RU2562573C2 - Способ диагностики опухолей головного мозга - Google Patents
Способ диагностики опухолей головного мозга Download PDFInfo
- Publication number
- RU2562573C2 RU2562573C2 RU2013131116/15A RU2013131116A RU2562573C2 RU 2562573 C2 RU2562573 C2 RU 2562573C2 RU 2013131116/15 A RU2013131116/15 A RU 2013131116/15A RU 2013131116 A RU2013131116 A RU 2013131116A RU 2562573 C2 RU2562573 C2 RU 2562573C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- donors
- iso
- diagnosis
- vis
- ipo
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для диагностики опухолей головного мозга (ОГМ). Для этого путем электронной феноменологической спектроскопии измеряют оптическую плотность плазмы крови человека в видимой и ультрафиолетовой области спектра. При этом предварительно осуществляют измерение оптической плотности плазмы крови у группы доноров с диагностированной ОГМ и группы доноров, не имеющих такого диагноза. Рассчитывают интегральную силу осцилляторов в видимой (ИСО vis) и ультрафиолетовой (ИСО uv) областях спектра для каждого донора. Проводят построение графика зависимости ИСО vis от ИСО uv для обеих групп доноров и фиксацию результирующих прямых этих зависимостей на обоих графиках. Диагностику осуществляют путем измерения расстояния показателя конкретного больного на графике зависимости ИСО vis от ИСО uv до результирующих прямых доноров с диагнозом ОГМ (d1) и доноров, не имеющих такого диагноза (d2), и при d1<d2 делают вывод о вероятности наличия ОГМ. Изобретение позволяет осуществить первичную диагностику ОГМ у пациентов. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской диагностике.
Опухоли головного мозга (ОГМ) диагностируют клиническими, иммунологическими, лучевыми методами.
Известен способ диагностики опухолей головного мозга (патент РФ №2154830) путем исследования сыворотки больного, отличающийся тем, что ставят реакцию пассивной гемагглютинации с доброкачественным, анапластическим и глиобластомным эритроцитарными диагностикумами с полиантигенными препаратами тканей соответствующих глиальных новообразований, и при наличии положительных результатов с доброкачественным и анапластическим диагностикумом или только с доброкачественным диагностируют доброкачественные глиальные опухоли, при наличии положительных реакций со всеми диагностикумами диагностируют злокачественные опухоли - анапластические глиомы, а при наличии положительных реакций с анапластическим и глиобластомным диагностикумами - злокачественные опухоли - глиобластомы. Недостатком этого метода является его трудозатратность и дороговизна.
Также известен патент РФ №2138991, согласно которому пациенту внутривенно вводят 11С-бутират натрия в количестве 250-400 МБк, и через 5-6 мин проводят 15 минутное томографическое исследование головного мозга. При наличии патологического очагового повышения накопления 11С-бутирата натрия, не менее чем на 50% по сравнению с его содержанием в белом веществе, диагностируют злокачественную опухоль, а при повышении накопления не более чем на 20%, или снижении его - доброкачественное образование. Способ обеспечивает дифференциальную диагностику объемных образований головного мозга при низкой лучевой нагрузке на пациента. Данный метод является дорогостоящим, позволяет обнаружить онкопатологию на поздних стадиях и создает лучевую нагрузку на пациента.
Известен патент РФ №2249822, в котором опухоли головного мозга диагностируются путем инфракрасной спектроскопии спинномозговой жидкости с расчетом коэффициента пропускания на определенных длинах волн. Осуществляют инфракрасную спектроскопию 0,1 мл спинномозговой жидкости в течение 30 с через каждые 3 с в диапазонах длин волн 2120-1880 см-1, 1710-1610 см-1, 1600-1535 см-1, 1543-1425 см-1, 1430-1210 см-1, определяют коэффициенты пропускания в каждом диапазоне, рассчитывают средний коэффициент пропускания и при значении среднего коэффициента пропускания от 0 до 1% диагностируют первичную опухоль головного мозга.
Недостатком данного способа являются необходимость проведения дополнительной инвазивной процедуры - люмбальной пункции. Ряд пациентов имеют противопоказания к проведению люмбальной пункции. При объемных образованиях задней черепной ямки проведение люмбальной пункции противопоказано в связи с риском вклинения головного мозга в большое затылочное отверстие.
Прототипом к предлагаемому способу послужила заявка RU №2007145587, опубл. 20.06.2009, МПК G01N 33/49 (Дезорцев Сергей Владиславович, Доломатов Михаил Юрьевич, Калашченко Николай Васильевич), в которой состояние здоровья человека оценивают путем спектроскопии плазмы крови, при этом в качестве растворителя используют дистиллированную воду, концентрацию рабочего раствора плазмы берут 2,5% объемных (1:40), снимают спектр рабочего раствора в интервале длин волн от 180 до 1080 нм с шагом 20 нм, в интервале длин волн от 240 до 800 нм вычисляют фактор интенсивности поглощения Q, фактор тонкой структуры ТС, интегральную силу осцилляторов (ИСО), эффективный потенциал ионизации (ПИ) и эффективное сродство к электрону (СЭ) по известным формулам и при Q=646,3±5,35, TC=37,46±2,1, ИСО=409,2±21,2, ПИ=8,53±0,05 и СЭ=-0,29±0,02 определяют здоровое состояние; при отклонении значений за пределы доверительных интервалов определяют патологическое состояние.
Недостатками данного способа являются:
1) Недостаточная информативность, поскольку позволяет оценить лишь общее состояние здоровья человека, а не наличие конкретного заболевания;
2) Большая трудоемкость и себестоимость проведения обследования.
Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является устранение указанных недостатков, а именно создание относительно простого, надежного и информативного способа первичной диагностики ОГМ, позволяющего избежать неоправданного проведения дорогостоящего МРТ-исследования. Это позволит сократить сроки постановки диагноза при одновременном снижении себестоимости процесса диагностики.
Для решения поставленной задачи в способе диагностики опухолей головного мозга, включающем измерение путем электронной феноменологической спектроскопии оптической плотности плазмы крови человека в видимой и ультрафиолетовой области спектра, расчет интегральной силы осцилляторов в видимой (ИСО vis) и ультрафиолетовой (ИСО uv) областях спектра, в отличие от прототипа предварительно осуществляют измерение путем электронной феноменологической спектроскопии оптической плотности плазмы крови у группы доноров с диагностированной ОГМ и группы доноров, не имеющих такого диагноза, в видимой и ультрафиолетовой области спектра, расчет интегральной силы осцилляторов для каждого донора, построение графика зависимости ИСО vis от ИСО uv для обеих групп доноров и фиксацию результирующих прямых этих зависимостей на обоих графиках, а диагностику осуществляют путем измерения расстояния показателя конкретного больного на графике зависимости ИСО vis от ИСО uv до результирующих прямых доноров с диагнозом ОГМ (d1) и доноров, не имеющих такого диагноза (d2), и при d1<d2 делают вывод о вероятности наличия ОГМ.
Для решения поставленной задачи определяют уравнения результирующих прямых на графиках зависимости ИСО vis от ИСО uv, которые равны для доноров с диагностированной ОГМ y1=3,7879x-920,26? и для доноров, не имеющих такого диагноза y2=3,045x-613 и диагностику ведут с помощью ЭВМ.
Заявляемый способ основан на исследовании плазмы крови больных и анализе ее электронных феноменологических характеристик с помощью спектрофотометра. Установлено, что состояние здоровья человека можно оценивать по трем основным параметрам: интегральная сила осцилляторов (ИСО), эффективный потенциал ионизации и эффективное сродство к электрону в УФ (180…360 нм), видимой (360…780 нм) и ближней ИК-области спектра (780…1060 нм). (см. Интегральные квантовые параметры электронных спектров крови человека как мера информации о состоянии здоровья [Текст] / М.Ю. Доломатов [и др.] // Биомедицинская радиоэлектроника: науч.-прикладн. журн. - 2012. - N5. - С.20-26). Сила осциллятора - безразмерная величина, определяющая вероятность переходов между энергетическими уровнями в квантовых (атомных, молекулярных, ядерных) системах. Она представляет собой отношение энергии излучателя к энергии гармонического осциллятора того же масштаба. В заявляемом изобретении предложен способ диагностики конкретного заболевания с использованием феноменологической спектроскопии и экспериментально установленных зависимостей. При анализе патентной и научно-технической литературы не выявлено аналогичных решений, что позволяет сделать вывод о соответствии критерию «новизна». Вместе с тем данное решение не является очевидным для специалиста в области медицинской диагностики, а зависимости ИСО в видимой и ультрафиолетовой зонах спектра для доноров с ОГМ и условно здоровых доноров найдены впервые на основе экспериментов.
Предлагаемый способ оценки осуществляется следующим образом.
В начале эксперимента были набраны две группы доноров по 50 человек - Первая - с диагнозом ОГМ и вторая - не имеющих такого диагноза (условно здоровая).
У всех доноров произведен забор крови. Кровь для исследования (венозную) брали в утренние часы в центре переливания крови РКБ им. Г.Г. Куватова (г.Уфа). Отбор доноров проводился с привлечением специалистов отделения переливания крови. При проведении исследований пол, возраст и группа крови доноров не учитывались.
1. Отбор крови.
Для исследований отбирается венозная кровь в соответствии с общепринятыми правилами. Забор крови не менее 10 мл. Для получения плазмы крови добавляют консервант глюгицир (1 мл на 5 мл крови). Требования к посуде, хранению и транспортировке проб стандартные.
2. Приготовление рабочих растворов плазмы.
1) Для приготовления рабочих растворов используется плазма, полученная из исходной крови больного.
2) Пробирку с исходным материалом (цельная кровь + глюгицир) подвергают центрифугированию в течение 5 мин или продолжительному отстаиванию (не менее 3-4 ч). Стерильной пипеткой плазму в количестве 1 мл выбирают из исходной пробирки и помещают в другую пробирку, где готовится рабочий раствор.
3) Рабочий раствор готовится в объеме 10 мл путем последовательных разведений. В качестве растворителя используется дистиллированная вода. Концентрацию исходной плазмы принимаем за 1,0.
4) Рабочая концентрация раствора - 0,025 (объемная доля) от концентрации исходного объекта или 1:40. Исходная плазма разбавляется сначала в соотношении 1:3, затем из этого раствора отбирается 1 мл, к которому добавляется 9 мл дистиллированной воды.
После каждого разбавления раствор тщательно перемешивается до получения однородной системы; интенсивное взбалтывание не допускается, т.к. при этом образуется пена, что ведет к значительным ошибкам эксперимента.
3. Регистрация спектров.
Приготовленный рабочий раствор анализируют на электронном спектрофотометре. Используют стандартные кюветы из кварцевого стекла с толщиной рабочего слоя 1,0 см. Измерения оптической плотности производят в интервале длин волн видимой части спектра от 180 нм до 1080 нм с шагом 20 нм.
Последовательность действий при работе с прибором определена в инструкции по эксплуатации спектрофотометра.
4. Обработка спектров.
1. Определяют коэффициент поглощения света рабочим раствором по известной формуле:
где k - коэффициент поглощения, л/(г··см);
c - концентрация поглощающего вещества; г/л;
L - толщина кюветы, см;
D - оптическая плотность безразмерная величина.
1. Определяют спектральные коэффициенты пропускания τ(λ):
где τ(λ) - коэффициент пропускания, безразмерная величина;
l - толщина поглощающего слоя раствора, см;
k(λ) - коэффициент поглощения, л/(г*см);
c - концентрация раствора вещества, г/л;
D - оптическая плотность, безразмерная величина;
D=k(λ)cl,
lg(τ(λ))=-k(λ)cl,
τ(λ)=10-k(λ)cl.
В нашем случае толщина поглощающего слоя раствора равна 1 см, соответственно получим:
τ(λ)=10-k(λ)c.
Вместо характеристических частот в феноменологической спектроскопии используется интегральная сила осцилляторов (ИСО), которая рассчитывается следующим образом:
где θ - интегральная сила осцилляторов (ИСО) нм·л/(моль·м);
kλ - молярный коэффициент поглощения при определенных длинах волн, л/(моль·см);
n - число исследуемых точек спектра в области поглощения излучения; λ0,
λn - границы спектра, нм; µ - средняя молекулярная масса системы;
Использован эффект квантовой корреляции электронных уровней.
Экспериментальным и расчетным путем получены показатели ИСО в видимой (380-780 нм) и ультрафиолетовой (180-380 нм) области спектра для обеих групп доноров.
Построен график зависимости 1 ИСО (UV) от ИСО (vis) для группы условно здоровых доноров:
Результирующая прямая, в данном случае, выражается уравнением
y1=3,045x-613.
Также построен график зависимости 2 ИСО (UV) от ИСО (vis) для доноров с диагностированной ОГМ.
Результирующая прямая, в данном случае, выражается уравнением
y2=3,7879x-920,26.
Для правильной постановки диагноза конкретного больного практическому врачу достаточно определить оптическую плотность раствора плазмы его крови, рассчитать ИСО в видимой и ультрафиолетовой области спектра по вышеописанным формулам. Отметить положение точки в координатах ИСО vis (ось y), ИСО UV - (оси x). Далее, используя полученные выше графики, необходимо измерить расстояние точки, соответствующей показателям конкретного больного до прямой доноров с ОГМ (d1) и условно здоровых доноров (d2).
Если d1<d2, то у исследуемого больного можно заподозрить опухоль головного мозга.
Для сокращения времени постановки диагноза и повышения его точности, обработку данных можно вести с помощью ЭВМ, имея в виду, что расстояние от точки, соответствующей показателям конкретного больного до результирующих прямых можно рассчитать по формуле:
где Ax+By+C=0 - это уравнение прямой, M(Mx, My) - координаты точки на плоскости.
d1 - расстояние от точки до прямой зависимости ИСО (UV) от ИСО (vis) плазмы крови доноров с ОГМ
d2 - расстояние от точки до прямой зависимости ИСО (UV) от ИСО (vis) плазмы крови условно здоровых доноров.
Примеры
Пример 1. Пациентка Л., 56 лет, обратилась в поликлинику с жалобами на головную боль, снижение зрения на правый глаз.
Проведена электронная феноменологическая спектроскопия плазмы крови больной, рассчитана ИСО (UV) - 333,61, ИСО (vis) - 326,85. Рассчитано расстояние от точки до прямой, характерной для плазмы крови больных с опухолями головного мозга, а также для прямой, характерной для здорового человека, d1=23,71, d2=4,23. d1>d2, следовательно, точка ближе к прямой, характерной для плазмы крови больных с опухолями головного мозга.
Выставлен предварительный диагноз опухоль головного мозга, пациентка направлена на МРТ головного мозга - выявлено объемное образование хиазмально-селлярной области. Произведена операция - бифронтальная краниотомия с удалением опухоли, отправлена на гистологическое исследование - менинготелиоматозная менингиома.
Пример 2. Пациент С., 36 лет, обратился с жалобами на головные боли, слабость в правой руке. Обратился в поликлинику по месту жительства, лечился по поводу остеохондроза шейного отдела позвоночника. Эффект от лечения минимальный. Направлен в клинику, где проведена электронная феноменологическая спектроскопия плазмы крови, рассчитана ИСО (UV) - 313,81, ИСО (vis) - 257,18. Рассчитано расстояние от точки до прямой. d1=26,63, d2=2,86. d1>d2, следовательно, точка ближе к прямой, характерной для плазмы крови больных с опухолями головного мозга.
При проведении МРТ головного мозга выявлено объемное образование в левой лобно-теменной области. Проведено оперативное лечение - костно-пластическая трепанация черепа с удалением опухоли. Гистологически-пилоидная астроцитома.
Пример 3. Пациентка А., 52 лет, обратилась с жалобами на снижение слуха, головокружение, шум в ушах, головную боль. Обратилась в поликлинику по месту жительства, направлена на МРТ головного мозга для исключения объемного образования головного мозга. В клинике проведена электронная феноменологическая спектроскопия плазмы крови, рассчитана ИСО (UV) - 279,14, ИСО (vis) - 255,55. Рассчитано расстояние от точки до прямой. d1=5,79, d2=30,24. d1<d2, следовательно, точка ближе к прямой, характерной для плазмы крови донора.
При проведении МРТ-ангиографии выявлено сужение позвоночной артерии справа, снижение кровотока в вертебробазиллярном бассейне,
Приведенные примеры подтверждают достоверность и информативность заявляемого способа. Вместе с тем, данный способ не исключает проведение традиционных диагностических мероприятий, например МРТ-ангиографии в клинически обоснованных случаях, при выборе тактики дальнейшего лечения, уточнении размеров и локализации опухоли и т.д. Однако он позволяет выявить больных, которые заведомо не нуждаются в таких обследованиях, хотя имеют схожие жалобы. Это позволяет разгрузить диагностическое оборудование, уменьшить очереди и в целом сократить затраты времени и средств на диагностику.
Claims (2)
1. Способ диагностики опухолей головного мозга, включающий измерение путем электронной феноменологической спектроскопии оптической плотности плазмы крови человека в видимой и ультрафиолетовой области спектра, расчет интегральной силы осцилляторов в видимой (ИСО vis) и ультрафиолетовой (ИСО uv) областях спектра, отличающийся тем, что предварительно осуществляют измерение путем электронной феноменологической спектроскопии оптической плотности плазмы крови у группы доноров с диагностированной ОГМ и группы доноров, не имеющих такого диагноза, в видимой и ультрафиолетовой области спектра, производят расчет интегральной силы осцилляторов для каждого донора, построение графика зависимости ИСО vis от ИСО uv для обеих групп доноров и фиксацию результирующих прямых этих зависимостей на обоих графиках, а диагностику осуществляют путем измерения расстояния показателя конкретного больного на графике зависимости ИСО vis от ИСО uv до результирующих прямых доноров с диагнозом ОГМ (d1)и доноров, не имеющих такого диагноза (d2), и при d1<d2 делают вывод о вероятности наличия ОГМ.
2. Способ по п.1 отличающийся тем, что определяют уравнения результирующих прямых на графиках зависимости ИСО vis от ИСО UV для доноров с диагностированной ОГМ у1=3,7879x-920,26 и для доноров, не имеющих такого диагноза у2=3,045х-613, и диагностику ведут с помощью ЭВМ.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013131116/15A RU2562573C2 (ru) | 2013-07-05 | 2013-07-05 | Способ диагностики опухолей головного мозга |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013131116/15A RU2562573C2 (ru) | 2013-07-05 | 2013-07-05 | Способ диагностики опухолей головного мозга |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013131116A RU2013131116A (ru) | 2015-01-10 |
RU2562573C2 true RU2562573C2 (ru) | 2015-09-10 |
Family
ID=53279159
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013131116/15A RU2562573C2 (ru) | 2013-07-05 | 2013-07-05 | Способ диагностики опухолей головного мозга |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2562573C2 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2249822C1 (ru) * | 2003-07-01 | 2005-04-10 | Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Тверская государственная медицинская академия Минздрава России | Способ диагностики первичных опухолей головного мозга |
RU2007145587A (ru) * | 2007-11-27 | 2009-06-20 | Сергей Владиславович Дезорцев (RU) | Способ определения функционального состояния организма человека |
WO2012000062A1 (en) * | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Welcome Receptor Antibodies Pty Ltd | Diagnosis and treatment of brain tumors |
-
2013
- 2013-07-05 RU RU2013131116/15A patent/RU2562573C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2249822C1 (ru) * | 2003-07-01 | 2005-04-10 | Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Тверская государственная медицинская академия Минздрава России | Способ диагностики первичных опухолей головного мозга |
RU2007145587A (ru) * | 2007-11-27 | 2009-06-20 | Сергей Владиславович Дезорцев (RU) | Способ определения функционального состояния организма человека |
WO2012000062A1 (en) * | 2010-07-02 | 2012-01-05 | Welcome Receptor Antibodies Pty Ltd | Diagnosis and treatment of brain tumors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ДОЛОМАТОВ М.Ю. и др., Интегральные квантовые параметры электронных спектров крови человека как мера информации о состоянии здоровья, Биомедицинская радиоэлектроника,2012, N5 с.20-26- реферат. Найдено из Интернета [он-лайн] 14.05.2014 на сайте http://www.radiotec.ru/catalog.php?cat=jr6&art=10914. АСАБИНА М.М. и др.,Исследование биологических жидкостей человека в норме и патологии по электронным спектрам поглощения, Вестник новых медицинских технологий, 2006, Т. ХIII, N 3, с. 159-161. Найдено из Интернета [он-лайн] 14.05.2014 на сайте http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/2006/06B3.pdf * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2013131116A (ru) | 2015-01-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Barroso et al. | Discrimination between oral cancer and healthy tissue based on water content determined by Raman spectroscopy | |
González-Solís et al. | Cervical cancer detection based on serum sample Raman spectroscopy | |
JP6241853B2 (ja) | 非侵襲型生体脂質濃度計測器、非侵襲型生体脂質代謝機能計測器、非侵襲による生体脂質濃度計測方法および非侵襲による生体脂質代謝機能検査方法 | |
Wang et al. | Roles of linear and circular polarization properties and effect of wavelength choice on differentiation between ex vivo normal and cancerous gastric samples | |
Depciuch et al. | Comparing paraffined and deparaffinized breast cancer tissue samples and an analysis of Raman spectroscopy and infrared methods | |
Farhat et al. | Detecting cell death with optical coherence tomography and envelope statistics | |
Schäfer et al. | Quantitative assessment of synovitis in patients with rheumatoid arthritis using fluorescence optical imaging | |
Sahu et al. | Spectroscopic techniques in medicine: The future of diagnostics | |
Sircan-Kucuksayan et al. | Diffuse reflectance spectroscopy for the measurement of tissue oxygen saturation | |
CN101605494A (zh) | 使用相干喇曼技术及其校准技术用于医疗诊断和治疗目的 | |
CN103282765A (zh) | 用于关联的组织的光学分析的设备 | |
Deshmukh et al. | Recent technological developments in the diagnosis and treatment of cerebral edema | |
Ghita et al. | Noninvasive detection of differential water content inside biological samples using deep Raman spectroscopy | |
US20160361001A1 (en) | Medical sensor having a nanoscale tapered waveguide for spectroscopy-based analysis of fluid | |
US20140321728A1 (en) | Methods for detection and characterization of ionizing radiation exposure in tissue | |
RU2562573C2 (ru) | Способ диагностики опухолей головного мозга | |
Haj-Hosseini et al. | Development and characterization of a brain tumor mimicking fluorescence phantom | |
CN109983340B (zh) | 使用毛发小角度x射线散射谱来检测活性结核分枝杆菌的体外方法 | |
RU2688811C2 (ru) | Способ диагностики микроциркуляторно-тканевых нарушений в стопах пациентов с сахарным диабетом | |
Goodacre et al. | Clinical Spectroscopy: general discussion | |
RU2276786C1 (ru) | Способ и устройство для диагностики онкологических заболеваний | |
RU2542427C2 (ru) | Неинвазивный способ лазерной нанодиагностики онкологических заболеваний | |
Yang et al. | Influence of drugs on the prospective diagnostic method for coronary heart disease with urine | |
Boy et al. | Diffusion-weighted MR imaging and Doppler ultrasonography in the evaluation of renal parenchyma in acute ureteral obstruction | |
Esmaeili et al. | An assessment on the use of infra-scanner for the diagnosis of the brain hematoma in head trauma |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170706 |