RU2500407C2

RU2500407C2 - Diuretic agent

Info

Publication number: RU2500407C2
Application number: RU2012105999/15A
Authority: RU
Inventors: Иван Владимирович Смирнов; Валерий Михайлович Брюханов; Александр Александрович Бондарев; Яков Федорович Зверев; Алексей Алексеевич Иванов; Павел Сергеевич Постников; Виктор Дмитриевич Филимонов; Владимир Васильевич Удут
Priority date: 2012-02-20
Filing date: 2012-02-20
Publication date: 2013-12-10
Also published as: RU2012105999A

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to pharmacology, namely to using "П"-methyl-phenyl-O-D-glucopyranoside as an agent possessing high diuretic and low saluretic activity.

EFFECT: preparing the diuretic drug possessing high diuretic and low saluretic activity.

1 tbl, 1 ex

Description

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы акваретиков и может быть использовано для лечения нефритов, пиелонефротов, циститов, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество усиливает выделение организмом воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.The invention relates to pharmacology, in particular to a medicinal product having the diuretic effect of a group of watercolors and can be used to treat nephritis, pyelonephrotic, cystitis, hypertension, symptomatic hypertension, diseases accompanied by the development of edematous syndrome, since this substance enhances the secretion of water by the body, thereby contributing to the reduction of edema.

В настоящее время особенно остро существует потребность в разработке мочегонных средств, обладающих высокой диуретической активностью и при этом низкой токсичностью. Особый интерес представляет создание лекарственного средства, которое имеет диуретическую и не влияет на выделение почками ионов натрия, калия, магния.Currently, there is a particularly acute need for the development of diuretics with high diuretic activity and low toxicity. Of particular interest is the creation of a drug that is diuretic and does not affect the excretion of sodium, potassium, and magnesium ions by the kidneys.

Известно средство, обладающее мочегонным действием, а именно этакриновая кислота, которую используют в качестве селективного антагониста натрий-калий-хлортранспортера (NKCC).A diuretic agent is known, namely ethacrylic acid, which is used as a selective sodium-potassium chlorotransporter antagonist (NKCC).

Недостатком этакриновой кислоты является высокая токсичность, а также отсутствие диуретического действия у животных, например, у крыс. (Брюханов В.М., Зверев Я.Ф. Побочные эффекты современных диуретиков: Метаболические и токсико-аллергические аспекты - Новосибирск.: ЦЭРИС, 2003. - 224 с.).The disadvantage of ethacrylic acid is its high toxicity, as well as the lack of diuretic action in animals, for example, in rats. (Brukhanov V.M., Zverev Y.F. Side effects of modern diuretics: Metabolic and toxic-allergic aspects - Novosibirsk .: CERIS, 2003. - 224 p.).

Наиболее близким по достигаемому результату является средство, обладающее мочегонным действием, а именно фуросемид.The closest to the achieved result is a drug with a diuretic effect, namely furosemide.

Недостатком фуросемида в первую очередь является салуретическая активность. Как и все петлевые диуретики, фуросемид угнетает реабсорбцию в почечных канальцах натрия, калия и хлоридов. Помимо этого фуросемид вызывает такие метаболические нарушения как гипокалиэмия, гипохлорэмический алкалоз, гипергликэмия, гиперурикэмия (Зверев Я.Ф., Брюханов В.М. Фармакология и клиническое использование экстраренального действия диуретиков. - М.: Медицинская книга, 2000. - 256 с.).The disadvantage of furosemide is primarily saluretic activity. Like all loop diuretics, furosemide inhibits reabsorption in the renal tubules of sodium, potassium, and chloride. In addition, furosemide causes metabolic disorders such as hypokalemia, hypochloremic alkalosis, hyperglycemia, hyperuricemia (Zverev Y. F., Bruchanov V.M. Pharmacology and clinical use of the extrarenal action of diuretics. - M .: Medical book, 2000. - 256 p.) .

Техническим результатом заявляемого средства является расширение арсенала средств, обладающих мочегонной активностью синтетического происхождения.The technical result of the proposed drug is to expand the arsenal of drugs with diuretic activity of synthetic origin.

Технический результат достигается тем, что применяют 2-нафтил-О-D-глюкопиранозида в качестве средства, обладающего мочегонным действием.The technical result is achieved by the use of 2-naphthyl-O-D-glucopyranoside as a means having a diuretic effect.

Описание изобретенияDescription of the invention

Заявляемое средство представляет собой 2-нафтил-O-D-глюкопиранозид, следующей формулы:The inventive tool is a 2-naphthyl-O-D-glucopyranoside, of the following formula:

Гликозид получен с помощью ацетобромглюкозы в водном ацетоне. Структуру доказывали методом ЯМР. Ацильную защиту снимали метилатом натрия. Препаративный выход: 10,3%.Glycoside obtained with acetobromoglucose in aqueous acetone. The structure was proved by NMR. The acyl protection was removed with sodium methylate. Preparative yield: 10.3%.

Заявляемое средство получают следующим образом: К 0,0012 моль (20% избыток по отношению к 2-нафтолу) ацетобромглюкозы, растворенной в 5 мл ацетона. Затем добавляют 0,001 моль 2-нафтола и эквимолярное количество 1.1 н. NaOH. Оставляют реакционную массу на 24 часа при комнатной температуре. Затем отгоняют ацетон под вакуумом. Проводят экстракцию CHCl₃ (3×20 мл), промывают 20 мл 1,1н щелочи. Хлороформный раствор сушат над хлоридом кальция. После чего хлороформ отгоняют. Маслообразный остаток кристаллизуют из этилового спирта. Кристаллы 2-нафтил2,3,4,6-тетра-О-β-ацетил-D-глюкопиранозида отфильтровывают.The inventive tool is prepared as follows: To 0.0012 mol (20% excess with respect to 2-naphthol) of acetobromoglucose dissolved in 5 ml of acetone. Then add 0.001 mol of 2-naphthol and an equimolar amount of 1.1 N. NaOH. Leave the reaction mass for 24 hours at room temperature. Then acetone is distilled off under vacuum. Extraction is carried out with CHCl ₃ (3 × 20 ml), washed with 20 ml of 1.1 N alkali. The chloroform solution is dried over calcium chloride. After which chloroform is distilled off. The oily residue is crystallized from ethyl alcohol. Crystals of 2-naphthyl 2,3,4,6-tetra-O-β-acetyl-D-glucopyranoside are filtered off.

К суспензии, содержащей 2 г 2-нафтил2,3,4,6-тетра-O-β-ацетил-D-глюкопиранозида в 5 мл абсолютного метанола, добавляют 0,5 мл 2н. раствора метилата натрия, смесь взбалтывают до полного растворения осадка, затем оставляют при 5° на 18 ч. Через 15-20 мин наблюдается выделение. Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают из метанола. Выход: 7,6%.To a suspension containing 2 g of 2-naphthyl 2,3,4,6-tetra-O-β-acetyl-D-glucopyranoside in 5 ml of absolute methanol was added 0.5 ml of 2N. sodium methylate solution, the mixture is shaken until the precipitate is completely dissolved, then left at 5 ° for 18 hours. After 15-20 minutes, precipitation is observed. The solvent is distilled off, the residue is recrystallized from methanol. Yield: 7.6%.

ЯМР-спектры заявляемого средства:NMR spectra of the claimed funds:

Спектр ЯМР ¹H (DMSO), δ, м.д,: 3.31-3.52 (6Н, м, H-2′ H-3′, H-4′, H-5′, H-6′a, Н-6′b); 5.01 (1Н, м, H-1′); 7.24 (1Н, дд, H-2, J=9.0, 2.1 Гц); 7.42 (1Н, т, H-6, J=7.5 Гц); 7.43 (2Н, м, H-2, H-7), 7.77 (3H, м, H-3, H-5, H-8). ¹ H NMR spectrum (DMSO), δ, ppm: 3.31-3.52 (6Н, m, H-2 ′ H-3 ′, H-4 ′, H-5 ′, H-6′a, H- 6′b); 5.01 (1H, m, H-1 ′); 7.24 (1H, dd, H-2, J = 9.0, 2.1 Hz); 7.42 (1H, t, H-6, J = 7.5 Hz); 7.43 (2H, m, H-2, H-7), 7.77 (3H, m, H-3, H-5, H-8).

Спектр ЯМР ¹³C, (DMSO), δ, м.д.: 61.7 (CH₂, С6′); 69.7 (CH, C-4′); 73.3 (СН, C-2′); 76.7 (СН, C-3′′); 77.1 (СН, C-5′); 100.5 (СН, C-1′); 110.4 (СН, C-10); 118.8 (СН, C-2); 124.1 (СН, C-6); 127.0(СН, C-7); 127.6 (2×СН, C-5, C-8); 129.1(СН, C-3); 129.2(СН, C-4); 134.0 (СН, C-9); 155.2 (C, C-1). ¹³ C NMR Spectrum, (DMSO), δ, ppm: 61.7 (CH ₂ , C6 ′); 69.7 (CH, C-4 ′); 73.3 (CH, C-2 ′); 76.7 (CH, C-3 ′ ′); 77.1 (CH, C-5 ′); 100.5 (CH, C-1 ′); 110.4 (CH, C-10); 118.8 (CH, C-2); 124.1 (CH, C-6); 127.0 (CH, C-7); 127.6 (2 × CH, C-5, C-8); 129.1 (CH, C-3); 129.2 (CH, C-4); 134.0 (CH, C-9); 155.2 (C, C-1).

Спектры ЯМР ¹H, ¹³C записывали на Фурье-спектрометре Brucker Avante-300 (300 МГц) фирмы Bruker (Германия) внутренний стандарт - ГМДС, в качестве растворителя использовали дейтерированный ацетон. Температуры плавления определяли на микронагревательном столике Boetius фирмы Boetius (Германия). ¹ H, ¹³ C NMR spectra were recorded on a Brucker Avante-300 Fourier spectrometer (300 MHz) from Bruker (Germany), the internal standard was HMDS, and deuterated acetone was used as a solvent. Melting points were determined on a Boetius microheating table from Boetius (Germany).

Полученное средство характеризуется следующими свойствами: белые кристаллы. Растворим в воде, спирте, хлороформе.The resulting product is characterized by the following properties: white crystals. Soluble in water, alcohol, chloroform.

Фармакологическое действие заявляемого средства проверяли путем биологических исследований. Активность средства оценивали на 12 лабораторных крысах-самках массой 200-220 грамм. В начале эксперимента были определены исходные показатели диуреза, а также содержание натрия и калия в моче подопытных животных. Концентрацию ионов в моче определяли методом пламенной фотометрии на анализаторе ФПА-2-01 (Россия). Исследуемые вещества вводили крысам внутрижелудочно в течение семи дней в дозе 54 мкМоль/кг. Ежесуточно у экспериментальных животных измеряли объем выделенной мочи. РезультатыThe pharmacological effect of the claimed drug was checked by biological studies. The activity of the agent was evaluated on 12 laboratory female rats weighing 200-220 grams. At the beginning of the experiment, baseline diuresis parameters were determined, as well as the sodium and potassium content in the urine of experimental animals. The concentration of ions in the urine was determined by flame photometry using an FPA-2-01 analyzer (Russia). The test substances were administered to rats intragastrically for seven days at a dose of 54 μmol / kg. The volume of urine excreted was measured daily in experimental animals. results

экспериментальных исследований обрабатывали статистическим методом с использованием критерия Манна-Уитни. Разница сравниваемых средних считалась достоверной, если показатель достоверности (Р) был меньше 0,05.experimental studies were processed statistically using the Mann-Whitney test. The difference of the compared means was considered reliable if the confidence indicator (P) was less than 0.05.

В таблице представлена сравнительная характеристика диуретической активности 2-нафтил-O-D-глюкопиранозида. Диуретическая активность 2-нафтил-O-D-глюкопиранозида в дозе 54 мкМоль/кг.The table provides a comparative description of the diuretic activity of 2-naphthyl-O-D-glucopyranoside. Diuretic activity of 2-naphthyl-O-D-glucopyranoside at a dose of 54 μmol / kg.

Как видно из таблицы 1, введение соединения по изобретению увеличивало суточный диурез 2,5 и более раз, по сравнению с контролем. Экскреция ионов натрия и калия не изменялась.As can be seen from table 1, the introduction of the compounds according to the invention increased daily diuresis 2.5 or more times, compared with the control. Excretion of sodium and potassium ions did not change.

Таким образом, заявляемое средство обладает выраженной диуретической активностью и применимо для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, нефритов, циррозов печени с явлениями портальной гипертензии, гипертонической болезни, симптоматических гипертензий, глаукомы и других заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома.Thus, the claimed agent has a pronounced diuretic activity and is applicable for the treatment of congestion in the large and small circle of blood circulation caused by heart failure, nephritis, cirrhosis with symptoms of portal hypertension, hypertension, symptomatic hypertension, glaucoma and other diseases accompanied by the development of edema syndrome .

Таблица 1.Table 1. Средство, обладающее мочегонным действиемDiuretic День введения исследуемого веществаTest substance administration day Показатели функции почекKidney Function Суточный диурезDaily diuresis Экскреция натрияSodium excretion Экскреция калияPotassium excretion КонтрольThe control 4,00±0,454.00 ± 0.45 5,38±0,785.38 ± 0.78 300,43±41,60300.43 ± 41.60 1 день1 day 10,34±1,9* Р<0,0110.34 ± 1.9 * P <0.01 6,29±1,356.29 ± 1.35 246,83±21,58246.83 ± 21.58 2 день2 day 9,21±2,77* Р<0,059.21 ± 2.77 * P <0.05 -- -- 3 день3 day 12,5±2,5* Р<0,0112.5 ± 2.5 * P <0.01 8,67±2,898.67 ± 2.89 384,90±50,13384.90 ± 50.13 4 день4 day 13,24±2,72* Р<0,0113.24 ± 2.72 * P <0.01 -- -- 5 день5 day 12,56±2,16* Р<0,0112.56 ± 2.16 * P <0.01 6,49±1,446.49 ± 1.44 279,20±31,00279.20 ± 31.00 6 день6 day 12,58±2,46* Р<0,0112.58 ± 2.46 * P <0.01 -- -- 7 день7 day 13,2±2,35* Р<0,0113.2 ± 2.35 * P <0.01 9,8±3,009.8 ± 3.00 350,80±32,70350.80 ± 32.70 Примечание. Звездочка - различие достоверно по сравнению с контролем.Note. Asterisk - the difference is significant compared with the control.

Claims

The use of 2-naphthyl-O-D-glucopyranoside of the formula:

as a diuretic.