RU2520967C1 - SYMMETRIC DIIMINES BASED ON CAMPHOR - INHIBITORS OF REPRODUCTION OF INFLUENZA VIRUS (STRAIN A/California/07/09 (H1N1)pdm09) - Google Patents
SYMMETRIC DIIMINES BASED ON CAMPHOR - INHIBITORS OF REPRODUCTION OF INFLUENZA VIRUS (STRAIN A/California/07/09 (H1N1)pdm09) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2520967C1 RU2520967C1 RU2013105423/04A RU2013105423A RU2520967C1 RU 2520967 C1 RU2520967 C1 RU 2520967C1 RU 2013105423/04 A RU2013105423/04 A RU 2013105423/04A RU 2013105423 A RU2013105423 A RU 2013105423A RU 2520967 C1 RU2520967 C1 RU 2520967C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- influenza virus
- camphor
- inhibitors
- reproduction
- compounds
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и фармацевтике, конкретно к биологически активным веществам, симметричным дииминам на основе камфоры формулы 1a-f, которые могут использоваться в качестве ингибиторов репродукции вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09).The invention relates to medicine and pharmaceuticals, specifically to biologically active substances, symmetric camphor-based dimines of formula 1a-f, which can be used as inhibitors of the reproduction of influenza virus (strain A / California / 07/09 (H1N1) pdm09).
Разработка новых лекарственных средств лечения и профилактики вирусных инфекций - одна из актуальных задач современной фармакологии и медицинской химии, поскольку глобализация, мобильность населения и характер передачи вирусных инфекций способствуют их активному распространению по всему миру. Эпидемия «птичьего» гриппа H5N1 (1997-2006) и затем пандемия гриппа 2009 г., вызванная вирусом свиного происхождения A(H1N1)pdm09, сделали настоятельно необходимой ревизию состояния проблемы с разработкой противовирусных препаратов [Киселев О.И. Химиопрепараты и химиотерапия гриппа. Санкт-Петербург, Росток, 2012].The development of new drugs for the treatment and prevention of viral infections is one of the urgent tasks of modern pharmacology and medical chemistry, since globalization, population mobility and the nature of the transmission of viral infections contribute to their active spread around the world. The epidemic of bird flu H5N1 (1997-2006) and then the 2009 pandemic flu caused by the swine virus A (H1N1) pdm09 made it necessary to revise the state of the problem with the development of antiviral drugs [Kiselev O.I. Chemotherapy and flu chemotherapy. St. Petersburg, Rostock, 2012].
Как показала практика, наиболее перспективным источником для разработки противовирусных лекарственных средств являются природные соединения [Advances in Antiviral Drug Design. Vol.5. Ed. by E. De Clercq. Publ. by Elsever, 2007]. Среди разрешенных в последние десятилетия для клинического использования в США новых лекарств около половины - это природные вещества и их химически модифицированные производные. Противовирусные средства для лечения гриппа представляют собой крайне ограниченную группу лекарственных препаратов, а для большинства из них известна лекарственная резистентность. Создание противовирусных препаратов - это ближайшая перспектива развития медицинской науки в области создания средств лечения и профилактики вирусных инфекций [Еропкин М.Ю., Зарубаев В.В. Современное состояние разработок новых антивирусных препаратов против гриппа и ОРВИ // Фармацевтический бюллетень - 2012. №1. - С 68].As practice has shown, the most promising source for the development of antiviral drugs are natural compounds [Advances in Antiviral Drug Design. Vol. 5. Ed. by E. De Clercq. Publ. by Elsever, 2007]. Among the new drugs approved for clinical use in the United States in recent decades, about half are natural substances and their chemically modified derivatives. Antiviral drugs for treating influenza are an extremely limited group of drugs, and drug resistance is known for most of them. The creation of antiviral drugs is the immediate prospect of the development of medical science in the field of the development of means for treating and preventing viral infections [M. Eropkin, V. Zarubaev The current state of development of new antiviral drugs against influenza and SARS // Pharmaceutical Bulletin - 2012. No. 1. - C 68].
Благодаря особенностям организации генома (отсутствие механизма коррекции ошибок репликации) и короткому жизненному циклу вирус гриппа обладает высокой скоростью мутаций. Как результат, антигенная структура вируса в высокой степени подвержена изменениям в результате селективного давления иммунной системы организма-хозяина. Кроме того, применение химиопрепаратов воспринимается вирусом как фактор селекции, в результате чего также происходит формирование устойчивых штаммов. Эти два процесса приводят к появлению вариантов вирусов, способных избегать как активности нейтрализующих антител, и тем самым ускользать от иммунного ответа организма, так и преодолевать действие химиопрепаратов, исходно направленных на определенный этап репродукции вируса. Сложность проблемы состоит в том, что каждый тип вируса имеет свой механизм приспособления к химическому препарату [Ison M.G. Antivirals and resistance: influenza virus // Current Opinion in Virology. - 2011. - V.1. P. 563-573]. Известно, что ингибировать репродукцию вируса гриппа можно на разных стадиях его жизненного цикла.Due to the features of the organization of the genome (lack of a mechanism for correcting replication errors) and the short life cycle, the influenza virus has a high mutation rate. As a result, the antigenic structure of the virus is highly susceptible to changes as a result of the selective pressure of the host’s immune system. In addition, the use of chemotherapy is perceived by the virus as a selection factor, as a result of which the formation of resistant strains also occurs. These two processes lead to the appearance of variants of viruses that can avoid both the activity of neutralizing antibodies and thereby escape the body’s immune response and overcome the effects of chemotherapeutic drugs, initially aimed at a certain stage of virus reproduction. The complexity of the problem lies in the fact that each type of virus has its own mechanism of adaptation to a chemical drug [Ison M.G. Antivirals and resistance: influenza virus // Current Opinion in Virology. - 2011. - V.1. P. 563-573]. It is known that it is possible to inhibit the reproduction of influenza virus at different stages of its life cycle.
Основой современной химиотерапии гриппа является использование нескольких классов соединений, действие которых направлено на подавление репликации вируса гриппа (см. рис.1). Это ингибиторы нейраминидазы - Озельтамивир (Тамифлю) [Jong M.D., Thanh Т.Т., Khanh Т.Н., Hien V.M., Smith G.J.D., Chau N.V., Cam B.V., Qui P.T., Ha D.Q., Malik Peiris J.S., Hien T.T., Farrar J. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engl. J. Med. -2005. - V 25. P.2667-72.] и Занамивир (Реленза) [Collins 1 P.J., Hairel L.F., Lin Y.P., Liu J., Russell R.J., Walker P.A., Skehel J.J., Martin S.R., Hay A.J. Gamblin S.J. Crystal structures of oseltamivir-resistant influenza virus пеш-aminidase mutants // Nature 2008. - V.453 - P.1258.], они действуют на этапе почкования вновь синтезированных вирионов гриппа из оболочки клетки, блокируя отщепление частиц вирусного потомства от поверхности клеток. Практика применения ингибиторов нейраминидазы в лечении гриппа показала, что высокая эффективность этой группы препаратов ограничена ранней стадией инфекции. Рибавирин - противовирусный препарат широкого спектра действия с высокой ингибирующей активностью в отношении ДНК- и преимущественно РНК-содержащих вирусов [Leyssen P., Clercq E.D., Neyts J. The Anti-Yellow Fever Virus Activity of Ribavirin Is Independent of Error-Prone Replication // Mol. Pharmacol. - 2006. - V.69. - P.1461]. Являясь аналогом нуклеозидов, рибаверин эффективен в субтоксических концентрациях и системное его применение вызывает побочные реакции, в частности анемию и тератогенный эффект при употреблении во время беременности. В России в клинической практике при терапии гриппа рибаверин не используется.The basis of modern influenza chemotherapy is the use of several classes of compounds whose action is aimed at suppressing the replication of the influenza virus (see Fig. 1). These are neuraminidase inhibitors - Oseltamivir (Tamiflu) [Jong MD, Thanh T.T., Khanh T.N., Hien VM, Smith GJD, Chau NV, Cam BV, Qui PT, Ha DQ, Malik Peiris JS, Hien TT, Farrar J. Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection // N. Engl. J. Med. 2005. - V 25. P.2667-72.] And Zanamivir (Relenza) [Collins 1 P.J., Hairel L.F., Lin Y.P., Liu J., Russell R.J., Walker P.A., Skehel J.J., Martin S.R., Hay A.J. Gamblin S.J. Crystal structures of oseltamivir-resistant influenza virus pas-aminidase mutants // Nature 2008. - V.453 - P.1258.], They act at the stage of budding newly synthesized influenza virions from the cell membrane, blocking the cleavage of particles of viral offspring from the cell surface. The practice of using neuraminidase inhibitors in the treatment of influenza has shown that the high effectiveness of this group of drugs is limited by the early stage of infection. Ribavirin is a broad-spectrum antiviral drug with high inhibitory activity against DNA and mainly RNA viruses [Leyssen P., Clercq ED, Neyts J. The Anti-Yellow Fever Virus Activity of Ribavirin Is Independent of Error-Prone Replication // Mol. Pharmacol - 2006. - V.69. - P.1461]. Being an analog of nucleosides, ribaverine is effective in subtoxic concentrations and its systemic use causes side reactions, in particular anemia and teratogenic effect when consumed during pregnancy. In Russia, ribaverine is not used in clinical practice in the treatment of influenza.
Наиболее известными практическому здравоохранению противовирусными препаратами прямого действия на репликацию вирусов гриппа являются римантадин (α-метил-1-адамантилметиламина гидрохлорид) и амантадин (1-аминоадамантан) [Davies, W.L.; Grunert, R.R.; Haff, R.F.; McGahen, J.W.; Neumayer, E.M.; Paulshock, M.; Watts, J.C.; Wood, T.R.; Hermann, E.C.; Hoffmann, С.E. Antiviral Activity of 1-Adamantanamine (Amantadine) // Science. - 1964. - V.144. - P.862]. Данные соединения блокируют белок M2 вируса гриппа, играющий роль ионного канала в вирусной мембране, препятствуя тем самым процессу расщепления гемагглютинина и слияния мембран вируса и лизосомальной вакуоли [Scholtissek С., Quack G., Klenk H.D., Webster R.G. // Antiviral Res. 1998. - V.37. - P.83-95]. Механизм действия этих препаратов изучен достаточно полно [Cady S.D., Schmidt-Rohr К., Wang J., Soto C.S., DeGrado W.F., Hong M.H. Structure of the amantadine binding site of influenza M2 proton channels in lipid bilayers // Nature. 2010. - Vol.463. - P.689-692].Rimantadine (α-methyl-1-adamantylmethylamine hydrochloride) and amantadine (1-aminoadamantane) [Davies, W.L .; Grunert, R.R .; Haff, R.F .; McGahen, J.W .; Neumayer, E.M .; Paulshock, M .; Watts, J.C .; Wood, T.R .; Hermann, E.C .; Hoffmann, C.E. Antiviral Activity of 1-Adamantanamine (Amantadine) // Science. - 1964. - V.144. - P.862]. These compounds block the influenza virus M2 protein, which plays the role of an ion channel in the viral membrane, thereby inhibiting the process of hemagglutinin cleavage and fusion of the virus and lysosomal vacuoles [Scholtissek C., Quack G., Klenk H. D., Webster R. G. // Antiviral Res. 1998 .-- V.37. - P.83-95]. The mechanism of action of these drugs has been studied quite fully [Cady S.D., Schmidt-Rohr K., Wang J., Soto C.S., DeGrado W.F., Hong M.H. Structure of the amantadine binding site of influenza M2 proton channels in lipid bilayers // Nature. 2010 .-- Vol.463. - P.689-692].
Адамантаны как класс каркасных соединений явились стартовой основой в конструировании большого класса противовирусных препаратов [Zoidis G., Kolocouris N., Naesens L., Clercq E.D. Design and synthesis of 1,2-annulated adamantane piperidines with anti-influenza virus activity // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2009. - N.17. P.1534]. Наиболее близкими к классическим адамантанам являются каркасные соединения - бананины-ингибиторы репликации коронавируса SARS [Tanner J.A., Zheng B.J., Zhou J., Watt R.M., Jiang J.Q., Wong K.L., Lin Y.P., Lu L.Y., He M.L., Kung H.F., Kesel A.J. The Adamantane-Derived Bananins Are Potent Inhibitors of the Helicase Activities and Replication of SARS Coronavirus // Chemistry & Biology, - 2005. - V.12. P.303]. Каркасные соединения остаются привлекательными в качестве основы для дизайна противовирусных препаратов. Так, дейтифорин - (2-(Г-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан, является одним из наиболее интересных препаратов на основе природных бициклических каркасных соединений - борнанов [Патент РФ №2448692. Киселев О.И., Тандура С.Н., Деева Э.Г. Фармацевтические соли аминобицикло[2.2.1]гептанов как ингибиторы транскрипционного фактора NF-KB с противовирусной активностью и их применение]. При этом важно подчеркнуть, что данное соединение фактически имеет природное происхождение, а борнеол и изоборнеол широко известны в народной медицине как противовоспалительные средства.Adamantanes as a class of frame compounds were the starting point in the construction of a large class of antiviral drugs [Zoidis G., Kolocouris N., Naesens L., Clercq E.D. Design and synthesis of 1,2-annulated adamantane piperidines with anti-influenza virus activity // Bioorganic & Medicinal Chemistry - 2009. - N.17. P.1534]. Closest compounds to classical adamantanes are scaffold banana inhibitors of SARS coronavirus [Tanner J.A., Zheng B.J., Zhou J., Watt R.M., Jiang J.Q., Wong K.L., Lin Y.P., Lu L.Y., He M.L., Kung H.F., Kesel A. The Adamantane-Derived Bananins Are Potent Inhibitors of the Helicase Activities and Replication of SARS Coronavirus // Chemistry & Biology, - 2005. - V.12. P.303]. Frame compounds remain attractive as the basis for the design of antiviral drugs. So, deutiforin - (2- (G-aminoethyl) bicyclo [2.2.1] heptane, is one of the most interesting drugs based on natural bicyclic framework compounds - bornans [RF Patent No. 2448692. Kiselev OI, Tandura S.N ., Deeva EG Pharmaceutical salts of aminobicyclo [2.2.1] heptanes as inhibitors of the transcription factor NF-KB with antiviral activity and their use]. It is important to emphasize that this compound is actually of natural origin, and borneol and isobornoleol are widely known in folk medicine as an anti-inflammatory medium dstva.
Задачей изобретения является расширение ассортимента ингибиторов репродукции вируса гриппа.The objective of the invention is to expand the range of inhibitors of reproduction of influenza virus.
Задача решается новыми соединениями формулы la-f:The problem is solved by new compounds of the formula la-f:
обладающими свойствами ингибиторов репродукции вируса гриппа.possessing the properties of inhibitors of reproduction of the influenza virus.
Исследования биологической активности соединений 1a-f, проведенные в отношении вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09), показали их высокую эффективность как ингибиторов репродукции этого вируса. В результате исследований выявлено, что соединения 1a, b и 1d наиболее активно влияют на репродукцию вируса гриппа, что подтверждается приведенными ниже данными (Пример 8). Камфора является бициклическим терпеноидом с жестким типом остова, доступным как в правовращающих, так и в левовращающих энантиомерах.Studies of the biological activity of compounds 1a-f in relation to the influenza virus (strain A / California / 07/09 (H1N1) pdm09) showed their high effectiveness as inhibitors of the reproduction of this virus. As a result of studies, it was found that compounds 1a, b, and 1d most actively affect the reproduction of the influenza virus, which is confirmed by the data below (Example 8). Camphor is a bicyclic terpenoid with a rigid skeleton type, available in both dextrorotatory and levorotatory enantiomers.
Полученные количественные показатели ингибирования подтверждают высокую степень подавления репликации вируса гриппа в культуре клеток MDCK соединениями 1a-f, превышающую тот же показатель у эталонов сравнения - амантадина и римантадина в 5 и более раз. Использование в качестве препаратов сравнения адамантановых производных обусловлено наличием жестких структурных фрагментов как в полученных нами соединениях, так и в указанных препаратах. Наиболее активными являются симметричные диимины, имеющие алифатический линкер. Следует отметить, что длина алифатической цепочки в первую очередь влияет на токсичность соединений. Так, наименее токсичным является соединение 1d, имеющее в своем остове -C12H24- линкер.The obtained quantitative indicators of inhibition confirm the high degree of suppression of the replication of influenza virus in the MDCK cell culture by compounds 1a-f, which is 5 times or more higher than that of the reference standards amantadine and rimantadine. The use of adamantane derivatives as comparison preparations is due to the presence of hard structural fragments both in the compounds we obtained and in these preparations. The most active are symmetric diimines having an aliphatic linker. It should be noted that the length of the aliphatic chain primarily affects the toxicity of the compounds. So, compound 1d is the least toxic, having in its core -C 12 H 24 a linker.
Заявляемые соединения получают следующим образом:The inventive compounds are prepared as follows:
В качестве исходных соединений для синтеза целевых веществ используют (+)-(1R)-камфору и диамины различного строения. Способ взаимодействия камфоры с 1,2-диаминэтаном, приводящий к образованию диастереометрически чистого диимина, в результате восстановления которого получают стереоселективный экзо-экзо диамин, в литературе описан [Caselli, A., Giovenzanna, G.В., Palmisano, G., Sisti, М., Pilati, Т.Synthesis of C2-syrnmetrical diamine based on (1R)-(+)-camphor and application to oxidative aryl coupling of naphthols // Tetrahedron:Asymmetry - 2003 - V.14 - P.1451-1454]. В результате взаимодействия камфоры с алифатическими диаминами в одну стадию получают заявляемые диимины 1a-d. Реакции проводят в условиях азеотропной отгонки воды с использованием в качестве катализатора эфирата трехфтористого бора. Степень конверсии контролируют отбором проб и анализом по ГЖХ, ХМС. Соединения le,f получают при взаимодействии камфоры с ароматическими диаминами в среде тетраэтоксисилана, используемого в качестве дегидратирующего агента, как описано в методике [Love В.Е., Ren J. J. Synthesis of Sterically Hidered Imines // Org. Chem. - 1993 - V.58 - P.5556-5557]. Соединения 1a-f очищают колоночной хроматографией, все полученные вещества ранее в литературе не были описаны.As starting compounds for the synthesis of the target substances, (+) - (1R) camphor and diamines of various structures are used. A method for the interaction of camphor with 1,2-diaminethane, which leads to the formation of diastereometrically pure diimine, the restoration of which produces a stereoselective exo-exo diamine, is described in literature [Caselli, A., Giovenzanna, G. B., Palmisano, G., Sisti , M., Pilati, T., Synthesis of C 2 -syrnmetrical diamine based on (1R) - (+) - camphor and application to oxidative aryl coupling of naphthols // Tetrahedron: Asymmetry - 2003 - V.14 - P.1451- 1454]. As a result of the interaction of camphor with aliphatic diamines in one stage, the claimed diimins 1a-d are obtained. The reaction is carried out under conditions of azeotropic distillation of water using boron trifluoride as an etherate. The degree of conversion is controlled by sampling and analysis by GLC, HMS. Compounds le, f are prepared by reacting camphor with aromatic diamines in tetraethoxysilane, used as a dehydrating agent, as described in [Love B.E., Ren JJ Synthesis of Sterically Hidered Imines // Org. Chem. - 1993 - V.58 - P.5556-5557]. Compounds 1a-f were purified by column chromatography; all obtained substances were not previously described in the literature.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1.Example 1
Получение N1,N6-бис(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)гексан-1,6-диамина (1а)Obtaining N 1 , N 6 -bis (1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidene) hexane-1,6-diamine (1a)
К раствору 3 г (1R)-(+) камфоры (19.7 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляют 1,6-диаминогексан (9.8 ммоль), 0.14 мл BF3·Et2O в 5 мл толуола. Реакцию ведут при постоянном кипении 28 ч, с помощью насадки Дина-Старка азеотропно удаляют воду. Контроль над реакцией осуществлялся по ГЖХ и ХМС. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором NaCl, экстрагируют CH2Cl2, сушат Na2SO4, удаляют растворитель. Диимин 1a очищают методом колоночной хроматографии, элюент гексан/этилацетат (100:0→0:100)+метанол (1%), выделают с выходом 46%.To a solution of 3 g of (1R) - (+) camphor (19.7 mmol) in toluene (30 ml) was added 1,6-diaminohexane (9.8 mmol), 0.14 ml of BF 3 · Et 2 O in 5 ml of toluene. The reaction is carried out at a constant boil for 28 hours, using a Dean-Stark nozzle, water is azeotropically removed. Control over the reaction was carried out by GLC and HMS. The reaction mixture was washed with saturated NaCl, extracted with CH 2 Cl 2 , dried with Na 2 SO 4 , and the solvent was removed. Diimine 1a was purified by column chromatography, eluent hexane / ethyl acetate (100: 0 → 0: 100) + methanol (1%), isolated in 46% yield.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м. д): 0.70 s и 0.87 s (С8Н3, С8'Н3 и С9Н3, С9'Н3), 0.91 s (С10Н3, С10'Н3), 1.13 ddd (H4n, H4n', 2J 12.5, J4n,5n 9.3, J4n,5k 4.1 Гц), 1.24-1.32 м (2Н13, 2Н13, H5n, H5'n), 1.50-1.57 м (2Н12, 2Н12'), 1.60 ddd (H5k, H5k', 2J 13.0, J5k,4k 12.2, J5k,4m 4.1 Гц), 1.77 d (H2n, H2'n, 2J 16.8 Гц), 1.75-1.83 м (H4k, H4'k), 1.87 dd (H3, H3', J3,2k=J3,4k=4.3 Гц), 2.27 ddd (H2k, H2'k, 2J 16.8, J2k,3 4.3, J2k,4k 3.2 Гц), 3.08-3.2 м (2H11, 2H11'). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ, м.д.: 180.99 s (C1, С1'), 35.211 (C2, С2'), 43.71 d (C3, С3'), 27.371 (С4, С4'), 32.09 t (С5, С5'), 53.23 s (С6, С6'), 46.66 s (С7, С7'), 19.40 k и 18.83 k (С8, С8' и С9, С9'), 11.31 k (С10, С10'), 52.191 (С11, С11'), 30.441 (С12, С12'), 27.311 (С13, С13').
Пример 2.Example 2
Получение N1,N7-бис(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)гептан-1,7-диамина (1b).Preparation of N 1 , N 7 bis (1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidene) heptane-1,7-diamine (1b).
К раствору 3 г (1R)-(+) камфоры (19.7 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляют 1,7-диаминогептан (9.8 ммоль), 0.14 мл BF3·Et2O в 5 мл толуола. Реакцию проводят, как описано в примере 1, выдерживая реакционную смесь в течение 32 ч, выделяют соединение (1b) с выходом 65%.To a solution of 3 g of (1R) - (+) camphor (19.7 mmol) in toluene (30 ml) was added 1,7-diaminoheptane (9.8 mmol), 0.14 ml of BF 3 · Et 2 O in 5 ml of toluene. The reaction is carried out as described in example 1, keeping the reaction mixture for 32 hours, compound (1b) is isolated in 65% yield.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д): 0.70 s и 0.87 s (C8H3, C8'H3 и C9H3, C9'H3), 0.91 s (C10H3, C10'H3), 1.13 m (H4n, H4n'), 1.18-1.32 м (2H13, 2H13, H5n, H5'n, 2H14), 1.50-1.57 м (2H12, 2H12'), 1.60 м (H5k, H5k'), 1.77 d (H2n, H2'n), 1.75-1.83 м (H4k, H4'k), 1.87 м (H3, H3'), 2.27 м (H2k, H2'k), 3.08-3.2 м (2H11, 2H11'). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ, м.д.: 180.97 s (С1, С1'), 35.211 (С2, С2'), 43.73 d (С3, С3'), 27.381 (С4, С4'), 32.101 (С5, С5'), 53.23 s (С6, С6'), 46.67 s (С7, С7'), 18.83 k (С8, С8'), 19.40 k (С9, С9'), 11.32 k (С10, С10'), 52.26 t (С11, С11'), 30.391 (С12, С12'), 27.401 (С13, С13'), 29.281 (С14).
Пример 3Example 3
Получение N1,N8-бис(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)октан-18-диамина (1c).Preparation of N 1 , N 8 bis (1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidene) octane-18-diamine (1c).
К раствору 3 г (1R)-(+) камфоры (19.7 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляют 1,8-диаминооктан (9.8 ммоль), 0.14 мл BF3·Et2O в 5 мл толуола. Реакцию проводят, как описано в примере 1, выдерживая реакционную смесь в течение 35 ч, выделяют соединение (1c) с выходом 67%.To a solution of 3 g of (1R) - (+) camphor (19.7 mmol) in toluene (30 ml) was added 1,8-diamino octane (9.8 mmol), 0.14 ml of BF 3 · Et 2 O in 5 ml of toluene. The reaction is carried out as described in example 1, keeping the reaction mixture for 35 hours, isolate the compound (1c) with a yield of 67%.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д): 0.69 s и 0.86 s (С9Н3, С9'Н3 и С8Н3, С8'Н3), 0.91 s (С10Н3, С10'Н3), 1.13 двд (H4n, H4n', 2J 12.3, J4n,5n 9.3, J4n,5k 4.2 Гц), 1.19-1.30 м (2Н13, 2Н13, 2Н14, 2Н14), 1.29 ddd (Н5н, Н5н', 2J 13, J 5н,4н 9.3, J 5н,4k 4.4 Гц), 1.47-1.56 м (2Н12, 2Н12'), 1.59 ддд (H5k, Н5к' 2J 13.0, J5k,4k 12.2, J5k,4н 4.2 Гц),), 1.77 д (H2n, H2'n, 2J 16.7 Гц), 1.74-1.82 м (Н4к, Н4'к), 1.86 дд (Н3, Н3' J3,2k=J3,4k=4.4 Гц), 2.27 ддд (H2k, H2'k, 2J 16.7, J2k,3 4.4, J2k,4k 3.2 Гц), 3.12 дт (H11a, H11'a, 2J 12.1, J11a,12 7.3 Гц), 3.16 д.т (Hllв, Н11'в, 2J 12.1, J11в,12 7.3 Гц) Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ, м.д.: 180.00 s (С1, С1'), 35.191 (С2, С2'), 43.71 d (С3, С3'), 27.35 t (С4, С4'), 32.07 t (С5, С5), 53.23 s (С6, С6'), 46.66 s (С7, С7'), 19.38 k и 18.81 k (С8, С8' и С9, С9'), 11.29 k (С10, С10'), 52.22 t (С11, С11'), 30.37 t (С12, С12'), 27.33 t (С13, С13'), 29.32 т (С14, С14').
Пример 4.Example 4
Получение N1,N12-бис(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)додекан-1,12-диамина (1d).Preparation of N 1 , N 12 bis (1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidene) dodecane-1,12-diamine (1d).
К раствору 3 г (1R)-(+) камфоры (19.7 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляют 1,12-диаминододекана (9.8 ммоль), 0.14 мл BF3·Et2O в 5 мл толуола. Реакцию проводят, как описано в примере 1, выдерживая реакционную смесь в течение 48 ч, выделяют с выходом 41%.To a solution of 3 g of (1R) - (+) camphor (19.7 mmol) in toluene (30 ml), 1.12-diaminododecane (9.8 mmol), 0.14 ml of BF 3 · Et 2 O in 5 ml of toluene are added. The reaction is carried out as described in example 1, keeping the reaction mixture for 48 hours, isolated in 41% yield.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м. д): 0.71 s и 0.88 s (C8H3, C8'H3 и C9H3, C9'H3), 0.92 s (C10H3, C10'H3), 1.15 ddd (H4n, H4n', 2J 12.2, J4n,5n 9.3, J4n,5k 4.2 Гц), 1.18-1.28 м (2H13, 2H13', 2H14, 2Н14' 2Н15, 2Н15', 2Н16, 2Н16'), 1.30 ddd (Н5н, Н5н', 2J 12.8, J5k,4k 9.3, J5h,4k 4.3 Гц), 1.49-1.57 м (2Н12, 2Н12'), 1.61 ddd (H5k, H5k', 2J 12.8, J5k,4k 12.2, J5m,4Н 4.1 Гц), 1.78 d (H2n, H2'n, 2J 16.8 Гц), 1.76-1.84 м (H4k, H4'k), 1.88 dd (H3, H3', J3,2k=J3,4k=4.4 Гц), 2.28 ddd (H2k, H2'k, 2J 16.8, J2k,3 4.3, J2k,4k 3.2 Гц), 3.13 д.т (H11a, H11'a 2J 12.1, J11a,12 7.3 Гц), 3.17 д.т (Н11в, Hn'в, 2J 12.1, J11в.12 7.3 Гц). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ, м.д.: 180.98 s (C1, С1'), 35.23 t (С2, С2'), 43.75 d (С3, C3'), 27.401 (С4, С4'), 32.11 t (С5, C5'), 53.25 s (С6, С6'), 46.68 s (С7, С7'), 18.85 k (С8, С8') 19.41 k (С9, С9'), 11.33 k (С10, С10'), 52.261 (С11, С11'), 30.421 (С12, С12'), 27.411 (С13, С13'), 29.38 t (С14, С14'), 29.46 t (С15, С15'), 29.49 t (С16, С16').
Пример 5.Example 5
Получение N,N'-4,4'-метиленбис(N-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)анилина (1e).Preparation of N, N'-4,4'-methylenebis (N- (1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidene) aniline (1e).
К 3 г (19.8 ммоль) камфоры добавляют 1.95 г (9.9 ммоль) 4,4'-метилендибензенамина и 0.1 мл конц. H2SO4, 4.1 мл (19.8 ммоль) Si(OEt)4, кипятят 10 ч в атмосфере аргона. Удаляют остатки спирта, который образовывался из тетраэтоксисилана отгонкой на ротационном испарителе, добавляют насыщенный раствор NaHSO3, экстрагируют эфиром. Органический слой сушат MgSO4, удаляют растворитель. Далее в реакционную смесь добавляют 4 мл 1 М КОН и 20 мл EtOH. Перемешивают в течение 20 мин, затем отфильтровывают образовавшиеся силикаты, органический слой промывают насыщенным раствором NaCl, экстрагируют эфиром, сушат Na2SO4. Удаляют серный эфир, получают 3.8 г реакционной смеси. Колоночной хроматографией на 40 г SiO2, элюент гексан/этилацетат (100:0→0:100)+метанол(1%) выделяют диимин (1e) с выходом 41%.To 3 g (19.8 mmol) of camphor, 1.95 g (9.9 mmol) of 4,4'-methylendibenzenamine and 0.1 ml conc. H 2 SO 4 , 4.1 ml (19.8 mmol) of Si (OEt) 4 , is boiled for 10 hours in an argon atmosphere. The residual alcohol that was formed from tetraethoxysilane was removed by distillation on a rotary evaporator, saturated NaHSO 3 solution was added, and extracted with ether. The organic layer was dried with MgSO 4 , and the solvent was removed. Next, 4 ml of 1 M KOH and 20 ml of EtOH are added to the reaction mixture. It is stirred for 20 minutes, then the silicates formed are filtered off, the organic layer is washed with saturated NaCl, extracted with ether, dried with Na 2 SO 4 . Sulfur ether was removed to give 3.8 g of a reaction mixture. Column chromatography on 40 g of SiO 2 , eluent hexane / ethyl acetate (100: 0 → 0: 100) + methanol (1%) gives diimine (1e) in 41% yield.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д): 0.83 s и 0.94 s (С8Н3, С8'Н3 и С9Н3, С9'Н3), 1.06 s (С10Н3, С10'Н3), 1.17-1.25 м (H4n, Н4'п) м 1.52-1.46 (H5n, H5'n), м 1.70-1.77 (H2n, H2'n, H5k, H5k') м 1.81-1.88 (H4k, H4k, Н3), м 2.15-2.22 (H2k,H2k'), s 3.87 (2Н17), м 6.63 (н13,15,13',15'), м 7.04 (Н12,16,12'16'). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ, м.д.: 184.43 s (C1, С1'), 36.141 (С2, С2'), 43.71 d (С3, С3'), 27.341 (C4, С4'), 31.971 (С5, С5'), 53.81 s (С6, С6'), 46.99 s (С7, С7'), 18.93 k (С8, С8') 19.45 k (С9, С9'), 11.12 k (С10, С10'), 150.01 s (С11, С11'), 119.37 d (С12, С12'), 129.24 d (С13, С13'), 137.86 s(C14, С14'), 129.24 d (С15, С15'), 119.37 d (С16, С16') 40.58 t (С17),
Пример 6.Example 6
Получение N-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден)-4-(4-(1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиденамино)фенокси)анилина (1f).Preparation of N- (1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidene) -4- (4- (1,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1] heptane-2-ylidelamino) phenoxy) aniline (1f).
К 3 г (19.8 ммоль) камфоры добавляют 1.95 г (9.9 ммоль) 4,4'-оксидибензенамина и 0.1 мл конц. H2SO4, 4.1 мл (19.8 ммоль) Si(OEt)4, кипятят 10 ч в атмосфере аргона. Дальнейшую обработку реакции проводят, как описано в примере 5. Соединение (1f) выделяют с выходом 46%.To 3 g (19.8 mmol) of camphor, 1.95 g (9.9 mmol) of 4,4'-oxydibenzenamine and 0.1 ml conc. H 2 SO 4 , 4.1 ml (19.8 mmol) of Si (OEt) 4 , is boiled for 10 hours in an argon atmosphere. Further reaction processing is carried out as described in Example 5. Compound (1f) is isolated in 46% yield.
Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д): 0.83 s и 0.94 s (С8Н3, С8'Н3 и С9Н3, С9'Н3), 1.07 s (С10Н3, С10'Н3), 1.19-1.26 м (H4n, H4'n) м 1.53-1.46 (H5n, H5'n), м 1.70-1.80 (H2n, H2'n, H5k, H5k) м 1.81-1.92 (H4k, H4k, Н3), м 2.18-2.25 (H2k, H2k), м 6.68 (Н13,15,13',15'), м 6.89 (Н12,16,12',16'). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ, м.д.: 184.94 s (C1, С1'), 36.141 (С2, С2'), 43.70 d (С3, С3'), 27.31 t (С4, С4'), 31.93 t (С5, С5'), 53.86 s (С6, С6'), 46.98 s (С7, C'), 18.89 k (С8, С8'), 19.43 k (С9, С9'), 11.10 k (С10, С10'), 147.29 s (С11, С11'), 120.53 d (С12, С12'), 118.98 d (С13, С13'), 153.36 s (С14, С14'), 118.98 d (С15, С15'), 120.53 d (С16, С16').
Пример 7.Example 7
Изучение токсичности препаратов.The study of the toxicity of drugs.
Токсичность продуктов была изучена в отношении клеток MDCK. Клетки MDCK сеяли в 96-луночные планшеты и культивировали при 37°C в среде MEM с добавлением 10% сыворотки крупного рогатого скота в атмосфере 5% CO2 (в газопроточном инкубаторе Sanyo-175) до состояния монослоя. Из исследуемых препаратов готовили маточный раствор концентрации 10 мг/мл в диметилсульфоксиде, после чего готовили серию двукратных разведений препаратов в среде MEM от 1000 до 3,75 мкг/мл. Растворенные препараты вносили в лунки планшетов и инкубировали 2 суток при 37°C. По истечении этого срока клетки промывали 2 раза по 5 мин фосфатно-солевым буфером, и количество живых клеток оценивали при помощи микротетразолиевого теста (МТТ). С этой целью в лунки планшетов добавляли по 100 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазолил-2)2,5-дифенилтетразолия бромида (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) на физиологическом растворе. Клетки инкубировали при 37°C в атмосфере 5% СО2 в течение 2 ч и промывали 5 мин фосфатно-солевым буфером. Осадок растворяли в 100 мкл на лунку ДМСО, после чего оптическую плотность в лунках планшетов измеряли на многофункциональном ридере Victor 1420 (Perkin Elmer, Finland) при длине волны 535 нм. По результатам теста для каждого продукта определяли 50% цитотоксическую дозу (CTD50), т.е. концентрацию препарата, вызывающую гибель 50% клеток в культуре. Результаты приведены в таблице.Product toxicity has been studied for MDCK cells. MDCK cells were seeded in 96-well plates and cultured at 37 ° C in MEM medium supplemented with 10% cattle serum in an atmosphere of 5% CO 2 (in a Sanyo-175 gas flow incubator) to a monolayer state. From the studied preparations, a mother solution of a concentration of 10 mg / ml in dimethyl sulfoxide was prepared, after which a series of two dilutions of the preparations in MEM medium from 1000 to 3.75 μg / ml was prepared. Dissolved preparations were added to the wells of the plates and incubated for 2 days at 37 ° C. After this period, the cells were washed 2 times for 5 min with phosphate-buffered saline, and the number of living cells was evaluated using microtetrazolium test (MTT). For this purpose, 100 μl of a solution (5 mg / ml) of 3- (4,5-dimethylthiazolyl-2) 2,5-diphenyltetrazolium bromide (ICN Biochemicals Inc., Aurora, Ohio) in physiological saline was added to the wells of the plates. Cells were incubated at 37 ° C in an atmosphere of 5% CO 2 for 2 h and washed 5 min with phosphate-buffered saline. The precipitate was dissolved in 100 μl per well of DMSO, after which the absorbance in the wells of the plates was measured on a Victor 1420 multifunction reader (Perkin Elmer, Finland) at a wavelength of 535 nm. According to the test results, a 50% cytotoxic dose (CTD 50 ) was determined for each product, i.e. the concentration of the drug, causing the death of 50% of the cells in culture. The results are shown in the table.
Пример 8.Example 8
Противовирусная активность препаратов.Antiviral activity of drugs.
Определение противовирусной активности препаратов проводили на клетках MDCK в 96-луночных планшетах для клеточных культур. Соединения растворяли в поддерживающей среде для клеток, вносили в лунки панелей с клеточным монослоем и инкубировали в течение 1 ч при 36°C в атмосфере 5% CO2.The antiviral activity of the preparations was determined on MDCK cells in 96-well cell culture plates. Compounds were dissolved in cell support medium, introduced into the wells of the cell monolayer panels and incubated for 1 h at 36 ° C in an atmosphere of 5% CO 2 .
Из вируссодержащей жидкости (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09) готовили серию десятикратных разведении от 10-1 до 10-7, добавляли в лунки с препаратами и инкубировали при 36°C в течение 48 ч в атмосфере 5% CO2. По окончании срока инкубации 100 мкл культуральной жидкости смешивали с равным объемом 1% куриных эритроцитов в отдельных планшетах с круглым дном. Учет результатов проводили через 60 мин инкубации при 20°C. За титр вируса принимали величину, обратную десятичному логарифму наибольшего разведения исходного вируса, способного вызвать положительную реакцию гемагглютинации в лунке, и выражали в количестве 50% инфекционных доз (ID50). Вирусингибирующее действие исследуемых соединений оценивали по снижению титра вируса в опыте по сравнению с контролем. На основании полученных данных рассчитывали 50% ингибирующую дозу ED50, то есть концентрацию препарата, снижающую уровень вирусной репликации вдвое (на 0,3 lg ID50), и химиотерапевтический индекс или индекс селективности (SI), представляющий собой отношение CTD50 к ED50.From a virus-containing fluid (strain A / California / 07/09 (H1N1) pdm09) a series of ten-fold dilutions from 10 -1 to 10 -7 was prepared, added to drug wells and incubated at 36 ° C for 48 h in an atmosphere of 5% CO 2 . At the end of the incubation period, 100 μl of culture fluid was mixed with an equal volume of 1% chicken red blood cells in separate round-bottom plates. Analysis was performed after 60 min of incubation at 20 ° C. For the titer of the virus, the reciprocal of the decimal logarithm of the highest dilution of the original virus, capable of inducing a positive hemagglutination reaction in the well, was taken and expressed in the amount of 50% of infectious doses (ID 50 ). Virus-inhibitory effect of the studied compounds was evaluated by reducing the titer of the virus in the experiment compared with the control. Based on the data obtained, a 50% inhibitory dose of ED 50 was calculated, that is, the concentration of the drug, halving the level of viral replication (by 0.3 lg ID 50 ), and the chemotherapeutic index or selectivity index (SI), which is the ratio of CTD 50 to ED 50 .
В процессе исследования ингибирования репродукции вируса гриппа соединениями la-f и эталонами сравнения (амантадином и римантадином) были получены результаты, приведенные в таблице.In the process of studying the inhibition of reproduction of influenza virus by la-f compounds and reference standards (amantadine and rimantadine), the results are shown in the table.
Таким образом, заявляемые соединения проявляют выраженную противовирусную активность наряду с низкой токсичностью. Химиотерапевтический индекс соединений (1a-d) превышает таковой у препаратов сравнения в три и более раз. Преимуществом перечисленных соединений является их активность в отношении римантадин-устойчивого штамма вируса гриппа A/California/07/09 (HlNl)pdm09, что свидетельствует о перспективности их применения для терапии современных эпидемически актуальных вирусов, подавляющее большинство которых устойчивы к римантадину.Thus, the claimed compounds exhibit pronounced antiviral activity along with low toxicity. The chemotherapeutic index of compounds (1a-d) exceeds that of comparison preparations by three or more times. The advantage of these compounds is their activity against rimantadine-resistant strain of the influenza virus A / California / 07/09 (HlNl) pdm09, which indicates the promise of their use in the treatment of modern epidemiologically relevant viruses, the vast majority of which are resistant to rimantadine.
Claims (1)
проявляющие свойства ингибиторов репродукции вируса гриппа (штамм A/California/07/09 (H1N1)pdm09). Symmetric camphor-based diimines of formula 1a-f,
showing the properties of inhibitors of reproduction of influenza virus (strain A / California / 07/09 (H1N1) pdm09).
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013105423/04A RU2520967C1 (en) | 2013-02-08 | 2013-02-08 | SYMMETRIC DIIMINES BASED ON CAMPHOR - INHIBITORS OF REPRODUCTION OF INFLUENZA VIRUS (STRAIN A/California/07/09 (H1N1)pdm09) |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013105423/04A RU2520967C1 (en) | 2013-02-08 | 2013-02-08 | SYMMETRIC DIIMINES BASED ON CAMPHOR - INHIBITORS OF REPRODUCTION OF INFLUENZA VIRUS (STRAIN A/California/07/09 (H1N1)pdm09) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2520967C1 true RU2520967C1 (en) | 2014-06-27 |
Family
ID=51218061
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013105423/04A RU2520967C1 (en) | 2013-02-08 | 2013-02-08 | SYMMETRIC DIIMINES BASED ON CAMPHOR - INHIBITORS OF REPRODUCTION OF INFLUENZA VIRUS (STRAIN A/California/07/09 (H1N1)pdm09) |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2520967C1 (en) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2554934C1 (en) * | 2014-07-08 | 2015-07-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | IMINE COMPOUNDS OF CAMPHOR - EFFECTIVE INHIBITORS OF REPRODUCTION OF FLU VIRUS (A/California/07/09 (H1N1)pdm09 STRAIN) |
RU2693769C1 (en) * | 2018-12-29 | 2019-07-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Use of n,n-(hexane-1,6-dil)bis(1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptane-2-imine) as vulcanisation accelerator for rubber mixtures based on general rubber |
RU2693771C1 (en) * | 2018-12-29 | 2019-07-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Use of n,n-(propane-1,3-dil)bis(1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1] heptane-2-imine) as vulcanization accelerator for rubber mixtures based on rubber of general purpose |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2139052C1 (en) * | 1993-03-31 | 1999-10-10 | Мерк Энд Ко., Инк. | Combination of hiv-protease inhibitor with other antiviral compounds, pharmaceutical composition based on said and method of pharmaceutical composition preparing |
US6653304B2 (en) * | 2000-02-11 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases |
RU2448692C2 (en) * | 2009-11-09 | 2012-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский Институт гриппа" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "НИИ гриппа" Минздравсоцразвития России) | Pharmaceutical salts of aminobicyclo[2,2,1]heptane as nf-kb transcription factor inhibitors with antiviral activity (versions) and using them |
-
2013
- 2013-02-08 RU RU2013105423/04A patent/RU2520967C1/en active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2139052C1 (en) * | 1993-03-31 | 1999-10-10 | Мерк Энд Ко., Инк. | Combination of hiv-protease inhibitor with other antiviral compounds, pharmaceutical composition based on said and method of pharmaceutical composition preparing |
US6653304B2 (en) * | 2000-02-11 | 2003-11-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases |
RU2448692C2 (en) * | 2009-11-09 | 2012-04-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский Институт гриппа" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ФГБУ "НИИ гриппа" Минздравсоцразвития России) | Pharmaceutical salts of aminobicyclo[2,2,1]heptane as nf-kb transcription factor inhibitors with antiviral activity (versions) and using them |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
RU 2281297 C2),10.08.2006 . * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2554934C1 (en) * | 2014-07-08 | 2015-07-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | IMINE COMPOUNDS OF CAMPHOR - EFFECTIVE INHIBITORS OF REPRODUCTION OF FLU VIRUS (A/California/07/09 (H1N1)pdm09 STRAIN) |
RU2693769C1 (en) * | 2018-12-29 | 2019-07-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Use of n,n-(hexane-1,6-dil)bis(1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptane-2-imine) as vulcanisation accelerator for rubber mixtures based on general rubber |
RU2693771C1 (en) * | 2018-12-29 | 2019-07-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Use of n,n-(propane-1,3-dil)bis(1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1] heptane-2-imine) as vulcanization accelerator for rubber mixtures based on rubber of general purpose |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Sokolov et al. | Anti-viral activity of (−)-and (+)-usnic acids and their derivatives against influenza virus A (H1N1) 2009 | |
Lew et al. | Discovery and development of GS 4104 (oseltamivir) an orally active influenza neuraminidase inhibitor | |
Sokolova et al. | Camphor-based symmetric diimines as inhibitors of influenza virus reproduction | |
Park et al. | Aronia melanocarpa and its components demonstrate antiviral activity against influenza viruses | |
Dang et al. | Identification and synthesis of quinolizidines with anti-influenza a virus activity | |
Zoidis et al. | Design and synthesis of bioactive adamantanaminoalcohols and adamantanamines | |
Hossan et al. | Antiviral activity of Embelia ribes Burm. f. against influenza virus in vitro | |
Göktaş et al. | Microwave assisted synthesis and anti-influenza virus activity of 1-adamantyl substituted N-(1-thia-4-azaspiro [4.5] decan-4-yl) carboxamide derivatives | |
Liu et al. | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity | |
RU2520967C1 (en) | SYMMETRIC DIIMINES BASED ON CAMPHOR - INHIBITORS OF REPRODUCTION OF INFLUENZA VIRUS (STRAIN A/California/07/09 (H1N1)pdm09) | |
Teplov et al. | Synthesis of new compounds combining adamantanamine and monoterpene fragments and their antiviral activity against influenza virus A (H1N1) pdm09 | |
CN106580980B (en) | Application of the aromatic ester compound in preparing anti-enterovirns type 71 drug | |
Suslov et al. | Anti-influenza activity of diazaadamantanes combined with monoterpene moieties | |
Ivashchenko et al. | Non-rigid diarylmethyl analogs of baloxavir as cap-dependent endonuclease inhibitors of influenza viruses | |
CN106668013B (en) | Pyridine aromatic ester compound is preparing the application in anti-enterovirns type 71 drug | |
JP2009522257A (en) | Drugs for treating viral infections | |
RU2554934C1 (en) | IMINE COMPOUNDS OF CAMPHOR - EFFECTIVE INHIBITORS OF REPRODUCTION OF FLU VIRUS (A/California/07/09 (H1N1)pdm09 STRAIN) | |
EP1995227A1 (en) | Spiro and other derivatives of diamondoids posessing therapeutic activity in the treatment of viral disorders | |
Yang et al. | The inhibitory effect of dehydroepiandrosterone and its derivatives against influenza A virus in vitro and in vivo | |
RU2607451C1 (en) | IMINE DERIVATIVES OF CAMPHOR, CONTAINING AROMATIC OR HETEROAROMATIC FRAGMENT - INHIBITORS OF REPRODUCTION OF FLU VIRUS (STRAIN A/CALIFORNIA/07/09(H1N1)pdm09) | |
RU2530554C1 (en) | Using 1,7,7-trimethylbicyclo[2,2,1]heptan-2-ylidene-aminoethanol as influenza virus reproduction inhibitor | |
Han et al. | Synthesis and structure–activity relationship of novel cinnamamide derivatives as antidepressant agents | |
Azerang et al. | Synthesis and biological evaluation of propargyl acetate derivatives as anti-mycobacterial agents | |
RU2464033C1 (en) | Usnic acid and its oxidated derivative as influenza virus reproduction inhibitors | |
RU2798171C1 (en) | O-acylamidoximes and 1,2,4-oxadiazoles containing a fragment of bicyclo[2.2.1]heptanone-2 as inhibitors of the reproduction of phylogenetically different influenza a viruses: strains a/puerto rico/8/34 (h1n1), a/anhui/1/2013 (h7n9) |