RU2543359C1 - Способ коррекции эндотелиальной дисфункуии фармакологическим прекондиционированием никорандилом при adma-подобной модели гестоза в эксперименте - Google Patents
Способ коррекции эндотелиальной дисфункуии фармакологическим прекондиционированием никорандилом при adma-подобной модели гестоза в эксперименте Download PDFInfo
- Publication number
- RU2543359C1 RU2543359C1 RU2014109304/15A RU2014109304A RU2543359C1 RU 2543359 C1 RU2543359 C1 RU 2543359C1 RU 2014109304/15 A RU2014109304/15 A RU 2014109304/15A RU 2014109304 A RU2014109304 A RU 2014109304A RU 2543359 C1 RU2543359 C1 RU 2543359C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- days
- day
- nicorandil
- adma
- gestosis
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, предназначено для коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных и связанной с этим нарушением микроциркуляции в плаценте. Способ включает воспроизведение модели гестоза в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток с 14 по 20 день беременности ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг. На фоне этого ежедневно в течение 7 суток с 14 по 20 день беременности вводят внутрижелудочно через зонд никорандил в дозе 10 мг/кг 2 раза в сутки. Заявленный способ позволяет эффективно корректировать эндотелиальную дисфункцию, обладает более длительным противоишемическим действием, удобен и безопасен. 1 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных и связанной с этим нарушением микроциркуляции в плаценте.
Наиболее близким к заявленному решению является способ коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных животных с помощью дистантного ишемического прекондиционирования, согласно описанию патента (RU №2462765, публ. 27.09.2012 г., бюл. №27 - 4 с.), включающему коррекцию моделируемой патологии ежедневно, с 10 по 20 сутки беременности, воспроизведением дистантного прекондиционирования путем 10-минутного пережатия бедренной артерии на уровне верхней трети бедра, с последующей реперфузией.
Основным недостатком способа является то, что первая фаза защитного эффекта длится до 4 часов. Вторая фаза защитного эффекта по данным различных авторов хоть и имеет длительность до 24 часов, но значительно уступает первой по своему эффекту. Поэтому результаты коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели патологии у беременных животных с использованием дистантного ишемического прекондиционирования неудовлетворительны.
Кроме этого, воспроизведение дистантного ишемического прекондиционирования неудобно (вызывает болевые ощущения, требует специальное оборудование и навыки) и потенциально небезопасно (существует риск тромботических осложнений и повреждения венозной стенки).
Задачей изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели гестоза, включающей воспроизведение фармакологического прекондиционирования, обладающего более длительным противоишемическим действием, более удобным в использовании, менее опасным.
Техническим результатом изобретения является способ коррекции эндотелиальной дисфункции, включающий использование в качестве фармакологического прекондиционирования препарата никорандила.
Задача достигается тем, что на фоне моделирования гестоза в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток (с 14 по 20 день беременности) ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг проводится коррекция эндотелиальной дисфункции с помощью фармакологического прекондиционирования, путем введения внутрижелудочно (через зонд) никорандила в дозе 10 мг/кг 2 раза в сутки (с 14 по 20 день беременности). Это приводит к выраженной коррекции эндотелиальной дисфункции при моделируемой патологии.
Одной из конечных точек ишемического и фармакологического прекондиционирования, обуславливающего его противоишемический эффект, является активация АТФ-зависимых К+ каналов. Поэтому для подтверждения роли фармакологического прекондиционирования в коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобном гестозе в эксперимент введена группа беременных самок, которым в течение 7 суток (с 14 по 20 день беременности) за 45 минут до введения внутрижелудочно никорандила также 2 раза в сутки вводился внутрижелудочно неселективный блокатор АТФ-зависимых К+глибенкламид в дозе 50 мг/кг. Это приводило к практически полной отмене положительных эффектов никорондила, тем самым подтверждая версию о том, что коррекция нарушений происходит за счет его прекондиционирующих свойств.
СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ
Опыты проводят на белых беременных крысах самках линии Wistar массой 250-300 г сроком беременности 14 дней. N-нитро-L-аргинин метиловый эфир (L-NAME) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут в течение 7 дней (с 14 по 20 день беременности). Никорандил вводится внутрижелудчно в дозе 10 мг/кг 2 раза в сутки в течение 7 дней (с 14 по 20 день беременности). Глибенкламид вводится внутрижелудчно в дозе 50 мг/кг 2 раза в сутки в течение 7 дней (с 14 по 20 день беременности) за 45 минут перед никорондилом.
На 8 день от начала эксперимента (21 день беременности, через 14 часов после последнего введения никорондила) под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводят катетер в правую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Проводят сосудистые пробы на эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВ)-внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, и эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг с расчетом коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) - патент №2301015 от 20.06.2007 г. (Бюл. №17).
Исследование микроциркуляции в плаценте проводили с помощью оборудования компании Biopac systems: полиграф MP 100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDf100C и датчиком TSD144. Регистрация результатов ЛДФ производилась программой Acqknowledge версии 3.8.1, значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕ).
ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ
Блокада NO-синтазы, вызванная 7-дневным (с 14 по 20 день беременности) введением L-NAME в дозе 25 мг/кг/сут беременным крысам, приводила к нарушению взаимоотношений вазодилатирующих и вазоконстрикторных механизмов регуляции сосудистого тонуса, о чем свидетельствуют результаты сосудистых проб на эндотелийзависимое расслабление (ацетилхолин) и эндотелийнезависимое (нитропруссид натрия) и увеличение КЭД с 1,28±0,23 у интактных беременных животных до 3,06±0,32* (р<0,05). Длительное, в течение 7 суток (с 14 по 20 день беременности), ежедневное внутрижелудочное введение никорандила (10 мг/кг) 2 раза в сутки на фоне ADMA-подобной модели гестоза у беременных крыс приводило к достоверному снижению КЭД до 1,95±0,13, что статистически меньше, чем в группе животных с введением L-NAME (p<0,05).
Введение L-NAME также приводила к нарушению микроциркуляции в плаценте, о чем свидетельствует снижение ее величины с 425,90±39,55 ПЕ у интактных беременных животных до 210,00±21,80 ПЕ (p<0,05). Длительное, в течение 7 суток, ежедневное внутрижелудочное введение никорандила (10 мг/кг) 2 раза в сутки на фоне ADMA-подобной модели гестоза у беременных крыс приводило к достоверному повышению уровня микроциркуляции в плаценте до 394,20±19,00 ПЕ, что выше, чем у животных в группе с введением L-NAME (р<0,05).
Введение глибенкламида в дозе 50 мг/кг 2 раза в сутки в течение 7 дней (с 14 по 20 день беременности) за 45 минут перед никорондилом приводило к увеличению КЭД до 2,8±0,2 и снижению микроциркуляции в плаценте до 279,1±10,5 ПЕ, что статистически не отличалось от группы нелеченых животных с введением L-NAME.
Таким образом, снижение КЭД и повышение микроциркуляции в плаценте убедительно свидетельствуют о выраженной коррекции эндотелиальной дисфункциии никорандилом в условиях воспроизводимой нами ADMA-подобной модели гестоза у беременных крыс, а отмена его эффектов глибенкламидом - о ключевой роли в их реализации прекондиционирующего компонента этого препарата.
Никорандил - производное никотинамида, уникальный препарат с двойным механизмом действия, обладающий свойствами активаторов АТФ-зависимых К+ каналов (активатор билогических процессов прекондиционирования) и нитратов, индуцирующий продукцию оксида азота (NO). В медицинской практике никорандил используется в качестве донатора NO. Как донатор NO никорандил действует 12 часов, поэтому фармакологические препараты на его основе вводятся 2 раза в сутки. Биологические процессы, протекающие при прекондиционировании, имеют более длительное течение. Проводя исследования через 14 часов после последнего введения никорандила, мы тем самым исключали его действие как донатора NO.
Активируя митохондриальные АТФ-зависимые К+ каналы, никорандил индуцирует вход ионов К+ в митохондриальный матрикс, что вызывает деполяризацию внутренней митохондриальной мембраны. Это, в свою очередь, способствует снижению перегрузки митохондрий ионами Са2+ во время ишемии, уменьшению их набухания и ведет к продукции сублетальных уровней активных форм кислорода (ROS). Это приводит к уменьшению расходования АТФ. Снижение уровня ишемии приводит к уменьшению ответного образования некоторых гуморальных факторов: рецептор-1 растворимого фактора роста эндотелия сосудов (VEGf) (sflt-1), свободные радикалы, аутоантителорецептор ангиотензина II (тип 1) (АТ1-АА) и цитокины (фактор некроза опухоли (TNf-α)) и интерлейкин-1 (IL-1), вызывающих эндотелиальную дисфункцию.
Claims (1)
- Способ коррекции эндотелиальной дисфункции при ADMA-подобной модели гестоза, включающий воспроизведение модели гестоза в эксперименте внутрибрюшинным введением беременным самкам крыс линии Wistar в течение 7 суток с 14 по 20 день беременности ADMA-подобного блокатора эндотелиальной NO-синтазы - N-нитро-L-аргинин-метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг, отличающийся тем, что на фоне этого ежедневно в течение 7 суток с 14 по 20 день беременности вводят внутрижелудочно через зонд никорандил в дозе 10 мг/кг 2 раза в сутки.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014109304/15A RU2543359C1 (ru) | 2014-03-11 | 2014-03-11 | Способ коррекции эндотелиальной дисфункуии фармакологическим прекондиционированием никорандилом при adma-подобной модели гестоза в эксперименте |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2014109304/15A RU2543359C1 (ru) | 2014-03-11 | 2014-03-11 | Способ коррекции эндотелиальной дисфункуии фармакологическим прекондиционированием никорандилом при adma-подобной модели гестоза в эксперименте |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2543359C1 true RU2543359C1 (ru) | 2015-02-27 |
Family
ID=53290087
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014109304/15A RU2543359C1 (ru) | 2014-03-11 | 2014-03-11 | Способ коррекции эндотелиальной дисфункуии фармакологическим прекондиционированием никорандилом при adma-подобной модели гестоза в эксперименте |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2543359C1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2655100C1 (ru) * | 2017-03-21 | 2018-05-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции экспериментального гестоза препаратом адеметионин |
RU2672475C2 (ru) * | 2017-03-21 | 2018-11-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции экспериментального гестоза препаратом таурин |
RU2696196C1 (ru) * | 2018-09-14 | 2019-07-31 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте триметазидином при ADMA-подобной модели преэклампсии |
RU2721291C1 (ru) * | 2019-11-08 | 2020-05-18 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции тромбообразования никорандилом при ADMA-подобной модели преэклампсии |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004008946A2 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or clamp |
RU2462766C1 (ru) * | 2011-04-25 | 2012-09-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ коррекции эндотелиальной дисфункции рекомбинантным эритропоэтином при adma-подобной модели гестоза |
-
2014
- 2014-03-11 RU RU2014109304/15A patent/RU2543359C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004008946A2 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods of diagnosing and treating pre-eclampsia or clamp |
RU2462766C1 (ru) * | 2011-04-25 | 2012-09-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ коррекции эндотелиальной дисфункции рекомбинантным эритропоэтином при adma-подобной модели гестоза |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ПОКРОВСКИЙ М.В. и др. Фармакологическая коррекция L-аргинином "ADMA-ENOS-ассоциированных мишеней" при экспериментальной преэклампсии. Кубанский научный медицинский вестник, 2010, N1, с.85-92. * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2655100C1 (ru) * | 2017-03-21 | 2018-05-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции экспериментального гестоза препаратом адеметионин |
RU2672475C2 (ru) * | 2017-03-21 | 2018-11-15 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции экспериментального гестоза препаратом таурин |
RU2696196C1 (ru) * | 2018-09-14 | 2019-07-31 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте триметазидином при ADMA-подобной модели преэклампсии |
RU2721291C1 (ru) * | 2019-11-08 | 2020-05-18 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции тромбообразования никорандилом при ADMA-подобной модели преэклампсии |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2543359C1 (ru) | Способ коррекции эндотелиальной дисфункуии фармакологическим прекондиционированием никорандилом при adma-подобной модели гестоза в эксперименте | |
Voiculescu et al. | Role of melatonin in embryo fetal development | |
Cooke et al. | Oxytocin-induced oestrus in the goat | |
RU2462766C1 (ru) | Способ коррекции эндотелиальной дисфункции рекомбинантным эритропоэтином при adma-подобной модели гестоза | |
Hansel et al. | The effect of progesterone on ovulation time in dairy heifers | |
Bowdridge et al. | NCSynch: A novel, progestagen-free protocol for ovulation synchronization and timed artificial insemination in goats | |
Jang et al. | Synergistic antinociceptive effects of N-methyl-D-aspartate receptor antagonist and electroacupuncture in the complete Freund's adjuvant-induced pain model | |
Shimada et al. | Contribution of nitrergic nerve in canine gingival reactive hyperemia | |
WO2024027807A1 (zh) | 氨基噻唑衍生物在制备免疫性炎症药物中的用途 | |
RU2453000C1 (ru) | Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при adma-подобной модели гестоза | |
RU2449381C1 (ru) | Способ коррекции эндотелиальной дисфункции l-норвалином при adma-подобной модели гестоза | |
Madsen et al. | Influence of ET B receptor antagonism on pregnancy outcome in rats | |
RU2700563C1 (ru) | Способ коррекции эндотелиальной дисфункции триметазидином при ADMA-подобной модели преэклампсии | |
RU2709833C1 (ru) | Способ коррекции микроциркуляции в плаценте асиалированным эритропоэтином при ADMA-подобной модели преэклампсии | |
Hays et al. | The beneficial effect of progesterone on pregnancy in the vitamin A-deficient rabbit | |
Filaretova et al. | Gastroprotective action of glucocorticoid hormones during NSAID treatment | |
RU2672475C2 (ru) | Способ коррекции экспериментального гестоза препаратом таурин | |
Kalant et al. | The effect of ethanol on the metabolic rate of rats | |
RU2462765C1 (ru) | Способ коррекции эндотелиальной дисфункции дистантным прекондиционированием при adma-подобной модели гестоза | |
RU2722273C1 (ru) | Способ коррекции тромбообразования резвератролом при ADMA-подобной модели преэклампсии | |
RU2655100C1 (ru) | Способ коррекции экспериментального гестоза препаратом адеметионин | |
Part et al. | Polymorphic eruption of pregnancy–new therapeutic approach | |
Mohan | Progesterone concentration in ewes synchronized with controlled internal drug releasing (CIDR) device | |
Terranova et al. | Indomethacin delays zona-shedding and implantation in the ovaraiectomized progesteron-treated hamster | |
Singh et al. | Assessment of the effectiveness of an intravenous infusion of 1000 mg of acetaminophen during the active phase of labour |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160312 |