RU2504771C2 - Способ отбора анальгетических средств - Google Patents
Способ отбора анальгетических средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2504771C2 RU2504771C2 RU2011126705/15A RU2011126705A RU2504771C2 RU 2504771 C2 RU2504771 C2 RU 2504771C2 RU 2011126705/15 A RU2011126705/15 A RU 2011126705/15A RU 2011126705 A RU2011126705 A RU 2011126705A RU 2504771 C2 RU2504771 C2 RU 2504771C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compounds
- arylamides
- acyl
- anthranilic acids
- aaexp
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к биологии и медицине и описывает способ отбора анальгетических средств, который позволяет осуществлять поиск биологически активных веществ с анальгетическим действием в рядах NH-замещенных антраниловых кислот (1), ариламидов NH-замещенных антраниловых кислот (2), ариламидов N-ацил-N-алкенил(алкил)антраниловых кислот (3), амидов и гидразидов NH-ацил(галоген)антраниловых кислот (4), имеющих общий фрагмент: карбонил, фенильный радикал и вторичная или третичная аминогруппы, у которых определяют параметры электронной структуры молекул соединений и выбирают дескрипторы: энергия Хартри-Фока (ЕHF), полная тепловая энергия (EТЕРМ), заряды на атомах азота (qN), углерода (qC) и кислорода (qO), затем с помощью трехпараметровых уравнений рассчитывают анальгетическую активность (ААрасч.) и отбирают соединения, у которых теоретически рассчитанная АА равна или превосходит таковую препарата сравнения, выбранные соединения синтезируют и подтверждают расчетные данные экспериментально на лабораторных животных (ААэксп.). Способ экономически выгоден, так как позволяет проводить экспериментальные скрининговые исследования на животных не на всем объеме синтезированных веществ, а только тех, АА которых равна или превосходит аналог по действию. 9 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к биологии и медицине и предназначено для отбора новых веществ в рядах NH-замещенных (галоген)антраниловых кислот, их амидов, ариламидов и гидразидов, обладающих анальгетической активностью (АА) по тесту «горячей пластинки», молекулы которых содержат общий фрагмент: карбонил-фенильный радикал - вторичная или третичная аминогруппа.
Известен способ отбора противовоспалительных средств из химических соединений, содержащих общий фармакофорный фрагмент: карбонил - фенильный радикал - вторичная или третичная аминогруппа, в котором все вещества разделены на четыре ряда: NH-замещенные антраниловые кислоты, ариламиды и гидразиды NH-алкенилантраниловых кислот, ариламиды N-ацетил-N-алкенилантраниловых кислот и аллиламиды NH-ацилантраниловых кислот (см. патент РФ №2242754, МПК 7 G01N 33/15). Данный способ взят за прототип. Этот способ позволяет определить уровень противовоспалительной активности (ПВА) на модели «каррагенинового отека» лапы крыс с помощью уравнений многопараметровой регрессии (четырех- и пятипараметровых). При проведении действий, операций и использовании биологических объектов, предложенных в данном способе невозможно определить уровень анальгетической активности.
Патентуемый способ заключается в возможности прогнозировать уровень анальгетической активности по тесту «горячей пластинки», путем теоретического расчета (ААрасч.) с помощью многопараметрических (трехпараметровых) уравнений зависимости АА от квантовохимических параметров. Для достижения результата необходимо выполнить следующие действия: производные антраниловой кислоты, разделить на четыре ряда: NH-замещенные антраниловые кислоты, ариламиды NH-замещенных антраниловых кислот, ариламиды N-ацил-N-алкенил(алкил)антраниловых кислот, амиды и гидразиды NH-ацил(галоген)антраниловых кислот, для данных соединений определить анальгетическую активность по тесту «горячая пластинка» на мышах, определить параметры электронной структуры молекул каждого соединения и выбрать дескрипторы, которые максимально влияют на уровень АА, затем составить многопараметрические уравнения, по которым определить теоретический уровень анальгетической активности и сравнить полученные данные с экспериментально найденным уровнем (ААэксп.), определенным на лабораторных животных. Затем путем моделирования расширить ряд химических соединений, определить параметры электронной структуры этих молекул и рассчитать уровень ААрасч. по многопараметрическим уравнениям и отобрать соединения, у которых теоретически рассчитанная АА (ААрасч.) равна или превосходит таковую препарата сравнения.
Предлагаемая в способе последовательность действий и операций над химическими соединениями и лабораторными животными, наряду с расчетными формулами, характеризующими взаимосвязь между анальгетической активностью и квантовохимическими характеристиками молекул, позволяет получить технический результат - способ прогнозной оценки уровня АА, позволяющий сократить затраты на синтез и на испытания биологической активности новых химических соединений.
Все исследуемые 37 соединений обладают различным уровнем анальгетического действия (ААэксп.) (среди которых встречаются и запатантованные), разделены на 4 ряда:
1. NH-замещенные антраниловые кислоты (табл.1, 2).
2. Ариламиды NH-замещенных антраниловых кислот (табл.3, 4).
3. Ариламиды N-ацил-N-алкенил(алкил)антраниловых кислот (табл.5, 6).
4. Амиды и гидразиды NH-ацил(галоген)антраниловых кислот (табл.7, 8).
Для всех соединений была определена АА на беспородных белых мышах массой 18-23 г на модели «горячей пластинки» [N.B. Eddy and D.J. Leimbach // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 1953. - Soc.107. - P.385-393.]. Исследуемые соединения вводили внутрь в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на металлическую пластинку, нагретую до 53,5°С. Каждое соединение испытывали на 5 животных. Показателем изменения болевой чувствительности служила измеряемая в секундах длительность пребывания животных на горячей пластине до момента облизывания ими задних лапок.
Расчеты квантовохимических характеристик молекул веществ выполнены методом РМ-3 (Parametrison-3) с полной оптимизацией геометрии молекул с использованием программы GAUSSIAN-2003. Рассчитывались следующие параметры молекул: полная энергия молекулы (энергия Хартри-Фока) (EHF), полная тепловая энергия (ETERM), заряд на атоме азота (qN) в аминогруппе NH-ацильного фрагмента, а также заряды на атомах углерода (qC) и кислорода (qO) карбонильной группы амидного фрагмента.
В каждом ряду соединений установлена зависимость ААэксп. от каждого параметра квантово-механических характеристик молекулы и установлен коэффициент парной линейной корреляции Пирсона (r). Выбраны те параметры, по расчетам которых был получен высокий коэффициент корреляции. По данным параметрам были составлены многопараметрические уравнения, имеющие наибольшие коэффициенты корреляции (r) и наименьшее стандартное отклонение (S), представленные в табл.9. На основе составленных уравнений для каждого ряда соединений проведен теоретический расчет уровня АА (ААрасч.), которые приведены в таблицах 1-8.
NH-замещенные антраниловые кислоты
Для восьми NH-замещенных антраниловых кислот была определена ААэксп. на лабораторных животных, а затем рассчитаны квантовохимические параметры молекул (табл.1). Разброс уровня ААэксп. находится в интервале от 11,7 до 27,0 сек, а стандартное отклонение лежит в пределах 1,5-4,3 сек. Для составления многопараметрических уравнений были выбраны характеристики, имеющие наибольший коэффициент корреляции с анальгетической активностью.
| Таблица 1 | |||||||
| NH-замещенные антраниловые кислоты | |||||||
| № | R | АА эксп, сек | S, эксп | ETEPM | qC | qO | АА расчет, сек.** |
| 1* | СН2СН=CCH3Cl | 27,0 | ±2,9 | 141,51 | 0,418883 | -0,3443 | 25,8 |
| 2 | COAd | 17,1 | ±1,9 | 237,92 | 0,463743 | -0,40645 | 18,2 |
| 3 | фурил | 17,0 | ±1,8 | 129,69 | 0,415961 | -0,32774 | 17,2 |
| 4 | COCH2C6H5 | 22,8 | ±3,6 | 166,78 | 0,443282 | -0,37009 | 21,3 |
| 5 | COCH2Cl | 21,3 | ±1,5 | 108,41 | 0,41526 | -0,32692 | 22,0 |
| 6 | СО-2,4Cl2-C6H3 | 17,3 | ±2,1 | 138,65 | 0,419603 | -0,33634 | 19,2 |
| 7 | СО-3СН3-C6H4 | 11,7 | ±2,8 | 167,25 | 0,416998 | -0,33111 | 10,5 |
| 8 | СО-2-OCH3C6H4 | 17,6 | ±4,3 | 170,19 | 0,410685 | -0,3349 | 18,1 |
| r | -0,2857 | 0,051249 | -0,10788 | ||||
| * - соединения, на которые получены авторские свидетельства или патенты. | |||||||
| ** S расчет для всех соединений =±1,66 | |||||||
На основе полученных данных составлены многопараметрические уравнения зависимости ААрасч. от квантово-химических параметров. Установлено, что уравнение зависимости ААрасч. от таких параметров, как термальная энергия, заряды на атомах углерода и кислорода карбонильного фрагмента карбоксильной группы имеет наибольший коэффициент корреляции (r) и наименьшее стандартное отклонение (S).
Уравнение 1:
ААрасч.=-0,231·Eterm=-823,77·qC-829,62·qO+117,94(r=0,96, s=±1,66)
Пример 1. Уравнение 1 апробировано для теоретического расчета анальгетического действия на примерах соединений 9 и 10 из ряда NH-замещенных антраниловых кислот (таб.2). Вначале были проведены расчеты квантово-химических параметров и на их основе была рассчитана анальгетическая активность ААрасч, а затем результаты расчетов были подтверждены экспериментально на лабораторных животных и определена ААэксп.
| Таблица 2 | |||||||
| № | R | АА расчет, сек.** | Eterm | qC | qO | ААэксп, сек | S, эксп |
| 9 | (CO)2NHCH2CH=CH2 | 15,8±1,66 | 153,39 | 0,417250 | -0,333964 | 16,2 | ±1,1 |
| 10 | CH2C6H5 | 17,7±1,66 | 159,03 | 0,442676 | -0,363466 | 14,6 | ±3,3 |
Теоретически найденный уровень ААрасч. для соединения 9 составляет 15,8 сек. Интервал уровня ААэксп. установленный экспериментально на лабораторных животных составляет 15,1-17,3 (16,2±1,1) сек. Для соединения 10 - теоретически найденный уровень ААрассч. - 17,7 сек, а установленный на лабораторных животных интервал ААэксп. - 11,3-17,9 (14,6±3,3) сек. Рассчитанные значения ААрасч. с помощью многопараметрического уравнения входят в интервал ААэксп, найденный экспериментально. Таким образом, уравнение 1 используется для прогнозирования уровня анальгетической активности в ряду NH-замещенных антраниловых кислот.
Ариламиды NH- замещенных антраниловых кислот
Для десяти соединений из ряда ариламидов NH - алкенил, алкил антраниловых кислот была определена ААэксп. на лабораторных животных, рассчитаны квантовохимические параметры молекул (таб.3). Разброс уровня ААэксп. находится в интервале от 10,8 до 28,0 сек, а стандартное отклонение лежит в пределах 1,9-5,2. Для составления многопараметрических уравнений были выбраны характеристики, имеющие наибольший коэффициент корреляции анальгетической активности с отдельными квантово-механическими параметрами.
| Таблица 3 | ||||||||
| Ариламиды NH-алкенил, алкил антраниловых кислот | ||||||||
| № | R | R1 | ААэксп, сек | S, эксп | EHF | qC | qN | АА расчет, сек. ** |
| 11 | 4-Br-C6H4 | СН2СН=CCH3Cl | 15,3 | ±4,7 | 0,038662 | 0,306532 | 0,006747 | 20,1 |
| 12 | 4-ОСН3-C6H4 | СН2СН=CCH3Cl | 10,8 | ±2,1 | -0,03381 | 0,30063 | 0,012938 | 9,9 |
| 13* | C6H5 | СН2СН=CCH3Cl | 20,2 | ±3,5 | 0,026033 | 0,304779 | 0,008193 | 18,0 |
| 14* | 2-СН3-C6H4 | СН2СН=CCH3Cl | 15,2 | ±1,9 | 0,012528 | 0,306713 | -0,00269 | 14,7 |
| 15 | 4-СН3-C6H4 | СН2СН=CCH3Cl | 14,6 | ±3,9 | 0,011664 | 0,30253 | 0,012387 | 16,2 |
| 16 | 4-СН3-C6H4 | CH2C6H5 | 14,2 | ±3,1 | 0,049028 | 0,300973 | 0,002979 | 17,2 |
| 17 | 4-Cl-C6H4 | СН2СН=СН2 | 20,0 | ±5,2 | 0,039963 | 0,304414 | -0,00431 | 16,2 |
| 18 | 4-Br-C6H4 | СН2СН=СН2 | 28,0 | ±1,9 | 0,063572 | 0,297448 | 0,042475 | 27,2 |
| 19 | 4-Br-C6H4 | CH2C6H5 | 28,0 | ±4,3 | 0,078174 | 0,306972 | 0,012275 | 26,3 |
| 20 | 4-Br-C5H3N | СН2СН=CCH3Cl | 21,0 | ±2,5 | 0,039707 | 0,306965 | 0,010553 | 21,4 |
| r | 0,804162 | 0,020067 | 0,527102 | |||||
| * - соединения, на которые получены авторские свидетельства или патенты. | ||||||||
| ** S расчет для всех соединений =±3,11 | ||||||||
На основе полученных данных составлены многопараметррические уравнения зависимости ААэксп. от квантово-химических параметров. Установлено, что уравнение зависимости ААрасч. от параметров: энергия Хартри-Фока, заряды на атомах углерода карбонильной группы и азота вторичной аминогрупы общего фрагмента имеют наибольший коэффициент корреляции (r) и наименьшее стандартное отклонение (S).
Уравнение 2:
ААрасч.=116,59·EHF+547,41·qC+257,89·qN-153,99 (r=0,90, s=±3,11)
Пример 2. Уравнение 2 апробировано для теоретического расчета анальгетического действия на примере соединения 21 из этого ряда (таб.4). Вначале были проведены расчеты квантовохимческих параметров и на их основе была рассчитана анальгетическая активность ААрасч, а затем результаты расчетов были подтверждены экспериментально на лабораторных животных и найдена ААэксп.
| Таблица 4 | ||||||||
| № | R | R1 | АА расчет, сек. ** | EHF | qC | qN | ААэксп, сек | S, эксп |
| 21 | 3-CH3-C6H4 | СН2СН=CCH3Cl | 16,4±3,11 | 0,0117303 | 0,303004 | 0,012241 | 13,6 | ±3,6 |
Теоретически найденный уровнь ААрасч. для соединения 21 составляет 16,4 сек. Интервал уровня ААэксп. установленный на лабораторных животных составляет 10,0-17,2(13,6±3,6) сек. Рассчитанные значения АА расч. с помощью многопараметрического уравнения входят в интервал АА эксп., найденный экспериментально. Таким образом, уравнение 2 используется для прогнозирования уровня анальгетического действия в ряду арила-мидов NH-замещенных антраниловых кислот.
Ариламиды N-ацил-N-алкенил(алкил)антраниловых кислот
Для девяти соединений из ряда ариламидов N-ацил-N-алкенил антраниловых кислот была определена ААэксп. на лабораторных животных и рассчитаны квантовохимические параметры молекул (таб.5). Разброс уровня ААэксп. находится в интервале от 11,3 до 29,0 сек, а стандартное отклонение лежит в пределах 2,7-5,1. Для составления многопараметрических уравнений были выбраны характеристики, имеющие наибольший коэффициент корреляции с анальгетической активностью.
| Таблица 5 | |||||||||
| Ариламиды N-ацил-N-алкенил(алкил)антраниловых кислот | |||||||||
| № | R | R1 | R2 | ААэксп, сек | S, эксп | ETEPM | qO | qN | АА расчет, сек.** |
| 22 | 4-Br-С5Н3Н | СН2СН=CCH3Cl | CH3 | 27,0 | ±2,9 | 214,39 | -0,358237 | -0,07067 | 26,5 |
| 23 | 4-Br-C6H4 | СН2СН=CCH3Cl | CH3 | 14,1 | ±4,6 | 221,71 | -0,33715 | -0,03356 | 20,4 |
| 24 | C6H5 | СН2СН=CCH3Cl | фурил | 11,3 | ±2,7 | 243,12 | -0,34656 | -0,02026 | 12,4 |
| 25 | 2-CH3-C6H4 | СН2СН=СН2 | CH2Cl | 13,6 | ±3,3 | 208,18 | -0,34119 | -0,0215 | 11,3 |
| 26 | 4-Br-C6H4 | CH2C6H5 | CH3 | 27,0 | ±5,1 | 240,05 | -0,34637 | -0,04795 | 24,2 |
| 27 | 4-OCH3-C6H4 | СН2СН=CCH3Cl | CH3 | 21,8 | ±3,1 | 248,45 | -0,35921 | -0,05362 | 20,8 |
| 28 | 4-CH3-C6H4 | СН2СН=CCH3Cl | CH3 | 15,2 | ±4,2 | 245,54 | -0,36912 | -0,05977 | 18,2 |
| 29 | 2-CH3-C6H4 | СН2СН=CCH3Cl | CH3 | 19,8 | ±4,8 | 245,67 | -0,36193 | -0,05206 | 18,3 |
| 30 | 4-Cl-С6Н4 | СН2СН=СН2 | CH3 | 29,0 | ±3,7 | 208,81 | -0,32843 | -0,04132 | 27,9 |
| r | -0,2180 | 0,110015 | -0,59736 | ||||||
| * - соединения, на которые получены авторские свидетельства или патенты. | |||||||||
| ** S расчет для всех соединений =±3,69 | |||||||||
На основе полученных данных составлены многопараметрические уравнения зависимости ААрасч. от квантово-химических параметров. Установлено, что уравнение зависимости ААрасч. от параметров: термальная энергия, заряды на атомах кислорода карбонильной и азота амидной групп общего фрагмента имеют наибольший коэффициент корреляции (r) и наименьшее стандартное отклонение (S).
Уравнение 3:
ААрасч.=0,09·ETEPM-486,77·qN+540,26·qO+166,39(r=0,90, s=±3,69)
Пример 3. Уравнение 3 апробировано для теоретического расчета анальгетического действия на примерах соединений 31 и 32 из данного ряда (таб.6). Вначале, были проведены расчеты квантовохимческих параметров и на их основе была рассчитана анальгетическая активность ААрасч., а затем результаты расчетов были подтверждены экспериментально на лабораторных животных и найдена ААэксп.
| Таблица 6 | |||||||||
| № | R | R1 | R2 | АА расчет, сек.** | ETEPM | qO | qN | ААэксп, сек | S, эксп |
| 31 | 3-CH3-С6Н4 | СН2СН=CCH3Cl | CH3 | 23,8±3,69 | 245,59 | -0,35649 | -0,0573 | 22,0 | ±3,5 |
| 32 | C6H5 | СН2СН=CCH3Cl | CH3 | 18,6±3,69 | 226,78 | -0,3394 | -0,03123 | 15,2 | ±3,9 |
Теоретически найденный уровнь ААрасч. для соединения 31 составляет 23,8 сек. Интервал уровня ААэксп. установленный на лабораторных животных составляет 18,5-25,5(22,0±3,5) сек. Для соединения 32 - теоретически найденный уровень ААрасч. - 18,6 сек, а установленный экспериментально на лабораторных животных интервал ААэксп. - 11,3-19,1(15,2±3,9) сек. Рассчитанные значения ААрасч. с помощью многопараметрического уравнения входят в интервал ААэксп, найденный экспериментально. Таким образом, по уравнению 3 осуществляется прогноз уровня анальгетического действия в ряду ариламидов N-ацил-N-алкенил(алкил) ан-траниловых кислот.
Амиды и гидразиды NH-ацил (галген)антраниловых кислот
Для десяти соединений из ряда амидов и гидразидов NH-ацил антраниловых кислот была определена ААэксп. на лабораторных животных и рассчитаны квантовохимические параметры молекул (таб.7). Разброс уровня ААэксп. находится в интервале от 18,0 до 31,6 сек, а стандартное отклонение лежит в пределах 1,7-6,5. Для составления многопараметрических уравнений были выбраны характеристики, имеющие наибольший коэффициент корреляции с анальгетической активностью.
| Таблица 7 | |||||||||
| Амиды и гидразиды NH-ацил(галоген)антраниловых кислот | |||||||||
| № | R | R1 | х | АА эксп, сек | S, эксп | ETEPM | qO | qN | АА расчет, сек.** |
| 33* | СН2СН=СН2 | CONHCH2CH=CH2 | Н | 31,6 | ±4,6 | 200,12 | -0,363844 | 0,547103 | 32,2 |
| 34 | СН2СН=СН2 | Ad | Н | 27,0 | ±2,7 | 284,87 | -0,425763 | -0,077181 | 28,2 |
| 35 | CH2CH2OH | CONHCH2CH2OH | Н | 26,0 | ±3,5 | 199,69 | -0,401609 | 0,03707 | 23,8 |
| 36 | CH2CH=CH2 | СООН | Н | 24,4 | ±5,2 | 153,49 | -0,359317 | 0,046409 | 20,0 |
| 37 | (CH2)2N(C2H5)2 | CONHCH2CH=CH2 | Н | 31,3 | ±6,5 | 280,26 | -0,384262 | 0,035945 | 29,2 |
| 38 | СН2СН=СН2 | CF3 | Н | 18,0 | ±4,5 | 147,81 | -0,414971 | -0,028159 | 19,1 |
| 39 | CH2CH=CH2 | СООС2Н5 | Н | 24,0 | ±2,1 | 189,06 | -0,389574 | 0,13919 | 24,6 |
| 40 | СН2С(CH3)3 | CONHCH2CH=CH2 | Н | 27,0 | ±2,8 | 251,88 | -0,406612 | 0,035827 | 27,5 |
| 41 | NH2 | CONHCH2CH=CH2 | Н | 18,0 | ±4,1 | 171,62 | -0,37463 | 0,038243 | 21,4 |
| 42 | C6H11 | CH3 | 3,5-Br2 | 19,6 | ±1,7 | 204,83 | -0,311421 | -0,04608 | 21,3 |
| r | 0,636 | -0,17773 | 0,511627 | ||||||
| * - соединения, на которые получены авторские свидетельства или патенты. | |||||||||
| ** S расчет для всех соединений =±2,79 | |||||||||
На основе полученных данных составлены многопараметрические уравнения зависимости ААрасч. от квантово-химических параметров. Установлено, что уравнение зависимости ААрасч. от параметров: термальная энергия, заряды на атомах кислорода карбонильной и азота амидной групп общего фрагмента имеют наибольший коэффициент корреляции (r) и наименьшее стандартное отклонение (S).
Уравнение 4:
ААрасч=0,07·ETEPM+17,69·qN-15,25·qO+2,81(r=0,89, s=±2,79)
Пример 4. Уравнение 4 апробировано для теоретического расчета анальгетического действия на примерах соединений 43 и 44 из данного ряда (таб.8). Вначале были проведены расчеты квантовохимческих параметров и на их основе была рассчитана анальгетическая активность ААрасч., а затем результаты расчетов были подтверждены экспериментально на лабораторных животных и найдена ААэксп.
| Таблица 8 | |||||||||
| № | R | R1 | X | AA расчет, сек. ** | ETEPM | qO | qN | ААэксп, сек | S, эксп |
| 43 | CH2CH=CH2 | 4-CH3-C6H4 | I | 24,5±2,79 | 207,91 | -0,422448 | 0,031742 | 23,2 | ±1,4 |
| 44 | NH2 | CH3 | 3,5-Br2 | 16,1±2,79 | 122,09 | -0,353211 | -0,042399 | 16,4 | ±2,4 |
Теоретически найденный уровень ААрасч. для соединения 43 составляет 24,5 сек. Интервал уровня ААэксп. установленный на лабораторных животных, составляет 21,8-24,6(23,2±1,4) сек. Для соединения 44 - теоретически найденный уровень ААрасч. - 16,1 сек, а установленный на лабораторных животных интервал ААэксп.- 14,0-18,8 (16,4±2,4) сек. Рассчитанные значения ААрасч. с помощью многопараметрического уравнения входят в интервал ААэксп., найденный экспериментально. Таким образом, по уравнению 4 проводится прогноз уровня ААрасч. в рядах амидов и гидра-зидов N-ацил(галоген)антраниловых кислот.
| Таблица 9 | ||||
| Корреляционные уравнения связи АА с квантовохимическими параметрами | ||||
| № ряда | Структурная формула | Уравнения | r | S |
| 1 | NH-замещенные антраниловые кислоты | ААрасч.=-0,231·Eterm-823,77·qC-829,62·qO+117,94 | 0,96 | 1,66 |
| 2 | Ариламиды NH-замещенных антраниловых кислот | ААрасч.=116,59·EHF+547,41·qC+257,89·qN-153,99 | 0,90 | 3,11 |
| 3 | Ариламиды N-ацил N-замещенных антраниловых кислот | ААрасч.=0,09·Eterm-486,77·qN+540,26·qO+166,39 | 0,90 | 3,69 |
| 4 | Амиды и гидразиды NH-ацил(галоген)антраниловых кислот | ААрасч.=0,07·Eterm+17,69·qN-15,25·qO+2,81 | 0,89 | 2,79 |
Предлагаемый способ экономически выгоден и прост, так как позволяет по структурной формуле рассчитать с достаточно высокой достоверностью (коэффициент корреляции от 89% до 96%) уровень АА с учетом разброса (s=1,66-3,69), который обычно наблюдается при исследованиях АА на лабораторных животных.
Claims (1)
- Способ отбора анальгетических средств, отличающийся тем, что позволяет осуществлять поиск биологически активных веществ с анальгетическим действием в рядах NH-замещенных антраниловых кислот (1), ариламидов NH-замещенных антраниловых кислот (2), ариламидов N-ацил-N-алкенил(алкил)антраниловых кислот (3), амидов и гидразидов NH-ацил(галоген)антраниловых кислот (4), имеющих общий фрагмент: карбонил, фенильный радикал и вторичная или третичная аминогруппы, у которых определяют параметры электронной структуры молекул соединений и выбирают дескрипторы: энергия Хартри-Фока (ЕHF), полная тепловая энергия (Eterm), заряды на атомах азота (qN), углерода (qC) и кислорода (qО), затем с помощью трехпараметровых уравнений следующих видов:
1 ряд - AApacч.=-0,231·Eterm-823,77·qC-829,62·qO+117,94 (r=0,96; s=±1,66)
2 ряд - ААрасч.=116,59·EHF+547,41·qC+257,89·qN-153,99 (r=0,90; s=±3,11)
3 ряд AApacч.=0,09·Eterm-486,77·qN+540,26·qO+166,39 (r=0,90; s=±3,69)
4 ряд ААрасч.=0,07·Еtеrm+17,69·qN-15,25·qO+2,81 (r=0,89; s=±2,79),
рассчитывают анальгетическую активность (ААрасч.) и отбирают соединения, у которых теоретически рассчитанная АА равна или превосходит таковую препарата сравнения, выбранные соединения синтезируют и подтверждают расчетные данные экспериментально на лабораторных животных (ААэксп.).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011126705/15A RU2504771C2 (ru) | 2011-06-29 | 2011-06-29 | Способ отбора анальгетических средств |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011126705/15A RU2504771C2 (ru) | 2011-06-29 | 2011-06-29 | Способ отбора анальгетических средств |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011126705A RU2011126705A (ru) | 2013-01-10 |
| RU2504771C2 true RU2504771C2 (ru) | 2014-01-20 |
Family
ID=48795181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011126705/15A RU2504771C2 (ru) | 2011-06-29 | 2011-06-29 | Способ отбора анальгетических средств |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2504771C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2706366C2 (ru) * | 2017-11-01 | 2019-11-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России) | Способ отбора противовоспалительных средств с использованием рассчитанных энергий взаимодействия с ферментами циклооксигеназ 1 и 2 |
| RU2717247C2 (ru) * | 2017-11-01 | 2020-03-19 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА) | Способ отбора противовоспалительных средств в ряду производных антраниловой кислоты с использованием расчетных констант липофильности и ионизации |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0637633A2 (en) * | 1993-08-06 | 1995-02-08 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co. Ltd. | Method of determining activity of tested substance |
| RU2043621C1 (ru) * | 1992-09-10 | 1995-09-10 | Пермский государственный университет им.А.М.Горького | Способ отбора противовоспалительных средств |
| RU2140081C1 (ru) * | 1992-06-30 | 1999-10-20 | Ольга Федоровна Сенюк | Способ отбора лекарственных препаратов для коррекции нарушений иммунного статуса при опухолевой болезни |
| RU2242754C1 (ru) * | 2003-05-20 | 2004-12-20 | Пермская государственная фармацевтическая академия | Способ отбора противовоспалительных средств |
-
2011
- 2011-06-29 RU RU2011126705/15A patent/RU2504771C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2140081C1 (ru) * | 1992-06-30 | 1999-10-20 | Ольга Федоровна Сенюк | Способ отбора лекарственных препаратов для коррекции нарушений иммунного статуса при опухолевой болезни |
| RU2043621C1 (ru) * | 1992-09-10 | 1995-09-10 | Пермский государственный университет им.А.М.Горького | Способ отбора противовоспалительных средств |
| EP0637633A2 (en) * | 1993-08-06 | 1995-02-08 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co. Ltd. | Method of determining activity of tested substance |
| RU2242754C1 (ru) * | 2003-05-20 | 2004-12-20 | Пермская государственная фармацевтическая академия | Способ отбора противовоспалительных средств |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2706366C2 (ru) * | 2017-11-01 | 2019-11-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ПГФА Минздрава России) | Способ отбора противовоспалительных средств с использованием рассчитанных энергий взаимодействия с ферментами циклооксигеназ 1 и 2 |
| RU2717247C2 (ru) * | 2017-11-01 | 2020-03-19 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА) | Способ отбора противовоспалительных средств в ряду производных антраниловой кислоты с использованием расчетных констант липофильности и ионизации |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011126705A (ru) | 2013-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Judd et al. | Discovery and SAR of methylated tetrahydropyranyl derivatives as inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase (ICMT) | |
| Deng et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of 7-alkoxy-triazolo-[3, 4-b] benzo [d] thiazoles | |
| Birkholz et al. | Systematic study of the glutathione reactivity of N-phenylacrylamides: 2. Effects of acrylamide substitution | |
| Tripathi et al. | Design, synthesis and anticonvulsant evaluation of novel N-(4-substituted phenyl)-2-[4-(substituted) benzylidene]-hydrazinecarbothio amides | |
| Yogeeswari et al. | Synthesis of aryl semicarbazones as potential anticonvulsant agents | |
| Keck et al. | Dopamine D4 receptor-selective compounds reveal structure–activity relationships that engender agonist efficacy | |
| RU2504771C2 (ru) | Способ отбора анальгетических средств | |
| Martins et al. | Enhancing adamantylamine solubility through salt formation: novel products studied by X-ray diffraction and solid-state NMR | |
| KR20150058480A (ko) | 아그레카나제 억제제 | |
| EP4055018A1 (en) | Phosphonium ion channel blockers and methods for use | |
| Hong et al. | Cocrystals of lenvatinib with sulfamerazine and salicylic acid: Crystal structure, equilibrium solubility, stability study, and anti-hepatoma activity | |
| Raveesha et al. | Synthesis, molecular docking, antimicrobial, antioxidant and anticonvulsant assessment of novel S and C-linker thiazole derivatives | |
| Varghese et al. | Polyaminohydroxamic acids and polyaminobenzamides as isoform selective histone deacetylase inhibitors | |
| Malhotra et al. | Synthesis, characterization and pharmacological evaluation of (E)-N′-(substituted-benzylidene) isonicotinohydrazide derivatives as potent anticonvulsant agents | |
| Seth et al. | Design, synthesis, evaluation and computational studies of nipecotic acid-acetonaphthone hybrids as potential antiepileptic agents | |
| King et al. | Defining the structural parameters that confer anticonvulsant activity by the site-by-site modification of (R)-N′-benzyl 2-amino-3-methylbutanamide | |
| Jain et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of novel arginine analogs as potential inhibitors of acetylcholine‐induced relaxation in rat thoracic aortic rings | |
| RU2661616C2 (ru) | БИС(µ-ТАРТРАТО)ДИ(µ-ГИДРОКСО)ГЕРМАНАТ(IV) ТРИЭТАНОЛАММОНИЯ, УВЕЛИЧИВАЮЩИЙ СТАТИЧЕСКУЮ И ДИНАМИЧЕСКУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ | |
| Rapacz et al. | Design, synthesis and anticonvulsant-analgesic activity of new N-[(phenoxy) alkyl]-and N-[(phenoxy) ethoxyethyl] aminoalkanols | |
| Yogeeswari et al. | Synthesis of N4-(2, 4-dimethylphenyl) semicarbazones as 4-aminobutyrate aminotransferase inhibitors | |
| Drayβ et al. | Systematic study of the structures of potassiated tertiary amino acids: salt bridge structures dominate | |
| SE442201B (sv) | 2-/3-/4-(3-kloro-4-fluoro-fenyl-1-piperazinyl/arpayl/-1,2,4-triazolo/4,3-a/pyridin-3(2h)-on, forfarande for framstellning derav och komposition derav | |
| Amir et al. | Imidazole Incorporated Semicarbazone Derivatives as a New class of anticonvulsants: design, synthesis and in-vivo screening | |
| Kohli | Hydrogen bonding abilities of hydroxamic acid and its isosteres | |
| RU2717247C2 (ru) | Способ отбора противовоспалительных средств в ряду производных антраниловой кислоты с использованием расчетных констант липофильности и ионизации |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140630 |