RU2522213C2 - Pharmaceutical inhaled medication for treatment of bronchial asthma and chronic obstructive lung disease, containing micronised tiotropium bromide as active substance and method of its production - Google Patents
Pharmaceutical inhaled medication for treatment of bronchial asthma and chronic obstructive lung disease, containing micronised tiotropium bromide as active substance and method of its production Download PDFInfo
- Publication number
- RU2522213C2 RU2522213C2 RU2012123532/15A RU2012123532A RU2522213C2 RU 2522213 C2 RU2522213 C2 RU 2522213C2 RU 2012123532/15 A RU2012123532/15 A RU 2012123532/15A RU 2012123532 A RU2012123532 A RU 2012123532A RU 2522213 C2 RU2522213 C2 RU 2522213C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium benzoate
- micronized
- lactose
- active substance
- tiotropium bromide
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего две высокоэффективные фармацевтические субстанции, находящиеся в микронизированной форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких, и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активные вещества.The invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, and relates to a dry powder preparation containing two highly effective pharmaceutical substances in micronized form, which allows penetration into the bronchi and alveoli of the lungs, and specially prepared excipients that allow the dosage and disaggregation of active substances.
Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.Bronchial asthma (BA) is one of the most common diseases of the respiratory system among people of all ages. In Russia, asthma affects 5 to 7% of the adult population. According to the severity of the disease: 30% of patients have a mild course of the disease, 50% have moderate severity and 20% have a severe form. AD is the cause of 0.4% of all cases of the appeal of the population for medical care, 1.4% - hospitalizations. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is another common chronic respiratory disease, which is accompanied by the presence of chronic recurrent inflammation of the bronchial wall. COPD is characterized by a steady progression, when even without exacerbation there is an increase in bronchial obstruction, the addition of complications, and patients gradually lose their ability to work. According to some reports, in Russia more than 11 million people suffer from COPD. Thus, there is a significant need for drugs that are effective against respiratory diseases, especially for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
Уровень техники.The level of technology.
Основное место в современной терапии указанных заболеваний занимает ингаляционная терапия. При использовании ингаляционных методов открывается возможность создания высокой концентрации лекарственного вещества непосредственно в бронхах и легких, снижается возможность его системного действия. Это связано с отсутствием связывания с белками крови, модификации в печени и т.п. лекарственного препарата до начала его действия. Использование ингаляционных средств существенно уменьшает общую дозу препарата, необходимую для оказания терапевтического эффекта.The main place in the modern treatment of these diseases is inhalation therapy. When using inhalation methods, it is possible to create a high concentration of the drug substance directly in the bronchi and lungs, and the possibility of its systemic effect is reduced. This is due to the lack of binding to blood proteins, modifications in the liver, etc. drug before its action. The use of inhalation agents significantly reduces the total dose of the drug necessary to provide a therapeutic effect.
Для достижения эффекта глубокого проникновения в легкие необходимо, чтобы диаметр частиц биологически активного вещества не превышал 5-10 мкм. Мелкодисперсные (микронизированные) биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, характеризуются высокой удельной поверхностью частиц, что приводит к результирующему распределению сил взаимодействия и, в свою очередь, к увеличению адгезии и когезии частиц. Поскольку биологически активное вещество или смесь веществ вводится пациентом с помощью специальных устройств, препарат должен не задерживаться в указанном устройстве и не теряться при распылении. То есть необходим подбор таких носителей, которые бы обеспечили эффективную доставку препарата при помещении его в ингаляторное дозирующее устройство.To achieve the effect of deep penetration into the lungs, it is necessary that the particle diameter of the biologically active substance does not exceed 5-10 microns. Finely dispersed (micronized) biologically active substances used for inhalation are characterized by a high specific surface area of the particles, which leads to a resulting distribution of interaction forces and, in turn, to an increase in the adhesion and cohesion of particles. Since the biologically active substance or mixture of substances is introduced by the patient using special devices, the drug should not linger in the specified device and not be lost when sprayed. That is, it is necessary to select such carriers that would ensure effective delivery of the drug when placed in an inhaled dosing device.
Известен ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы, содержащий лекарственные средства, используемые при бронхиальной астме, а в качестве разбавителя - натрия бензоат. Содержание натрия бензоата в композиции от 20 до 99,8%. Предложенная композиция не вызывает побочных эффектов (например, грибковых заболеваний полости рта), встречающихся при использовании в качестве разбавителя сахаров (RU 2054932 С1).Known inhalation composition for the treatment of bronchial asthma, containing drugs used in bronchial asthma, and sodium benzoate as a diluent. The sodium benzoate content in the composition is from 20 to 99.8%. The proposed composition does not cause side effects (for example, fungal diseases of the oral cavity) encountered when using sugars as a diluent (RU 2054932 C1).
Также в РФ запатентован состав, содержащий в качестве единственного вспомогательного вещества натрия бензоат. Авторы объясняют его применение противогрибковым действием натрия бензоата (грибковые поражения полости рта при ингаляционной терапии, особенно при применении глюкокортикостероидов, достаточно распространены (патент РФ 2242972).Also in the Russian Federation, a composition containing sodium benzoate as the only auxiliary substance is patented. The authors explain its use by the antifungal effect of sodium benzoate (fungal lesions of the oral cavity during inhalation therapy, especially when glucocorticosteroids are used, are quite common (RF patent 2242972).
Однако указанные составы из-за свойства натрия бензоата легко агрегироваться не позволяют получать респирабельные фракции намного больше 15-17%. Введение в состав препарата бензойной или янтарной кислот несколько усиливает противогрибковый эффект, но не увеличивает респирабельную фракцию.However, due to the properties of sodium benzoate, these compositions are not easily aggregated and do not allow obtaining respirable fractions much more than 15-17%. The introduction of benzoic or succinic acids into the preparation somewhat enhances the antifungal effect, but does not increase the respirable fraction.
Лактоза в качестве носителей применяется практически во всех порошковых ингаляционных препаратах. Ее применение указано во многих зарубежных и Российских патентах, например патенты РФ 2140260 и 2194497. Однако, как правило, такой носитель не обеспечивает удовлетворительную величину текучести мелких частиц и соответственно легкость проникновения в легкие.Lactose as carriers is used in almost all powder inhalation preparations. Its use is indicated in many foreign and Russian patents, for example, patents of the Russian Federation 2140260 and 2194497. However, as a rule, such a carrier does not provide a satisfactory fluidity of small particles and, accordingly, ease of penetration into the lungs.
Известны попытки модифицировать носитель порошкового ингаляционного состава, включающий лактозу и активный компонент, такой как тиотропий, включением в состав 5% магния стеарата (US 20100035854, 02/11/2010).Attempts are known to modify a carrier of a powder inhalation composition comprising lactose and an active component, such as tiotropium, by the inclusion of 5% magnesium stearate (US 20100035854, 02/11/2010).
В качестве ближайшего аналога может быть указан препарат Спирива фирмы Беренгер Ингельхайм Фарма в желатиновых капсулах в комплекте с ингалятором ХандиХалер (http://www.dmgs.com/uk/spiriva-18-microgram-inhalation-powder-hard-capsule-spc-4802.html)/.As the closest analogue, Spiriva drug of the Berenguer Ingelheim Pharma company in gelatin capsules complete with the HandiHaler inhaler (http://www.dmgs.com/uk/spiriva-18-microgram-inhalation-powder-hard-capsule-spc- 4802.html) /.
Состав:Structure:
Активное вещество: тиотропия бромид моногидрад 22,5 мкг/капсула (18 мкг в пересчете на тиотропий).Active substance: tiotropium bromide monohydrad 22.5 μg / capsule (18 μg in terms of tiotropium).
Вспомогательные вещества:Excipients:
лактоза моногидрат - 5,2025 мг/капсула;lactose monohydrate - 5.2025 mg / capsule;
лактоза моногидрат микронизированная - 0,275 мг/капсула.micronized lactose monohydrate - 0.275 mg / capsule.
Известный состав не обеспечивает значительную величину респирабельной фракции, определяющую эффективность ингаляции.The known composition does not provide a significant amount of respirable fraction, which determines the effectiveness of inhalation.
Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.The present invention is to develop an effective inhalation composition for the treatment of bronchial asthma and COPD.
Данная задача решается новым ингаляционным препаратом для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащим в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, а в качестве носителя лактозу со средними размерами частиц 120-200 мкм, натрия бензоат просеянный, имеющий насыпную плотность в пределах 0,30-0,50 г/см3, и натрия бензоат микронизированный со средними размерами частиц 0,5-10 мкм при следующем содержании компонентов на дозу препарата:This problem is solved by a new inhalation drug for the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease, containing micronized tiotropium bromide as an active substance, and sieved sodium benzoate as a carrier with average particle sizes of 120-200 microns, having a bulk density in the range of 0, 30-0.50 g / cm 3 and sodium benzoate micronized with an average particle size of 0.5-10 microns with the following content of components per dose of the drug:
Тиотропия гидробромид - 15-30 мкг (12-24 мкг в пересчете на тиотропий)Tiotropium hydrobromide - 15-30 μg (12-24 μg in terms of tiotropium)
Лактоза моногидрат - 5-20 мгLactose Monohydrate - 5-20 mg
Натрия бензоат микронизированный - 0,05-1,0 мгMicronized Sodium Benzoate - 0.05-1.0 mg
Натрия бензоат просеянный - 0,01-5 мгSifted sodium benzoate - 0.01-5 mg
К тому же доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 99% по массе.In addition, the proportion of micronized particles of the active component with sizes of 0.5-5 microns is at least 99% by weight.
Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активного вещества и соответственно более высокая фармакологическая активность.Technical result: a higher percentage of the respirable fraction of the active substance and, accordingly, a higher pharmacological activity.
Тиотропий представляет собой м-холинолитический и бронходилатирующий препарат, применяется для лечения хронических обструктивных заболеваний легких, включая хронический бронхит и эмфизему. Действие препарата наступает в течение нескольких минут и сохраняется до 24 часов после ингаляции.Tiotropium is an m-anticholinergic and bronchodilating drug used to treat chronic obstructive pulmonary diseases, including chronic bronchitis and emphysema. The effect of the drug occurs within a few minutes and lasts up to 24 hours after inhalation.
Препарат может помещаться в желатиновые капсулы и применяться с помощью специального устройства - однодозового ингалятора сухих порошков, например Инхалер CDM, фирмы "Qualitec Industria", или контейнера многодозового ингалятора, например Циклохалер, фирмы «Пульмомед».The drug can be placed in gelatin capsules and used using a special device - a single dose dry powder inhaler, for example CDM Inhaler, Qualitec Industria, or a multi-dose inhaler, for example Pulcomed Cyclohaler.
Для ингаляционных целей при заболеваниях легких используют микронизированные субстанции (см. вышепредставленный уровень техники) со средним размером частиц от 0,1 мкм до 10 мкм. Предпочтительно доля частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 95%, еще более предпочтительно 99% по массе.For inhalation purposes in lung diseases, micronized substances are used (see the prior art) with an average particle size of from 0.1 μm to 10 μm. Preferably, the proportion of particles of the active component with a size of 0.5-5 microns is at least 95%, even more preferably 99% by weight.
Данная задача решается также способом получения ингаляционного препарата, в котором микронизируют тиотропия бромид и натрия бензоат раздельно в планетарной мельнице и смешивают их, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 120-200 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см3, смешивают лактозу с просеянным натрия бензоатом, добавляют полученную смесь к смеси микронизированных компонентов и перемешивают со скоростью 40-45 об/мин в течение 12-15 мин.This problem is also solved by a method of obtaining an inhalation preparation in which tiotropium bromide and sodium benzoate are micronized separately in a planetary mill and mixed, sieved through a sieve of lactose with an average particle size of 120-200 μm, sieved with sodium benzoate to obtain a bulk density in the range of 0.30 -0.50 g / cm 3 , lactose is mixed with sieved sodium benzoate, the resulting mixture is added to the mixture of micronized components and stirred at a speed of 40-45 rpm for 12-15 minutes.
При необходимости производят фасовку препарата. В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.If necessary, produce the preparation of the drug. Depending on the type of inhaler used, the packaging is carried out either in hard gelatin capsules, or in containers of multi-dose inhalers, or in other devices for inhalation.
Испытания.Tests
Препарат, полученный по вышеприведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для порошков для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в мкг/доза или процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой также респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях.The drug obtained by the above technology and the control drug were tested in accordance with the requirements established for powders for inhalation of the European Pharmacopoeia. Of particular importance for inhaled preparations is the fraction of fine particles of active substances, measured in μg / dose or percentage and determined during aerodynamic tests. The size of this fraction, also called respirable, determines the effectiveness of the inhalation preparations intended for the treatment of respiratory organs. The determination of the respirable fraction is carried out using the devices described in the European and American Pharmacopoeias.
Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой. По результатам испытаний различных препаратов на респирабельную фракцию и результатам эффективности применения этих препаратов в лечебной практике, можно дать оценку величины респирабельной фракции: 15% - удовлетворительно, 25% - хорошо, 35% и выше - отлично (однако надо учитывать и фармакологические свойства активных веществ). Эта оценка является условной, т.к. зависит от аппарата, на котором проводилось исследование, методик отбора и анализа, методов расчета.The most commonly used is the eight-stage Andersen impactor (apparatus D of the European Pharmacopoeia), because it makes it possible to study in more detail the dispersed composition in the range from 0.5 microns to 10 or more microns. The European Pharmacopoeia establishes the conditions for the analysis - the volume of air pumped is 4 l, the flow rate is 28.3 l / min, although it allows the use of other speeds. However, each specific model of the Andersen impactor is designed for a specific air flow rate and cannot be used on another. According to the test results of various drugs for respirable fraction and the results of the effectiveness of the use of these drugs in medical practice, we can estimate the size of the respirable fraction: 15% - satisfactory, 25% - good, 35% and higher - excellent (however, the pharmacological properties of the active substances must be taken into account ) This assessment is conditional since depends on the apparatus on which the study was conducted, selection and analysis techniques, calculation methods.
При исследовании смесей приемлемых носителей обнаружилось, что смесь, подготовленная вышеприведенным способом, при испытании на импакторе Андерсена с помощью ингалятора Инхалер CDM (объем прокачиваемого воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин) обладает более высоким процентом респирабельной фракции активного вещества, чем аналогичный препарат, содержащий в качестве носителя только лактозу. Конкретные значения респирабельных фракций (ступени 2-7 и фильтр) приведены в примерах. Препарат, содержащий смесь лактозы и натрия бензоата, легко дозировался в капсулы и контейнеры, также можно ожидать, что натрия бензоат будет проявлять свои противогрибковые свойства.In the study of mixtures of acceptable carriers, it was found that the mixture prepared by the above method, when tested on an Andersen impactor using an Inhaler CDM inhaler (pumped air volume 4 l, flow rate 28.3 l / min) has a higher percentage of respirable fraction of the active substance than a similar preparation containing only lactose as a carrier. The specific values of respirable fractions (steps 2-7 and filter) are given in the examples. A preparation containing a mixture of lactose and sodium benzoate was easily dosed into capsules and containers, and it can also be expected that sodium benzoate will exhibit its antifungal properties.
Однородность высвобождаемой дозы находилась в пределах требований Европейской фармакопеи. Примеры приведены для содержания тиотропия 18 мкг/доза, т.к. выяснилось, что изменение его количества в заявляемых пределах практически не влияет на значение респирабельной фракции.The uniformity of the released dose was within the requirements of the European Pharmacopoeia. Examples are given for the content of tiotropium 18 μg / dose, because it turned out that a change in its quantity within the claimed limits practically does not affect the value of the respirable fraction.
Пример 1Example 1
Тиотропия бромид 22,5 мкг;Thiotropium bromide 22.5 mcg;
Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;Sodium benzoate micronized 0.05 mg;
Лактоза 10 мг;Lactose 10 mg;
Натрия бензоат просеянный 0,1 мг; Sodium benzoate sifted 0.1 mg;
Респирабельная фракция 28,8%.The respirable fraction is 28.8%.
Технология получения препарата:The technology of preparation:
Микронизацию активного вещества проводят в планетарной мельнице, например фирмы Retsch, РМ 400. Доля частиц с размерами 0,5-5 мкм составляет 99% по массе.Micronization of the active substance is carried out in a planetary mill, for example, Retsch, PM 400. The proportion of particles with sizes of 0.5-5 microns is 99% by weight.
Подготовку вспомогательных веществ производят следующим образом.The preparation of excipients is as follows.
Лактозу со средним размером частиц 120 мкм (например, Inhalac®, фирма Meggle, Lactohale®, фирма Domo или любую другую, соответствующую требованиям Европейской или Американской фармакопеи) просеивают через сито с ячейками 200 мкм. Натрия бензоат просеивают через сито 400 мкм, загруженное шарами из нержавеющей стали, на просеивающей машине с интенсивными вертикальными колебаниями, например Модель AS 200 basic фирма Retsch (Германия). На каждое аналитическое сито с размером ячеек 400 мкм размещают по 2 кг шаров из нержавеющей стали диаметром 9 мм и загружают натрия бензоат. Устанавливают технологический режим работы ситового анализатора: время просеивания 10 мин, амплитуда колебаний - 2,5-3 мм. Насыпная плотность просеянного натрия бензоата получена в пределах 0,30-0,38 г/см3. Часть натрия бензоат микронизируют в смесителе со стальными шарами до размеров частиц не более 10 мкм (по меньшей мере 90%).Lactose with an average particle size of 120 μm (for example, Inhalac®, Meggle, Lactohale®, Domo or any other suitable European or American Pharmacopoeia) is sieved through a 200 μm sieve. Sodium benzoate is sifted through a 400 micron sieve loaded with stainless steel balls on a sieve machine with intense vertical vibrations, for example Model AS 200 basic from Retsch (Germany). For each analytical sieve with a mesh size of 400 μm, 2 kg of stainless steel balls with a diameter of 9 mm are placed and sodium benzoate is loaded. The technological mode of operation of the sieve analyzer is established: the sifting time is 10 minutes, the oscillation amplitude is 2.5-3 mm. The bulk density of sifted sodium benzoate obtained in the range of 0.30-0.38 g / cm 3 . Part of the sodium benzoate is micronized in a mixer with steel balls to a particle size of not more than 10 microns (at least 90%).
Предварительно, в необходимых пропорциях, смешивают микронизированный тиотропия бромид с микронизированным натрия бензоатом с размером частиц 0,5 мкм. Такая процедура обеспечивает неизменность соотношений активных веществ в лекарственном препарате.Preliminarily, in the required proportions, micronized tiotropium bromide is mixed with micronized sodium benzoate with a particle size of 0.5 μm. This procedure ensures that the ratios of active substances in the drug are unchanged.
Затем в смеситель со стальными шарами загружают необходимое количество лактозы и просеянного натрия бензоата, перемешивают.Then, the necessary amount of lactose and sifted sodium benzoate are loaded into the mixer with steel balls, and mixed.
Добавляют полученную смесь к предварительно полученной смеси микронизированных тиотропия бромида и натрия бензоата и перемешивают со скоростью 40 об/мин в течение 15 мин.Add the resulting mixture to a pre-prepared mixture of micronized tiotropium bromide and sodium benzoate and mix at a speed of 40 rpm for 15 minutes
В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.Depending on the type of inhaler used, the packaging is carried out either in hard gelatin capsules, or in containers of multi-dose inhalers, or in other devices for inhalation.
Пример 2Example 2
Тиотропия бромид 30 мкг;Thiotropium bromide 30 mcg;
Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;Sodium benzoate micronized 0.05 mg;
Лактоза 5 мг;Lactose 5 mg;
Натрия бензоат просеянный 5 мг;Sodium benzoate sifted 5 mg;
Респирабельная фракция 28,8%.The respirable fraction is 28.8%.
Получение препарата в примере 2 ведут аналогично примеру 1, но лактозу берут с размером частиц 200 мкм, натрия бензоат - с насыпной плотностью 0,4-0,5 г/см3, натрия бензоат микронизированный - со средним размером частиц 10 мкм. Доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет 99,5%, а перемешивание ведут со скоростью 45 об/мин в течение 12 мин.The preparation of the preparation in Example 2 is carried out analogously to Example 1, but lactose is taken with a particle size of 200 μm, sodium benzoate with a bulk density of 0.4-0.5 g / cm 3 , and micronized sodium benzoate with an average particle size of 10 μm. The proportion of micronized particles of the active component with sizes of 0.5-5 μm is 99.5%, and mixing is carried out at a speed of 45 rpm for 12 minutes
Пример 3Example 3
Тиотропия бромид 22,5 мкг;Thiotropium bromide 22.5 mcg;
Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;Sodium benzoate micronized 0.05 mg;
Лактоза 5 мг;Lactose 5 mg;
Натрия бензоат просеянный 1 мг;Sodium benzoate sieved 1 mg;
Респирабельная фракция 17,6%.The respirable fraction is 17.6%.
В примерах 3-8 получение препарата осуществляют по примеру 1In examples 3-8, the preparation of the drug is carried out according to example 1
Пример 4Example 4
Тиотропия бромид 22,5 мкг;Thiotropium bromide 22.5 mcg;
Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;Sodium benzoate micronized 0.05 mg;
Лактоза 15 мг;Lactose 15 mg;
Натрия бензоат просеянный 2 мг;Sodium benzoate sifted 2 mg;
Респирабельная фракция 18,3%.The respirable fraction is 18.3%.
Пример 5Example 5
Тиотропия бромид 22,5 мкг;Thiotropium bromide 22.5 mcg;
Натрия бензоат микронизированный 0,05 мг;Sodium benzoate micronized 0.05 mg;
Лактоза 20 мг;Lactose 20 mg;
Натрия бензоат просеянный 5 мг;Sodium benzoate sifted 5 mg;
Респирабельная фракция 16,6%.The respirable fraction is 16.6%.
Пример 6Example 6
Тиотропия бромид 22,5 мкг;Thiotropium bromide 22.5 mcg;
Натрия бензоат микронизированный 1 мг;Sodium benzoate micronized 1 mg;
Лактоза 5 мг;Lactose 5 mg;
Натрия бензоат просеянный 0,05 мг;Sodium benzoate sifted 0.05 mg;
Респирабельная фракция 25,5%.Respiratory fraction 25.5%.
Пример 7Example 7
Тиотропия бромид 22,5 мкг;Thiotropium bromide 22.5 mcg;
Натрия бензоат микронизированный 1 мг;Sodium benzoate micronized 1 mg;
Лактоза 15 мг;Lactose 15 mg;
Натрия бензоат просеянный 0,1 мг;Sodium benzoate sifted 0.1 mg;
Респирабельная фракция 21,4%.The respirable fraction is 21.4%.
Пример 8Example 8
Тиотропия бромид 22,5 мкг;Thiotropium bromide 22.5 mcg;
Натрия бензоат микронизированный 0,5 мг;Sodium benzoate micronized 0.5 mg;
Лактоза 10 мг;Lactose 10 mg;
Натрия бензоат просеянный 5 мг;Sodium benzoate sifted 5 mg;
Респирабельная фракция 26,7%.The respirable fraction is 26.7%.
Пример 9Example 9
Тиотропия бромид 15 мкг;Tiotropia bromide 15 mcg;
Натрия бензоат микронизированный 1,0 мг;Sodium benzoate micronized 1.0 mg;
Лактоза 20 мг;Lactose 20 mg;
Натрия бензоат просеянный 0,01 мг;Sodium benzoate sieved 0.01 mg;
Респирабельная фракция 28,8%.The respirable fraction is 28.8%.
Пример 10 (сравнительный).Example 10 (comparative).
Тиотропия бромид 22,5 мкг;Thiotropium bromide 22.5 mcg;
Лактоза 20 мг;Lactose 20 mg;
Респирабельная фракция 8,4%.The respirable fraction is 8.4%.
Таким образом, разработана и получена новая форма препарата тиотропия для порошковых ингаляций, которая позволяет устранить недостатки известных форм и эффективно использоваться в терапевтической практике.Thus, a new form of the drug tiotropium for powder inhalation was developed and obtained, which allows to eliminate the disadvantages of the known forms and to be effectively used in therapeutic practice.
Claims (3)
Тиотропия бромида моногидрат - 15-30 мкг (12-24 мкг в пересчете на тиотропий)
Лактоза моногидрат - 5-20 мг
Натрия бензоат микронизированный - 0,05-1,0 мг
Натрия бензоат просеянный - 0,01-5 мг1. A pharmaceutical inhalation preparation for the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease, containing micronized tiotropium bromide and a carrier as an active substance, characterized in that it contains lactose with an average particle size of 120-200 μm, sieved sodium benzoate with bulk a density in the range of 0.30-0.50 g / cm 3 and sodium benzoate micronized with an average particle size of 0.5-10 microns with the following content of components per dose of the drug:
Tiotropium bromide monohydrate - 15-30 μg (12-24 μg in terms of tiotropium)
Lactose Monohydrate - 5-20 mg
Micronized Sodium Benzoate - 0.05-1.0 mg
Sifted sodium benzoate - 0.01-5 mg
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012123532/15A RU2522213C2 (en) | 2012-06-07 | 2012-06-07 | Pharmaceutical inhaled medication for treatment of bronchial asthma and chronic obstructive lung disease, containing micronised tiotropium bromide as active substance and method of its production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012123532/15A RU2522213C2 (en) | 2012-06-07 | 2012-06-07 | Pharmaceutical inhaled medication for treatment of bronchial asthma and chronic obstructive lung disease, containing micronised tiotropium bromide as active substance and method of its production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012123532A RU2012123532A (en) | 2013-12-20 |
| RU2522213C2 true RU2522213C2 (en) | 2014-07-10 |
Family
ID=49784379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012123532/15A RU2522213C2 (en) | 2012-06-07 | 2012-06-07 | Pharmaceutical inhaled medication for treatment of bronchial asthma and chronic obstructive lung disease, containing micronised tiotropium bromide as active substance and method of its production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2522213C2 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002030389A1 (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel tiotropium-containing inhalation powder |
-
2012
- 2012-06-07 RU RU2012123532/15A patent/RU2522213C2/en active IP Right Revival
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002030389A1 (en) * | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel tiotropium-containing inhalation powder |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Спирива, препарат. Найдено из Интернет 28.01.2014, http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_22477.htm. Последняя актуализация описания производителем 06.08.2004 . * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012123532A (en) | 2013-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9566239B2 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers | |
| US8182791B2 (en) | Formulations for use in inhaler devices | |
| EP2178500B1 (en) | Dry-powder medicament | |
| CN1942172B (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers comprising a low-dosage strength active ingredient | |
| RU2014150422A (en) | NEW DOSAGE AND DRUG FORM | |
| SK103697A3 (en) | Powder for use in dry powder inhalers, method of producing and its use | |
| RU2014140674A (en) | NEW DOSAGE AND DRUG FORM | |
| EA031566B1 (en) | Unit dosage form in the form of a dry powder composition, use of the unit dosage form, and dry powder inhaler filled with the unit dosage form | |
| MX2012011179A (en) | Pharmaceutical powder composition for inhalation. | |
| KR20060052649A (en) | Method of preparing dry powder inhalation compositions | |
| JP2015519394A (en) | Dry powder for inhalation preparation containing salmeterol xinafoate, fluticasone propionate and tiotropium bromide, and method for producing the same | |
| CN108348614A (en) | The method for preparing the dry powder formulations comprising anticholinergic drug, corticosteroid and beta-adrenergic medicine | |
| KR102462058B1 (en) | Composition comprising at least one dry powder obtained by spray drying to increase the stability of the formulation | |
| AU2013275641B2 (en) | Method for producing powder for inhalation | |
| RU2582218C2 (en) | Method for preparing metered dose sprayed inhaler for treating respiratory disease | |
| EP2821061A1 (en) | Novel inhalation formulations | |
| KR20100072295A (en) | Combination therapy | |
| US20150150802A1 (en) | Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscarinic antagonists | |
| RU2522213C2 (en) | Pharmaceutical inhaled medication for treatment of bronchial asthma and chronic obstructive lung disease, containing micronised tiotropium bromide as active substance and method of its production | |
| EA036315B1 (en) | Pharmaceutical composition for inhalatory use containing budesonide and formoterol, use thereof and kit comprising same | |
| RU2494730C1 (en) | Inhalation preparation for treating respiratory diseases containing micronised salmeterol xinafoate and micronised fluticasone propionate as active substances and method for preparing it | |
| RU2510267C2 (en) | Inhalation preparation for treating bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for preparing it | |
| RU2504382C1 (en) | Inhalation preparation for treating bronchail asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for preparing it | |
| WO2015065222A1 (en) | Pharmaceutical inhaled drug with micronized tiotropium bromide as active ingredient for the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease and method for producing same | |
| WO2015060743A1 (en) | Inhalation preparation for treating respiratory diseases, containing micronized salmeterol xinafoate and micronized fluticasone propianate as active ingredients, and production method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140803 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20150410 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180927 |