RU2536294C1

RU2536294C1 - Method of estimating severity of endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis

Info

Publication number: RU2536294C1
Application number: RU2013135025/15A
Authority: RU
Inventors: Сергей Петрович Оранский; Людмила Николаевна Елисеева
Original assignee: Сергей Петрович Оранский
Priority date: 2013-07-25
Filing date: 2013-07-25
Publication date: 2014-12-20

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to medicine, namely to cardiovascular diseases, and can be used for estimation of severity of endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis. Essence of method is based on determination of complex of parameters, ranges (R) of values of which are used for assigning diagnostic coefficients (DC). After that, DC values are summed up to obtain value of diagnostic index (DI). If its value is lower or equals minus 50, absence of ED is determined, if its value is higher than minus 50 or equals 0, indefinite state is determined, if its value is higher than 0 and lower than 40, initial manifestations of ED are determined, if its value is higher or equals 40, expressed endothelial dysfunction is determined.

EFFECT: application of invention makes it possible to differentiate severity of endothelial dysfunction, specify tactics of patient managing and achieve higher therapeutic effect.

1 tbl, 4 ex

Description

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в терапии, ревматологии, кардиологии, при лечении эндотелиальной дисфункции (ЭД) у пациентов с ревматоидным артритом (РA). РA является одним из наиболее распространенных и социально значимых аутоиммунных заболеваний с популяционной частотой от 0,6 до 1,3%, сопровождающихся ранней инвалидизацией (Tobon G.J. et al. The environment, geo-epidemiology, and autoimmune disease: Rheumatoid arthritis. J.Autoimmun. 2010; 35:10-14). По данным крупномасштабных эпидемиологических исследований определена более высокая заболеваемость и смертность от кардиоваскулярной патологии у пациентов с РA по сравнению с общей популяцией (Myasoedova E. et al. Epidemiology of rheumatoid arthritis: rheumatoid arthritis and mortality. Curr. Rheumatol. Rep.2010; 12(5):379-385).The invention relates to medicine and can be used in therapy, rheumatology, cardiology, in the treatment of endothelial dysfunction (ED) in patients with rheumatoid arthritis (RA). RA is one of the most common and socially significant autoimmune diseases with a population frequency of 0.6 to 1.3%, accompanied by early disability (Tobon GJ et al. The environment, geo-epidemiology, and autoimmune disease: Rheumatoid arthritis. J. Autoimmun . 2010; 35: 10-14). According to large-scale epidemiological studies, a higher morbidity and mortality due to cardiovascular pathology in patients with RA compared with the general population (Myasoedova E. et al. Epidemiology of rheumatoid arthritis: rheumatoid arthritis and mortality. Curr. Rheumatol. Rep. 2010; 12 ( 5): 379-385).

Установлено, что ЭД при PA является ведущим патогенетическим механизмом развития кардиоваскулярной патологии (Gonzalez-Gay M.A. et al. Inflammation, endothelial function and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2012; 14(4):122-129). Однако до сих пор не разработаны конкретные критерии оценки тяжести ЭД при PA, a также подходы к ее коррекции. Под ЭД понимают неадекватное образование в эндотелии биологически активных веществ, приводящее к изменению функционального состояния сосудистого русла, осуществляющееся под действием большого количества медиаторов. К наиболее важным субстанциям, влияющим на развитие ЭД, относятся: факторы, повреждающие эндотелий (гомоцистеин), регулирующие сосудистый тонус (оксид азота, эндотелин, тромбоксан, адреналин, норадреналин), протромботические агенты (простациклин, фактор Виллебранда), факторы фибринолиза (тканевой активатор плазминогена), ангиогенеза (васкулоэндотелиальный фактор роста), а также про- и противовоспалительные цитокины. Кроме того, в настоящее время известно, что клинико-эпидемиологические параметры (сердечно-сосудистый риск, стаж и активность PA, курение и др.) также непосредственно могут быть ассоциированы с развитием ЭД (Gerii R. et al. Early atherosclerosis in rheumatoid arthritis: effects of smoking on thickness of the carotid artery intima media. Ann. N Y Acad. Sci. 2005; 1051:281-290), что не учитывается в известных способах ее определения.It has been established that ED in PA is the leading pathogenetic mechanism for the development of cardiovascular pathology (Gonzalez-Gay M.A. et al. Inflammation, endothelial function and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2012; 14 (4): 122-129). However, specific criteria for assessing the severity of ED with PA, as well as approaches to its correction, have not yet been developed. By ED we mean the inadequate formation of biologically active substances in the endothelium, leading to a change in the functional state of the vascular bed, carried out under the influence of a large number of mediators. The most important substances that affect the development of ED include: factors that damage the endothelium (homocysteine), regulate vascular tone (nitric oxide, endothelin, thromboxane, adrenaline, norepinephrine), prothrombotic agents (prostacyclin, von Willebrand factor), fibrinolysis factors (tissue activator plasminogen), angiogenesis (vasculoendothelial growth factor), as well as pro- and anti-inflammatory cytokines. In addition, it is now known that clinical and epidemiological parameters (cardiovascular risk, PA experience and activity, smoking, etc.) can also be directly associated with the development of ED (Gerii R. et al. Early atherosclerosis in rheumatoid arthritis: effects of smoking on thickness of the carotid artery intima media. Ann. NY Acad. Sci. 2005; 1051: 281-290), which is not taken into account in the known methods for its determination.

Наиболее распространенным в настоящее время способом оценки ЭД является определение прироста диаметра плечевой артерии при ультразвуковом исследовании на фоне введения вазодилататоров (Celermajer D.S. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. The Lancet. 1992; 340:1111-1115). Недостатками данного метода являются трудоемкость, необходимость наличия дорогостоящего оборудования и квалифицированных специалистов, отсутствие общепринятых градаций патологических изменений ЭД при РА, а также их информативность только уже при достаточно выраженных морфологических изменениях преимущественно в сосудах среднего калибра.The most common method for assessing ED at present is to determine the increment of the diameter of the brachial artery during ultrasound with the introduction of vasodilators (Celermajer DS et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. The Lancet. 1992; 340: 1111- 1115). The disadvantages of this method are the complexity, the need for expensive equipment and qualified specialists, the absence of generally accepted gradations of pathological changes in ED in RA, as well as their information content only with sufficiently pronounced morphological changes mainly in medium-caliber vessels.

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ оценки степени ЭД, включающий забор пробы венозной крови, основанный на лабораторном определении количества десквамированных эндотелиоцитов и антител к фосфолипидам (Инжутова А.И. и соавт., пат. RU 2324939 С1). К недостаткам данного способа можно отнести трудоемкость выполнения, косвенный характер оценки ЭД, сложность использования методики в реальной клинической практике.The closest analogue of the invention is a method for assessing the degree of ED, including sampling venous blood, based on laboratory determination of the amount of desquamated endotheliocytes and antibodies to phospholipids (Inzhutova A.I. et al., Pat. RU 2324939 C1). The disadvantages of this method include the complexity of the implementation, the indirect nature of the assessment of ED, the difficulty of using the technique in real clinical practice.

Задачи: 1) разработка информативного способа диагностики ЭД при РА с применением преимущественно малоинвазивных методик, 2) определение критериев тяжести ЭД у данной категории пациентов, 3) оценка возможности использования способа для мониторинга ЭД на фоне применения различных групп медикаментозных средств, 4) улучшение прогноза течения заболевания у пациентов с РА в связи с более ранним медикаментозным воздействием на ЭД.Tasks: 1) development of an informative method for diagnosing ED in RA using mainly minimally invasive techniques, 2) determining the criteria for the severity of ED in this category of patients, 3) assessing the possibility of using the method for monitoring ED with the use of various groups of drugs, 4) improving the prognosis of the course diseases in patients with RA in connection with an earlier drug exposure to ED.

Сущностью изобретения является то, что выявляют комплекс показателей, по диапазонам (Д) значений которых присваивают диагностические коэффициенты (ДК): Д систолического артериального давления ≤120, >120<130, ≥130<140, ≥140 мм рт.ст. соответствуют ДК -6,1, +0,4, +1,9, +3,2, Д диастолического артериального давления ≤80, >80<90, ≥90<100, ≥100 мм рт.ст. соответствуют ДК -7,2, +0,6, +1,2, +4,3, Д суммарного сердечно-сосудистого риска SCORE ≤5%, >5<10, ≥10% соответствуют ДК -10,8, +2,6, +6,0, Д стажа РА ≤10 и >10 лет соответствуют ДК -4,0 и +1,9, Д показателя диастолической дисфункции левого желудочка Е/А ≤0,75 и >0,75 соответствуют ДК +2,0 и -3,3, Д индекса активности PA DAS 28≤2,6, >2,6≤3,2, >3,2<5,1, ≥5,1 соответствуют -5,4, -7,0, +3,5, +1,3, Д показателя микроциркуляции ≤4, >4<6, ≥6 единиц соответствуют ДК +3,1, -3,2, - 1,6, Д миогенной активности вазомоторов (ALF/ПМ×100, %) ≤10, >10≤15, >15<20, ≥20% соответствуют ДК +10,2, -3,6, -3,7, -0,6, Д бета-адренореактивности клеточных мембран эритроцитов ≤10, >10<20, ≥20 условных единиц соответствуют ДК -1,6, +2,4, -4,3, Д скорости агрегации тромбоцитов за 30 секунд <45, ≥45≤55, >55<65, ≥65≤75, >75 секунд соответствуют ДК -1,2, -10,0, +2,4, +4,8, +3,1, Д концентрации фибриногена в крови ≤3, >3<5, ≥5 г/л соответствуют ДК -6,0, -5,4, +8,3, Д концентрации в сыворотке крови тканевого активатора плазминогена ≤100, >100≤400, >400<600, ≥600 пг/мл соответствуют ДК -3,0, -8,7, +6,1, +2,2, Д концентрации в сыворотке крови фактора Виллебранда ≤1, >1<3, ≥3 МЕ/мл соответствуют ДК -1,0, -2,2, +2,4, Д концентрации в сыворотке крови С-реактивного белка ≤5, >5<35, ≥35 мг/л соответствуют ДК +1,8, -3,0, +1,6, Д концентрации в сыворотке крови гомоцистеина ≤6, >6<10, ≥10 мкмоль/л соответствуют ДК +1,7, -4,6, +1,9, Д концентрации в сыворотке крови васкулоэндотелиального фактора роста ≤35, >35<135, ≥135 пг/мл соответствуют ДК +1,0, -5,9, +3,7, Д концентрации в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа ≤50, >50<200, ≥200<350, ≥350 пг/мл соответствуют ДК -7,0, -10,3, +2,1, +9,2, Д концентрации в сыворотке крови интерлейкина-10 ≤80, >80<300, ≥300<420, ≥420 пг/мл соответствуют ДК -7,0, +0,6, -2,3, +4,3, Д коэффициента отношения концентрации в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа к концентрации в сыворотке крови интерлейкина-10 ≤0,3, >0,3<0,4, ≥0,4 соответствуют ДК -5,4, -3,2, +2,8, путем суммирования ДК получают значение диагностического индекса (ДИ) и при его значении меньше или равном минус 50 определяют отсутствие ЭД, при его значении больше минус 50 и меньше или равном 0 определяют неопределенное состояние, при его значении больше 0 и меньше 40 определяют начальные проявления ЭД, при его значении больше или равном 40 определяют выраженную ЭД.The essence of the invention is that a set of indicators is identified, the ranges of (D) values of which are assigned diagnostic coefficients (DK): D systolic blood pressure ≤120,> 120 <130, ≥130 <140, ≥140 mm Hg correspond to DC -6.1, +0.4, +1.9, +3.2, D of diastolic blood pressure ≤80,> 80 <90, ≥90 <100, ≥100 mm Hg correspond to DC -7.2, +0.6, +1.2, +4.3, D of total cardiovascular risk SCORE ≤5%,> 5 <10, ≥10% correspond to DC -10.8, +2 , 6, +6.0, D experience of RA ≤10 and> 10 years correspond to DC -4.0 and +1.9, D of diastolic dysfunction of the left ventricle E / A ≤0.75 and> 0.75 correspond to DC + 2.0 and -3.3, D activity index PA DAS 28≤2.6,> 2.6≤3.2,> 3.2 <5.1, ≥5.1 correspond to -5.4, -7 , 0, +3.5, +1.3, D microcirculation index ≤4,> 4 <6, ≥6 units correspond to DC +3.1, -3.2, - 1.6, D myogenic activity of vasomotors (ALF / PM × 100,%) ≤10,> 10≤15,> 15 <20, ≥20% correspond to DC +10.2, -3.6, -3.7, -0.6, D beta-adrenergic cell membranes e erythrocytes ≤10,> 10 <20, ≥20 conventional units correspond to DC -1.6, +2.4, -4.3, D platelet aggregation rate in 30 seconds <45, ≥45≤55,> 55 <65, ≥65≤75,> 75 seconds correspond to DC -1.2, -10.0, +2.4, +4.8, +3.1, D blood fibrinogen concentration ≤3,> 3 <5, ≥5 g / l correspond to DC -6.0, -5.4, +8.3, D concentration in the blood serum of tissue plasminogen activator ≤100,> 100≤400,> 400 <600, ≥600 pg / ml correspond to DC -3 , 0, -8.7, +6.1, +2.2, D serum concentrations of von Willebrand factor ≤1,> 1 <3, ≥3 IU / ml correspond to DC -1.0, -2.2, +2.4, D concentration in blood serum of C-reactive protein ≤5,> 5 <35, ≥35 mg / l, respectively there are DC +1.8, -3.0, +1.6, D concentrations in the blood serum of homocysteine ≤6,> 6 <10, ≥10 μmol / L correspond to DC +1.7, -4.6, +1 , 9, D concentrations in the blood serum of vasculoendothelial growth factor ≤35,> 35 <135, ≥135 pg / ml correspond to DC +1.0, -5.9, +3.7, D concentrations in the blood serum of tumor necrosis factor alpha ≤50,> 50 <200, ≥200 <350, ≥350 pg / ml correspond to DC -7.0, -10.3, +2.1, +9.2, D concentration in blood serum of interleukin-10 ≤ 80,> 80 <300, ≥300 <420, ≥420 pg / ml correspond to DC -7.0, +0.6, -2.3, +4.3, D of the ratio of the concentration ratio in the blood serum of tumor necrosis factor- alpha to the concentrations in the blood serum of interleukin-10 ≤0.3,> 0.3 <0.4, ≥0.4 correspond to DC -5.4, -3.2, +2.8, by summing the DC, the diagnostic index value is obtained ( CI) and when its value is less than or equal to minus 50, the absence of ED is determined, when its value is greater than minus 50 and less than or equal to 0, the uncertain state is determined, when its value is greater than 0 and less than 40, the initial manifestations of ED are determined, with its value greater than or equal to 40 pronounced ED is determined.

Технический результат: объективное определение тяжести ЭД у пациентов с РА, что имеет большое прикладное значение, поскольку комплексная оценка данных нарушений может влиять на выбор лечебной тактики с профилактикой развития или замедлением прогрессирования кардиоваскулярной патологии (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения).Technical result: an objective determination of the severity of ED in patients with RA, which is of great practical importance, since a comprehensive assessment of these disorders can affect the choice of therapeutic tactics with the prevention of development or slowing the progression of cardiovascular pathology (arterial hypertension, coronary heart disease, cerebrovascular disease).

Для определения градации патологических состояний при ЭД на фоне РА был использован балльный метод вычислительной диагностики (Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. - Л.: Медицина, 1978. - 296 с.). Согласно данному способу формируют диагностическую таблицу, включающую определение значимых признаков. Для доказательства решения поставленных задач нами был проведен статистический анализ 234 признаков, которые по литературным данным потенциально могут быть ассоциированы с развитием ЭД при РА у 250 пациентов. Каждый признак разбивался на диапазоны от 2 до 5. После этого производился подсчет числа наблюдений в диапазонах при каждом состоянии. Состоянию А1 соответствовали пациенты с РА в сочетании с артериальной гипертензией и/или любыми клиническими формами атеросклероза сердца или сосудов (определенное наличие ЭД), состоянию А2 - пациенты с РА без сочетания с артериальной гипертензией и/или любыми клиническими формами атеросклероза сердца или сосудов (более вероятное отсутствие ЭД). Далее после определения суммы частот наблюдений А1 и А2 каждая из них принималась за 100% и вычислялись частоты Р в каждом диапазоне. Затем определили отношения частот и логарифм их отношения, умноженный на 10, т.е. диагностический коэффициент (ДК), по формуле ДК=10×lgP1/P2, где ДК - диагностический коэффициент, P1 - относительная частота признака в первом верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы, Р2 - относительная частота признака во втором верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы. Информативность каждого из диагностических коэффициентов по исследуемым признакам рассчитывалась по формуле Кульбака J=0,5×ДК×(Р1-Р2), где J - информативность диагностического коэффициента, ДК - диагностический коэффициент, P1 - относительная частота признака в первом верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы, Р2 - относительная частота признака во втором верифицируемом состоянии, выраженная в долях от единицы. На основании проведенных статистических исследований нами определены 19 наиболее информативных признаков с уровнем J=0,5 и более.To determine the gradation of pathological conditions in ED against the background of RA, the scoring method of computational diagnostics was used (Gubler E.V. Computational methods of analysis and recognition of pathological processes. - L .: Medicine, 1978. - 296 p.). According to this method, a diagnostic table is formed, including the determination of significant features. To prove the solution of the set tasks, we carried out a statistical analysis of 234 signs that, according to published data, could potentially be associated with the development of ED in RA in 250 patients. Each feature was divided into ranges from 2 to 5. After that, the number of observations in the ranges was calculated for each state. Patients with RA in combination with arterial hypertension and / or any clinical forms of atherosclerosis of the heart or blood vessels (a definite presence of ED) corresponded to state A1; patients with RA without combination with arterial hypertension and / or any clinical forms of atherosclerosis of the heart or blood vessels corresponded to state A2 (more probable absence of ED). Then, after determining the sum of the frequencies of observations A1 and A2, each of them was taken as 100% and the frequencies P in each range were calculated. Then we determined the relationship of frequencies and the logarithm of their relationship, multiplied by 10, i.e. diagnostic coefficient (DK), according to the formula DK = 10 × logP1 / P2, where DK is the diagnostic coefficient, P1 is the relative frequency of the symptom in the first verified state, expressed in fractions of unity, P2 is the relative frequency of the symptom in the second verified state, expressed in fractions of one. The information content of each of the diagnostic coefficients according to the studied characteristics was calculated according to the Kullback formula J = 0.5 × DK × (P1-P2), where J is the information content of the diagnostic coefficient, DK is the diagnostic coefficient, P1 is the relative frequency of the symptom in the first verified state, expressed in fractions of unity, P2 is the relative frequency of the attribute in the second verified state, expressed in fractions of unity. Based on our statistical studies, we determined 19 of the most informative signs with a level of J = 0.5 or more.

Способ осуществляют следующим образом. Выбирают значение ДК при сопоставлении определенного значения соответствующим диапазонам по каждому из 19 значимых признаков по таблице. При оценке уровня систолического артериального давления в диапазонах ≤120, >120<130, ≥130<140, ≥140 мм рт.ст. присваивают этим показателям значения ДК -6,1, +0,4, +1,9, +3,2 соответственно, при оценке уровня диастолического артериального давления в диапазонах ≤80, >80<90, ≥90<100, ≥100 мм рт.ст. присваивают этим показателям значения ДК -7,2, +0,6, +1,2, +4,3 соответственно, по результатам оценки суммарного сердечно-сосудистого риска SCORE (Peters M.J. EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69:325-331) в диапазонах ≤5%, >5<10%, ≥10% присваивают соответственно значения ДК -10,8, +2,6, +6,0, учитывают стаж РА в диапазонах ≤10 и >10 лет и присваивают значения ДК -4,0 и +1,9 соответственно, по данным эхокардиографии определяют показатель диастолической дисфункции левого желудочка Е/А в диапазонах ≤0,75 и >0,75 и присваивают значения ДК +2,0 и -3,3 соответственно, определяют индекс активности РА DAS 28 (www.das28.nl) в диапазонах ≤2,6, >2,6≤3,2, >3,2<5,1, ≥5,1 и присваивают значения ДК -5,4, -7,0, +3,5, +1,3 соответственно, определяют с помощью метода лазерной допплерфлуометрии (Крупаткин А.И., Сидоров В.В. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови. - М.: Медицина. - 2005. - 230 с.) показатель микроциркуляции (ПМ) в диапазонах ≤4, >4<6, ≥6 единиц и присваивают значения ДК +3,1, -3,2, - 1,6 соответственно, определяют с помощью метода лазерной допплерфлуометрии миогенную активность вазомоторов (ALF/ПМ×100) в диапазонах ≤10, >10≤15, >15<20, ≥20% и присваивают значения ДК +10,2, -3,6, -3,7, -0,6 соответственно, биохимическим методом определяют бета-адренореактивность клеточных мембран эритроцитов (Стрюк Р.И., Длусская И.Г. Адренореактивность и сердечно-сосудистая система. - М.: Медицина. - 2003. - 160 с.) в диапазонах ≤10, >10<20, ≥20 условных единиц и присваивают значения ДК -1,6, +2,4, -4,3 соответственно, с помощью агрегатометрии определяют скорость агрегации тромбоцитов за 30 секунд в диапазонах <45, ≥45≤55, >55<65, ≥65≤75, >75 секунд и присваивают значения ДК -1,2, -10,0, +2,4, +4,8, +3,1 соответственно, биохимическим методом определяют концентрацию фибриногена в крови в диапазонах ≤3, >3<5, ≥5 г/л и присваивают значения ДК -6,0, -5,4, +8,3 соответственно, методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяют концентрацию в сыворотке крови тканевого активатора плазминогена в диапазонах ≤100, >100≤400, >400<600, ≥600 пг/мл и присваивают значения ДК -3,0, -8,7, +6,1, +2,2 соответственно, методом ИФА определяют концентрацию в сыворотке крови фактора Виллебранда в диапазонах ≤1, >1<3, ≥3 МЕ/мл и присваивают значения ДК -1,0, -2,2, +2,4 соответственно, методом ИФА определяют концентрацию в сыворотке крови С-реактивного белка в диапазонах ≤5, >5<35, ≥35 мг/л и присваивают значения ДК +1,8, -3,0, +1,6 соответственно, методом ИФА определяют концентрацию в сыворотке крови гомоцистеина в диапазонах ≤6, >6<10, ≥10 мкмоль/л и присваивают значения ДК +1,7, -4,6, +1,9 соответственно, методом ИФА определяют концентрацию в сыворотке крови васкулоэндотелиального фактора роста в диапазонах ≤35, >35<135, ≥135 пг/мл и присваивают значения ДК +1,0, -5,9, +3,7 соответственно, методом ИФА определяют концентрацию в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа в диапазонах ≤50, >50<200, ≥200<350, ≥350 пг/мл и присваивают значения ДК -7,0, -10,3, +2,1, +9,2 соответственно, методом ИФА определяют концентрацию в сыворотке крови интерлейкина-10 в диапазонах ≤80, >80<300, ≥300<420, ≥420 пг/мл и присваивают значения ДК -7,0, +0,6, -2,3, +4,3 соответственно, математически определяют коэффициент отношения концентрации в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа к концентрации в сыворотке крови интерлейкина-10 в диапазонах ≤0,3, >0,3<0,4, ≥0,4 и присваивают значения ДК -5,4, -3,2, +2,8 соответственно. После суммирования ДК получают значение ДИ, согласно которому определяется тяжесть эндотелиальной дисфункции. При ДИ ≤50 выявляют отсутствие ЭД, при ДИ >-50≤0 выявляют неопределенное состояние, при ДИ >0<40 выявляют начальные проявления ЭД, при ДИ ≥40 выявляют выраженную ЭД.The method is as follows. Choose the value of the DC when comparing a certain value to the corresponding ranges for each of the 19 significant signs in the table. When assessing the level of systolic blood pressure in the ranges ≤120,> 120 <130, ≥130 <140, ≥140 mm Hg assign to these indicators DC values of -6.1, +0.4, +1.9, +3.2, respectively, when assessing the level of diastolic blood pressure in the ranges ≤80,> 80 <90, ≥90 <100, ≥100 mm Hg assign values of DK -7.2, +0.6, +1.2, +4.3, respectively, according to the results of the assessment of total cardiovascular risk SCORE (Peters MJ EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 325-331) in the ranges of ≤5%,> 5 <10%, ≥10%, respectively, assign DC values of -10.8, +2, 6, +6.0, take into account the experience of RA in the ranges of ≤10 and> 10 years and assign DC values of -4.0 and +1.9, respectively, according to echocardiography, the diastolic dysfunction of the left ventricle E / A is determined in the ranges of ≤0, 75 and> 0.75 and assign m values of DC +2.0 and -3.3, respectively, determine the activity index of RA DAS 28 (www.das28.nl) in the ranges ≤2.6,> 2.6≤3.2,> 3.2 <5, 1, ≥5.1 and assign DC values of -5.4, -7.0, +3.5, +1.3, respectively, are determined using the laser doppler fluometry method (Krupatkin A.I., Sidorov V.V. Laser Doppler flowmetry of blood microcirculation. - M.: Medicine. - 2005. - 230 s.) Microcirculation index (PM) in the ranges ≤4,> 4 <6, ≥6 units and assign the values of DC +3.1, -3.2, - 1.6, respectively, determined using the method laser Doppler fluometry myogenic activity of vasomotors (ALF / PM × 100) in the ranges ≤10,> 10≤15,> 15 <20, ≥20% and assign the values DC +10.2, -3.6, -3.7, - 0.6, respectively, using the biochemical method, beta-adrenergic reactivity of erythrocyte cell membranes is determined (Struk RI, Dlusskaya IG. Adrenoreactivity and the cardiovascular system. - M .: Medicine. - 2003. - 160 s.) In the ranges ≤ 10,> 10 <20, ≥20 conventional units, etc. they acquire the values of DC -1.6, +2.4, -4.3, respectively, using plate aggregation to determine the platelet aggregation rate in 30 seconds in the ranges <45, ≥45≤55,> 55 <65, ≥65≤75,> 75 seconds and assign the values of DC -1.2, -10.0, +2.4, +4.8, +3.1, respectively, by the biochemical method determine the concentration of fibrinogen in the blood in the ranges ≤3,> 3 <5, ≥ 5 g / l and assign the values of DC -6.0, -5.4, +8.3, respectively, by the method of enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) determine the concentration in the blood serum of tissue plasminogen activator in the ranges ≤100,> 100≤400,> 400 <600, ≥600 pg / ml and assign t values of DC -3.0, -8.7, +6.1, +2.2, respectively, by ELISA determine the concentration in blood serum of von Willebrand factor in the ranges ≤1,> 1 <3, ≥3 IU / ml and assign DK values are -1.0, -2.2, +2.4, respectively, using the ELISA method, the concentration of C-reactive protein in the blood serum is determined in the ranges ≤5,> 5 <35, ≥35 mg / L and the values of DK +1 are assigned , 8, -3.0, +1.6, respectively, using the ELISA method, the concentration of homocysteine in the blood serum is determined in the ranges ≤6,> 6 <10, ≥10 μmol / L and the values of DC +1.7, -4.6 are assigned , +1.9, respectively, by ELISA determine the concentration in s serum vasculoendothelial growth factor in the ranges ≤35,> 35 <135, ≥135 pg / ml and assign the values DC +1.0, -5.9, +3.7, respectively, by ELISA determine the concentration in the blood serum of tumor necrosis factor alpha in the ranges ≤50,> 50 <200, ≥200 <350, ≥350 pg / ml and assign the values DK -7.0, -10.3, +2.1, +9.2, respectively, using the ELISA the concentration in the blood serum of interleukin-10 in the ranges of ≤80,> 80 <300, ≥300 <420, ≥420 pg / ml and assign the values of DC -7.0, +0.6, -2.3, +4.3 accordingly, mathematically determine the concentration ratio in tumor head necrosis factor-alpha blood serum concentration of interleukin-10 in the blood serum in the ranges ≤0.3,> 0.3 <0.4, ≥0.4 and assign the values of DC -5.4, -3.2, + 2.8 respectively. After summing the DC, the CI value is obtained, according to which the severity of endothelial dysfunction is determined. With a CI ≤50, the absence of ED is detected, with a CI> -50≤0 an undefined state is detected, with a CI> 0 <40, the initial manifestations of ED are revealed, with a CI ≥40, a pronounced ED is revealed.

До настоящего времени отсутствуют единые подходы к коррекции ЭД при различной патологии и, в частности, при РА. По данным некоторых исследований к средствам, улучшающим ЭД при РА, могут быть отнесены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (Flammer A.J. et al. Agiontensin-converting enzyme inhibition improves vascular function in rheumatoid arthritis. Circulation. 2008; 117 (17):2262-2269), иммунодепрессанты (Benucci M. et al. Factors correlated with improvement of endothelial dysfunction during rituximab therapy in patients with rheumatoid arthritis. Biologies: Targets and Therapy. 2013; 7:69-75).To date, there are no unified approaches to the correction of ED in various pathologies and, in particular, in RA. According to some studies, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, angiotensin II receptor blockers (Flammer AJ et al. Agiontensin-converting enzyme inhibition improves vascular function in rheumatoid arthritis. Circulation. 2008; 117; 117) can be classified as agents that improve ED in RA. 17): 2262-2269), immunosuppressants (Benucci M. et al. Factors correlated with improvement of endothelial dysfunction during rituximab therapy in patients with rheumatoid arthritis. Biologies: Targets and Therapy. 2013; 7: 69-75).

Предлагаемый способ апробирован в реальных клинических условиях на 124 пациентах с РА.The proposed method was tested in real clinical conditions on 124 patients with RA.

Клинический пример 1. Пациентка В.Е., 40 лет, установлен клинический диагноз: Ревматоидный артрит II степени активности (DAS 28 5), серопозитивный, развернутая стадия, с поражением лучезапястных, голеностопных, мелких суставов кистей, стоп, I рентгенологическая стадия, I функциональный класс. В настоящее время получает метотрексат, периодически - кетопрофен. Клинических данных за артериальную гипертензию, поражение сосудов не получено. У больной определены следующие показатели: уровень систолического АД - 131 мм рт.ст. (+1,9 ДК), уровень диастолического АД - 85 мм рт.ст. (+0,6 ДК), суммарный сердечно-сосудистый риск SCORE -<5% (-10,8 ДК), стаж ревматоидного артрита - 3 года (-4 ДК), показатель диастолической дисфункции левого желудочка Е/А - 0,78 (-3,3 ДК), индекс активности РА DAS28 5 (+3,5 ДК), показатель микроциркуляции - 3,9 (+3,1 ДК), миогенная активность вазомоторов (A_LF/ПМ×100) - 12% (-3,6 ДК), бета-адренореактивность клеточных мембран - 15 усл. ед. (+2,4 ДК), скорость агрегации тромбоцитов за 30 с - 61 (+2,4 ДК), сывороточная концентрация фибриногена - 7,2 г/л (+8,3 ДК), тканевого активатора плазминогена - 422 пг/мл (+6,1 ДК), фактора Виллебранда - 5 МЕ/л (+2,4 ДК), С-реактивного белка - 31 мг/л (-3,0 ДК), гомоцистеина - 15,2 мкмоль/л (+1,9 ДК), васкулоэндотелиального фактора роста - 139 пг/мл (+3,7 ДК), фактора некроза опухоли-альфа - 302 пг/мл (+2,1 ДК), интерлейкина-10 - 263 пг/мл (+0,6 ДК), коэффициент отношения концентрации в сыворотке крови фактора некроза опухоли-альфа к концентрации в сыворотке крови интерлейкина-10 - 1,1 (+2,8 ДК).Clinical example 1. Patient V.E., 40 years old, established a clinical diagnosis: Rheumatoid arthritis, II degree of activity (DAS 28 5), seropositive, advanced stage, with lesions of the wrist, ankle, small joints of the hands, feet, I radiological stage, I functional class. Currently receiving methotrexate, periodically - ketoprofen. Clinical data for arterial hypertension, vascular damage not received. The patient identified the following indicators: systolic blood pressure - 131 mm Hg (+1.9 DK), the level of diastolic blood pressure - 85 mm Hg (+0.6 DK), the total cardiovascular risk of SCORE is <5% (-10.8 DK), the experience of rheumatoid arthritis is 3 years (-4 DK), the indicator of diastolic dysfunction of the left ventricle E / A is 0.78 (-3.3 DK), RA activity index DAS28 5 (+3.5 DK), microcirculation index 3.9 (+3.1 DK), myogenic activity of vasomotors (A _LF / PM × 100) - 12% ( -3.6 DK), beta-adrenoreactivity of cell membranes - 15 conv. units (+2.4 DK), platelet aggregation rate in 30 s - 61 (+2.4 DK), serum fibrinogen concentration - 7.2 g / l (+8.3 DK), tissue plasminogen activator - 422 pg / ml (+ 6.1 DK), von Willebrand factor - 5 IU / L (+2.4 DK), C-reactive protein - 31 mg / L (-3.0 DK), homocysteine - 15.2 μmol / L (+ 1.9 DK), vasculoendothelial growth factor - 139 pg / ml (+3.7 DK), tumor necrosis factor-alpha - 302 pg / ml (+ 2.1 DK), interleukin-10 - 263 pg / ml (+ 0.6 DK), the ratio of the concentration in the blood serum of tumor necrosis factor-alpha to the concentration in the blood serum of interleukin-10 is 1.1 (+2.8 DK).

После суммирования ДК получен ДИ=+17,1 (начальные проявления ЭД), несмотря на отсутствие выраженного поражения сердечно-сосудистой системы по результатам общепринятых методов исследования, определена необходимость медикаментозной коррекции начальных проявлений эндотелиальной дисфункции.After summing the DC, we obtained CI = + 17.1 (initial manifestations of ED), despite the absence of a pronounced lesion of the cardiovascular system according to the results of generally accepted research methods, the need for drug correction of the initial manifestations of endothelial dysfunction was determined.

После месячного курса терапии ингибитором АПФ эналаприлом в дозе 2,5 мг в сутки на фоне продолжающейся базисной терапии метотрексатом в дозе 7,5 мг в неделю в динамике выполнено исследование тяжести ЭД, получено значение ДИ=-16,9 (состояние неопределенное). Таким образом, определено улучшение состояния эндотелия под влиянием проводимой терапии.After a month-long course of therapy with an ACE inhibitor enalapril at a dose of 2.5 mg per day against the background of ongoing basic therapy with methotrexate at a dose of 7.5 mg per week, a study of the severity of ED was carried out in dynamics, a CI value of -16.9 was obtained (state is uncertain). Thus, the improvement of the endothelium state under the influence of ongoing therapy was determined.

Клинический пример 2. Пациентка М.О., 52 лет. Установлен клинический диагноз: Ревматоидный артрит III степени активности (DAS 28 7,3), серонегативный, поздняя стадия, с поражением коленных, лучезапястных, плечевых суставов, мелких суставов кистей, стоп, III рентгенологическая стадия, III функциональный класс. Симптоматическая гипертензия.Clinical example 2. Patient M.O., 52 years old. The clinical diagnosis was established: Rheumatoid arthritis of the III degree of activity (DAS 28 7.3), seronegative, late stage, with damage to the knee, wrist, shoulder joints, small joints of the hands, feet, III radiological stage, III functional class. Symptomatic hypertension.

При поступлении в стационар получала метотрексат постоянно, препараты кальция курсами, гипотензивная терапия не назначалась. По описанному в примере 1 способу определили ДИ=+79,5 (выраженная ЭД). Пациентке продолжено лечение метотрексатом 10 мг в неделю, проведен курс терапии ритуксимабом по 1000 мг в/в (2 инфузии с двухнедельным интервалом), к лечению добавлен эналаприл 10 мг в сутки.Upon admission to the hospital, she received methotrexate constantly, calcium preparations in courses, antihypertensive therapy was not prescribed. According to the method described in example 1, we determined CI = + 79.5 (expressed ED). The patient continued treatment with methotrexate 10 mg per week, a course of therapy with rituximab 1000 mg iv (2 infusions with a two-week interval) was carried out, enalapril 10 mg per day was added to the treatment.

Через 2 мес. при повторной госпитализации определена тяжесть ЭД по предлагаемому способу, в динамике ДИ=+5,7 (начальные проявления ЭД). Констатировано уменьшение выраженности ЭД.After 2 months upon repeated hospitalization, the severity of ED was determined by the proposed method, in the dynamics of CI = + 5.7 (initial manifestations of ED). A decrease in the severity of ED was observed.

Клинический пример 3. Пациентка Е.Е., 33 лет, установлен клинический диагноз: Ревматоидный артрит II степени активности (DAS 28 5), серонегативный, ранняя стадия, с поражением голеностопных, лучезапястных, мелких суставов кистей и стоп, II рентгенологическая стадия, I функциональный класс. При поступлении в стационар получала сульфосалазин, кетопрофен курсами.Clinical example 3. Patient E.E., 33 years old, established a clinical diagnosis: Rheumatoid arthritis, II degree of activity (DAS 28 5), seronegative, early stage, with lesions of the ankle, wrist, small joints of the hands and feet, II radiological stage, I functional class. Upon admission to the hospital received sulfosalazine, ketoprofen courses.

По описанному в примере 1 способу определили ДИ=-3,8 (состояние неопределенное). Определенных данных за ЭД не зарегистрировано, медикаментозная коррекция ЭД не показана, коррекции терапии РА не проводилось, однако рекомендовано мониторирование показателей ЭД на фоне лечения.According to the method described in example 1, we determined CI = -3.8 (undefined state). No definite data for ED have been recorded, drug correction of ED has not been shown, no correction of RA therapy has been performed, however, monitoring of ED indicators during treatment is recommended.

Клинический пример 4. Пациент В.Д., 25 лет, установлен клинический диагноз: Вероятный ревматоидный артрит с поражением мелких суставов кисти I степени активности (DAS 28 3,1), серонегативный, очень ранняя стадия, 0 рентгенологическая стадия, 0 функциональный класс. Лечения не получает.Clinical example 4. Patient V.D., 25 years old, established a clinical diagnosis: Probable rheumatoid arthritis with damage to small joints of the hand I degree of activity (DAS 28 3.1), seronegative, very early stage, 0 radiological stage, 0 functional class. He does not receive treatment.

По описанному в примере 1 способу определили ДИ=-63,1 (отсутствие нарушений), в медикаментозной коррекции ЭД не нуждался. Контрольное исследование через 6 мес. выявило стабильное состояние.According to the method described in example 1, we determined DI = -63.1 (absence of violations); ED did not need medical correction. Control study after 6 months. revealed a stable condition.

Claims

A method for assessing the severity of endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis (RA), which includes collecting a venous blood sample, characterized in that a set of indicators is identified, the ranges (D) of which are assigned diagnostic coefficients (DC): D systolic blood pressure ≤120,> 120 <130, ≥130 <140, ≥140 mmHg correspond to DC -6.1, +0.4, +1.9, +3.2, D of diastolic blood pressure ≤80,> 80 <90, ≥90 <100, ≥100 mm Hg correspond to DC -7.2, +0.6, +1.2, +4.3, D of total cardiovascular risk SCORE ≤5%,> 5 <10, ≥10% correspond to DC -10.8, +2 , 6, +6.0, D experience of RA ≤10 and> 10 years correspond to DC -4.0 and +1.9, D of diastolic dysfunction of the left ventricle E / A ≤0.75 and> 0.75 correspond to DC + 2.0 and -3.3, D activity index PA DAS 28≤2.6,>2.6≤3.2,> 3.2 <5.1, ≥5.1 correspond to -5.4, -7 , 0, +3.5, +1.3, D microcirculation index ≤4,> 4 <6, ≥6 units correspond to DC +3.1, -3.2, - 1.6, D myogenic activity of vasomotors (A _LF / PM × 100,%) ≤10,>10≤15,> 15 <20, ≥20% correspond to DC +10.2, -3.6, -3.7, -0.6, D beta-adrenoreactivity cell membranes erythrocytes ≤10,> 10 <20, ≥20 conventional units correspond to DC -1.6, +2.4, -4.3, D platelet aggregation rate in 30 seconds <45, ≥45≤55,> 55 <65, ≥65≤75,> 75 seconds correspond to DC -1.2, -10.0, +2.4, +4.8, +3.1, D blood fibrinogen concentration ≤3,> 3 <5, ≥5 g / l correspond to DC -6.0, -5.4, +8.3, D concentration in the blood serum of tissue plasminogen activator ≤100,>100≤400,> 400 <600, ≥600 pg / ml correspond to DC -3 , 0, -8.7, +6.1, +2.2, D serum concentrations of von Willebrand factor ≤1,> 1 <3, ≥3 IU / ml correspond to DC -1.0, -2.2, +2.4, D concentration in blood serum of C-reactive protein ≤5,> 5 <35, ≥35 mg / l, respectively there are DC +1.8, -3.0, +1.6, D homocysteine concentrations in blood serum ≤6,> 6 <10, ≥10 μmol / L correspond to DC +1.7, -4.6, +1 , 9, D concentrations in the blood serum of vasculoendothelial growth factor ≤35,> 35 <135, ≥135 pg / ml correspond to DC +1.0, -5.9, +3.7, D concentrations in the blood serum of tumor necrosis factor alpha ≤50,> 50 <200, ≥200 <350, ≥350 pg / ml correspond to DC -7.0, -10.3, +2.1, +9.2, D concentration in blood serum of interleukin-10 ≤ 80,> 80 <300, ≥300 <420, ≥420 pg / ml correspond to DC -7.0, +0.6, -2.3, +4.3, D of the ratio of the concentration ratio in the blood serum of tumor necrosis factor- alpha to serum concentrations of interleukin-10 ≤0.3,> 0.3 <0.4, ≥0.4 correspond to DK -5.4, -3.2, +2.8, by summing the DK, the diagnostic index value is obtained ( CI) and when its value is less than or equal to minus 50, the absence of ED is determined, when its value is greater than minus 50 and less than or equal to 0, the uncertain state is determined, when its value is greater than 0 and less than 40, the initial manifestations of ED are determined, with its value greater than or equal to 40 pronounced ED is determined.