RU2569684C1 - Method of obtaining meta-chlorobenzhydrylurea(halodif) with application of magnetic nanoparticles, modified with sulphogroups - Google Patents
Method of obtaining meta-chlorobenzhydrylurea(halodif) with application of magnetic nanoparticles, modified with sulphogroups Download PDFInfo
- Publication number
- RU2569684C1 RU2569684C1 RU2014154126/04A RU2014154126A RU2569684C1 RU 2569684 C1 RU2569684 C1 RU 2569684C1 RU 2014154126/04 A RU2014154126/04 A RU 2014154126/04A RU 2014154126 A RU2014154126 A RU 2014154126A RU 2569684 C1 RU2569684 C1 RU 2569684C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- meta
- chlorobenzhydrylurea
- magnetic nanoparticles
- modified
- halodif
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии, в частности к способу получения мета-хлорбензгидрилмочевины, относящейся к лекарственным препаратам противосудорожного действия.The invention relates to organic chemistry, in particular to a method for producing meta-chlorobenzhydrylurea related to anticonvulsant drugs.
Известны реакции взаимодействия первичных аминов формулы RNH2 (R=Alk, Аr) с цианатами щелочных металлов с образованием замещенных мочевин формулы RNH-CO-NH2 (Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Химия, 1968. - 944 с., Т.П. Вишнякова, И.А. Голубева, Е.В. Глебова // Успехи химии. - 1985. - №3. - С. 429-449).Known reaction reactions of primary amines of the formula RNH 2 (R = Alk, Ar) with alkali metal cyanates with the formation of substituted ureas of the formula RNH-CO-NH 2 (Weigand-Hilgetag. Methods of experiment in organic chemistry. - M .: Chemistry, 1968. - 944 p., T.P. Vishnyakova, I.A. Golubeva, E.V. Glebova // Advances in Chemistry. - 1985. - No. 3. - S. 429-449).
Наиболее близким к заявленному изобретению является способ получения мета-хлорбензгидрилмочевины (Патент РФ №2092478, МПК С07С 275/24, С07С 273/18, опубл. 28.05.1992), основанный на конденсации производного мета-хлордифенилметана общей формулы:Closest to the claimed invention is a method for producing meta-chlorobenzhydrylurea (RF Patent No. 2092478, IPC С07С 275/24, С07С 273/18, publ. 05/28/1992), based on the condensation of a meta-chlorodiphenylmethane derivative of the general formula:
где Х=-ОН, -ОСОСН3, -OCOCF3, -OSO2Ph, -NH2, -NH2·HCl, -NHCOH с мочевиной в присутствии минеральной кислоты, выбранной из ряда H2SO4, НСl, НСlO2, при 40-160°С при следующих молярных соотношениях реагентов: производное м-хлордифенилметана:мочевина:минеральная кислота 1:(1.1-8.0):(0.01-1.5).where X = —OH, —OSOCH 3 , —OCOCF 3 , —OSO 2 Ph, —NH 2 , —NH 2 · HCl, —NHCOH with urea in the presence of a mineral acid selected from the series H 2 SO 4 , Hcl, HClO 2 , at 40-160 ° С with the following molar ratios of the reagents: m-chlorodiphenylmethane derivative: urea: mineral acid 1: (1.1-8.0) :( 0.01-1.5).
Основными недостатками способа по прототипу являются: высокая температура процесса; низкий выход основного продукта; использование коррозионно-опасных концентрированных минеральных кислот; отсутствие возможности регенерации использованных минеральных кислот; длительность процесса; сложность аппаратурного оформления процесса.The main disadvantages of the prototype method are: high process temperature; low yield of the main product; the use of corrosive concentrated mineral acids; lack of regeneration of used mineral acids; the duration of the process; the complexity of the hardware design process.
Задачей изобретения является получение сульфированных наночастиц, модифицированных мета-хлорбензгидриламином (МХБА-НМ) с последующей реакцией конденсации с цианатами щелочных металлов.The objective of the invention is to obtain sulfonated nanoparticles modified with meta-chlorobenzhydrylamine (MHBA-NM) followed by a condensation reaction with alkali metal cyanates.
Поставленная техническая задача достигается тем, что реакцию проводят между мета-хлорбензгидриламином, закрепленным на магнитных наночастицах (Fe2O3@SO3H), с цианатами щелочных металлов при комнатной температуре в водно-спиртовой среде в течение 1 часа.The stated technical problem is achieved in that the reaction is carried out between meta-chlorobenzhydrylamine, mounted on magnetic nanoparticles (Fe 2 O 3 @SO 3 H), with alkali metal cyanates at room temperature in an aqueous-alcoholic medium for 1 hour.
Частицы Fe2O3@SO3H были получены путем обработки магнитоуправляемых наночастиц оксида железа хлорсульфоновой кислотой при комнатной температуре. Реакция проводилась в растворителе, так как это дает возможность проводить ультразвуковое диспергирование наночастиц, что увеличивает их гомогенность и позволяет избежать появления в реакционной среде конгломератов частиц, снижающих их активную поверхность. Кроме того, достигается более равномерное распределение хлорсульфоновой кислоты в реакционной массе.Particles of Fe 2 O 3 @SO 3 H were obtained by treating magnetically controlled iron oxide nanoparticles with chlorosulfonic acid at room temperature. The reaction was carried out in a solvent, since this makes it possible to carry out ultrasonic dispersion of nanoparticles, which increases their homogeneity and avoids the appearance of conglomerates of particles in the reaction medium, which reduce their active surface. In addition, a more uniform distribution of chlorosulfonic acid in the reaction mass is achieved.
Использование сульфированных магнитных наночастиц позволяет легко выводить кислоту из сферы реакции и повторно их использовать в синтезе мета-хлорбензгидрилмочевины; проводить синтез при комнатной температуре в течение непродолжительного времени. Кроме того, данный подход позволяет использовать технический мета-хлорбензгидриламин без предварительной очистки, так как образующийся МХБА-НМ легко отделяется от примесей, содержащихся в мета-хлорбензгидриламине, путем магнитной сепарации.The use of sulfonated magnetic nanoparticles makes it easy to remove acid from the reaction sphere and reuse them in the synthesis of meta-chlorobenzhydrylurea; to carry out synthesis at room temperature for a short time. In addition, this approach allows the use of technical meta-chlorobenzhydrylamine without preliminary purification, since the formed MHBA-NM is easily separated from impurities contained in meta-chlorobenzhydrylamine by magnetic separation.
Частицы на основе железа были получены методом электроискровой эрозии стальных гранул в воде.Iron-based particles were obtained by electrospark erosion of steel granules in water.
Фазовый состав исходных образцов Fe2O3 изучен методом рентгено-фазового анализа (РФА) с использованием дифрактометра Shimadzu XRD-6000 с CuKα-излучением. Из полученных дифрактограмм, кроме фазового состава, определены размеры областей когерентного рассеяния (ОКР) и внутренние упругие напряжения (Δd/d). Дополнительные сведения о фазовом составе образцов их морфологии, распределению частиц по размерам получали методом просвечивающей электронной микроскопии (микроскоп ЭМ-125). Удельные поверхности образцов (Sy) определены методом тепловой десорбции азота с использованием анализатора удельной поверхности Sorbi-3M.The phase composition of the initial Fe 2 O 3 samples was studied by X-ray phase analysis (XRD) using a Shimadzu XRD-6000 diffractometer with CuKα radiation. From the obtained diffraction patterns, in addition to the phase composition, the sizes of coherent scattering regions (CSR) and internal elastic stresses (Δd / d) were determined. Additional information on the phase composition of the samples of their morphology, particle size distribution was obtained by transmission electron microscopy (EM-125 microscope). The specific surfaces of the (Sy) samples were determined by thermal desorption of nitrogen using a Sorbi-3M specific surface analyzer.
Состав и свойства частиц приведены в таблице.The composition and properties of the particles are given in the table.
Морфология образцов: наблюдаются в различных пропорциях первичные сферические частицы α-Fe с распределением размеров от 10 до 140 нм.Morphology of the samples: primary spherical α-Fe particles with a size distribution of 10 to 140 nm are observed in various proportions.
Пример 1. Получение сульфированных магнитных наночастиц Fe2O3.Example 1. Obtaining sulfonated magnetic nanoparticles of Fe 2 O 3 .
2 г магнитных наночастиц Fe2O3 в 20 мл дихлорэтана подвергают ультразвуковому воздействию в течение 2-3 мин, а затем загружают в двухгорлую колбу, снабженную капельной воронкой, обратным холодильником и поглотительной системой для улавливания образующихся во время реакции паров HCl, куда медленно прикапывают раствор 4 ммоль хлорсульфоновой кислоты в 2 мл дихлорэтана в течение 10 мин при перемешивании. После добавления хлорсульфоновой кислоты капельную воронку промывают 2 мл дихлорэтана. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем наночастицы удаляют из реакционной массы магнитом, промывают 3 раза по 5 мл дихлорэтана и сушат в эксикаторе. Получают 2.4 г магнитных сульфированных наночастиц. Количество сульфогрупп, привитых на поверхности нано-Fe2O3, определялось методом кислотно-основного титрования и составило 3.7-3.8 ммоль/г. ИК-спектроскопия нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО): 1180-1200, 1070-1100 см-1 (O=S=O) и 650 (S-О) см-1.2 g of magnetic Fe 2 O 3 nanoparticles in 20 ml of dichloroethane are subjected to ultrasonic treatment for 2-3 minutes, and then they are loaded into a two-necked flask equipped with a dropping funnel, a reflux condenser and an absorption system for trapping the HCl vapors formed during the reaction, where they are slowly added dropwise a solution of 4 mmol of chlorosulfonic acid in 2 ml of dichloroethane for 10 minutes with stirring. After adding chlorosulfonic acid, the dropping funnel is washed with 2 ml of dichloroethane. The reaction mass is stirred at room temperature for 1 hour. Then the nanoparticles are removed from the reaction mass with a magnet, washed 3 times with 5 ml of dichloroethane and dried in a desiccator. 2.4 g of magnetic sulfonated nanoparticles are obtained. The number of sulfonic groups grafted on the surface of nano-Fe 2 O 3, determined by acid-base titration and was 3.7-3.8 mmol / g. Infrared spectroscopy of impaired total internal reflection (ATR): 1180-1200, 1070-1100 cm -1 (O = S = O) and 650 (S-O) cm -1 .
Пример 2. Получение мета-хлорбензгидрилмочевины.Example 2. Obtaining meta-chlorobenzhydrylurea.
В одногорлую колбу загружают 1 г магнитных сульфированных наночастиц (Fe2O3@SO3H) (количество сульфогрупп составляет 3.7 ммоль/г), 10 мл этилацетата и 1.2 ммоль мета-хлорбензгидриламина, растворенного в 5 мл этилацетата. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Контроль за ходом солеобразования ведут методом ТСХ (бензол:этанол=9:1) по исчезновению исходного мета-хлорбензгидриламина. Затем модифицированные наночастицы МХБА-НМ удаляют из реакционной массы магнитом, промывают 3 раза по 5 мл этилацетата и сушат в эксикаторе.A 1-neck flask was charged with 1 g of magnetic sulfonated nanoparticles (Fe 2 O 3 @ SO 3 H) (the number of sulfo groups was 3.7 mmol / g), 10 ml of ethyl acetate and 1.2 mmol of meta-chlorobenzhydrylamine dissolved in 5 ml of ethyl acetate. The reaction mass is stirred at room temperature for 15 minutes. Salt formation is monitored by TLC (benzene: ethanol = 9: 1) by the disappearance of the initial meta-chlorobenzhydrylamine. Then, the modified MHBA-NM nanoparticles are removed from the reaction mass with a magnet, washed 3 times with 5 ml of ethyl acetate and dried in a desiccator.
В колбу, снабженную обратным холодильником, загружают модифицированные наночастицы МХБА-НМ, 10 мл этанола и приливают раствор 1.3 ммоль цианата натрия в 2 мл воды. Реакционную массу выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч, контролируя образование мета-хлорбензгидрилмочевины методом ТСХ (бензол:этанол=9:1). После завершения процесса наночастицы отделяют от реакционной массы магнитной сепарацией, к остатку добавляют 10 мл воды и отфильтровывают образовавшийся осадок мета-хлорбензгидрилмочевины, который промывают водой на фильтре и сушат. Технический продукт растворяют в 10 мл этилацетата при нагревании, раствор охлаждают и осаждают очищенный продукт 10 мл гексана. Осадок отфильтровывают и промывают на фильтре 3 мл гексана. Выход мета-хлорбензгидрилмочевины составил 0.28 г (92%).Modified MKHBA-NM nanoparticles, 10 ml of ethanol are loaded into a flask equipped with a reflux condenser, and a solution of 1.3 mmol of sodium cyanate in 2 ml of water is added. The reaction mass is kept under stirring at room temperature for 1 h, controlling the formation of meta-chlorobenzhydrylurea by TLC (benzene: ethanol = 9: 1). After the completion of the process, the nanoparticles are separated from the reaction mass by magnetic separation, 10 ml of water are added to the residue, and the precipitate formed is meta-chlorobenzhydrylurea, which is washed with water on a filter and dried. The technical product is dissolved in 10 ml of ethyl acetate with heating, the solution is cooled and the purified product precipitated with 10 ml of hexane. The precipitate was filtered off and washed on the filter with 3 ml of hexane. The yield of meta-chlorobenzhydrylurea was 0.28 g (92%).
Тпл.=137-138°C. 1Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 5.6 с (2Н, NH2), 5.9 д (1H, СН), 7.0 д (1Н, NH), 7.3 м (6Н, Ar). 13С ЯМР (300 MHz, DMSO-d6), δ, м.д.: 158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125, 56. ИК (KBr), v/cm-1: 3440 (NH2); 3340 (NH); 1650 (С=O). ВЭЖХ: Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза Zorbax Extend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%: 100%; в конце анализа 100%: 0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор), время удерживания мета-хлорбензгидрилмочевины 7.23 мин.T pl. = 137-138 ° C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm: 5.6 s (2H, NH 2 ), 5.9 d (1H, CH), 7.0 d (1H, NH), 7.3 m (6H, Ar). 13 C NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ), δ, ppm: 158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125, 56. IR (KBr), v / cm -1 : 3440 (NH 2 ); 3340 (NH); 1650 (C = O). HPLC: Agilent 1200 Compact LC, 150 × 4.6 mm column, Zorbax Extend C-18 stationary phase (5 μm), acetonitrile-water mobile phase (gradient elution, acetonitrile-water ratio at the start of the analysis 0%: 100%; at the end of the analysis 100%: 0%); mobile phase flow rate: 1.0 ml / min; detection at a wavelength of 230 nm; the volume of the injected sample is 20 μl (metering loop), the retention time of meta-chlorobenzhydrylurea is 7.23 minutes.
Отработанные сульфонатные наночастицы с группами -SO3Na обрабатывают 1 ммоль хлорсульфоновой кислоты в 10 мл дихлорэтана при перемешивании и выделяют (см. Пример 1), повторно используя в синтезе галодифа описанным методом.The spent sulfonate nanoparticles with -SO 3 Na groups are treated with 1 mmol of chlorosulfonic acid in 10 ml of dichloroethane with stirring and isolated (see Example 1), reused in the synthesis of halodif by the described method.
Использование данного способа позволяет проводить процессы при комнатной температуре с высоким выходом мета-хлорбензгидрилмочевины.Using this method allows processes at room temperature with a high yield of meta-chlorobenzhydrylurea.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014154126/04A RU2569684C1 (en) | 2014-12-29 | 2014-12-29 | Method of obtaining meta-chlorobenzhydrylurea(halodif) with application of magnetic nanoparticles, modified with sulphogroups |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014154126/04A RU2569684C1 (en) | 2014-12-29 | 2014-12-29 | Method of obtaining meta-chlorobenzhydrylurea(halodif) with application of magnetic nanoparticles, modified with sulphogroups |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2569684C1 true RU2569684C1 (en) | 2015-11-27 |
Family
ID=54753592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014154126/04A RU2569684C1 (en) | 2014-12-29 | 2014-12-29 | Method of obtaining meta-chlorobenzhydrylurea(halodif) with application of magnetic nanoparticles, modified with sulphogroups |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2569684C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1401842A1 (en) * | 1986-05-20 | 1995-02-27 | Томский политехнический институт им.С.М.Кирова | Method of synthesis of diphenylmethylureas |
| SU510890A1 (en) * | 1974-11-18 | 1995-08-09 | Томский политехнический институт им.С.М.Кирова | Halogen-substituted diphenylmethylcarbamide possessing anticonvultion activity |
| SU1334658A1 (en) * | 1985-07-12 | 1995-10-10 | Томский политехнический институт им.С.М.Кирова | Method of synthesis of m-chlorodiphenylmethylurea |
| RU2092478C1 (en) * | 1992-05-28 | 1997-10-10 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Ост-Вест" | Method of preparing m-chlorodiphenyl methylurea |
-
2014
- 2014-12-29 RU RU2014154126/04A patent/RU2569684C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU510890A1 (en) * | 1974-11-18 | 1995-08-09 | Томский политехнический институт им.С.М.Кирова | Halogen-substituted diphenylmethylcarbamide possessing anticonvultion activity |
| SU1334658A1 (en) * | 1985-07-12 | 1995-10-10 | Томский политехнический институт им.С.М.Кирова | Method of synthesis of m-chlorodiphenylmethylurea |
| SU1401842A1 (en) * | 1986-05-20 | 1995-02-27 | Томский политехнический институт им.С.М.Кирова | Method of synthesis of diphenylmethylureas |
| RU2092478C1 (en) * | 1992-05-28 | 1997-10-10 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Ост-Вест" | Method of preparing m-chlorodiphenyl methylurea |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| КУКСЕНОК В.Ю., Получение м-хлорбензгидрола, IX Международная конференция студентов и молодых ученых "Перспективы развития фундаментальных наук", 2012, электронный текст, с. 411-413. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Safari et al. | Magnetic Fe3O4 nanoparticles as efficient and reusable catalyst for the green synthesis of 2-amino-4 H-chromene in aqueous media | |
| CA2904089C (en) | A process for sodium salt of (2s, 5r)-2-carboxamido-7-oxo-6-sulfooxy -1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]octane | |
| Nasrollahzadeh et al. | Fe 3 O 4@ SiO 2 nanoparticle supported ionic liquid for green synthesis of antibacterially active 1-carbamoyl-1-phenylureas in water | |
| Khalafi-Nezhad et al. | Magnetic nanoparticles-supported tungstic acid (MNP-TA): an efficient magnetic recyclable catalyst for the one-pot synthesis of spirooxindoles in water | |
| Tajbakhsh et al. | Nano Fe 3 O 4 supported biimidazole Cu (i) complex as a retrievable catalyst for the synthesis of imidazo [1, 2-a] pyridines in aqueous medium | |
| Dadhania et al. | Magnetically retrievable magnetite (Fe 3 O 4) immobilized ionic liquid: an efficient catalyst for the preparation of 1-carbamatoalkyl-2-naphthols | |
| Panda et al. | Heterogeneous magnetic catalyst for S-arylation reactions | |
| Safaei-Ghomi et al. | CuI nanoparticles as new, efficient and reusable catalyst for the one-pot synthesis of 1, 4-dihydropyridines | |
| Safari et al. | Magnetic Fe3O4 nanoparticles as a highly efficient catalyst for the synthesis of imidazoles under ultrasound irradiation | |
| Sivakami et al. | Magnetically retrievable lepidocrocite supported copper oxide nanocatalyst (Fe–CuO) for N-arylation of imidazole | |
| JP2021183615A (en) | DOTA synthesis | |
| RU2569684C1 (en) | Method of obtaining meta-chlorobenzhydrylurea(halodif) with application of magnetic nanoparticles, modified with sulphogroups | |
| Rezayati et al. | Picolylamine–Ni (ii) complex attached on 1, 3, 5-triazine-immobilized silica-coated Fe 3 O 4 core/shell magnetic nanoparticles as an environmentally friendly and recyclable catalyst for the one-pot synthesis of substituted pyridine derivatives | |
| AU2015379030A1 (en) | Method for producing nickel powder | |
| Wang et al. | Effective removal of calcium and magnesium sulfates from wastewater in the rare earth industry | |
| Mobinikhaledi et al. | Green synthesis of 2-amino-7-hydroxy-4-aryl-4$ H $-chromene-3-carbonitriles using ZnO nanoparticles prepared with mulberry leaf extract and ZnCl $ _ {2} $ | |
| US7893269B2 (en) | Process for the manufacture of 3-hydroxy-N-alkyl-1-cycloalky1-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues | |
| Dutta et al. | CuI incorporated cobalt ferrite nanoparticles as a magnetically separable catalyst for oxidative amidation reaction | |
| CN107163022B (en) | Isoquinoline compound, intermediate, preparation method and application thereof | |
| CN109641905A (en) | A kind of purifying process of methotrexate (MTX) or its salt | |
| KARABÖRK et al. | New diazo-containing phenolic oximes: structural characterization, computational studies, and solvent extraction of Cu (II), Ni (II), and Zn (II) ions | |
| CA2904084C (en) | A process for preparation of (2s, 5r)- sulfuric acid mono-{[(4-aminopiperidin-4-yl) carbonyl]-7-oxo-1,6-diaza-bicyclo[3.2.1]-oct-6-yl} ester | |
| Sajadi et al. | Nano cerium oxide as a recyclable catalyst for the synthesis of N-monosubstituted ureas with the aid of acetaldoxime as an effective water surrogate | |
| GHOMI et al. | Three-component synthesis of cyclic $\beta $-aminoesters using CeO $ _ {2} $ nanoparticles as an efficient and reusable catalyst | |
| RU2488577C1 (en) | Method of producing 3-amino-1-adamantanol and acid addition salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171230 |