 with a yield of 75% when processing bulletin 1 equiv. HOCl in CH ₂ Cl ₂ at a temperature of -60 ° C [Hegde, SG; Beckwith, D .; Doti, R .; Wolinsky, J. Synthesis with hypochlorous acid. Conversion to pulegone and isopulegol to menthofuran. Preparation of 3,6-dimethyl-2,6-cycloheptadien-1-one from phorone // J. Org. Chem. 1985, 50, 894-896].

Известен способ получения терпенового 2-хлорпинанона-3 в две стадии: а) взаимодействие пинокарвеола с НСl в абсолютном эфире в течение 24 час приводит к образованию гидрохлорида пинокарвеола (выход продукта не указан); б) окисление последнего CrO₃ с выходом 55% дает целевой α-хлоркетон, Т_пл. 33-35 [α]_D+12 (чистое вещество) [Treibs, W.; Mühlstädt, М.; Megges, R.; Klotz-Herdmann, I. Über Pinocarveol. // Justus Liebigs Ann. Chem. 1960, 634, 118-124].A known method of producing terpene 2-chloropinanone-3 in two stages: a) the interaction of pinocarveol with Hcl in absolute ether for 24 hours leads to the formation of pinocarveol hydrochloride (product yield not specified); b) the oxidation of the latter CrO ₃ with a yield of 55% gives the target α-chloroketone, T _pl. 33-35 [α] _D +12 (pure substance) [Treibs, W .; Mühlstädt, M .; Megges, R .; Klotz-Herdmann, I. Über Pinocarveol. // Justus Liebigs Ann. Chem. 1960, 634, 118-124].

Недостатком этого метода является проведение реакции в две стадии, применение абсолютного эфира, длительность обеих стадий (24 и 12 часов соответственно), средний выход целевого продукта (~55%).The disadvantage of this method is the reaction in two stages, the use of absolute ether, the duration of both stages (24 and 12 hours, respectively), the average yield of the target product (~ 55%).

Прототипом предлагаемого изобретения взят способ окисления диоксидом хлора в пиридине вицинальных терпеновых диолов карановой и пинановой структуры [Л.Л. Фролова, А.В. Попов, Л.В. Безуглая, И.Н. Алексеев, П.А. Слепухин, А.В. Кучин. Окисление терпеновых диолов диоксидом хлора: синтез кетолов и α-хлоргидроксикетонов карановой и пинановой структуры, ЖОХ, 2013, т.83(145), вып.8, 1311-1317]. Способ заключается в окислении 3α,4α-карандиола диоксидом хлора в течение 10 часов в присутствии 5% мол ZrOCl₂, при этом образуется, кроме основного гидроксикетона, смесь (5:4) диастереомерных 5-хлор, 3α-гидроксикаранонов-4, препаративный выход которой составил 3%. Недостатком данного способа является 1) образование смеси хлоргидроксикетонов, которые не разделяются хроматографией или кристаллизацией; 2) низкий выход этой смеси.The prototype of the invention is a method of oxidation of chlorine dioxide in the pyridine of vicinal terpene diols of the karana and pinan structure [L.L. Frolova A.V. Popov, L.V. Bezuglaya, I.N. Alekseev, P.A. Slepukhin, A.V. Kuchin. Oxidation of Terpenic Diols with Chlorine Dioxide: Synthesis of Ketols and α-Chlorohydroxyketones of the Qarana and Pinane Structures, LC, 2013, vol. 83 (145), issue 8, 1311-1317]. The method consists in the oxidation of 3α, 4α-carandiol with chlorine dioxide for 10 hours in the presence of 5 mol% ZrOCl ₂ , in addition to the basic hydroxyketone, a mixture (5: 4) of diastereomeric 5-chloro, 3α-hydroxycaranone-4 is formed, preparative which amounted to 3%. The disadvantage of this method is 1) the formation of a mixture of chlorohydroxyketones, which are not separated by chromatography or crystallization; 2) low yield of this mixture.

Задачей настоящего изобретения является разработка одностадийного способа получения терпеновых α-хлоркетонов или хлоргидроксикетонов, позволяющего получать новые соединения, а именно 2α-хлорпинанон-3,3α-хлор-10β-пинанон-4,5β-хлор-3β-гидроксикаранон-4 окислением диоксидом хлора. В этом и состоит технический результат.An object of the present invention is to provide a one-step process for the preparation of terpene α-chloroketones or chlorohydroxyketones, which allows the preparation of new compounds, namely 2α-chloropinanone-3,3α-chloro-10β-pinanon-4,5β-chloro-3β-hydroxycaranon-4 by oxidation with chlorine dioxide . This is the technical result.

Технический результат достигается тем, что способ получения терпеновых α-хлоркетонов или хлоргидроксикетонов включает пропускание через раствор исходного соединения в растворителе, без или в присутствии катализаторов, тока газообразного диоксида хлора в течение определенного времени, удаление растворителя, экстракцию диэтиловым или метил-трет-бутиловым эфиром, промывание и сушку реакционной смеси над безводным MgSO₄, выделение конечного продукта хроматографией на SiO₂ или кристаллизацией, согласно изобретению, в качестве исходного соединения взяты изопинокамфеол, либо неоизовербанол, либо 3β,4β-карандиол.The technical result is achieved by the fact that the method of producing terpene α-chloroketones or chlorohydroxyketones includes passing through a solution of the starting compound in a solvent, without or in the presence of catalysts, a stream of chlorine dioxide gas for a certain time, removing the solvent, extraction with diethyl or methyl tert-butyl ether washing, drying the reaction mixture over anhydrous MgSO ₄ , isolating the final product by SiO ₂ chromatography or crystallization, according to the invention, as a starting material Unions are taken from isopinocampheol, or neoisoiserbanol, or 3β, 4β-quarantiol.

Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.

Исходными соединениями являются изопинокамфеол (1), неоизовербанол (2), 3β,4β-карандиол (3). В качестве окислительно-хлорирующего реагента применяется диоксид хлора (промышленный продукт, используемый для отбелки целлюлозы и очистки питьевой и сточных вод), в качестве растворителя - диметилформамид, в качестве катализаторов - оксихлорид циркония или ацетилацетонат ванадила или хлорид молибдена (V).The starting compounds are isopinocampheol (1), neoisoiserbanol (2), 3β, 4β-quarantiol (3). Chlorine dioxide (an industrial product used to bleach cellulose and purify drinking and waste water) is used as an oxidizing-chlorinating reagent, dimethylformamide is used as a solvent, zirconium oxychloride or vanadyl acetylacetonate or molybdenum chloride (V) are used as catalysts.

Через раствор исходного соединения 1-3 в диметилформамиде без или в присутствии катализаторов хлорида молибдена (МоСl₅) или оксихлорида циркония ZrOCl₂ или ацетилацетоната ванадила (VO(acac)₂) в течение определенного времени пропускают ток газообразного диоксида хлора. Реакцию контролируют по ТСХ и ГЖХ, после удаления растворителя реакционную смесь разбавляют водой, продукты реакции экстрагируют диэтиловым или метил-трет-бутиловым эфиром, эфирные вытяжки промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над безводным MgSO₄. После удаления растворителя продукты анализируют методом ГЖХ, выделяют колоночной хроматографией на силикагеле или кристаллизацией.A stream of chlorine dioxide gas is passed through a solution of the starting compound 1-3 in dimethylformamide without or in the presence of catalysts for molybdenum chloride (MoCl ₅ ) or zirconium zirconium ZrOCl ₂ or vanadyl acetylacetonate (VO (acac) ₂ ). The reaction was monitored by TLC and GLC, after removal of the solvent, the reaction mixture was diluted with water, the reaction products were extracted with diethyl or methyl tert-butyl ether, the ether extracts were washed with saturated aqueous NaCl and dried over anhydrous MgSO ₄ . After removal of the solvent, the products were analyzed by GLC, isolated by silica gel column chromatography or crystallization.

Пример 1. Через раствор 0,5 г изопинокамфеола [[α]_D-35.8 (с 0,7 EtOH), т.пл. 51-52°C] и 0,01 г ZrOCl₂ в 10 мл ДМФА при перемешивании при комнатной температуре пропускали ток газообразного СlO₂. Реакцию контролировали по ТСХ и ГЖХ. Через 3 часа из реакционной смеси отогнали ДМФА на роторном испарителе, остаток разбавили 15 мл Н₂O, продукты экстрагировали метилтретбутиловым эфиром (3*15), эфирные вытяжки промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя продукт выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир). Выход 0,355 г (71.0%). Результаты экспериментов приведены в таблице 1.Example 1. Through a solution of 0.5 g of isopinocampheol [[α] _D -35.8 (with 0.7 EtOH), so pl. 51-52 ° C] and 0.01 g of ZrOCl ₂ in 10 ml of DMF, while stirring at room temperature, a flow of gaseous ClO _{2 was} passed. The reaction was monitored by TLC and GLC. After 3 hours, DMF was removed from the reaction mixture on a rotary evaporator, the residue was diluted with 15 ml of H ₂ O, the products were extracted with methyl tert-butyl ether (3 * 15), the ether extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO ₄ . After removal of solvent, the product was isolated by column chromatography on SiO ₂ (eluent - petroleum ether: diethyl ether). Yield 0.355 g (71.0%). The experimental results are shown in table 1.

2α-хлорпинанон-3 (4). R_f 0.72 (гексан:Еt₂O 2:1), [α]_D+96.4 (с 1.1 ЕtOН). ИК спектр (ν, см^-1) : 2978, 2935, 2875, 1728 (С=O), 1471, 1448, 1409, 1373, 1321, 1267, 1240, 1209, 1145, 1099, 1047, 945, 914, 866, 831, 729 (С-С1), 628, 551. Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.) : 206.02 (С3), 73.98 (С2), 52.84 (С1), 43.06 (С4), 40.26 (С6), 38.27 (С5), 31.55 (С7), 27.47 (С9), 27.50 (С10), 22.79 (С8). ЯМР ¹H (300 МГц, CDCl₃, δ/м.д., J/Гц): 0.93 с (3Н, СН₃-8), 1.41 с (3Н, СН₃-9), 1.79 с (3Н, СН₃-10), 1.91 д (1Н, Н-7` J=11), 2.17 м (1Н, Н-5, J=2.4, 6.1), 2.41 дд (1H, Н-1, J=6.1, 6.2), 2.59 м (1H, Н-7``, J=11), 2.70 ддд (1H, Н-4` J=3.0, 6.2, 19), 2.77 дд (1H, Н-4``, J=2.4, 19).2α-chloropinanon-3 (4). R _f 0.72 (hexane: Et ₂ O 2: 1), [α] _D +96.4 (s 1.1 EtOH). IR spectrum (ν, cm ^-1 ): 2978, 2935, 2875, 1728 (C = O), 1471, 1448, 1409, 1373, 1321, 1267, 1240, 1209, 1145, 1099, 1047, 945, 914, 866 , 831, 729 (С-С1), 628, 551. ¹³ С NMR spectrum (75 MHz, CDCl ₃ , δ, ppm): 206.02 (С3), 73.98 (С2), 52.84 (С1), 43.06 ( C4), 40.26 (C6), 38.27 (C5), 31.55 (C7), 27.47 (C9), 27.50 (C10), 22.79 (C8). ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ , δ / ppm, J / Hz): 0.93 s (3H, CH ₃ -8), 1.41 s (3H, CH ₃ -9), 1.79 s (3H, CH ₃ -10), 1.91 d (1H, H-7` J = 11), 2.17 m (1H, H-5, J = 2.4, 6.1), 2.41 dd (1H, H-1, J = 6.1, 6.2) , 2.59 m (1H, H-7``, J = 11), 2.70 ddd (1H, H-4` J = 3.0, 6.2, 19), 2.77 dd (1H, H-4``, J = 2.4, 19).

Пример 2. Через раствор 0,26 г неоизовербанола [[α]_D-1.5 (с 1,0 EtOH), т.пл. 65-66°C] в 5 мл ДМФА при перемешивании при комнатной температуре пропускали ток газообразного СlO₂. Реакцию контролировали по ТСХ и ГЖХ. Через 2 часа из реакционной смеси отогнали ДМФА на роторном испарителе, остаток разбавили 10 мл Н₂O, продукты экстрагировали диэтиловым эфиром (3*15), эфирные вытяжки промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя продукт выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир). Выход 0,164 г (63.0%). Результаты экспериментов приведены в таблице 2.Example 2. Through a solution of 0.26 g of neoisoverobanol [[α] _D -1.5 (with 1.0 EtOH), so pl. 65-66 ° C] in 5 ml of DMF with a stirring at room temperature passed a stream of gaseous ClO ₂ . The reaction was monitored by TLC and GLC. After 2 hours, DMF was removed from the reaction mixture on a rotary evaporator, the residue was diluted with 10 ml of H ₂ O, the products were extracted with diethyl ether (3 * 15), the ether extracts were washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO ₄ . After removal of solvent, the product was isolated by column chromatography on SiO ₂ (eluent - petroleum ether: diethyl ether). Yield 0.164 g (63.0%). The experimental results are shown in table 2.

3α-хлор, 10β-пинанон-4 (5). R_f 0.58 (гексан:Еt₂O 1:1), [α]_D+1.8 (с 0.4 ЕtOН). ИК спектр (ν, см^-1): 2958, 2939, 2879, 1728 (С=O), 1467, 1382, 1294, 1249, 1188, 983, 881, 773 (С-С1), 650, 626, 586, 503. Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 206.08 (С4), 62.25 (С3), 58.49 (С5), 47.80 (С1), 45.38 (С2), 39.62 (С6), 29.37 (С7), 26.96 (С9), 24.93 (С8), 19.11 (С10). Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, DMSO-d6, δ/м.д., J/Гц): 0.98 с (3Н, СН3-8), 1.24 д (3Н, СН₃-10, J=7.4), 1.32 с (3Н, СН₃-9), 1.39 д (1H, Н-7`, J=11), 2.16 ддд (1Н, Н-1, J=2.3, 5.7, 5.8), 2.42 ддк (1H, Н-2, J=2.3, 5.7, 7.4), 2.68 дд (1H, Н-5, J=5.5, 5.8), 2.77 ддд (1H, Н-7``, J=4.8, 6.0, 11), 4.59 д (1H, Н-3, J=5.7).3α-chloro, 10β-pinanon-4 (5). R _f 0.58 (hexane: Et ₂ O 1: 1), [α] _D +1.8 (s 0.4 EtOH). IR spectrum (ν, cm ^-1 ): 2958, 2939, 2879, 1728 (С = O), 1467, 1382, 1294, 1249, 1188, 983, 881, 773 (С-С1), 650, 626, 586, 503. ¹³ C NMR spectrum (75 MHz, DMSO-d ₆ , δ, ppm): 206.08 (C4), 62.25 (C3), 58.49 (C5), 47.80 (C1), 45.38 (C2), 39.62 ( C6), 29.37 (C7), 26.96 (C9), 24.93 (C8), 19.11 (C10). ¹ H NMR spectrum (300 MHz, DMSO-d6, δ / ppm, J / Hz): 0.98 s (3H, CH3-8), 1.24 d (3H, CH ₃ -10, J = 7.4), 1.32 s (3H, CH ₃ -9), 1.39 dd (1H, H-7`, J = 11), 2.16 ddd (1H, H-1, J = 2.3, 5.7, 5.8), 2.42 ddc (1H, H- 2, J = 2.3, 5.7, 7.4), 2.68 dd (1H, H-5, J = 5.5, 5.8), 2.77 ddd (1H, H-7``, J = 4.8, 6.0, 11), 4.59 d ( 1H, H-3, J = 5.7).

Пример 3. Через раствор 0,21 г 3β,4β-карандиола [[α]_D+42.7 (с 10 СНСl₃), т.пл. 43-44°C] в 5 мл ДМФА при перемешивании при комнатной температуре пропускали ток газообразного СlO₂. Реакцию контролировали по ТСХ и ГЖХ. Через 6 часов из реакционной смеси отогнали ДМФА на роторном испарителе, остаток разбавили 10 мл Н₂O, продукты экстрагировали диэтиловым эфиром (3*15 мл), эфирный экстракт промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над MgSO₄. После удаления растворителя продукт выделяли колоночной хроматографией на SiO₂ (элюент - петролейный эфир:диэтиловый эфир). Выход 0,161 г (77%). Результаты экспериментов приведены в таблице 3.Example 3. Through a solution of 0.21 g of 3β, 4β-quarantiol [[α] _D +42.7 (with 10 CHCl ₃ ), so pl. 43-44 ° C] in 5 ml of DMF with stirring at room temperature passed a stream of gaseous ClO ₂ . The reaction was monitored by TLC and GLC. After 6 hours, DMF was removed from the reaction mixture on a rotary evaporator, the residue was diluted with 10 ml of H ₂ O, the products were extracted with diethyl ether (3 * 15 ml), the ether extract was washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO ₄ . After removal of solvent, the product was isolated by column chromatography on SiO ₂ (eluent - petroleum ether: diethyl ether). Yield 0.161 g (77%). The experimental results are shown in table 3.

5β-хлор-3β-гидроксикаранон-4 (6). R_f 0.38 (Et₂O : гексан 1:1), [α]_D+179.1 (с. 0.3 EtOH), т.пл. 85-87°C. ИК спектр (ν, см^-1): 3495(ОН), 3012, 2983, 2954, 2933, 2912, 1724(С=O), 1450, 1382, 1361, 1282, 1226, 1186, 1145, 1089, 1033, 970, 939, 812, 790, 759(С-С1), 734. Спектр ЯМР ¹Н (300 МГц, DMSO-d₆, δ/м.д., J/Гц): 0.84 (3Н, с, СН₃-8), 1.04 (3Н, с, СН₃-9), 1.16 ддд (Н, Н-1, J 3.9, 9.0, 13), 1.39 с (3Н, с, СН₃-10), 1.72 дд (1Н, Н-2, J 3.8, 14.6), 1.76 дд (1H, Н-6, J 8.4, J 9.0), 2.23 дд (1H, Н-2, J 9.8, 14.6), 5.73 д (1Н, Н-5, J 8.4). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, DMSO-d6, δ, м.д.): 207.8 (С-4), 76.7 (С-3), 64.8 (С-5), 37.4 (С-2), 33.0 (С-6), 28.2 (С-9), 25.7 (С-10), 22.3 (С-7), 22.2 (С-1), 16.0 (С-8).5β-chloro-3β-hydroxycaranon-4 (6). R _f 0.38 (Et ₂ O: hexane 1: 1), [α] _D +179.1 (p. 0.3 EtOH), mp 85-87 ° C. IR spectrum (ν, cm ^-1 ): 3495 (OH), 3012, 2983, 2954, 2933, 2912, 1724 (С = O), 1450, 1382, 1361, 1282, 1226, 1186, 1145, 1089, 1033, 970, 939, 812, 790, 759 (C-C1), 734. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d _6, δ / ppm, J / Hz.): 0.84 (3H, s, CH ₃ -8), 1.04 (3H, s, CH ₃ -9), 1.16 ddd (H, H-1, J 3.9, 9.0, 13), 1.39 s (3H, s, CH ₃ -10), 1.72 dd (1H , H-2, J 3.8, 14.6), 1.76 dd (1H, H-6, J 8.4, J 9.0), 2.23 dd (1H, H-2, J 9.8, 14.6), 5.73 d (1H, H-5 , J 8.4). ¹³ C NMR spectrum (75 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 207.8 (C-4), 76.7 (C-3), 64.8 (C-5), 37.4 (C-2), 33.0 ( C-6), 28.2 (C-9), 25.7 (C-10), 22.3 (C-7), 22.2 (C-1), 16.0 (C-8).

Claims

A method for producing terpene α-chloroketones or chlorohydroxyketones, including passing through a solution of the starting compound in a solvent, without or in the presence of catalysts, a stream of chlorine dioxide gas for a certain time, removing the solvent, extraction with diethyl or methyl tert-butyl ether, washing and drying the reaction mixtures over anhydrous MgSO _4, isolation of the final product by chromatography on SiO ₂ or crystallization, characterized in that as the starting material taken isopinocampheol or neoi overbanol or 3β, 4β-karandiol.