RU2544503C2 - Method of producing calcium salts of optically active [d] or racemic [d, l] homopantothenic acid - Google Patents
Method of producing calcium salts of optically active [d] or racemic [d, l] homopantothenic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2544503C2 RU2544503C2 RU2013135374/04A RU2013135374A RU2544503C2 RU 2544503 C2 RU2544503 C2 RU 2544503C2 RU 2013135374/04 A RU2013135374/04 A RU 2013135374/04A RU 2013135374 A RU2013135374 A RU 2013135374A RU 2544503 C2 RU2544503 C2 RU 2544503C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- calcium salt
- isopropanol
- calcium
- aminobutyric acid
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Группа изобретений относится к способу получения кальциевых солей оптически активной [D] или рацемической [D, L] гомопантотеновой кислоты, являющихся биологически активными веществами и применяемыми в медицинской практике в качестве ноотропных лекарственных средств.The group of inventions relates to a method for producing calcium salts of optically active [D] or racemic [D, L] homopantothenic acid, which are biologically active substances and used in medical practice as nootropic drugs.
Гомопантотеновая кислота имеет один асимметрический атом углерода, вследствие чего она имеет два оптических антипода (стереоизомера) [D(+)] и [L-)] и рацемат-смесь двух стереоизомеров [D, L].Homopantothenic acid has one asymmetric carbon atom, as a result of which it has two optical antipodes (stereoisomers) [D (+)] and [L-)] and a racemate mixture of two stereoisomers [D, L].
Известен способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) окисью или гидроокисью кальция с последующей конденсацией полученной кальциевой соли ГАМК с D-(-)-пантолактоном при нагревании в метаноле или эталоне (патент Японии №732 от 25.01.1966). Существенным недостатком способа является трудность получения чистой кальциевой соли ГАМК.A known method for producing the calcium salt of D-homopantothenic acid by treating γ-aminobutyric acid (GABA) with calcium oxide or hydroxide, followed by condensation of the obtained calcium salt of GABA with D - (-) - pantolactone when heated in methanol or a reference (Japanese Patent No. 732 of 25.01. 1966). A significant disadvantage of this method is the difficulty of obtaining pure calcium salt of GABA.
Известен также способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, изложенный в регламенте ОПР 64-0309-18-91, Министерство медицинской промышленности СССР, г.Уфа, 1991 г. В известном источнике сначала получают кальциевую соль ГАМК взаимодействием кислоты с этилатом кальция, полученным взаимодействием металлического кальция с абсолютированным этанолом в две стадии, затем осуществляют конденсацию кальциевой соли ГАМК с D(-)-пантолактоном.There is also known a method for producing the calcium salt of D-homopantothenic acid, described in the regulations of ODA 64-0309-18-91, USSR Ministry of Medical Industry, Ufa, 1991. In a well-known source, the GABA calcium salt is first prepared by reacting an acid with calcium ethylate obtained the interaction of metallic calcium with absolute ethanol in two stages, then the GABA calcium salt is condensed with D (-) - pantolactone.
Наиболее близким по технической сущности аналогом к предлагаемой группе изобретений является способ получения кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, изложенный в патенте RU 2242458 С1 от 20.12.2004. В соответствии с патентом целевой продукт получают в среде абсолютированного изопропанола по следующей химической схеме:The closest in technical essence analogue to the proposed group of inventions is a method for producing the calcium salt of D-homopantothenic acid, described in patent RU 2242458 C1 of 12.20.2004. In accordance with the patent, the target product is obtained in the medium of absolute isopropanol according to the following chemical scheme:
Получают изопропилат кальция путем растворения металлического кальция при нагревании в среде изопропилового спирта, затем получают кальциевую соль γ-аминомасляной взаимодействием изопропилат кальция с γ-аминомасляной, после чего проводят реакцию конденсации кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном при нагревании в среде изопропилового спирта. Целевой продукт выделяют кристаллизацией из изопропилового спирта с последующей перекристаллизацией из водно-изопропанольного раствора с содержанием воды от 0 до 20 вес.%.Calcium isopropylate is obtained by dissolving calcium metal when heated in isopropyl alcohol, then a calcium salt of γ-aminobutyric acid is obtained by reacting calcium isopropylate with γ-aminobutyric acid, followed by a condensation reaction of the calcium salt of γ-aminobutyric acid with D - (-) - pantolactone when heated in the environment of isopropyl alcohol. The target product is isolated by crystallization from isopropyl alcohol, followed by recrystallization from a water-isopropanol solution with a water content of from 0 to 20 wt.%.
К недостаткам наиболее близкого аналога можно отнести следующее:The disadvantages of the closest analogue include the following:
1) каждая стадия процесса проводится отдельно по завершении предыдущей, что требует значительного времени;1) each stage of the process is carried out separately at the end of the previous one, which requires considerable time;
2) первая стадия получения изопропилата кальция из-за необходимости порционной загрузки металлического кальция в кипящую массу при выделении водорода является наиболее опасной.2) the first stage of obtaining calcium isopropylate due to the need for portioned loading of metallic calcium into a boiling mass during the evolution of hydrogen is the most dangerous.
3) вторая стадия получения кальциевой соли ГАМК опасна, поскольку требует дробной загрузки ГАМК, которая бурно реагирует с имеющимся в большой концентрации изопропилатом кальция (при единовременной загрузке происходит выброс реакционной массы).3) the second stage of obtaining the calcium salt of GABA is dangerous, since it requires fractional loading of GABA, which reacts violently with available in high concentration of calcium isopropylate (reaction mixture is released during a single loading).
4) конденсация полученной по прототипу кальциевой соли ГАМК с пантолактоном ограничена температурой кипения изопропанола (82°C) и не происходит полностью, в связи с чем требуется кристаллизация продукта конденсации с отделением маточного раствора и перекристаллизацией оставшегося остатка, что вызывает значительную потерю исходных реагентов и целевого продукта.4) the condensation of the prototype calcium salt of GABA with pantolactone is limited by the boiling point of isopropanol (82 ° C) and does not occur completely, which requires crystallization of the condensation product with separation of the mother liquor and recrystallization of the remaining residue, which causes a significant loss of the starting reagents and the target product.
Предлагаемая группа изобретений направлена на устранение указанных недостатков и обеспечивает технический результат, заключающийся в увеличении выхода целевого продукта, сокращении общего времени проведения процесса, сокращении расхода абсолютированного изопропанола и обеспечении безопасности проведения процесса.The proposed group of inventions is aimed at eliminating these shortcomings and provides a technical result, which consists in increasing the yield of the target product, reducing the overall time of the process, reducing the consumption of absolute isopropanol and ensuring the safety of the process.
Для достижения технического результата предложен способ получения кальциевой соли оптически активной D-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с пантолактоном, причем обработку γ-аминомасляной кислоты ведут металлическим кальцием в среде абсолютированного изопропанола, конденсацию кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D-(-)-пантолактоном сначала проводят в среде абсолютированного изопропанола при одновременной его отгонке, а затем после полной его отгонки - в расплаве при температуре 103-105°C в течение двух часов, к расплаву добавляют водный изопропанол и перемешивают массу, целевой продукт выделяют из водного изопропанола фильтрацией и сушат при температуре 80-90°C.To achieve a technical result, a method is proposed for producing the calcium salt of optically active D-homopantothenic acid by treating γ-aminobutyric acid with calcium compounds in a solvent medium, followed by condensation of the calcium salt of γ-aminobutyric acid with pantolactone, wherein γ-aminobutyric acid is treated with calcium metal in absolute isopropanol medium , the condensation of the calcium salt of γ-aminobutyric acid with D - (-) - pantolactone is first carried out in the medium of absolute isopropanol at its distillation at a time, and then after its complete distillation, in the melt at a temperature of 103-105 ° C for two hours, aqueous isopropanol is added to the melt and the mass is mixed, the target product is isolated from aqueous isopropanol by filtration and dried at a temperature of 80-90 ° C .
При этом экспериментально установлено, что для получения кальциевой соли D,L-гомопантотеновой кислоты (рацемической формы) сохраняется полная идентичность технологического режима по всем параметрам аналогично способу получения кальциевой соли оптически активной D-гомопантотеновой кислоты.At the same time, it was experimentally established that, to obtain the calcium salt of D, L-homopantothenic acid (racemic form), the technological regime is completely identical in all respects to the method for producing the calcium salt of optically active D-homopantothenic acid.
Предложен также способ получения кальциевой соли рацемической D,L-гомопантотеновой кислоты обработкой γ-аминомасляной кислоты соединениями кальция в среде растворителя с последующей конденсацией кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с пантолактоном, причем обработку γ-аминомасляной кислоты ведут металлическим кальцием в среде абсолютированного изопропанола, конденсацию кальциевой соли γ-аминомасляной кислоты с D,L-пантолактоном сначала проводят в среде абсолютированного изопропанола при одновременной его отгонке, а затем после полной его отгонки - в расплаве при температуре 103-105°C в течение двух часов, к расплаву добавляют водный изопропанол и перемешивают массу, целевой продукт выделяют из водного изопропанола фильтрацией и сушат при температуре 80-90°C.A method is also proposed for producing the calcium salt of racemic D, L-homopantothenic acid by treating γ-aminobutyric acid with calcium compounds in a solvent medium, followed by condensation of the calcium salt of γ-aminobutyric acid with pantolactone, wherein γ-aminobutyric acid is treated with calcium metal in absolute isopropanol, condensation the calcium salt of γ-aminobutyric acid with D, L-pantolactone is first carried out in the medium of absolute isopropanol while distilling it off, and then after For its complete distillation - in the melt at a temperature of 103-105 ° C for two hours, aqueous isopropanol is added to the melt and the mass is mixed, the target product is isolated from aqueous isopropanol by filtration and dried at a temperature of 80-90 ° C.
По предложенному способу кальциевую соль ГАМК получают в одну стадию при действии металлического кальция на ГАМК, используя изопропанол в качестве катализатора процесса и одновременно как реакционную среду. Все компоненты (кальций, ГАМК, пантолактон) берут в стехиометрическом соотношении.According to the proposed method, the calcium salt of GABA is obtained in one step by the action of metallic calcium on GABA, using isopropanol as a process catalyst and simultaneously as a reaction medium. All components (calcium, GABA, pantolactone) are taken in a stoichiometric ratio.
Получение целевого продукта проводят по схеме:Obtaining the target product is carried out according to the scheme:
Жесткие условия проведения процесса позволяют завершить процесс получения кальциевой соли ГАМК и обеспечить полноту конденсации, исходя из того, что в конденсацию с пантолактоном вступает только кальциевая соль ГАМК, что гарантирует максимальное использование исходных реагентов и соответственно минимальное присутствие их в готовом продукте в качестве примесей. Каких-либо побочных продуктов, вызванных разрушением компонентов, быть не может, поскольку все компоненты, задействованные в процессе, при условиях проведения синтеза термолабильны. Побочные процессы, кроме конденсации, исключены.Rigid process conditions allow you to complete the process of obtaining the GABA calcium salt and ensure the completeness of condensation, based on the fact that only the GABA calcium salt enters into condensation with pantolactone, which guarantees the maximum use of the starting reagents and, accordingly, their minimum presence in the finished product as impurities. There can be no by-products caused by the destruction of components, since all components involved in the process are thermolabile under the conditions of synthesis. Side processes, except condensation, are excluded.
Предлагаемые изобретения иллюстрируются следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1.Example 1
В 3-горлую круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и термометром, загружают 180 мл абсолютированного изопропанола, 40 г ГАМК и 7,8 г гранулированного металлического кальция. Включают мешалку, подачу воды на обратный холодильник и нагревают реакционную массу до кипения (80-82°C). Водород начинает выделяться при температуре около 50°C. Нагревом или его прекращением обеспечивают режим спокойного кипения. Излишнее тепло реакции снимается обратным холодильником. Водород из колбы удаляется естественным путем через обратный холодильник. По окончании выделения водорода дают выдержку 0,5 часа при температуре кипения реакционной массы для гарантированного завершения процесса.A 500 ml 3-necked round-bottom flask equipped with a stirrer, reflux condenser and thermometer is charged with 180 ml of absolute isopropanol, 40 g of GABA and 7.8 g of granular metallic calcium. Turn on the stirrer, supply water to the reflux condenser and heat the reaction mass to a boil (80-82 ° C). Hydrogen begins to be released at a temperature of about 50 ° C. Heating or its termination provide a mode of calm boiling. Excessive heat of reaction is removed by a reflux condenser. Hydrogen from the flask is removed naturally through a reflux condenser. At the end of the evolution of hydrogen, an extract is allowed to stand for 0.5 hours at the boiling point of the reaction mixture to guarantee the completion of the process.
Полученную суспензию кальциевой соли ГАМК в изопропаноле перегружают в другую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и прямым холодильником, куда предварительно помещают 50,5 г D(-)-пантолактона, промывают колбу 20 мл абсолютированного изопропанола для полного переноса кальциевой соли ГАМК, присоединяя промывную смесь к основной суспензии. Включают мешалку, нагрев и подачу воды на прямой холодильник и отгоняют изопропанол из реакционной массы полностью до получения расплава. Расплав при температуре 100-105°C выдерживают 2 часа. Отогнанный изопропанол возвращают в производство. По окончании выдержки, не прекращая нагрев, к расплаву загружают 200 мл водного изопропанола (с содержанием 10-15% воды) и перемешивают массу до полного растворения осадка. Доводят концентрацию воды в реакционной массе до 10% загрузкой обессоленной воды, замеряют pH среды, при необходимости доводят его до 7,2-7,6 добавлением уксусной кислоты, загружают 0,15 г активированного угля, выдерживают 15 минут при перемешивании. В течение всего процесса не допускают снижения температуры реакционной массы ниже 70°C. При этой температуре фильтруют реакционную массу от активированного угля через обогреваемый фильтр слабым вакуумом. Фильтрат ставят в химическом стакане емкостью 500 мл для кристаллизации в холодильную камеру при температуре 6-8°C на 48 часов, затем фильтруют полученный кристаллогидрат кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты на воронке Бюхнера, промывают 10 мл водного изопропанола и сушат в сушильном шкафу при температуре 85-90°C до постоянного веса. Получают 89 г кристаллической кальциевой соли D-гомопантотеновой кислоты, что соответствует выходу 89,4% от теории с содержанием регламентируемых примесей ГАМК и пантолактона соответственно 0,6% и 0,2%, что значительно ниже нормы.The resulting suspension of GABA calcium salt in isopropanol is transferred to another 500 ml flask equipped with a stirrer, a thermometer and a direct refrigerator, where 50.5 g of D (-) pantolactone are pre-placed, the flask is washed with 20 ml of absolute isopropanol to completely transfer the GABA calcium salt, attaching the washing mixture to the main suspension. The mixer is turned on, heating and water supply to a direct refrigerator and isopropanol is distilled off from the reaction mass completely until a melt is obtained. The melt at a temperature of 100-105 ° C can withstand 2 hours. Distilled isopropanol is returned to production. At the end of the exposure, without stopping heating, 200 ml of aqueous isopropanol (with a content of 10-15% water) is loaded into the melt and the mass is stirred until the precipitate is completely dissolved. The concentration of water in the reaction mixture is adjusted to 10% by loading demineralized water, the pH of the medium is measured, if necessary, it is adjusted to 7.2-7.6 by the addition of acetic acid, 0.15 g of activated carbon is charged, it is kept for 15 minutes with stirring. Throughout the process, do not allow the temperature of the reaction mass to drop below 70 ° C. At this temperature, the reaction mixture is filtered from activated carbon through a heated filter with a weak vacuum. The filtrate is placed in a 500 ml beaker for crystallization in a refrigerator at a temperature of 6-8 ° C for 48 hours, then the resulting calcium hydrate of calcium salt of D-homopantothenic acid is filtered on a Buchner funnel, washed with 10 ml of aqueous isopropanol and dried in an oven at a temperature 85-90 ° C to constant weight. Obtain 89 g of crystalline calcium salt of D-homopantothenic acid, which corresponds to a yield of 89.4% of theory with the content of regulated impurities GABA and pantolactone, respectively 0.6% and 0.2%, which is significantly lower than normal.
Пример 2.Example 2
При получении кальциевой соли рацемической D,L-гомопантотеновой кислоты полностью повторяют операции по примеру 1, однако в качестве реагента используют D,L-пантолактон. Получают 89 г кристаллической кальциевой соли D,L-гомопантотеновой кислоты, что соответствует выходу 89,4% от теории с содержанием регламентируемых примесей ГАМК и пантолактона соответственно 0,6% и 0,2%, что значительно ниже нормы.When obtaining the calcium salt of racemic D, L-homopantothenic acid, the operations of Example 1 are completely repeated, however, D, L-pantolactone is used as a reagent. Obtain 89 g of crystalline calcium salt of D, L-homopantothenic acid, which corresponds to a yield of 89.4% of theory with the content of regulated impurities GABA and pantolactone, respectively 0.6% and 0.2%, which is significantly lower than normal.
Приведенные примеры убедительно показывают, что предлагаемый способ обеспечивает увеличение выхода целевого продукта (~90% от теории), сокращение общего времени проведения процесса, сокращение расхода абсолютированного изопропанола и безопасность проведения процесса.The above examples convincingly show that the proposed method provides an increase in the yield of the target product (~ 90% of theory), a reduction in the total time of the process, a decrease in the consumption of absolute isopropanol and the safety of the process.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013135374/04A RU2544503C2 (en) | 2013-07-29 | 2013-07-29 | Method of producing calcium salts of optically active [d] or racemic [d, l] homopantothenic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013135374/04A RU2544503C2 (en) | 2013-07-29 | 2013-07-29 | Method of producing calcium salts of optically active [d] or racemic [d, l] homopantothenic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013135374A RU2013135374A (en) | 2015-02-10 |
| RU2544503C2 true RU2544503C2 (en) | 2015-03-20 |
Family
ID=53281452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013135374/04A RU2544503C2 (en) | 2013-07-29 | 2013-07-29 | Method of producing calcium salts of optically active [d] or racemic [d, l] homopantothenic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2544503C2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117865828A (en) * | 2024-01-02 | 2024-04-12 | 长沙兴嘉生物工程股份有限公司 | Gamma-aminobutyric acid metal complex and preparation method thereof |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2242458C1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-20 | Насыбуллин Радик Равильевич | Method for production of calcium d-homopantothenoate |
-
2013
- 2013-07-29 RU RU2013135374/04A patent/RU2544503C2/en active IP Right Revival
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2242458C1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-20 | Насыбуллин Радик Равильевич | Method for production of calcium d-homopantothenoate |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| <BR>RU 2181717 C1, 27.04.2002<BR>JP 41-732, 25.01.1966 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013135374A (en) | 2015-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019427B1 (en) | Process for preparing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrates | |
| CA2909226A1 (en) | Purification of beta-hydroxy-beta-methyl butyrate via recrystallization and organic extraction | |
| CN112645857A (en) | Preparation method of racemic hydroxy methionine calcium | |
| CN112851631A (en) | Impurity of clopidogrel hydrogen sulfate intermediate, preparation method and content control method thereof | |
| RU2638157C1 (en) | Method of producing complex acid salts of divalent metals of dicarboxylic acids | |
| CN103420881A (en) | Novel method for preparing medicinal despun hydroxyl methionine calcium | |
| RU2544503C2 (en) | Method of producing calcium salts of optically active [d] or racemic [d, l] homopantothenic acid | |
| CN105348262B (en) | A kind of improved method preparing dabigatran etcxilate | |
| CN102153461B (en) | Method for preparing glycollic acid with ethylene glycol | |
| CN103167872B (en) | For the production of the method for VBT tartrate | |
| CN108033903B (en) | Synthesis process for water-borne esterification of DL-p-methylsulfonylphenylserine ethyl ester | |
| CN107540538B (en) | Composition, reaction system and method for preparing 5-methyl isophthalic acid | |
| CN101260092B (en) | Method for preparing cinepazide maleate | |
| CN103242364B (en) | The preparation method of Disodium phosphocreatine | |
| CN101735085A (en) | Method for preparing D-serine by kinetic resolution | |
| JP4892821B2 (en) | Epalrestat manufacturing method | |
| CN1352630A (en) | Process for preparing R-(-)-carnitine S-(-)-chlorosuccinic acid or from a derivative thereof | |
| CN103193712B (en) | A kind of preparation method of N-BETA-Alanyl-L-histidine | |
| RU2611011C1 (en) | Method for synthesis of ethylenediamine-n,n,n',n'-tetrapropionic acid | |
| CN1887862A (en) | Synthesis of magnesium taurylate | |
| CN103804220B (en) | Purification method of bezafibrate in preparation process | |
| RU2242458C1 (en) | Method for production of calcium d-homopantothenoate | |
| CN102206185A (en) | Process for refining bendazac lysine and analogs thereof | |
| RU2501797C1 (en) | Method of producing morpholinium 3-methyl-1,2,4-triazolyl-5-thioacetate | |
| CA3131792C (en) | Salt of aldose reductase inhibitor, and preparation method and application thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160730 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170523 |