RU2565351C2 - Миниатюризированная интегральная схема матрицы оптических датчиков, выполненная по принципам микроэлектромеханических систем (mems) - Google Patents

Миниатюризированная интегральная схема матрицы оптических датчиков, выполненная по принципам микроэлектромеханических систем (mems) Download PDF

Info

Publication number
RU2565351C2
RU2565351C2 RU2013125463/28A RU2013125463A RU2565351C2 RU 2565351 C2 RU2565351 C2 RU 2565351C2 RU 2013125463/28 A RU2013125463/28 A RU 2013125463/28A RU 2013125463 A RU2013125463 A RU 2013125463A RU 2565351 C2 RU2565351 C2 RU 2565351C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
preferred
mems
photodetector
light source
sensor
Prior art date
Application number
RU2013125463/28A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013125463A (ru
Inventor
Хакан УРЕЙ
Бурханеттин Эрдем АЛАДЖА
Эрман ТИМУРДОГАН
Original Assignee
Кодж Университеси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кодж Университеси filed Critical Кодж Университеси
Publication of RU2013125463A publication Critical patent/RU2013125463A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2565351C2 publication Critical patent/RU2565351C2/ru

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
    • B81B7/00—Microstructural systems; Auxiliary parts of microstructural devices or systems
    • B81B7/02—Microstructural systems; Auxiliary parts of microstructural devices or systems containing distinct electrical or optical devices of particular relevance for their function, e.g. microelectro-mechanical systems [MEMS]
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/02—Analysing fluids
    • G01N29/022—Fluid sensors based on microsensors, e.g. quartz crystal-microbalance [QCM], surface acoustic wave [SAW] devices, tuning forks, cantilevers, flexural plate wave [FPW] devices
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/02—Analysing fluids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/22—Details, e.g. general constructional or apparatus details
    • G01N29/24—Probes
    • G01N29/2418—Probes using optoacoustic interaction with the material, e.g. laser radiation, photoacoustics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2291/00—Indexing codes associated with group G01N29/00
    • G01N2291/01—Indexing codes associated with the measuring variable
    • G01N2291/014—Resonance or resonant frequency
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2291/00—Indexing codes associated with group G01N29/00
    • G01N2291/02—Indexing codes associated with the analysed material
    • G01N2291/024—Mixtures
    • G01N2291/02466—Biological material, e.g. blood
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2291/00—Indexing codes associated with group G01N29/00
    • G01N2291/04—Wave modes and trajectories
    • G01N2291/042—Wave modes
    • G01N2291/0427—Flexural waves, plate waves, e.g. Lamb waves, tuning fork, cantilever

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Acoustics & Sound (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Micromachines (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Gyroscopes (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Magnetic Means (AREA)

Abstract

Использование: для регистрации динамических изменений, таких как масса или вязкость. Сущность изобретения заключается в том, что устройство для регистрации динамических изменений, таких как масса или вязкость, содержит одноразовый картридж, имеющий, по меньшей мере, один микроэлектромеханический датчик, по меньшей мере, один источник света, связанный с, по меньшей мере, одним микроэлектромеханическим датчиком, по меньшей мере, один фотодетектор, связанный с, по меньшей мере, одним микроэлектромеханическим датчиком и источником света, и управляющую электронику, подключенную к, по меньшей мере, одному средству активации, причем, по меньшей мере, одно средство активации может быть связано с возможностью удаления с, по меньшей мере, одним микроэлектромеханическим датчиком и причем управляющая электроника и пользовательский интерфейс могут быть подключены с возможностью разъединения к, по меньшей мере, одному фотодетектору. Технический результат: обеспечение возможности регистрации динамических изменений, таких как масса или вязкость, посредством матрицы датчиков, которая является миниатюризированной, высокоизбирательной, высокочувствительной, параллельной, безметочной и/или портативной. 11 з.п. ф-лы, 19 ил., 3 табл.

Description

Данная заявка испрашивает приоритет предварительных патентных заявок США №№ 61/409,111, поданной 1 ноября 2010 г., и 61/430,871 поданной 7 января 2011 г., обе из которых полностью включены в данное описание путем ссылки в полном объеме.
Область техники
[001] Настоящее изобретение относится к миниатюризированной интегральной схеме матрицы оптических датчиков, выполненной по принципам микроэлектромеханических систем (MIMOSA), включающей в себя микроэлектромеханические системы (также именуемые “MEMS”), и более предпочтительно, к матрицам датчиков, где используются движущиеся механические поверхности, и, наиболее предпочтительно, к безметочной биологической регистрации.
Уровень техники
[002] В области регистрации, вибрирующие механические структуры, например, матрицы микрокантеливеров, находят различные применения благодаря таким преимуществам, как более низкие пределы обнаружения вследствие миниатюризации, способность оптимизации формы кантеливеров, способность избирательно размещать функционализированные участки на этих кантеливерах (также взаимозаменяемо именуемых “микрокантеливерами”), и возможность работы на больших матрицах, которые могут быть объединены с оптикой и электроникой.
[003] Некоторые недостатки этих известных в настоящее время типов датчиков таковы: они требуют электрических соединений (также именуемых электрическими проводниками) для подключения датчика к детектору, ограниченные возможности оптического обнаружения, ограничения обнаружением жидкой или газовой фазы, датчики, которые используют неустойчивые считывающие компоненты (например, доплеровскую виброметрию), считывания, на которые могут оказывать влияние изменения показателя преломления вследствие отслеживания отклонения, датчики, не устойчивые к шуму окружающей среды, и неспособность нагревать кантеливер/образцы в ходе регистрации. Кроме того, предполагается, что современные альтернативы параллельной регистрации ограничиваются только лабораторным использованием. Поэтому желательно иметь эксплуатационнопригодный, безметочный демонстратор, которого не хватает вследствие недостатка различных компонентов, включая подходящий считывающий механизм, который можно использовать в матричной компоновке, корпус, который защищал бы функционализированные поверхности во время складского хранения, при котором обычно требуется обработка жидкостями, и интегрированный подход, который позволил бы утилизировать определенные компоненты, оставляя другие для следующего использования (например, одноразовые картриджи, содержащие матрицу датчиков MEMS).
[004] Одна задача этого изобретения состоит в обеспечении матрицы датчиков MEMS, имеющей матрицу датчиков, которая является миниатюризированной, высокоизбирательной, высокочувствительной, параллельной, безметочной и/или портативной. Такая матрица датчиков будет обеспечивать ценный инструмент для диагностики в месте оказания медицинской помощи и химической регистрации благодаря ее возможностям одноаналитной или многоаналитной проверки и обработки данных. Дополнительной задачей этих матриц датчиков является повышение чувствительности и специфичности, чтобы, по возможности, увеличить вероятность ранней диагностики, а также пригодности помощи при лечении, например, рекомендации по дозировке. Предполагается, что это может привести к повышению эффективности взаимодействия врача с пациентом и персонифицированного руководства. Предполагается, что таких систем, которые отвечают требованиям параллельной, безметочной и высокоизбирательной регистрации, не существует в настоящее время, поскольку микросистемные технологии и способы считывания не могут отвечать ожиданиям по различным причинам, в том числе: вопросы надежности, связанные с функциональными поверхностями и недостатком истинно объединенных, матрично-совместимых методов считывания. Альтернативно, предполагается, что микроматричные технологии могут обеспечивать параллельное и избирательное обнаружение, но не эксплуатационнопригодны, поскольку требуют экспертизы для эксплуатации и обслуживания и требуют дорогостоящей инфраструктуры вследствие сложности способов пометки и регистрации. Хотя существуют многие эксплуатационнопригодные применения, например, комплекты тестирования на беременность или датчик глюкозы, эти применения ограничиваются одним видом веществ и не обладают возможностями параллельного обнаружения.
[005] Платформа матрицы датчиков является весьма инновационной и универсальной и вызвана новыми использованиями. Например, в отношении применений диагностики в месте оказания медицинской помощи, предполагается, что параллельную матрицу датчиков на микросистемной основе (от 2 до 64 каналов и более) можно использовать для различных веществ, поскольку сдвиги в резонансной частоте матрицы кантеливеров будут отслеживаться как индикация накопления массы. В этом примере, обнаружение частотных сдвигов будет осуществляться с помощью новой оптоэлектронной интегральной микросхемы. Целью является достижение чувствительности в пределах от 0,1 до 1000 нг/мл с воспроизводимостью более 25%.
[006] Дополнительно, возможные использования этого изобретения включают в себя жидкофазное обнаружение заболевания из телесных жидкостей (например, крови, сыворотки, мочи или слюны), газофазное обнаружение в качестве датчика типа искусственного носа, служащего в качестве инструмента диагностики заболеваний, передающихся воздушно-капельным путем, с детектором загрязнений воздуха, детектора боевых патогенов и детектора следов взрывчатых веществ. Предполагается, что можно использовать устройство для обнаружения веществ, которые характеризуются низким давлением пара, что затрудняет их обнаружение; например, для идентификации следов взрывчатых веществ, возможно, с потенциальными чувствительностями, способными регистрировать массы порядка фемтограммов. Для дополнительного повышения чувствительностей можно предложить дополнительные средства очистки, например предварительный концентратор, увеличивающий давление пара. Другой новый аспект изобретения состоит в идентификации материала не только по его простой сигнатуре адсорбции, но и по изотермам адсорбции/десорбции, которые позволят идентифицировать, с более высокой точностью, вещество или компоненты смеси. Дополнительно, предполагается, что в водной среде, изобретение позволит осуществлять параллельное, быстрое отслеживание в реальном времени большого количества аналитов (например, белков, патогенов и нитей ДНК) без какой-либо необходимости в пометке, и поэтому позволит идеально осуществлять проверку мишеней в процессе поиска новых лекарств, или явится перспективной альтернативой современным микроматричным микросхемам для ДНК и белков. Использование такого безметочного устройства позволяет сократить количество подготовительных стадий и время диагностики. Предполагается, что можно исследовать последовательности ДНК, успешные результаты будут положительным обнаружением параллельно различных мутаций в человеческой ДНК (например, серповидно-клеточной анемии, талассемии).
[007] Это изобретение демонстрирует высокопараллельное безметочное обнаружение (биохимических) агентов в надежном, миниатюризированном корпусе с использованием множества областей знаний, включающих в себя интегральную фотонику, VLSI и технологии микро/наносистем для разработки универсальной матрицы датчиков с новыми возможностями.
[008] Каждый датчик обычно располагается на матрице датчиков MEMS, действует путем отслеживания резонансной частоты вибрирующих механических структур (также именуемых кантеливерами или микрокантеливерами). Выходным сигналом датчика является изменение резонансной частоты в ответ на накопление массы на кантеливере вследствие события специфического связывания. Матрицу кантеливеров можно активировать средством активации; например, средством электромагнитной силы; пьезоэлектрической силой; электрической силой; средством электростатической силы и их комбинацией. Наиболее предпочтительным средством активации является единичный электромагнит, который несет наложенную форму волны тока возбуждения. Предпочтительно, оптическая обратная связь от механизма регистрации света, связанного с каждым датчиком, используется для обнаружения событий специфического связывания и также для управления с обратной связью кантеливеров в резонансе. Более предпочтительно, затухание можно настраивать с помощью электроники управления с обратной связью, что позволяет добиться острых резонансных пиков (высокая Q) даже в жидких средах. В предпочтительном варианте осуществления, разрешение по частоте, по существу, выше по сравнению с другими методами считывания, например, пьезорезистивными или емкостными способами.
[009] Предпочтительно, микросхема MEMS содержит слой функционализации на магнитном структурном слое (например, никель). Более предпочтительно, положение на кантеливере функционализированного слоя можно выбирать так, чтобы добиться максимального сдвига резонансной частоты на единицу добавленной массы. В предпочтительном варианте осуществления, новая структура кантеливеров включает в себя дифракционную решетку в форме простых щелей и/или нагревательные элементы. Матрица датчиков MEMS (также именуемая микросхемой MEMS) предпочтительно предполагается одноразовой и заменяемой в будущих продуктах; например, в виде одноразового картриджа, содержащего матрицу датчиков MEMS, которая должна быть связана с детекторным устройством, содержащим средство активации (также иногда именуемое приводом). В этом предпочтительном варианте осуществления слои привода и электроники остаются нетронутыми для повторного использования. Предпочтительно, микросхема MEMS является пассивным компонентом без какой-либо электронной связи (также именуемой электрическим проводником) с детекторным устройством. В этом предпочтительном варианте осуществления это будет облегчать работу в текучих средах, поскольку придется решать меньше вопросов изоляции, связывания и прилипания. Кроме того, предпочтительный вариант осуществления включает в себя интеграцию электроники и оптики, связанных с пассивным компонентом, для обеспечения простоты и гибкости использования по сравнению с прямой интеграцией слоя MEMS с устройством обнаружения на ИС. Наконец в предпочтительном варианте осуществления, магнитная активация может осуществляться дистанционно через внешнюю электромагнитную катушку на микросхеме MEMS. Предполагается, что уровни чувствительности, достигаемые в измерениях массы, будут непосредственно отражаться на чувствительности обнаружения аналитов, представляющих интерес. Дополнительно, тип поверхностной функционализации, используемой на поверхностях кантеливера, будет определять область применения, например, каппа-опиоидный рецептор человека (HKOR) используется для обнаружения наркотиков. В предпочтительном варианте осуществления предполагается, что минимального предела обнаружения массы в 500 фемтограммов или менее можно добиться посредством дискретной оптики, электроники и электромагнита. Предпочтительно, интеграция дискретных компонентов и дополнительная миниатюризация существенно улучшит минимальный предел обнаружения, чувствительность, параллелизм и надежность устройства и будет отвечать требованиям безметочного и параллельного обнаружения в портативном устройстве.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[010] Признаки новизны, которые рассматриваются как характеристика изобретения, детально изложены в нижеследующей формуле изобретения. Само изобретение, однако, в отношении его структуры и принципа действия, совместно с дополнительной задачей и преимуществами, можно лучше понять из нижеследующего описания предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения, при ознакомлении совместно с прилагаемыми чертежами. Если конкретно не указано, предполагается, что слова и фразы в описании изобретения и формуле изобретения имеют обычный и привычный смысл для специалистов в соответствующей области или областях техники. Если предусмотрен какой-либо другой смысл, в описании изобретения будет конкретно указано, что слово или фразу следует понимать в особом смысле. Аналогично, использование слов "функция" или "средство" в описании предпочтительных вариантов осуществления не призвано указывать желание применить специальную норму 35 U.S.С. § 112, абзац 6 для задания изобретения. Напротив, если нормы 35 U.S.С. § 112, абзац 6, требуется применить для задания изобретения(й), в формуле изобретения будут специально присутствовать фразы “средство для” или “этап для” и функция, также без упоминания в таких фразах какой-либо структуры, материала или действия в поддержку функции. Даже когда в формуле изобретения упомянуто “средство для” или “этап для” осуществления функция, если там также упоминается какая-либо структура, материал или действия в поддержку этого средства этапа, это не является поводом для применения норм 35 U.S.C. §112, абзац 6. Кроме того, даже если нормы 35 U.S.C. §112, абзац 6, применяются для задания изобретений, предполагается, что изобретения не подлежат ограничению только конкретными структурой, материалом или действиями, которые описаны в предпочтительных вариантах осуществления, но, кроме того, включают в себя любые и все структуры, материалы или действия, которые осуществляют заявленную функцию, совместно с любыми и всеми известными или перспективными эквивалентными структурами, материалами или действиями для осуществления заявленной функции.
Краткое описание чертежей
[011] Фиг. 1 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления концепции системы для интегрального считывающего устройства, иллюстрирующий принцип работы для регистрации в жидкой фазе или газовой фазе.
[012] Фиг. 2 - схематичный вид сверху одного предпочтительного варианта осуществления одной матрицы микрокантеливеров, включающей в себя встроенные дифракционные решетки, и включающий в себя ее увеличенный вид.
[013] Фиг. 3 - схематичный вид сбоку одного предпочтительного варианта осуществления изобретения, включающий в себя детали оптического считывающего устройства.
[014] Фиг. 4 - схематичный вид одного предпочтительного варианта осуществления изобретения, иллюстрирующий детали электронной системы с обратной связью и системы оптического считывания, где желаемым выходным сигналом датчика является резонансная частота микрокантеливера.
[015] Фиг. 5 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления концепции системы для мультиплексированного оптического считывания с использованием единичного лазера и единичного детектора.
[016] Фиг. 6 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления концепции, иллюстрирующий разные слои, включающий в себя то, что один лазер освещает множество датчиков в матрице, и выход каждого датчика связан с, по меньшей мере, одним фотодетектором (PD).
[017] Фиг. 7 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления концепции, иллюстрирующий разные слои, включающий в себя то, что оптика в воздушной среде заменена волноводным слоем для распределения света в каждый канал, волноводы могут быть сформированы на передней стороне оптоэлектронной (ОЕ) микросхемы или на задней стороне.
[018] Фиг. 8 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления концепции, иллюстрирующий разные слои, включающий в себя то, что свет VCSEL освещает каждый кантеливер изобретения (VCSEL: лазер поверхностного излучения с вертикальным объемным резонатором).
[019] Фиг. 9 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления, демонстрирующий детали микросхемы MEMS и оптоэлектронной микросхемы, включающий в себя то, что проиллюстрированы магнитная активация и считывание дифракционной решетки 2 кантеливеров. Проиллюстрированы падающий пучок и 3 отраженных дифракционных порядка.
[020] Фиг. 10 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления, демонстрирующий детали микросхемы MEMS и оптоэлектронной микросхемы, включающие в себя оптоэлектронное считывание, где свет от лазерного источника проходит через сквозное отверстие в кремнии. Два дифракционных порядка (0-й и 1-й порядки) собираются 2 фотодетекторами. Трансимпедансные усилители для каждого фотодетектора (PD) проиллюстрированы рядом с каждым детектором. Другая схема КМОП может осуществлять другие аналоговые и цифровые функции, например, шумоподавление, оцифровку и т.д.
[021] Фиг. 11 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления, демонстрирующий детали слоев для интегрального считывающего устройства, включающий в себя вид снизу разных слоев и каждый датчик иллюстрирует слои на разных микросхемах.
[022] Фиг. 12 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления, демонстрирующий детали слоев для интегрального считывающего устройства, включающий в себя вид в разрезе AA' слоев. Слои VCSEL и оптоэлектроники интегрируются с использованием монтажа методом перевернутого кристалла. Слой MEMS не имеет электрических межсоединений и располагается на одноразовой микросхеме и выровнен с использованием механических направляющих в структуре.
[023] Фиг. 13 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления, демонстрирующий детали слоев для интегрального считывающего устройства, включающий в себя вид слоя оптоэлектроники с областью, предназначенной для считывающей КМОП ИС. Вскрытие сквозных отверстий и утонение полупроводниковой пластины являются процессами после формирования структуры КМОП.
[024] Фиг. 14 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления, демонстрирующий интегральное считывающее устройство с решеткой без использования линз в доказательство численного моделирования концепции.
[025] Фиг. 15 - виды предпочтительных вариантов осуществления, демонстрирующих (слева): изображения, полученные с помощью SEM, матрицы отверстий на утоненной кремниевой пластине, пригодной для интегрального считывающего устройства с решеткой, и (справа): полученные с помощью микроскопа изображения отверстий на кремниевой пластине и дифракционной решетке, расположенной под утоненной кремниевой пластиной.
[026] Фиг. 16 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления оптического считывающего устройства и электронной системы управления с обратной связью для параллельного считывания с помощью матрицы.
[027] Фиг. 17 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления способа считывания, иллюстрирующий управляемую активацию с обратной связью с помощью единичной катушки и отслеживание в реальном времени 2 кантеливеров с помощью единичного фотодетектора.
[028] Фиг. 18 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления слоев процесса для матрицы кантеливеров со встроенными дифракционными решетками, слоя регистрации и локальных микронагревателей для изобретения.
[029] Фиг. 19 - схематичный вид предпочтительного варианта осуществления, иллюстрирующий магнитную активацию тонкой пленки с использованием микрокатушки, изготовленной под магнитным материалом.
Описание предпочтительных вариантов осуществления
[030] В предпочтительном варианте осуществления можно перечислить следующие ключевые участки системы: (1) микросхему детектора, предпочтительно, включающую в себя новую оптоэлектронную интегральную микросхему на основе кремния, где используются матрица лазерных диодов, полученная прикреплением кристаллов (1D матрица VCSEL), фотодетекторы, и считывающая электроника на основе КМОП с технологией утонения пластины и сквозных отверстий в Si; (2) матрицу 110 датчиков MEMS (также именуемую микросхемой MEMS) с резонансными микро/нанокантеливерами с интегрированными решеточными структурами, нагревательными элементами и дистанционным электромагнитным приводом для одноразовой микросхемы; (3) 3D интеграция оптоэлектронной интегральной микросхемы и микросхемы MEMS с гибридной компоновкой; (4) функционализацию кантеливеров MEMS с помощью различных специфичных молекул распознавания (белков, олигонуклеотидов, химических сборок), причем способы сфокусированной иммобилизации адресованы только одному отдельному кантеливеру из матрицы; (5) демонстрацию параллельной работы матрицы датчиков (от 2 до 64 параллельных каналов) для высокоизбирательного и точного распознавания химических и биологических агентов.
[031] Предпочтительный вариант осуществления предусматривает конструкцию и изготовление микросхемы MEMS на пластине SOI с никелевыми кантеливерами. Идея интегрированной дифракционной решетки уже была продемонстрирована для обеспечения обнаружения смещения с очень высоким разрешением (с продемонстрированным субангстремным средним пределом обнаружения) для атомно-силового микроскопа (AFM) и других применений с простым изготовлением и высокой устойчивостью к шуму окружающей среды. В предпочтительном варианте осуществления микрокантеливеры можно заменить мембранными устройствами и в предпочтительном режиме работы кантеливеры или мембраны могут быть связаны с приводом для регулировки зазора для избирательной настройки чувствительности.
[032] Предпочтительный вариант осуществления также предусматривает конструкцию и изготовление устройства обнаружения, содержащего микросхему обнаружения и управляющую электронику, которая функционирует независимо от слоя MEMS. Предпочтительно, устройство обнаружения является универсальным считывающим устройством без физического соединения или электрических проводников с микросхемой MEMS, в результате чего, не существует электрического соединения, переносящего электроны из микросхемы детектора или детекторного устройства в матрицу 110 датчиков MEMS, и наоборот. Хотя технология матриц VCSEL коммерчески доступна, она не может располагаться на одной стороне с фотодетекторами вследствие высокой плотности упаковки в параллельной матрице датчиков и может быть вертикально интегрирована с монтажом методом перевернутого кристалла. Технология сквозных отверстий в кремнии, разработанная для 3D пакетирования слоев гибридной интегральной схемы будет использоваться для канализации света VCSEL или другого лазера на микросхему MEMS. Предпочтительно, предполагаемая платформа является универсальной и может использоваться для оптических межсоединений и других применений фотоники.
[033] Предпочтительно, устройство обнаружения включает в себя управляющую электронику, предусматривающую управление с обратной связью кантеливеров MEMS с использованием микросхемы детектора с оптической обратной связью в резонансе, шумоподавления и точного измерения частоты для обнаружения динамических изменений. Устройство обнаружения, предпочтительно, выполнено с возможностью манипулировать образцами паровой фазы и водной фазы. Микросхема детектора, предпочтительно, оптоэлектронная микросхема, и слой одноразовой MEMS, предпочтительно, выровнены с высокой точностью. Предпочтительно это можно реализовать посредством механических направляющих, созданных методом механической обработки в корпусе, и, более предпочтительно, активное выравнивание можно использовать для достижения точности в несколько микрон.
[034] Предпочтительно, каждый из отдельных компонентов матрицы датчиков можно оптимально проектировать и производить, и можно реализовать различные методы шумопонижения для достижения чувствительностей достигающих фундаментальных пределов. Разработка компактных, высокофункциональных, портативных и одноразовых датчиков для биорегистрации, газорегистрации, терморегистрации с использованием области поглощения и теплоизоляционных ножек и спектроскопических устройств с использованием решетки и избирательно поглощающих материалов с этой технологии матрицы датчиков. Следовательно, реализация предложенных идей будет вносить вклад в персональную систему здравоохранения благодаря возможностям многоаналитной диагностики, повышенной эффективности взаимодействия врача с пациентом, раннего обнаружения заболеваний и их рецидивов, включая рак, и обнаружения опасных веществ для обеспечения безопасности.
[035] Для повышения избирательности, предпочтительно осуществлять многорежимное обнаружение путем одновременного применения дополнительных измерений. Помимо сдвига резонансной частоты, можно отслеживать следующее:
величину отклонения;
осуществление локализованного нагрева на кантеливере для выявления различий в тепловых свойствах материалов и молекул и получения определенных фазовых диаграмм, усиленной адсорбции/десорбции;
осуществление спектрального измерения. Спектральному измерению может способствовать тот факт, что кантеливеры движутся для достижения динамических эффектов.
[036] Обнаружение взрывчатых агентов и обнаружение мутации ДНК являются примерными демонстраторами возможного использования. Поверхность регистрации отдельных кантеливеров должны надлежащим образом активироваться (мономолекулярный слой с самоорганизующейся структурой, гидрофильное полимерное покрытие) для ковалентной иммобилизации молекул распознавания. В одном варианте осуществления, можно добиться точной адресации растворов реагентов с использованием системы чернильно-струйного осаждения, покрытия погружением, формирования микропятен или с использованием микрожидкостных каналов для каждого аналита; альтернативно, химические реакции на основе фотоактивации будут использоваться с обеспечением реакционноспособных групп только в светоактивируемых зонах поверхности. Предполагается, что модельные (био)лиганды для ковалентной иммобилизации могут включать в себя антитела (иммуносенсинг), олигонуклеотидные пробы (гибридизационные анализы) и химические сборки (нанотрубки, наночастицы, супермолекулярные комплексы, липидные биослои). Предполагается, что поверхностная плотность центров связывания будет определяться с использованием ферментной пометки, флуоресцентной микроскопии и/или атомно-силовой микроскопии). Кроме того, ниже описаны примерные варианты осуществления.
[037] Фиг. 1 демонстрирует предпочтительные концепции одноразовой сборки 10 и иллюстрирует, что может не быть электрических проводников (также именуемых электрическими соединениями), ведущих к одноразовому картриджу 100. Аналогично, микрожидкостная обработка может быть объединена (например, можно использовать простую фильтрацию) с одноразовой сборкой 10 для выделения сыворотки из капли крови с последующим направлением сыворотки на кантеливеры для измерения. Предпочтительная одноразовая сборка 10, показанная на фиг. 1, включает в себя детекторное устройство 11, именуемое микросхемой 20 детектора (также именуемое “повторно используемой головкой 20 датчика”), имеющее средство 30 активации, предпочтительно, электромагнит, используемый для активации AC (переменным током) и, предпочтительно, постоянный магнит 40 для усиления магнитного поля. Одноразовая сборка 10, показанная на фиг. 1, также предпочтительно включает в себя одноразовый картридж 100, имеющий механические направляющие 113 и включающий в себя матрицу 110 датчиков MEMS, подключенную к системе 115 контакта с текучей средой, предпочтительно, содержащей камеру 120 для текучей среды (также иногда именуемую “реакционной камерой”), впускное отверстие 123 для текучей среды, соединенное с камерой 120 для текучей среды, и выпускное отверстие 125 для текучей среды, также соединенное с камерой 120 для текучей среды. В ряде случаев, впуск 123 текучей среды и выпуск 125 текучей среды может происходить через одно и то же пространство, обозначенное как впускное/выпускное отверстие 127 для текучей среды. Предпочтительная повторно используемая головка 20 датчика также включает в себя механизм регистрации света, который, предпочтительно, является оптоэлектронным считывающим устройством 15 для измерения матрицы 110 датчиков MEMS. Кроме того, предпочтительное детекторное устройство одноразовой сборки 10, показанной на фиг. 1, также, предпочтительно, включает в себя управляющую электронику и пользовательский интерфейс 200, подключенный к повторно используемой головке 20 датчика.
[038] Фиг. 2 демонстрирует вид сверху одного предпочтительного варианта осуществления одной матрицы 114 микрокантеливеров, включающей в себя встроенные дифракционные решетки 116.
[039] Фиг. 3 демонстрирует детали предпочтительного варианта осуществления оптического считывающего устройства, схематически включающего в себя кантеливер 115, имеющий решетку 116, соединенную с подложкой 118 для формирования зазора 117. Средство 30 активации, предпочтительно, электромагнит и, наиболее предпочтительно, электромагнит, как показано, располагается под подложкой 118, который может заставлять кантеливер 115 вибрировать на некоторых частотах. Также показан предпочтительный лазер 300, который связан с решеткой 116 и формирует преломленные порядки 302: преломление 305 0-го порядка, преломление 306 1-го порядка и преломление 308 3-го порядка, как предпочтительно показано. Преломленные порядки 302 могут направляться на фотодиод 17 для обнаружения. Выходной сигнал фотодиода 17 представлен интенсивностями дифракционного порядка в (b) для преломления 0-го порядка и преломления 1-го порядка.
[040] Фиг. 4 иллюстрирует детали одного предпочтительного варианта осуществления электронной системы 205 с обратной связью (которая может входить в состав управляющей электроники и пользовательского интерфейса, показанного на фиг. 1) и системы 15 оптического считывания (которая также может быть известна как оптоэлектронное считывающее устройство; например, как на фиг. 1), где резонансная частота микрокантеливера 115 является желаемым выходным сигналом датчика. В этом предпочтительномварианте осуществления, система 15 оптического считывания включает в себя лазер 300, предпочтительно, лазерный диод красного света, первую линзу 310, светоделитель 320, вторую линзу 330 и фотодетектор 17, причем светоделитель может взаимодействовать с отдельной решеткой 116 кантеливера 115 или параллельно с решетками матрицы 114 микрокантеливеров. В этом предпочтительном варианте осуществления, электронная система 205 с обратной связью включает в себя предусилитель, подключенный к выходу фотодетектора 17, счетчик 210 частоты, подключенный к выходу предусилителя 220, фазовращатель 230 подключенный к выходу предусилителя 220, и генератор обратной связи, подключенный к фазовращателю 230 и электромагниту 30, который связан с матрицей 110 датчиков MEMS. Предпочтительно обратная связь для самовозбуждения находится в частотном диапазоне от 20 кГц до 800 кГц. Эта система датчиков может одновременно отслеживать матрицу кантеливеров с использованием одного привода (например, пьезоэлектрического или электромагнитного или электростатического) и одного фотодетектора и одного комплекта электроники. В предпочтительном варианте осуществления усилитель и фазовращатель должны быть широкополосными для поддержки диапазона различных резонансных частот в матрице кантеливеров. В предпочтительном варианте осуществления кантеливеры MEMS могут освещаться лазерной линией или матрицей лазерных пятен. Свет, отраженный от подложки и поверхности датчика интерферирует и создает дифракционные порядки. 1-й дифракционный порядок отслеживается во избежание большого смещения в пучке прямого отражения 0-го порядка. Существует нелинейное соотношение между отклонением кантеливера и интенсивностью на фотодетекторе, что важно для создания матрицы осцилляторов. Чувствительность каждого кантеливера зависит от зазора под каждым кантеливером, но частота колебаний не зависит от зазора или других факторов, например, изменений показателя преломления или вибраций. Колебания начинаются с броуновского движения и усиливаются системой управления и фазируются на резонансной частоте каждого кантеливера, которая может точно отслеживаться с использованием счетчиков частоты. Множественные кантеливеры можно отслеживать в реальном времени с помощью одного детектора и одного привода. В режиме SSA, частотные пики, соответствующие микрокантеливерам, очень остры по сравнению с характеристикой без обратной связи с использованием качания частоты. Острота резонанса ограничивается только настройками измерения спектроанализатора, но все же существуют ограничения на частотное разделения кантеливеров, которые отслеживаются совместно. Полоса частот одного из кантеливеров в предпочтительном варианте осуществления была измерена как 1 Гц в автоколебательном режиме, когда его резонансная частота составляла 92 кГц. В эксперименте была продемонстрирована параллельная работа множественных кантеливеров (7 кантеливеров в одном эксперименте). Уровень мультиплексирования, достигаемый с использованием единичного комплекта электроники, привода и фотодетектора уникален. Способ допускает плотную матрицу датчиков на малой микросхеме и позволяет производить измерение с использованием малых объемов выборки. Поэтому, это может открывать новые горизонты для применений параллельной регистрации и формирования изображения в реальном времени, например, мультиплексированной диагностики с малыми объемами выборки или параллельного AFM или других применений головки параллельного чтения/записи для хранения данных и формирования изображения.
[041] Как показано на фиг. 5, оптику в воздушной среде можно использовать для распределения света от одного источника на многие вибрирующие механические структуры 115. Предпочтительно, единичный электромагнит может осуществлять активацию и управление для многих вибрирующих механических структур 115 (также именуемых кантеливерами) матрицы 110 датчиков MEMS. Предпочтительно, единственная показанная катушка магнита может активировать кантеливеры 115 разного веса для обеспечения наличия разных пределов обнаружения или видов. Эта фигура также демонстрирует один предпочтительный вариант осуществления для оптического считывания с использованием оптики в воздушной среде, где лазер 300 связан с микрокантеливером 115, имеющим решетку 116, и преломленные порядки 302 регистрируются единичным фотодиодом 17; однако, в необязательном порядке, можно использовать одну или более линз (не показаны). Предпочтительно, единичный электромагнит 30 можно использовать для активации множественных кантеливеров с использованием частотного мультиплексирования. Более предпочтительно, лазер 300 можно использовать как источник нагрева для кантеливеров 115.
[042] Фиг. 6, 7 и 8 иллюстрируют интеграцию детекторного устройства (также именуемого оптоэлектронным считывающим устройством) с матрицей 110 датчиков MEMS без использования оптических элементов в воздушной среде, таких как линзы, иформирование изображения. В этом предпочтительном варианте осуществления, существует, по меньшей мере, один фотодетектор, связанный с каждым вибрирующим кантеливером MEMS. Этот предпочтительный вариант осуществления демонстрирует следующие элементы: оптику 500, электронику 600, механику 700, включающую в себя вибрирующую механическую структуру 115 (и которая также может быть матрицей 110 датчиков MEMS), и, схематически, средство 800 активации. Альтернативно, электронику 600 и оптику можно объединить для формирования слоя 900 оптоэлектроники (который также может быть оптоэлектронным детектором). В наиболее предпочтительном варианте осуществления, все элементы 500, 600, 700 и 800 можно объединить в единый блок. Свет лазера 300 может проходить через сквозное отверстие 119, выполненное на интегральной схеме на основе КМОП с помощью последующей обработки. Согласно этому предпочтительному общему подходу, один источник света используется для освещения и матрица кантеливеров 114. Предпочтительно, лазер 300, показанный на этой фигуре, также демонстрирует дополнительную интеграцию с VCSEL 301 (лазером поверхностного излучения с вертикальным объемным резонатором) или матрицей лазерных диодов. В этом предпочтительном варианте осуществления, наличие отдельного лазерного источника света, связанного с каждым кантеливером 115, позволяет избирательно осуществлять лазерную модуляцию, лазерный нагрев или другие изменения в реальном времени в отношении разных выбранных кантеливеров. Предпочтительно, активация осуществляется с использованием одной единственной магнитной катушки 30, которая возбуждает матрицу кантеливеров 114. Предпочтительно, обнаружение осуществляется путем повторного формирования изображения с помощью линзовой системы на матрице детекторов. Для каждого кантеливера может быть предназначен один или несколько фотодетекторов.
[043] На фиг. 9-13 показан предпочтительный вариант осуществления, схематично демонстрирующий детали микросхемы MEMS и оптоэлектронной микросхемы для (a) магнитной активации и считывания дифракционной решетки 2 кантеливеров (проиллюстрированы падающий лазерный пучок и преломленные порядки 302) и (b) оптоэлектронное считывание, где свет лазера 300 проходит через сквозное отверстие 119 в кремнии, и два дифракционных порядка (0-й и 1-й порядки) собираются 2 фотодетекторами. Предпочтительно, трансимпедансные усилители 111 можно использовать для каждого фотодетектора, как показано, рядом с каждым детектором. Предпочтительно, другая схема на основе КМОП (комплементарной структуры металл-оксид-полупроводник) может осуществлять другие аналоговые и цифровые функции, например, шумоподавление, оцифровку и т.д.
[044] На фиг. 11-14 показан предпочтительный вариант осуществления смешанной упаковки, где матрица 110 датчиков MEMS и оптоэлектронное считывание 15 подключены к устройству. В частности, в этом предпочтительном варианте осуществления, матрица 110 датчиков MEMS включает в себя подложку 118, предпочтительно, выполненную из Si, имеющую сквозное отверстие 119, выровненное с каждой решеткой 116 кантеливера 115, связанного с подложкой 118, и, по меньшей мере, одним фотодетектором 17, связанным с подложкой 118, что позволяет обнаруживать преломленные порядки, предпочтительно, 0-й преломленный порядок 304 и 1-й преломленный порядок 306, показанные здесь, света лазера 300 (в дальнейшем именуемая "оптоэлектронная микросхема MEMS" (также иногда именуемая "микросхема MEMS и оптоэлектронная микросхема). Наиболее предпочтительно, сквозное отверстие и фотодетекторы имеют прозрачный защитный слой 121 и, предпочтительно, тонкий слой диоксида кремния или стекла. Хотя можно использовать любой лазерный источник, в этом предпочтительном варианте осуществления, в качестве лазерного 300 источника выбирается VCSEL, и перевернутый кристалл, связанный с матрицей 110 датчиков MEMS, так что лазерный свет может проходить через сквозное отверстие 119. Дополнительно в этом предпочтительном варианте осуществления, микросхема электромагнитной активации, включающая в себя электромагнит 30, созданный на слое 122 кремния на изоляторе (SOI), связан с оптоэлектронной микросхемой MEMS либо постоянно, либо, предпочтительно, с использованием удаляемых связующих устройств, например, механических направляющих, что позволяет микросхеме электромагнитной активации активировать кантеливер оптоэлектронной микросхемы MEMS для обнаружения текучих сред и частей в текучих средах. Как показано в предпочтительном варианте осуществления на фиг. 15, сквозное отверстие 119 может быть выполнено в виде матрицы 1119, где может использоваться несколько источников света; например, единичный лазер можно использовать для сквозных отверстий 119 всей матрицы 1119 сквозных отверстий, единичный лазер можно использовать для создания матрицы лазерных пучков; например, с использованием дифракционного оптического элемента 305 (см. фиг. 16 ниже), или можно использовать для каждого сквозного отверстия, например VCSEL.
[045] В предпочтительном варианте осуществления, показанном на фиг. 16, DOE является дифракционным оптическим элементом 305, который может создавать матрицу лазерных пучков (т.е. разветвленная решетка). Фиг. 16 аналогична фиг. 4, но также, предпочтительно, включает в себя полосовой фильтр 215 и блок 1000 отображения.
[046] В предпочтительном варианте осуществления, показанном на фиг. 17, оптическое считывание не интегрировано с датчиком MEMS и использует более традиционные оптические элементы, например линзы и дифракционные решетки, для направления светового пучка, отраженного от кантеливеров MEMS, на единичный фотодетектор, который располагается в фурье-плоскости. Хотя это не требуется, более предпочтительно, свет лазера 300 расширяется с использованием расширителя 312 пучка, который подсоединен к дифракционному оптическому элементу 305, до прохождения через традиционную линзу, например, первую линзу 310, к матрице 110 датчиков, причем преломленный порядок проходит через традиционную линзу, например вторую линзу 330, к фотодетектору (PD) 17. Результаты экспериментов, проведенных в воздухе и жидкости для предпочтительного варианта осуществления, где 9 резонансных кантеливеров отслеживаются с использованием единичного фотодетектора с использованием установки, проиллюстрированы на этой фигуре.
[047] Предпочтительный вариант осуществления, показанный на фиг. 18, включает в себя встраивание микронагревателей 2000 в структуру кантеливера, позволяет осуществлять локальный нагрев на кантеливерах. Это может быть особенно важно для анализа химикатов и биологических образцов, поскольку каждый реагент может иметь разные скорости адсорбции и десорбции при разных температурах. Это можно использовать для повышения специфичности (или избирательности) обнаружения к разным событиям химического и биологического связывания. Локализованный нагрев позволяет создавать температурно-зависимые спектры, кривые плавления ДНК, и повышать специфичность благодаря привлечению возможностей многорежимного обнаружения. Для повышения специфичности можно использовать наноструктурированные поверхностные покрытия 2001.
[048] Предпочтительно, средство активации может включать в себя поля постоянного магнита и электромагнита для увеличения отклонения кантеливеров в резонансе. Более предпочтительно, постоянный магнит возбуждается постоянным током (DC), и электромагнит возбуждается переменным током (AC) для создания средства активации. Предпочтительно, ориентация внешнего магнита влияет на намагниченность кантеливеров. Наиболее предпочтительно, можно использовать кантеливеры, предварительно намагниченные постоянными магнитами или электромагнитами, чтобы сделать датчик более чувствительным и более эффективным (работающим с меньшими затратами энергии).
[049] В предпочтительном варианте осуществления, показанном на фиг. 19, катушка выполнена в форме дифракционной решетки для облегчения оптического считывания, а также магнитной активации. Альтернативно, другой предпочтительный вариант осуществления может включать в себя магнитный материал, является фиксированным, и катушка может двигаться. Магнитной катушке придана такая форма, что она обеспечивает магнитную силу для активации и выступает в качестве дифракционной решетки для оптического считывания. Если сканирующий лазер предпочтительно используется, как на фиг. 16, может осуществляться последовательное считывание. Более предпочтительно, кантеливер может активироваться путем возбуждения магнитной катушки. Магнитные катушки можно использовать как датчики и как приводы. Предпочтительно, катушка может служить нагревателем на микрокантеливере или под ним; более предпочтительно, катушка может располагаться на движущейся или неподвижной части; и, наиболее предпочтительно, нагреватель и катушка и дифракционная решетка могут быть объединены друг с другом на движущейся части или неподвижной части.
Эксперимент с использованием биодатчика MEMS для параллельного и высокочувствительного и специфичного обнаружения гепатита
[050] Предложена матрица безметочных биодатчиков, которая обеспечивает высокочувствительное, с высоким динамическим диапазоном и высокоспецифичное обнаружение антигена гепатита A. Матрица датчиков состоит из Ni кантеливеров с поверхностями, функционализированными антителом гепатита A. Кантеливеры самостоятельно активируются в резонансе с использованием единичной электромагнитной катушки возбуждения. Обнаружение резонансной частоты является оптическим и облегчается за счет дифракционных решеток, встроенных на кантеливерах. Все взаимодействия антитело-антиген происходят в неразведенной сыворотке крупного рогатого скота, обеспечивая высокий фоновый шум вследствие неспецифичных молекул. Продемонстрирован минимальный предел обнаружения менее 0,1 нг/мл концентрации целевых молекул. Достигается высокий динамический диапазон, который больше 1000:1 диапазона концентрации. Показано, что предложенная матрица датчиков отвечает большинству требований к портативным биодатчикам, включающим в себя безметочное, надежное и осуществляемое в реальном времени измерение с хорошо интегрированными компонентами.
[051] Введение
[052] Предпочтительный вариант осуществления является системой безметочного биодатчика с интегрированным датчиком, приводом, электроникой и жидкостной проточной ячейкой, которые значительно повышают чувствительность для обнаружения биологических молекул в неразведенной сыворотке крупного рогатого скота за счет работы в динамическом режиме без применения процесса макания и высушивания. Матрица биодатчиков основана на резонирующих кантеливерах MEMS. Мы впервые сообщаем о чувствительности свыше 0,1 нг/мл при динамическом диапазоне >1000:1 и высокой избирательности для взаимодействий антитело-антиген гепатита A в сыворотке.
[053] Экспериментальная установка
[054] В этом предпочтительном варианте осуществления сборки корпус включает в себя i) проточную ячейку для объема образца менее 1 мл, ii) микросхему MEMS с большим количеством кантеливеров, и iii) электрокатушку в качестве средства активации. Предпочтительно, обнаружение осуществляется с помощью внешней оптики. В этом предпочтительном варианте осуществления матрица из восьми параллельных кантеливеров (вибрирующих механических структур), используемых с дифракционной решеткой, изготовленной на оконечности каждого кантеливера. Предпочтительно, каждый кантеливер имеет щели шириной от 2 до 3 мкм, проделанные на оконечности для формирования решетчатого интерферометра между вибрирующей механической структурой и нижней подложкой. При использовании проточной ячейки в этом предпочтительном варианте осуществления наблюдается улучшение результатов чувствительности и избирательности, благодаря тому, что удается избежать недостатков способа “макания и высушивания”.
[055] В этом предпочтительном варианте осуществления, микроизготовление может быть простым процессом с использованием одной маски. В ходе формирования кантеливеров с интегрированными дифракционными решетками требуется только этап литографии. Более предпочтительно, изготовление осуществляется на 4” пластине Si <100>. Предпочтительно, кантеливеры выполнены из никеля, нанесенного методом электролиза толщиной около 1 мкм с тонким слоем Au под ними, но могут быть выполнены из других подходящих материалов. Для подготовки кантеливера этим предпочтительным способом, Au имеет толщину 100 нм и служит в качестве i) затравочного слоя в ходе электролитического осаждения, и ii) платформы функционализации для биорегистрации, и хронированное травление Au важно, чтобы гарантировать присутствие слоя Au под кантеливерами, в котором можно удостовериться с помощью растровой электронной микроскопии путем удаления выбранных кантеливеров из микросхемы и контроля их тыльной стороны на присутствие Au. В этом предпочтительном варианте осуществления, электролитическое осаждение сопровождается окончательным выпуском в KOH до глубины около 10 мкм.
[056] В этом предпочтительном варианте осуществления лазерный диод 300 используется в качестве источника волны для дифракционного считывания. Предпочтительно, лазер 300 фокусируется на кантеливеры 114 через прозрачное окно, созданное методом механической обработки на проточной ячейке, поверхность Si, сформированная после травления KOH, выступает в качестве опорной поверхности для дифракции, поверхность Ni на платформе решетки является подвижной поверхностью, частота которой подлежит отслеживанию. В этом предпочтительном варианте осуществления, фотодетектор располагается на одном из дифракционных порядков 302, и полученный сигнал имеет ту же частоту, что и резонансные колебания. Более предпочтительно, счетчик частоты добавлен в установку, что обеспечивает улучшенный способ для усреднения миллионов циклов в течение нескольких секунд, что обеспечивает чувствительность по частоте в доли герц, даже когда кантеливеры активируются в жидкостях. Наиболее предпочтительно, петля управления с обратной связью автоматически запускается с использованием тепловых колебаний/броуновского движения и допускает результаты измерения в течение от 10 до 20 с. Предпочтительно, компенсационную электронику можно использовать для подавления индуктивных эффектов в широком диапазоне частот, которые увеличивали ток катушки более чем в 30 раз.
[057] Биологические измерения
[058] После стандартной очистки RCA-1, микросхемы с матрицей датчиков располагаются в проточной ячейке. Поверхность Au на кантеливерах функционализируется антителами гепатита A. С этой целью используется сшивающий агент дитиобис(сукцинимидилпропионат) (DSP), и центры связывания насыщаются антителами, растворенными в растворе диметилсульфоксида (ДМСО) с использованием проточной ячейки.
[059] После функционализации, микросхемы экспонируются антигенами гепатита A и гепатита C в разных концентрациях в неразведенном серологическом комплексе крупного рогатого скота (сыворотке). Концентрации 0,04, 0,1, 1, 10, 100 нг/мл используются для каждого случая. Антиген гепатита C смешивается в сыворотке крупного рогатого скота в увеличивающихся концентрациях и вводится в микросхему, содержащую антитело гепатита A. Эти измерения служат негативными контролями. Затем каждая микросхема подвергается воздействию правильных антигенов в увеличивающихся концентрациях, пока отклик датчика не станет почти насыщенным.
[060] Эталонные измерения должны проводиться в фосфатно-солевом буферном растворе (PBS) до инжекции сыворотки с антигенами. Микросхемы аналогично промываются PBS после экспонирования целевым молекулам, и измерения повторяются в PBS. Разность между этими двумя измерениями рассматривается как частотный сдвиг, представляющий интерес.
[061] Измерения проводятся при разных уровнях концентрации и с использованием 10-16 разных кантеливеров для каждой микросхемы с использованием 2 микросхем и согласно протоколу, приведенному в таблице 1. Изменения измерения относительного частотного сдвига между кантеливерами составляют менее 10%. Результаты и статистические данные представлены в таблицах 2 и 3.
Таблица 1
Экспериментальный протокол, применяемый к микросхеме 1 и микросхеме 2 биодатчиков
Микросхема 1 биодатчиков Микросхема 2 биодатчиков
процесс концентрация процесс концентрация
сшивающий агент DSP 2 ммоль сшивающий агент DSP 2 ммоль
антитело гепатита A ~1000 нг/мл антитело гепатита C ~1000 нг/мл
сыворотка крупного рогатого скота неразведенный сыворотка крупного рогатого скота неразведенный
негативный
контроль
антиген
гепатита C
(нг/мл)		 0,04
0,1
1
10
100		 негативный
контроль
антиген
гепатита A
(нг/мл)		 0,04
0,1
1
10
100
позитивный
контроль
антиген
гепатита A
(нг/мл)		 0,04
0,1
1
10
100		 позитивный
контроль
антиген
гепатита C
(нг/мл)		 0,04
0,1
1
10
100
Таблица 2
Результаты экспериментов по негативному контролю для избирательности
Концентрация [нг/мл] АТ геп. A и АГ геп. C АТ геп. C и АГ геп. A
µ [млн.ч.] σ [млн.ч.] µ [млн.ч.] σ [млн.ч.]
0,04 6,90 0,29 6,93 0,13
0,10 6,89 0,49 6,37 0,14
1 6,74 0,55 7,45 0,12
10 6,58 1,73 6,67 0,13
100 6,89 0,23 7,11 0,15
Таблица 3
Результаты экспериментов по контролю для чувствительности и повторяемости
Концен
трация
[нг/мл]		 АТ и АГ геп. A эксп. 1 АТ и АГ геп. A эксп. 2 АТ и АГ геп. C
µ [млн.ч.] σ [млн.ч.] µ [млн.ч.] σ [млн.ч.] µ [млн.ч.] σ [млн.ч.]
0,04 8,89 1,16 5,47 2,45 9,80 0,15
0,10 20,01 1,08 20,52 2,45 26,01 7,95
1 202,86 16,71 195,51 14,92 275,00 55,80
10 1917,78 37,82 1975,92 58,20 2410,00 489,00
100 3029,12 94,42 3147,07 406,43 3600,00 590,00
АТ: антитело и АГ: антиген. Среднее значение (m) и стандартное отклонение (s) относительного сдвига резонансной частоты в единицах миллионных частей (млн.ч.) для 11 кантеливеров (15 кантеливеров только для эксп. 1), отслеживаемых в ходе экспериментов.
[062] Следующие наблюдения можно сделать по таблице 2 и таблице 3:
i) Изменения между измерениями весьма малы. Детали, приведенные в таблицах 2 и 3, демонстрируют малое отклонение от средних значений с уровнем шума около 7 млн.ч.
ii) Эксперименты по негативному контролю дают примерно постоянные результаты независимо от концентрации, т.е. отклик микросхемы MEMS, функционализированной антителом гепатита A, на антиген гепатита C является примерно постоянным независимо концентрации гепатита C.
iii) Фактические микросхемы измерения, где антитело гепатита A экспонируется на антиген гепатита A, обеспечивают линейный отклик до концентрации около 100 нг/мл без насыщения.
[085] В результате, можно заключить, что предложенная платформа является кандидатом для высокоизбирательного и чувствительного биодатчика MEMS. Поскольку его устойчивость к шуму окружающей среды может быть завершена, его, в принципе, можно использовать как портативное устройство в условиях эксплуатации.
[063] Заключение
[064] Были показаны электромагнитно возбуждаемые Ni кантеливеры в платформе биодатчиков MEMS. Сборка, включающая в себя привод в виде электрокатушки, проточную ячейку и микросхему MEMS представлена совместно с механизмом обратной связи, облегчающим использование резонансного метода в сыворотке. Все измерения осуществляются в жидкости.
[065] В качестве целевого заболевания для биодатчика выбран гепатит. Представлены результаты, полученные при регистрации гепатита. Наблюдается, что предложенный принцип измерения обеспечивает согласованные данные по взаимодействию антитело-антиген гепатита в присутствие высокого фонового шума вследствие использования сыворотки крупного рогатого скота.
[066] Получается минимально обнаружимая концентрация в 0,1 нг/мл, сравнимая со способами меточной регистрации, например ELISA.
[067] Измерения осуществляются до 100 нг/мл, что обеспечивает динамический диапазон 1000:1.
[068] Предпочтительная система обеспечивает надежное средство высокоизбирательной и чувствительной биорегистрации, которая также является безметочной и осуществляется в реальном времени. Кроме того, способность к параллельному измерению также ожидается от идеального биодатчика. Параллелизм в значительной степени соответствует возможностям микроизготовления и может быть без труда включен в сочетании с подходящим способом функционализации. Также можно продемонстрировать способность предложенного метода к мультиплексированию. Единичный фотодиод позволяет отслеживать всего девять кантеливеров. Чтобы быть полезным для параллельных измерений, мультиплексирование должно объединяться с надлежащим методом функционализации, который может адресовать отдельные кантеливеры и функционализировать их разными биологически активными покрытиями.
[069] Вся эта система матрицы датчиков является безметочной, надежной, действующей в реальном времени и хорошо интегрированной. Ее можно сделать портативной и одноразовой, и она выглядит очень перспективной для применений диагностики в пункте оказания медицинской помощи и поиска новых лекарств.
[070] Предпочтительный вариант осуществления изобретения описан выше в чертежах и описании предпочтительных вариантов осуществления. Хотя эти описания непосредственно описывают вышеприведенные варианты осуществления, следует понимать, что специалисты в данной области техники могут предложить модификации и/или изменения конкретных вариантов осуществления, показанных и описанных здесь. Любые подобные модификации или изменения, отвечающие объему этого описания, также подлежат включению. Если конкретно не указано обратное, автор изобретения полагает, что слова и фразы в описании изобретения и формуле изобретения имеют обычный и привычный смысл для специалиста(ов) в соответствующей области техники. Вышеприведенное описание предпочтительного варианта осуществления и наилучший вариант осуществления изобретения, известный заявителю на момент подачи заявки, представлен и предназначен для иллюстрации и описания. Он не претендует на полноту и не призван ограничивать изобретение конкретной раскрытой формой, и, в свете вышеописанных принципов, возможны многочисленные модификации и изменения. Вариант осуществления был выбран и описан для наилучшего объяснения принципов изобретения и его практического применения, чтобы другие специалисты в данной области техники могли наилучшим образом использовать изобретение в различных вариантах осуществления и с различными модификациями, которые пригодны для конкретного предполагаемого использования.

Claims (12)

1. Устройство для регистрации динамических изменений, таких как масса или вязкость, содержащее:
одноразовый картридж, имеющий, по меньшей мере, один микроэлектромеханический датчик,
по меньшей мере, один источник света, связанный с, по меньшей мере, одним микроэлектромеханическим датчиком,
по меньшей мере, один фотодетектор, связанный с, по меньшей мере, одним микроэлектромеханическим датчиком и источником света, и
управляющую электронику, подключенную к, по меньшей мере, одному средству активации,
причем, по меньшей мере, одно средство активации может быть связано с возможностью удаления с, по меньшей мере, одним микроэлектромеханическим датчиком и
причем управляющая электроника и пользовательский интерфейс могут быть подключены с возможностью разъединения к, по меньшей мере, одному фотодетектору.
2. Устройство по п. 1, в котором, по меньшей мере, один источник света является единичным лазерным источником и, по меньшей мере, один фотодетектор является единичным фотодетектором.
3. Устройство по п. 1, в котором, по меньшей мере, один микроэлектромеханический датчик содержит, по меньшей мере, одну вибрирующую структуру для регистрации и средство интерференции, связанное с каждой вибрирующей механической структурой.
4. Устройство по п. 1, в котором, по меньшей мере, один микроэлектромеханический датчик содержит, по меньшей мере, одну вибрирующую структуру для регистрации и средство интерференции, связанное с, по меньшей мере, одной вибрирующей механической структурой и подложкой, имеющей сквозное отверстие для каждой механической структуры, чтобы источник света мог пропускать через подложку к механической структуре.
5. Устройство по п. 4, в котором фотодетектор расположен на подложке.
6. Устройство по п. 5, в котором источник света присоединен к подложке.
7. Устройство по п. 5, дополнительно содержащее, по меньшей мере, один нагревательный элемент для каждой вибрирующей механической структуры.
8. Устройство по п. 1, в котором микромеханический датчик содержит множество вибрирующих механических структур.
9. Устройство по п. 8, в котором вибрирующие механические структуры расположены в виде двухмерной матрицы.
10. Устройство по п. 4, в котором, по меньшей мере, один источник света является единичным источником света, которым осуществляют сканирование по каждой вибрирующей механической структуре.
11. Устройство по п. 4, в котором средство интерференции является решеткой, связанной с каждой вибрирующей механической структурой.
12. Устройство по п. 10, в котором, по меньшей мере, один источник света выбран из группы, состоящей из лазерного диода, СИД или VCSEL.
RU2013125463/28A 2010-11-01 2011-09-13 Миниатюризированная интегральная схема матрицы оптических датчиков, выполненная по принципам микроэлектромеханических систем (mems) RU2565351C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40911110P 2010-11-01 2010-11-01
US61/409,111 2010-11-01
US201161430871P 2011-01-07 2011-01-07
US61/430,871 2011-01-07
PCT/IB2011/054000 WO2012059828A2 (en) 2010-11-01 2011-09-13 Miniaturized integrated micro electo-mechanical systems (mems) optical sensor array

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013125463A RU2013125463A (ru) 2014-12-10
RU2565351C2 true RU2565351C2 (ru) 2015-10-20

Family

ID=44774090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013125463/28A RU2565351C2 (ru) 2010-11-01 2011-09-13 Миниатюризированная интегральная схема матрицы оптических датчиков, выполненная по принципам микроэлектромеханических систем (mems)

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9267923B2 (ru)
EP (1) EP2635900A2 (ru)
JP (1) JP2013543127A (ru)
KR (1) KR101838476B1 (ru)
CN (1) CN103430018B (ru)
BR (1) BR112013010927A2 (ru)
CA (1) CA2816374A1 (ru)
RU (1) RU2565351C2 (ru)
WO (1) WO2012059828A2 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2491806B (en) * 2011-05-25 2013-07-10 Microvisk Ltd Apparatus and method for measuring properties of a fluid
US9664500B2 (en) 2012-03-08 2017-05-30 Cornell University Tunable optofluidic apparatus, method, and applications
WO2014003557A1 (en) * 2012-06-28 2014-01-03 Nederlandse Organisatie Voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk Onderzoek Tno High throughput microscopy device
GB201215546D0 (en) * 2012-08-31 2012-10-17 Infinitesima Ltd Multiple probe detection and actuation
ITTO20120789A1 (it) * 2012-09-14 2012-12-14 Fond Istituto Italiano Di Tec Nologia Iit Dispositivo automatico di misura, procedimento di misura mediante tale dispositivo e sistema dotato di tale dispositivo.
US20140260688A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 The Boeing Company Sensor assembly using micropillars and method of use
US9290219B2 (en) 2013-03-14 2016-03-22 The Boeing Company Locomotion system and method of controlling a robotic device
US9352256B2 (en) 2013-03-14 2016-05-31 The Boeing Company Filtration systems and methods for filtering particles of a predetermined substance
JP6330046B2 (ja) * 2013-09-09 2018-05-23 コチ・ウニヴェルシテシＫｏｃ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｓｉ 粘度および質量を検出するための小型統合微小電気機械システム（ｍｅｍｓ）光センサアレイ
US9557306B2 (en) * 2013-12-20 2017-01-31 Honeywell International Inc. Magnetically controlled gas detectors
US20170023611A1 (en) 2014-02-17 2017-01-26 Universität Basel Atomic force microscope measuring device
CN107343390B (zh) * 2014-10-28 2021-03-12 麻省理工学院 用于控制谐振器并根据谐振器特性确定信息的系统和方法
JP6653754B2 (ja) * 2015-09-30 2020-02-26 コチ・ウニヴェルシテシＫｏｃ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅｓｉ カートリッジに埋め込まれたファイバ基調のカンチレバーを用いた検出器
US20200018773A1 (en) * 2016-10-10 2020-01-16 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Fluid operation cell with on-chip electrical fluid operation components
WO2018183610A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Massachusetts Institute Of Technology Systems, articles, and methods for flowing particles
US11754486B2 (en) 2017-06-19 2023-09-12 Massachusetts Institute Of Technology Systems and methods for measuring properties of particles
US10514584B2 (en) * 2017-08-10 2019-12-24 Sicoya Gmbh Optical signal generator comprising a phase shifter
CN109650328B (zh) * 2018-12-17 2020-05-19 大连理工大学 一种动态特性测试的激波底座激励装置及其工作方法
WO2020146741A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Selim Olcum Calibration of a functional biomarker instrument

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2148259C1 (ru) * 1998-04-17 2000-04-27 Ставропольский научно-исследовательский противочумный институт Способ детекции макромолекул биосенсорным устройством
WO2005043126A2 (en) * 2003-10-27 2005-05-12 Drexel University Piezoelectric cantilever sensors
US7331231B2 (en) * 2003-11-12 2008-02-19 Samsung Electronics Co., Ltd. Apparatus and method for measuring micro mass using oscillation circuit
RU2327984C1 (ru) * 2007-02-19 2008-06-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Воронежская государственная технологическая академия Многоканальный "электронный нос" на пьезосенсорах
US20080293148A1 (en) * 2004-09-16 2008-11-27 Korean Institute Of Science And Technology Method and System for Detecting Bio-Element

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0830673B2 (ja) * 1990-11-26 1996-03-27 柴田科学器械工業株式会社 塵埃粒子の質量濃度の計測方法
JP2849697B2 (ja) * 1993-03-12 1999-01-20 工業技術院長 ２自由度振動型マイクロアクチュエータ
US7148017B1 (en) 2000-07-12 2006-12-12 Cornell Research Foundation, Inc. High sensitivity mechanical resonant sensor
EP1540677A2 (en) * 2002-08-29 2005-06-15 Bioscale Inc. Resonant sensor and sensing system
DE60309903T2 (de) 2002-09-24 2007-10-18 Intel Corporation, Santa Clara Nachweis von molekularbindung durch überwachung von rückkopplung kontrollierten auslegerablenkungen
US8346482B2 (en) * 2003-08-22 2013-01-01 Fernandez Dennis S Integrated biosensor and simulation system for diagnosis and therapy
US20060257286A1 (en) * 2003-10-17 2006-11-16 Adams Jesse D Self-sensing array of microcantilevers for chemical detection
US7207206B2 (en) * 2004-02-19 2007-04-24 Ut-Battelle, Llc Chemically-functionalized microcantilevers for detection of chemical, biological and explosive material
US20050262943A1 (en) 2004-05-27 2005-12-01 Glenn Claydon Apparatus, methods, and systems to detect an analyte based on changes in a resonant frequency of a spring element
JP4484061B2 (ja) 2005-02-10 2010-06-16 セイコーインスツル株式会社 ケミカルセンサ
US7584649B2 (en) * 2006-06-02 2009-09-08 Board Of Trustees Of Michigan State University Sensor with microelectro-mechanical oscillators
US8652040B2 (en) * 2006-12-19 2014-02-18 Valencell, Inc. Telemetric apparatus for health and environmental monitoring
CN101135624A (zh) * 2007-04-03 2008-03-05 中国科学技术大学 监测分子构象转变和生化反应的方法及装置
CN101373175A (zh) * 2008-06-28 2009-02-25 张青川 监测大分子构象转变和靶与探针分子生化反应方法和装置
EP3127476A1 (en) * 2009-02-25 2017-02-08 Valencell, Inc. Light-guiding devices and monitoring devices incorporating same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2148259C1 (ru) * 1998-04-17 2000-04-27 Ставропольский научно-исследовательский противочумный институт Способ детекции макромолекул биосенсорным устройством
WO2005043126A2 (en) * 2003-10-27 2005-05-12 Drexel University Piezoelectric cantilever sensors
US7331231B2 (en) * 2003-11-12 2008-02-19 Samsung Electronics Co., Ltd. Apparatus and method for measuring micro mass using oscillation circuit
US20080293148A1 (en) * 2004-09-16 2008-11-27 Korean Institute Of Science And Technology Method and System for Detecting Bio-Element
RU2327984C1 (ru) * 2007-02-19 2008-06-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Воронежская государственная технологическая академия Многоканальный "электронный нос" на пьезосенсорах

Also Published As

Publication number Publication date
EP2635900A2 (en) 2013-09-11
KR101838476B1 (ko) 2018-04-26
WO2012059828A3 (en) 2012-07-26
CA2816374A1 (en) 2012-05-10
JP2013543127A (ja) 2013-11-28
WO2012059828A2 (en) 2012-05-10
CN103430018B (zh) 2016-05-04
RU2013125463A (ru) 2014-12-10
US9267923B2 (en) 2016-02-23
US20140147337A1 (en) 2014-05-29
CN103430018A (zh) 2013-12-04
BR112013010927A2 (pt) 2016-09-13
KR20140022768A (ko) 2014-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2565351C2 (ru) Миниатюризированная интегральная схема матрицы оптических датчиков, выполненная по принципам микроэлектромеханических систем (mems)
US20240053268A1 (en) Fluorescence-detected assays on microfluidic chips
JP4958245B2 (ja) 化学マイクロマシン加工マイクロセンサー
US9846115B2 (en) Miniaturized integrated micro electo-mechanical systems (MEMS) optical sensor array for viscosity and mass detection
Timurdogan et al. MEMS biosensor for detection of Hepatitis A and C viruses in serum
JP5657013B2 (ja) 流体サンプル内の分析物を検出するための方法
US20080291456A1 (en) Sensor apparatus and method using optical interferometry
WO2006138161A2 (en) Large scale parallel immuno-based allergy test and device for evanescent field excitation of fluorescence
US7445938B2 (en) System and method for detecting presence of analytes using gratings
Daaboul et al. Label-free optical biosensors for virus detection and characterization
JP2003507723A (ja) カンチレバーアレイブロックのパレットにより微小力を可視的に識別する装置及び方法
WO2008142492A1 (en) Method for detecting label particles
CN109724952B (zh) 一种光纤探头及其制备方法、光纤传感器及其应用
CN216926576U (zh) 一种光声微流控探测系统
Zinoviev et al. Optical biosensor based on arrays of waveguided microcantilevers
CN114112923A (zh) 一种光声微流控探测系统及探测方法
JP2006189447A (ja) 超音波を利用したバイオ結合検出装置及びその方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180914