RU2500387C1 - Pharmaceutical composition containing vitamin d analogue and mixed co-solvent and surfactant - Google Patents
Pharmaceutical composition containing vitamin d analogue and mixed co-solvent and surfactant Download PDFInfo
- Publication number
- RU2500387C1 RU2500387C1 RU2012130402/15A RU2012130402A RU2500387C1 RU 2500387 C1 RU2500387 C1 RU 2500387C1 RU 2012130402/15 A RU2012130402/15 A RU 2012130402/15A RU 2012130402 A RU2012130402 A RU 2012130402A RU 2500387 C1 RU2500387 C1 RU 2500387C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mass
- calcipotriol
- composition according
- composition
- glyceride
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/08—Antiseborrheics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к местной фармацевтической композиции для нанесения на кожу, содержащей фармацевтически активный агент, поверхностно-активное вещество, сорастворитель и водную фазу.The invention relates to a topical pharmaceutical composition for application to the skin containing a pharmaceutically active agent, a surfactant, a co-solvent and an aqueous phase.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION
Псориаз представляет собой хроническое воспалительное кожное заболевание, которое проявляется в виде эритематозных, сухих, шелушащихся бляшек, возникающих в результате гиперкератоза. Бляшки чаще всего обнаруживаются на локтях, коленях и волосистой коже головы, хотя более распространенные поражения могут появляться на других частях тела, в частности пояснично-крестцовой области. Самое распространенное лечение псориаза от легкой до умеренной степени тяжести включает местное нанесение композиции, содержащей кортикостероид в качестве активного ингредиента. Кортикостероиды, хотя и являются эффективными, имеют недостаток ввиду ряда вызываемых ими побочных эффектов, таких как атрофия кожи, полосы, подобные угревым высыпаниям, дерматит околоротовой области, избыточный рост кожных грибков и бактерий, гипопигментация пигментированной кожи и розовые угри.Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease that manifests itself in the form of erythematous, dry, flaky plaques resulting from hyperkeratosis. Plaques are most often found on the elbows, knees and scalp, although more common lesions may appear on other parts of the body, in particular the lumbosacral region. The most common treatment for mild to moderate psoriasis involves topical application of a composition containing a corticosteroid as an active ingredient. Corticosteroids, although effective, have a drawback due to a number of side effects they cause, such as skin atrophy, acne-like streaks, near-mouth dermatitis, excessive growth of cutaneous fungi and bacteria, pigmented skin hypopigmentation, and rosacea.
Однако в течение многих лет предпочтительное нестероидное лечение псориаза состояло из местного лечения соединением-аналогом витамина D, кальципотриолом, включенным в состав мазевой композиции (продаваемой в виде мази Daivonex® или Dovonex® компанией LEO Pharma), в которой кальципотриол присутствует в растворе или кремовой композиции (продаваемой в виде крема Daivonex® или Dovonex компанией LEO Pharma). Растворитель в мазевой композиции представляет собой пропиленгликоль, который имеет преимущество усиления проникновения активного ингредиента в кожу, приводящего к повышенной эффективности, но который, как известно, также действует в качестве раздражающего кожу агента. Так, сообщалось, что включение пропиленгликоля в местные композиции часто вызывало развитие у пациентов контактного дерматита (в одном исследовании сообщалось о ряде реакций на пропиленгликоль в виде раздражения, частота которых достигала 12,5%, см. M. Hannuksela et al., Contact Dermatitis 1, 1975, pp.112-116), и число реакций в виде раздражения увеличивается, когда пропиленгликоль используется в высоких концентрациях (см. обзор J. Catanzaro and J. Graham Smith, J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991, pp.90-95). Вследствие улучшенного проникновения кальципотриола в кожу, наряду с другими причинами в результате присутствия пропиленгликоля, было обнаружено, что мазь Daivonex®, более эффективная при лечении псориатических поражений, чем крем Daivonex®, но также вызывала раздражение кожи у значительной части пациентов с псориазом.However, for many years, the preferred non-steroidal treatment of psoriasis consisted of topical treatment with a vitamin D analog compound, calcipotriol, included in the ointment composition (sold as Daivonex ® or Dovonex ® ointment by LEO Pharma), in which calcipotriol is present in the solution or cream composition (sold as Daivonex ® or Dovonex Cream by LEO Pharma). The solvent in the ointment composition is propylene glycol, which has the advantage of enhancing the penetration of the active ingredient into the skin, resulting in increased effectiveness, but which is also known to act as an irritant to the skin. Thus, it was reported that the inclusion of propylene glycol in local compositions often caused contact dermatitis in patients (in one study, a number of reactions to propylene glycol in the form of irritation, the frequency of which reached 12.5%, see M. Hannuksela et al., Contact Dermatitis 1, 1975, pp. 112-116), and the number of reactions in the form of irritation increases when propylene glycol is used in high concentrations (see review by J. Catanzaro and J. Graham Smith, J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991, pp.90-95). Due to the improved penetration of calcipotriol into the skin, among other reasons due to the presence of propylene glycol, it was found that Daivonex® ointment, more effective in treating psoriatic lesions than Daivonex ® cream, but also caused skin irritation in a significant part of patients with psoriasis.
Поэтому задача изобретения состоит в предоставлении местной композиции, содержащей производное или аналог витамина D в качестве активного ингредиента, которая имеет свойства проникновения через кожу и биологическую активность, сравнимые со свойствами мази Daivonex®, но которая не содержит пропиленгликоль в качестве растворителя.Therefore, the object of the invention is to provide a topical composition containing a derivative or analogue of vitamin D as an active ingredient that has skin penetration and biological activity comparable to Daivonex ® ointment, but which does not contain propylene glycol as a solvent.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
Кожа человека, в частности наружный слой, роговой слой, обеспечивает эффективный барьер против проникновения микробных патогенов и токсичных химических веществ. Хотя данное свойство кожи в целом благоприятно, оно осложняет введение фармацевтических средств через дерму тем, что большое количество, если не бóльшая часть активного ингредиента, нанесенного на кожу пациента, страдающего кожным заболеванием, может не проникнуть в жизнеспособные слои кожи, где он проявляет свою активность. Для обеспечения адекватного проникновения активного ингредиента в дерму и эпидермис в целом предпочтительно включение активного ингредиента в растворенном состоянии, обычно в присутствии растворителя в форме спирта, например этанола, или диола, например пропиленгликоля. Пропиленгликоль является хорошо известным усилителем проникновения, т.е. веществом, которое способно проникать через роговой слой и «увлекать с собой» низкомолекулярные компоненты, такие как терапевтически активные компоненты, в носителе в эпидермис. Пропиленгликоль сам по себе может вызвать значительное раздражение кожи, и он способен также «увлекать с собой» низкомолекулярные и потенциально раздражающие компоненты носителя в эпидермис, что приводит к общему раздражающему воздействию обычных нсителей, включая пропиленгликоль. По этой причине присутствие пропиленгликоля в качестве растворителя в композициях, предназначенных для лечения воспалительных заболеваний кожи, может обострить воспалительную реакцию.Human skin, in particular the outer layer, the stratum corneum, provides an effective barrier against the penetration of microbial pathogens and toxic chemicals. Although this property of the skin is generally favorable, it complicates the administration of pharmaceuticals through the dermis in that a large amount, if not most of the active ingredient applied to the skin of a patient suffering from a skin disease, may not penetrate into the viable layers of the skin where it is active . To ensure adequate penetration of the active ingredient into the dermis and epidermis as a whole, it is preferable to include the active ingredient in a dissolved state, usually in the presence of a solvent in the form of an alcohol, for example ethanol, or a diol, for example propylene glycol. Propylene glycol is a well-known penetration enhancer, i.e. a substance that is able to penetrate through the stratum corneum and “entrain” low molecular weight components, such as therapeutically active components, in the carrier into the epidermis. Propylene glycol alone can cause significant skin irritation, and it is also able to “carry along” the low molecular weight and potentially irritating components of the carrier into the epidermis, which leads to the general irritating effect of common carriers, including propylene glycol. For this reason, the presence of propylene glycol as a solvent in compositions intended for the treatment of inflammatory skin diseases can exacerbate the inflammatory response.
Цель исследований, которые привели к настоящему изобретению, состояла в идентификации комбинации растворителей, которая более эффективна для растворения слаборастворимого соединения, такого как аналог витамина D, чем низкомолекулярные спирты или диолы при их изолированном использовании в качестве сорастворителей в смеси с водной фазой, и которая, дополнительно содержит значительно меньшее количество сорастворителя в виде низкомолекулярного спирта. Неожиданно было обнаружено, что смешивание определенных поверхностно-активных веществ с определенными низшими алканолами обеспечивает получение смесей с исключительно высокой способностью солюбилизации. Полученная композиция, где отдельные компоненты растворителя действуют синергично, приводит к удовлетворительному проникновению производного витамина D или его аналога в жизнеспособные слои кожи при более низкой концентрации сорастворителя, чем когда спирт или диол используется отдельно в качестве сорастворителя. Дополнительно композиции по изобретению проявляют сравнимую или более высокую биологическую активность относительно мази Daivonex®, по данным определения в анализе активации гена-мишени, описанном ниже в примере 4. Дополнительно композиция является физически устойчивой, и в ней аналог витамина D является химически устойчивым.The purpose of the studies that led to the present invention was to identify a combination of solvents that is more effective for dissolving a poorly soluble compound, such as a vitamin D analog, than low molecular weight alcohols or diols when they are isolated as co-solvents in a mixture with the aqueous phase, and which, additionally contains significantly less co-solvent in the form of low molecular weight alcohol. It has been unexpectedly discovered that mixing certain surfactants with certain lower alkanols provides mixtures with an extremely high solubilization ability. The resulting composition, where the individual solvent components act synergistically, leads to satisfactory penetration of the vitamin D derivative or its analogue into viable layers of the skin at a lower concentration of the co-solvent than when alcohol or diol is used separately as a co-solvent. Additionally, the compositions of the invention exhibit comparable or higher biological activity with respect to Daivonex ® ointment, as determined by the activation of the target gene described in Example 4 below. Additionally, the composition is physically stable and has a vitamin D analogue that is chemically stable.
Соответственно, настоящее изобретение относится к местной композиции для нанесения на кожу, которая представляет собой эмульсию масла-в-воде-в-масле, включающую водную фазу, содержащую диспергированную в ней липофильную фазу, включающуюAccordingly, the present invention relates to a topical composition for application to the skin, which is an oil-in-water-in-oil emulsion comprising an aqueous phase comprising a lipophilic phase dispersed therein, including
(a) производное или аналог витамина D в растворенной форме;(a) a derivative or analogue of vitamin D in dissolved form;
(b) неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксилглицеридов, производных полиоксиэтиленкасторового масла, простых алкиловых эфиров полиоксиэтилена, полисорбатов или полоксамеров; и(b) a nonionic surfactant selected from the group consisting of polyoxyglycerides, derivatives of polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene alkyl ethers, polysorbates or poloxamers; and
(c) низший алканол в качестве сорастворителя,(c) lower alkanol as a co-solvent,
причем указанная водная фаза диспергирована в фармацевтически приемлемом безводном липофильном носителе или основе.wherein said aqueous phase is dispersed in a pharmaceutically acceptable anhydrous lipophilic carrier or base.
В другом аспекте изобретение относится к местной композиции, как описано в настоящей патентной заявке, для предупреждения или лечения кожных заболеваний или состояний.In another aspect, the invention relates to a topical composition, as described in this patent application, for the prevention or treatment of skin diseases or conditions.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
На фиг.1-4 представлены графики, показывающие растворимость кальципотриола моногидрата в смесях сорастворителя с поверхностно-активным веществом, включенных в композицию по настоящему изобретению, по сравнению с растворимостью кальципотриола моногидрата, или в совместном растворителе, или в поверхностно-активном веществе отдельно.Figures 1-4 are graphs showing the solubility of calcipotriol monohydrate in mixtures of a cosolvent with a surfactant included in the composition of the present invention, compared with the solubility of calcipotriol monohydrate, either in a co-solvent or in a surfactant separately.
На фиг.5a и 5b представлены графики, показывающие проникновение в кожу композиции по изобретению.5a and 5b are graphs showing skin penetration of a composition of the invention.
На фиг.6 схематически представлена активация гена, кодирующего кателицидин, витамином D3 в кератиноцитах человека. Механизм активации гена кателицидина используется в биологическом анализе с применением реконструированного человеческого эпидермиса (кератиноцитов человека, культивированных с тем, чтобы образовать эпидермальные слои, характерных для человеческой кожи), на который наносятся содержащие кальципотриол композиции по изобретению, для активации кателицидина, как подробно описано ниже в примере 4.6 schematically shows the activation of a gene encoding cathelicidin with vitamin D 3 in human keratinocytes. The cathelicidin gene activation mechanism is used in biological analysis using reconstructed human epidermis (human keratinocytes cultivated to form epidermal layers characteristic of human skin) onto which calcipotriol-containing compositions of the invention are applied to activate cathelicidin, as described in detail below in example 4.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
ОпределенияDefinitions
В настоящем контексте термин «неионное поверхностно-активное вещество» предназначен для обозначения поверхностно-активного вещества, содержащего гидрофильную и гидрофобную часть, где гидрофобная часть не несет заряд, но получает свою поверхностную активность от высокополярных групп, таких как группы полиоксиэтилена. В целях настоящего изобретения поверхностно-активное вещество представляет собой поверхностно-активное вещество в виде эмульсии масла-в-воде с величиной HLB (гидрофильно-липофильного баланса) 9-18.In the present context, the term “non-ionic surfactant” is intended to mean a surfactant containing a hydrophilic and hydrophobic moiety, where the hydrophobic moiety does not carry a charge but receives its surface activity from highly polar groups such as polyoxyethylene groups. For the purposes of the present invention, the surfactant is a surfactant in the form of an oil-in-water emulsion with an HLB (hydrophilic-lipophilic balance) value of 9-18.
Термин «низший алканол в качестве сорастворителя» предназначен для обозначения растворителя, состоящего по существу из прямого или разветвленного C1-6 алканола, например, метанола, этанола, пропанола, изопропанола или бутанола.The term "lower alkanol as a co-solvent" is intended to mean a solvent consisting essentially of straight or branched C 1-6 alkanol, for example methanol, ethanol, propanol, isopropanol or butanol.
Термин «производное витамина D» предназначен для обозначения биологически активного метаболита витамина D3, такого как кальцитриол, или предшественника такого метаболита, как альфакальцидол.The term “vitamin D derivative” is intended to mean a biologically active metabolite of vitamin D 3 , such as calcitriol, or a precursor of a metabolite such as alfacalcidol.
Термин «аналог витамина D» предназначен для обозначения синтетического соединения, содержащего каркас витамина D с модификациями боковой цепи и/или модификациями самого каркаса. Аналог проявляет биологическую активность на рецепторе витамина D, сравнимую с биологической активностью естественно встречающихся соединений витамина D.The term “vitamin D analogue” is intended to mean a synthetic compound containing a vitamin D skeleton with side chain modifications and / or skeleton modifications. The analogue exhibits biological activity at the vitamin D receptor, comparable to the biological activity of naturally occurring vitamin D compounds.
«Кальципотриол» представляет собой аналог витамина D формулы"Calcipotriol" is an analogue of vitamin D of the formula
Было обнаружено, что кальципотриол существует в двух кристаллических формах, ангидрата и моногидрата. Кальципотриол моногидрат и его получение раскрыты в WO 94/15912.It was found that calcipotriol exists in two crystalline forms, anhydrate and monohydrate. Calcipotriol monohydrate and its preparation are disclosed in WO 94/15912.
Термин «устойчивость при хранении» предназначен для обозначения того, что композиция проявляет характеристики химической и физической устойчивости, которые обеспечивают возможность хранения композиции при охлаждении в условиях холодильника или, предпочтительно, при комнатной температуре в течение достаточного периода времени для того, чтобы сделать композицию коммерчески жизнеспособной, например, по меньшей мере в течение 12 месяцев, в частности по меньшей мере в течение 18 месяцев, а предпочтительно по меньшей мере в течение 2 лет.The term "storage stability" is intended to mean that the composition exhibits chemical and physical stability characteristics that make it possible to store the composition upon cooling in a refrigerator or, preferably, at room temperature for a sufficient period of time to make the composition commercially viable for example, at least 12 months, in particular at least 18 months, and preferably at least 2 years.
Термин «химическая устойчивость» или «химически устойчивый» предназначен для обозначения того, что за время хранения продукта, обычно 2 года, разрушается не более чем 10%, предпочтительно не более чем 5%, производного витамина D. Аппроксимация химической устойчивости при комнатной температуре получается проведением ускоренных исследований устойчивости композиции, которая подвергается воздействию температуры 40°C. Если после хранения в течение 3 месяцев при 40°C разрушается менее чем примерно 10% вещества, то это обычно принимается как соответствующее сроку хранения в течение 2 лет при комнатной температуре. В частности, в отношении кальципотриола, термин «химическая устойчивость» предназначен для обозначения того, что кальципотриол существенно не разрушается в течение времени с образованием 24-эпи-кальципотриола или другие продукты распада кальципотриола в готовом фармацевтическом продукте.The term “chemical resistance” or “chemically stable” is intended to mean that during storage of the product, usually 2 years, not more than 10%, preferably not more than 5%, of the vitamin D derivative is destroyed. An approximation of chemical resistance at room temperature is obtained conducting accelerated studies of the stability of the composition, which is exposed to a temperature of 40 ° C. If, after storage for 3 months at 40 ° C, less than about 10% of the substance is destroyed, then this is usually accepted as corresponding to a shelf life of 2 years at room temperature. In particular with respect to calcipotriol, the term “chemical resistance” is intended to mean that calcipotriol does not substantially degrade over time to form 24-epi-calcipotriol or other calcipotriol degradation products in the finished pharmaceutical product.
Термин «физическая устойчивость» или «физически устойчивый» предназначен для обозначения того, что композиция сохраняет макроскопический и микроскопический внешний вид в течение срока хранения продукта, например, что производное или аналог витамина D не осаждается из фазы растворителя, или что нет видимого разделения фаз фазы растворителя и фазы носителя.The term “physical stability” or “physically stable” is intended to mean that the composition maintains a macroscopic and microscopic appearance during the shelf life of the product, for example, that a derivative or analog of vitamin D does not precipitate from the solvent phase, or that there is no visible phase separation solvent and carrier phase.
Термин «по существу безводный» предназначен для обозначения того, что содержание свободной воды в липофильном носителе или основе не превышает примерно 2% масс., предпочтительно не превышает примерно 1% масс. носителя или основы.The term "essentially anhydrous" is intended to mean that the content of free water in the lipophilic carrier or base does not exceed about 2% by weight, preferably does not exceed about 1% by weight. carrier or base.
Термин «способность солюбилизации» предназначен для обозначения способности растворителя или смеси растворителей растворить данное вещество, выраженной в виде количества, требуемого для осуществления полной солюбилизации вещества.The term "solubilization ability" is intended to mean the ability of a solvent or mixture of solvents to dissolve a given substance, expressed as the amount required to fully solubilize the substance.
Под термином «синергический (синергически)» подразумевается, что растворимость производного или аналога витамина D значительно выше, в некоторых случаях в несколько раз выше, когда комбинация сорастворителя и поверхностно-активного вещества присутствует в водной фазе, чем сумма величин растворимости в любом из сорастворителя или поверхностно-активного вещества, когда они добавляются по отдельности к водной фазе.The term "synergistic (synergistic)" means that the solubility of a derivative or analogue of vitamin D is significantly higher, in some cases several times higher, when the combination of a co-solvent and a surfactant is present in the aqueous phase than the sum of the solubility values in any of the co-solvent or surfactants when they are added individually to the aqueous phase.
Термин «проникновение через кожу» предназначен для обозначения диффузии активного ингредиента в различные слои кожи, т.е. роговой слой, эпидермис и дерму.The term "penetration through the skin" is intended to mean the diffusion of the active ingredient into various layers of the skin, i.e. stratum corneum, epidermis and dermis.
Термин «кожная проницаемость» предназначен для обозначения поступления активного ингредиента через кожу в системную циркуляцию или, в случае исследований in vitro, таких как исследования, результаты которых представлены ниже в примере 3, рецепторной жидкости из аппарата диффузионной ячейки Франца.The term “skin permeability” is intended to mean the entry of the active ingredient through the skin into the systemic circulation or, in the case of in vitro studies, such as studies, the results of which are presented below in Example 3, of the receptor fluid from the Franz diffusion cell apparatus.
Термин «биологическая активность» предназначен для обозначения активности производного или аналога витамина D при нанесении на кожу в композиции по изобретению. Биологическая активность композиций определяется в анализе in vitro, измеряющем активацию гена-мишени, кодирующего кателицидин, на модели реконструированного человеческого эпидермиса, включающей культивируемые человеческие кератиноциты, как подробно описано ниже в примере 5.The term "biological activity" is intended to mean the activity of a derivative or analog of vitamin D when applied to the skin in a composition according to the invention. The biological activity of the compositions is determined in an in vitro assay measuring the activation of the target gene encoding cathelicidin in a model of reconstructed human epidermis, including cultured human keratinocytes, as described in detail in Example 5 below.
Варианты осуществления изобретенияEmbodiments of the invention
В одном варианте осуществления изобретения композиция содержит производное или аналог витамина D, выбранные из группы, состоящей из кальципотриола, кальцитриола, такальцитола, максакальцитола, парикальцитола и альфакальцидола. В предпочтительном в настоящее время варианте осуществления композиция содержит кальципотриол или кальципотриол моногидрат в качестве аналога витамина D.In one embodiment, the composition comprises a vitamin D derivative or analog selected from the group consisting of calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol, paricalcitol, and alfacalcidol. In a currently preferred embodiment, the composition comprises calcipotriol or calcipotriol monohydrate as an analogue of vitamin D.
В композиции по настоящему изобретению поверхностно-активное вещество в целом присутствует в концентрации от примерно 0,5% масс. до примерно 5% масс., или от примерно 1% масс. до примерно 3% масс., или от примерно 1,2% масс. до примерно 2% масс., например, примерно 1,5% масс. в расчете на композицию.In the composition of the present invention, the surfactant is generally present in a concentration of from about 0.5% by weight. up to about 5% of the mass., or from about 1% of the mass. up to about 3% of the mass., or from about 1.2% of the mass. up to about 2% of the mass., for example, about 1.5% of the mass. per composition.
В соответствии с изобретением неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно выбрано из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 8 глицерид каприловой/каприновой кислоты (производного полиэтиленгликоля смеси моно-, ди- и триглицеридов каприловой и каприновой кислот со средним количеством 8 моль этиленоксида) или полиэтиленгликоля 6 глицерид каприловой/каприновой кислоты (производного полиэтиленгликоля смеси моно-, ди- и триглицеридов каприловой и каприновой кислот со средним количеством 6 моль этиленоксида. Неионное поверхностно-активное вещество предпочтительно полиэтиленгликоль 8 глицерид каприловой/каприновой кислоты, например, выпускаемый компанией Gattefossé под торговым названием Лабрасол или компанией Condea под торговым названием Софтиген 767.In accordance with the invention, the nonionic surfactant is preferably selected from the group consisting of polyethylene glycol 8 caprylic / capric acid glycerides (a derivative of polyethylene glycol of a mixture of caprylic and capric acid mono-, di- and triglycerides with an average amount of 8 moles of ethylene oxide) or glycol glycol glyceride 6 / capric acid (a derivative of polyethylene glycol of a mixture of mono-, di- and triglycerides of caprylic and capric acids with an average amount of 6 mol of ethylene oxide. Non-ionic surface but the active agent is preferably polyethylene glycol 8 glyceride of caprylic / capric acids, for example, manufactured by Gattefossé under the tradename Labrasol or company Condea under the trade name Softigen 767.
Неионное поверхностно-активное вещество может также предпочтительно представлять собой полиэтиленгликоль глицерид C6-20 жирных кислот, выбранный из группы, состоящей из каприлокапроил PEG глицерида, лауроил PEG глицерида, линолеоил PEG глицерида, олеоил PEG глицерида и стеароил PEG глицерида, простого C8-20 алкилового эфира полиоксиэтилена, выбранного из группы, состоящей из простого моноцетилового эфира PEG, простого монолаурилового эфира PEG, простого моноолеилового эфира PEG и простого моностеарилового эфира PEG, полисорбата, выбранного из группы, состоящей из полисорбата 20, 40, 60 и 80, полоксамера, выбранного из группы, состоящей из полоксамера 124, 237, 338 и 407, или полиоксиэтиленового производного касторового масла, такого как полиоксил касторового масла или гидрированный полиоксил касторового масла.The nonionic surfactant may also preferably be a polyethylene glycol glyceride of C 6-20 fatty acids selected from the group consisting of caprylocaproyl PEG glyceride, lauroyl PEG glyceride, linoleoyl PEG glyceride, oleoyl PEG glyceride and stearoyl PEG glyceride, simple C 8-20 a polyoxyethylene alkyl ester selected from the group consisting of PEG monoacetyl ether, PEG monolauryl ether, PEG monooleyl ether and PEG monostearyl ether, polysorbate selected from the group, consisting of
Как указано выше, композиция, дополнительно содержит низший алканол в качестве сорастворителя, который может быть предпочтительно выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола или 2-бутанола. Неожиданно было обнаружено, что количество низшего алканола, требуемое для полного растворения производного или аналога витамина D, может быть существенно снижено (например, снижено в 2-5 раз) в присутствии поверхностно-активного вещества, по сравнению с количеством, требуемым, когда низший алканол используется в качестве растворителя. Низший алканол в качестве сорастворителя может с обеспечением благоприятного воздействия присутствовать в концентрации примерно 0,5-5%, в частности, примерно 1-3% или примерно 2% масс. композиции.As indicated above, the composition further comprises lower alkanol as a co-solvent, which may preferably be selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or 2-butanol. It was unexpectedly discovered that the amount of lower alkanol required for complete dissolution of the derivative or analogue of vitamin D can be significantly reduced (for example, reduced 2-5 times) in the presence of a surfactant, compared with the amount required when lower alkanol used as a solvent. Lower alkanol as a co-solvent can provide a favorable effect at a concentration of about 0.5-5%, in particular about 1-3% or about 2% of the mass. composition.
В предпочтительном в настоящее время варианте осуществления сорастворитель представляет собой этанол, а неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиэтиленгликоль 8 глицерид каприловой/каприновой кислоты, полисорбат 80 или простой моноцетиловый эфир PEG, или сорастворитель представляет собой изопропанол, а неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксил касторового масла, полиэтиленгликоль 8 глицерид каприловой/каприновой кислоты или полисорбат 80.In a currently preferred embodiment, the co-solvent is ethanol, and the nonionic surfactant is polyethylene glycol 8 caprylic / capric acid glyceride, polysorbate 80 or PEG monoacetyl ether, or the co-solvent is isopropanol, and the nonionic surfactant is castor oil polyoxyl, polyethylene glycol 8 caprylic / capric acid glyceride or polysorbate 80.
Мазевая основа может представлять собой углеводород или смесь углеводородов с длиной цепи в диапазоне от C5 до C60. Часто используемая мазевая основа представляет собой вазелин или белый мягкий парафин, который составлен из углеводородов с различными длинами цепей, имеющих пики примерно при C40-44, или смеси вазелина и жидкого парафина (состоящего из углеводородов с различными длинами цепей, имеющих пики C28-40). Хотя вазелин обеспечивает окклюзию обрабатываемой поверхности кожи, снижая трансдермальную потерю воды и потенциируя терапевтический эффект активного ингредиента в композиции, он имеет тенденцию вызывать ощущение сальности и/или липкости, которое сохраняется в течение достаточно длительного времени после нанесения, и он нелегко распределяется по поверхности кожи. Поэтому может быть предпочтительным использование парафинов, состоящих из углеводородов с несколько более длинной цепью, таких как парафины, состоящие из углеводородов с длиной цепи, имеющих пики при C14-16, C18-22, C20-22, C20-26, или их смеси (композиция парафинов была определена газовой хроматографией). Было обнаружено, что такие парафины являются косметически более приемлемыми в том, что они менее липкие и/или сальные после нанесения и легче распределяются по поверхности кожи. Поэтому ожидается, что они приведут к улучшенному соблюдению пациентами назначенной схемы нанесения. Подходящие парафины данного типа, именуемые вазелином, выпускаются компанией Sonneborn и продаются под торговым названием Sonnecone, например, Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 И Sonnecone HV. Эти парафины дополнительно раскрыты и охарактеризованы в WO 2008/141078, который включен в настоящее описание путем ссылки.The ointment base may be a hydrocarbon or a mixture of hydrocarbons with a chain length in the range of C 5 to C 60 . An often used ointment base is petroleum jelly or white soft paraffin, which is composed of hydrocarbons with different chain lengths having peaks at about C 40-44 , or a mixture of petroleum jelly and liquid paraffin (consisting of hydrocarbons with different chain lengths, having peaks of C 28- 40 ). Although petroleum jelly provides occlusion of the treated skin surface, reducing transdermal water loss and potentiating the therapeutic effect of the active ingredient in the composition, it tends to cause a greasy and / or sticky sensation that persists for a fairly long time after application and is not easily distributed over the skin surface. Therefore, it may be preferable to use paraffins consisting of hydrocarbons with a slightly longer chain, such as paraffins consisting of hydrocarbons with a chain length having peaks at C 14-16 , C 18-22 , C 20-22 , C 20-26 , or mixtures thereof (paraffin composition was determined by gas chromatography). It was found that such paraffins are cosmetically more acceptable in that they are less sticky and / or greasy after application and are more easily distributed on the surface of the skin. Therefore, they are expected to lead to improved patient compliance with the prescribed application schedule. Suitable paraffins of this type, referred to as petroleum jelly, are manufactured by Sonneborn and sold under the trade name Sonnecone, for example, Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2, and Sonnecone HV. These paraffins are further disclosed and characterized in WO 2008/141078, which is incorporated herein by reference.
Для придания желательной вязкости композиции по настоящему изобретению возможно включение липофильного увеличивающего вязкость ингредиента, такого как воск. Воск может представлять собой минеральный воск, состоящий из смеси углеводородов с высокой молекулярной массой, например, насыщенных C35-70 алканов, таких как микрокристаллический воск. Альтернативно, воск может представлять собой растительный или животный воск, например, сложные эфиры C14-32 жирных кислот и C14-32 жирных спиртов, такой как пчелиный воск. Количество увеличивающего вязкость ингредиента может варьироваться в соответствии со придающей вязкость способностью ингредиента, но может обычно находиться в диапазоне примерно 1-20% масс. композиции. Когда увеличивающий вязкость ингредиент представляет собой микрокристаллический воск, то он обычно присутствует в количестве в диапазоне примерно 5-15% масс., например, примерно 10% масс. композиции.In order to impart a desired viscosity to the composition of the present invention, it is possible to include a lipophilic viscosity increasing ingredient such as wax. The wax may be a mineral wax composed of a mixture of high molecular weight hydrocarbons, for example, saturated C 35-70 alkanes, such as microcrystalline wax. Alternatively, the wax may be a vegetable or animal wax, for example, esters of C 14-32 fatty acids and C 14-32 fatty alcohols, such as beeswax. The amount of viscosity increasing ingredient may vary in accordance with the viscosity giving ability of the ingredient, but may typically be in the range of about 1-20% by weight. composition. When the viscosity increasing ingredient is microcrystalline wax, it is usually present in an amount in the range of about 5-15% by weight, for example, about 10% by weight. composition.
Композиция может дополнительно содержать смягчающий агент, который может действовать для смягчения утолщенного эпидермиса псориатических бляшек. Подходящий смягчающий агент для включения в композицию по настоящему изобретению может представлять собой силиконовый воск или летучее силиконовое масло, поскольку дополнительно было обнаружено, что присутствие силикона содействует проникновению кальципотриола в кожу. Было также обнаружено, что композиции, содержащие силикон, приводят к меньшему раздражению кожи. Подходящие силиконовые масла для включения в композицию по настоящему изобретению могут быть выбраны из циклометикона, диметикона. Количество силиконового масла, включенного в композицию по настоящему изобретению, находится обычно в диапазоне от примерно 1 до примерно 10% масс., например, примерно 5% масс. композиции.The composition may further comprise an emollient that can act to mitigate the thickened epidermis of psoriatic plaques. A suitable emollient for inclusion in the composition of the present invention may be silicone wax or volatile silicone oil, since it was further found that the presence of silicone facilitates the penetration of calcipotriol into the skin. It has also been found that compositions containing silicone lead to less skin irritation. Suitable silicone oils for inclusion in the composition of the present invention may be selected from cyclomethicone, dimethicone. The amount of silicone oil included in the composition of the present invention, is usually in the range from about 1 to about 10 wt. -%, for example, about 5% of the mass. composition.
Считается, что в мази Daivonex® присутствие пропиленгликоля является основным фактором, вызывающим раздражение кожи, испытываемое многими пациентами. Однако было обнаружено, что кальципотриол сам по себе может вызывать легкое раздражение у некоторых пациентов (A. Fullerton and J. Serup, Br. J. Dermatol. 137, 1997, pp. 234-240 и A. Fullerton et al., Br. J. Dermatol. 138, 1998, pp. 259-265). Поэтому может быть предпочтительным включение в композицию по настоящему изобретению соединения с антираздражающим действием, такого как глицерин, бутиленгликоль, сорбит, сахароза, сахарин, ментол или никотинамид. Глицерин был описан как вещество, которое способно защитить кожу от раздражающих веществ (J. Bettinger et al., Dermatology 197, 1998, pp. 18-24) и, как было обнаружено заявителями, снижает высвобождение IL-1α дозозависимым образом: так, было обнаружено, что присутствие 15% масс. глицерина в мази кальципотриола приводит к значительно более низкому уровню высвобождения IL-1α, чем включение 10% масс. глицерина, который, в свою очередь, приводит к значительно более низкому уровню высвобождения IL-1α, чем включение 5% масс. глицерина.It is believed that the presence of propylene glycol in Daivonex ® ointment is the main factor causing skin irritation experienced by many patients. However, it has been found that calcipotriol alone can cause mild irritation in some patients (A. Fullerton and J. Serup, Br. J. Dermatol. 137, 1997, pp. 234-240 and A. Fullerton et al., Br. J. Dermatol. 138, 1998, pp. 259-265). Therefore, it may be preferable to include in the composition of the present invention a compound with an anti-irritant effect, such as glycerin, butylene glycol, sorbitol, sucrose, saccharin, menthol or nicotinamide. Glycerin has been described as a substance that can protect the skin from irritating substances (J. Bettinger et al., Dermatology 197, 1998, pp. 18-24) and, as was found by the applicants, reduces the release of IL-1α in a dose-dependent manner: thus, it was found that the presence of 15% of the mass. glycerol in calcipotriol ointment leads to a significantly lower level of release of IL-1α than the inclusion of 10% of the mass. glycerol, which, in turn, leads to a significantly lower level of release of IL-1α than the inclusion of 5% of the mass. glycerin.
Однако в дополнение к антираздражающему эффекту, неожиданно было обнаружено, что глицерин способен потенциировать биологическую активность кальципотриола в том, что, как было обнаружено, экспрессия кателицидина (в анализе, описанном ниже в примере 4) увеличивалась с уменьшением количеств глицерина в композиции (т.е. экспрессируется больше кателицидина, когда количество глицерина составляет 5% масс., чем когда количество глицерина составляет 10% или 15%, соответственно): это подразумевает, что в отношении включения глицерина должен быть достигнут баланс между благоприятным эффектом с антираздражающим действием и благоприятным потенциирующим эффектом. Заявители обнаружили, что включение примерно 5-10% масс. глицерина в композицию по настоящему изобретению приводит к значительному антираздражающему эффекту, а также к значительному усилению биологической активности кальципотриола.However, in addition to the anti-irritant effect, it was unexpectedly discovered that glycerol is able to potentiate the biological activity of calcipotriol in that it was found that the expression of cathelicidin (in the analysis described below in example 4) increased with decreasing amounts of glycerol in the composition (i.e. more cathelicidin is expressed when the amount of glycerol is 5% by mass than when the amount of glycerol is 10% or 15%, respectively): this implies that in relation to the incorporation of glycerol bend balance between favorable effect with antirazdrazhayuschim potentiating action and advantageous effect. Applicants have found that the inclusion of approximately 5-10% of the mass. glycerol in the composition of the present invention leads to a significant anti-irritant effect, as well as to a significant increase in the biological activity of calcipotriol.
Известно, что кальципотриол представляет собой вещество, которое крайне чувствительно к кислотным состояниям (pH ниже примерно 7,0 в водных композициях или кислым реагирующим веществам в неводных композициях), которые содействуют быстрому разрушению кальципотриола. Для обеспечения адекватной химической устойчивости вещества в течение всего периода хранения композиции может быть желательно включение соединения, способного нейтрализовать кислотные примеси, которые могут присутствовать в одном или более эксципиентов композиции и которые неблагоприятны для химической устойчивости кальципотриола. Благоприятным может быть выбор нейтрализующего кислоту соединения из буфера, такого как фосфатный буфер, который может быть включен в количестве примерно 0,025-0,1% масс. композиции. Нейтрализующее кислоту соединение может также представлять собой амин, такой как триэтаноламин, трометамол, моноэтаноламин или диэтаноламин, которые могут быть включены в композицию в количестве примерно 0,1-2% масс.Calcipotriol is known to be a substance that is extremely sensitive to acidic conditions (pH below about 7.0 in aqueous compositions or acidic reactants in non-aqueous compositions) that contribute to the rapid destruction of calcipotriol. To ensure adequate chemical stability of the substance during the entire storage period of the composition, it may be desirable to include a compound capable of neutralizing acidic impurities that may be present in one or more excipients of the composition and which are unfavorable for the chemical stability of calcipotriol. It may be advantageous to select an acid-neutralizing compound from a buffer, such as a phosphate buffer, which can be included in an amount of about 0.025-0.1% by weight. composition. The acid neutralizing compound may also be an amine, such as triethanolamine, trometamol, monoethanolamine or diethanolamine, which may be included in the composition in an amount of about 0.1-2% by weight.
Для поддержания хорошей физической устойчивости композиции, в частности во избежание разделения в ней водной и липидной фазы, может быть предпочтительно включение эмульгатора воды-в-масле с величиной HLB 3-8. Примерами таких эмульгаторов являются простые C8-22 алкиловые эфиры полиоксиэтилена, например, простой стеариловый эфир полиоксиэтилена, простой цетиловый эфир полиоксиэтилена или простой лауриловый эфир полиоксиэтилена.To maintain good physical stability of the composition, in particular to avoid separation of the aqueous and lipid phases therein, it may be preferable to include a water-in-oil emulsifier with an HLB value of 3-8. Examples of such emulsifiers are polyoxyethylene C 8-22 alkyl ethers, for example polyoxyethylene stearyl ether, polyoxyethylene cetyl ether or polyoxyethylene lauryl ether.
Количество воды в композиции может находиться в диапазоне от примерно 1% до примерно 15% масс., например, от примерно 5% до примерно 10% масс. композиции.The amount of water in the composition may range from about 1% to about 15% by weight, for example, from about 5% to about 10% by weight. composition.
В определенном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержитIn a specific embodiment, the composition of the present invention comprises
В другом варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержитIn another embodiment, the composition of the present invention comprises
В еще одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержитIn yet another embodiment, the composition of the present invention comprises
В еще одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержитIn yet another embodiment, the composition of the present invention comprises
В еще одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержитIn yet another embodiment, the composition of the present invention comprises
В еще одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержитIn yet another embodiment, the composition of the present invention comprises
Композиция по настоящему изобретению может также содержать другие компоненты, обычно используемые в дермальных препаративных формах, например, антиоксиданты (например, альфа-токоферол), консерванты, эдетат натрия, пигменты, агенты, смягчающие кожу, средства для заживления кожи и кондиционирующие средства для ухода за кожей, такие как мочевина, аллантоин или бисаболол, см. CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992.The composition of the present invention may also contain other components commonly used in dermal formulations, for example, antioxidants (e.g. alpha-tocopherol), preservatives, sodium edetate, pigments, skin softening agents, skin healing agents and conditioning skin care products skin, such as urea, allantoin, or bisabolol, see CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2 nd Ed., 1992.
Композиция по настоящему изобретению может также применяться при лечении псориаза, себопсориаза, ладонно-подошвенного пустулеза, дерматита, ихтиоза, розовых угрей и угревой сыпи и родственных кожных заболеваний местным применением эффективного количества композиции в соответствии с изобретением у нуждающегося в таком лечении пациента. Указанный способ предпочтительно включает местное нанесение однократно или дважды в день терапевтически достаточной дозировки указанной композиции. Для этого композиция в соответствии с изобретением предпочтительно содержит примерно 0,001-0,5 мг/г, предпочтительно примерно 0,002-0,25 мг/г, в частности, 0,005-0,05 мг/г, производного или аналога витамина D. Предусмотрено, что возможно благоприятное применение композиции по настоящему изобретению для поддерживающего лечения указанных кожных заболеваний, т.е. продолжающегося лечения после исчезновения видимых симптомов для задержки рецидива симптомов.The composition of the present invention can also be used in the treatment of psoriasis, sebesporiasis, palmar-plantar pustulosis, dermatitis, ichthyosis, rosacea and acne and related skin diseases by topical application of an effective amount of the composition in accordance with the invention in a patient in need of such treatment. Said method preferably comprises topical administration once or twice a day of a therapeutically sufficient dosage of said composition. To this end, the composition in accordance with the invention preferably contains about 0.001-0.5 mg / g, preferably about 0.002-0.25 mg / g, in particular 0.005-0.05 mg / g, of a derivative or analogue of vitamin D. that a beneficial use of the composition of the present invention is possible for the supportive treatment of said skin diseases, i.e. ongoing treatment after the disappearance of visible symptoms to delay the recurrence of symptoms.
Для обеспечения более эффективного лечения псориаза и других кожных состояний в острой фазе может быть желательно включение одного или более дополнительных терапевтически активных ингредиентов в композицию. Примеры таких дополнительных активных ингредиентов включают без ограничения противовоспалительные лекарственные средства, такие как кортикостероиды, такие как бетаметазон и его сложные эфиры, например, сложный эфир валерата или дипропионата, клобетазол или его сложные эфиры, такие как пропионат, гидрокортизон или его сложные эфиры, такие как ацетат; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как напроксен, индометацин, диклофенак, ибупрофен, дексибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, пироксикам, теноксикам, лорноксикам или набуметон, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 или ингибиторы p38 MAP-киназы.To provide a more effective treatment for psoriasis and other skin conditions in the acute phase, it may be desirable to include one or more additional therapeutically active ingredients in the composition. Examples of such additional active ingredients include, but are not limited to, anti-inflammatory drugs, such as corticosteroids, such as betamethasone and its esters, for example, valerate or dipropionate ester, clobetasol or its esters, such as propionate, hydrocortisone or its esters, such as acetate; non-steroidal anti-inflammatory drugs such as naproxen, indomethacin, diclofenac, ibuprofen, dexibuprofen, ketoprofen, flurbiprofen, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam or nabumetone,
Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые ни в коей мере не предназначены для ограничения объема заявленного изобретения.The invention is further illustrated by the following examples, which are in no way intended to limit the scope of the claimed invention.
Пример 1Example 1
Композиции по изобретениюCompositions of the invention
Композиции, показанные ниже в таблицах 1a и 1b, были получены первоначально смешиванием поверхностно-активного вещества (Кремофора EL, Лабразола, полисорбата 80 или цетомакрогола 1000) с совместным растворителем (этанолом или изопропанолом), растворением кальципотриола моногидрата в смеси и, наконец, добавлением смеси к водному буферному раствору с pH, доведенным до 8,0, и глицерину (при его включении). Затем полученную дисперсию смешивали со смесью парафина, эмульгатора (простого стеарилового эфира полиоксиэтилена), DL-α-токоферола и эдетата натрия.The compositions shown in tables 1a and 1b below were prepared initially by mixing a surfactant (Cremophor EL, Labrazole, Polysorbate 80 or cetomacrogol 1000) with a co-solvent (ethanol or isopropanol), dissolving calcipotriol monohydrate in the mixture, and finally adding the mixture to an aqueous buffer solution with a pH adjusted to 8.0, and glycerin (when turned on). Then, the resulting dispersion was mixed with a mixture of paraffin, emulsifier (polyoxyethylene stearyl ether), DL-α-tocopherol and sodium edetate.
Композиции M и N получали по существу, как описано выше для композиций A-L, за исключением того, что смесь белого студня петролеума (Зоннекон DM1) Petrolatum Jelly White (Sonnecon DM1)) и микрокристаллического воска использовали вместо белого мягкого парафина, и что касается композиции N, триэтаноламин добавляли к водной фазе вместо динатрия гидрофосфата.Compositions M and N were prepared essentially as described above for AL compositions, except that a mixture of white jelly petroleum (Sonnecon DM1) Petrolatum Jelly White (Sonnecon DM1) and microcrystalline wax was used instead of white soft paraffin, and as for composition N , triethanolamine was added to the aqueous phase instead of disodium hydrogen phosphate.
Пример 2Example 2
Растворимость кальципотриола в смесях растворителя/поверхностно-активного вещества в водном буфереSolubility of calcipotriol in solvent / surfactant mixtures in aqueous buffer
Цетомакрогол 1000 в комбинации с этанолом
Растворимость при 25°C кальципотриола моногидрата, определяемого как кальципотриол, в водном буфере при pH 7,4, содержащем цетомакрогол 1000 в качестве поверхностно-активного вещества и этанол в качестве сорастворителя, показана ниже в таблице 3. Из таблицы 3 представляется, что имеется небольшой синергический эффект комбинации цетомакрогола 1000 и этанола на растворимость кальципотриола в водном фосфатном буферном растворе, т.е. наблюдаемая растворимость кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем 15% цетомакрогола 1000 и 20% этанола, составляет 1468 мкг/г, что приблизительно в 1,4 раза выше, чем сумма растворимости кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем или 15% цетомакрогола 1000, или 20% этанола (1049 мкг/г + 2,33 мкг/г = 1051 мкг/г), см. фиг.1.The solubility at 25 ° C of calcipotriol monohydrate, defined as calcipotriol, in an aqueous buffer at pH 7.4 containing
Лабразол в комбинации с этаноломLabrazole in combination with ethanol
Растворимость при 25°C кальципотриола моногидрата, определяемого как кальципотриол, в водном буфере при pH 7,4, содержащем Лабразол в качестве поверхностно-активного вещества и этанол в качестве сорастворителя, показана ниже в таблице 4. Из таблицы 4 представляется, что имеется выраженный синергический эффект комбинации Лабразола и этанола на растворимость кальципотриола в водном фосфатном буферном растворе, т.е. наблюдаемая растворимость кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем 15% Лабразола и 20% этанола, составляет 1059 мкг/г, что приблизительно в 3,6 раз выше, чем сумма растворимости кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем или 15% Лабразола, или 20% этанола (292 мкг/г + 2,33 мкг/г = 294 мкг/г), см. фиг.2.The solubility at 25 ° C of calcipotriol monohydrate, defined as calcipotriol, in an aqueous buffer at pH 7.4 containing Labrazole as a surfactant and ethanol as a co-solvent, is shown in Table 4 below. From Table 4, it appears that there is a pronounced synergistic the effect of the combination of Labrazole and ethanol on the solubility of calcipotriol in aqueous phosphate buffer solution, i.e. the observed solubility of calcipotriol in an aqueous phosphate buffer containing 15% Labrazole and 20% ethanol is 1059 μg / g, which is approximately 3.6 times higher than the sum of the solubility of calcipotriol in an aqueous phosphate buffer containing either 15% Labrazole or 20% ethanol (292 μg / g + 2.33 μg / g = 294 μg / g), see figure 2.
Лабразол в комбинации с изопропаноломLabrazole in combination with isopropanol
Растворимость при 25°C кальципотриола моногидрата, определяемого как кальципотриол, в водном буфере при pH 7,4, содержащем Лабразол в качестве поверхностно-активного вещества и изопропанол в качестве сорастворителя, показана ниже в таблице 5. Из таблицы 5 представляется, что имеется выраженный синергический эффект комбинации Лабразола и изопропанола на растворимость кальципотриола в водном фосфатном буферном растворе, т.е. наблюдаемая растворимость кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем 15% Лабразола и 20% изопропанола, составляет 1508 мкг/г, что приблизительно в 4,9 раз выше, чем сумма растворимости кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем или 15% Лабразола, или 20% изопропанола (292 мкг/г + 17,2 мкг/г = 309 мкг/г), см. фиг.3.The solubility at 25 ° C of calcipotriol monohydrate, defined as calcipotriol, in an aqueous buffer at pH 7.4 containing Labrazole as a surfactant and isopropanol as a co-solvent, is shown in Table 5 below. From Table 5, it appears that there is a pronounced synergistic the effect of the combination of labrazole and isopropanol on the solubility of calcipotriol in aqueous phosphate buffer solution, i.e. the observed solubility of calcipotriol in an aqueous phosphate buffer containing 15% Labrazole and 20% isopropanol is 1508 μg / g, which is approximately 4.9 times higher than the sum of the solubility of calcipotriol in an aqueous phosphate buffer containing either 15% Labrazole or 20% isopropanol (292 μg / g + 17.2 μg / g = 309 μg / g), see figure 3.
с использованием лабразола в качестве поверхностно-активного вещества и изопропанола в качестве сорастворителя при 25°CSolubility of calcipotriol (in μg / g) in aqueous vehicles
using labrazole as a surfactant and isopropanol as a co-solvent at 25 ° C
Полисорбат 80 в комбинации с этаноломPolysorbate 80 in combination with ethanol
Растворимость при 25°C кальципотриола моногидрата, определяемого как кальципотриол, в водном буфере при pH 7,4, содержащем полисорбат (Твин) 80 в качестве поверхностно-активного вещества и этанол в качестве сорастворителя, показана ниже в таблице 6. Из таблицы 6 представляется, что имеется выраженный синергический эффект комбинации полисорбата 80 и этанола на растворимость кальципотриола в водном фосфатном буферном растворе, т.е. наблюдаемая растворимость кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем 15% полисорбат 80 и 20% этанола, составляет 740 мкг/г, что приблизительно в 2,0 раза выше, чем сумма растворимости кальципотриола в водном фосфатном буфере, содержащем или 15% полисорбата 80, или 20% этанола (360 мкг/г + 2,33 мкг/г = 362 мкг/г), см. фиг.4.The solubility at 25 ° C of calcipotriol monohydrate, defined as calcipotriol, in an aqueous buffer at pH 7.4 containing polysorbate (Tween) 80 as a surfactant and ethanol as a co-solvent, is shown below in table 6. From table 6 it is shown that there is a pronounced synergistic effect of the combination of polysorbate 80 and ethanol on the solubility of calcipotriol in aqueous phosphate buffer solution, i.e. the observed solubility of calcipotriol in an aqueous phosphate buffer containing 15
с использованием полисорбата 80 в качестве поверхностно-активного вещества и этанола в качестве сорастворителя при 25°CSolubility of calcipotriol (in μg / g) in aqueous vehicles
using polysorbate 80 as a surfactant and ethanol as a co-solvent at 25 ° C
Результаты, представленные в таблицах 3-6, показывают, что более высокая растворимость кальципотриола моногидрата может быть достигнута в водном растворе синергическим действием сорастворителя в комбинации с поверхностно-активным веществом вместо использования или одного сорастворителя, или одного поверхностно-активного вещества. Это подразумевает, что более низкое количество комбинации может использоваться для достижения такой же растворимости кальципотриола моногидрата, чем когда каждый растворитель используется отдельно.The results presented in tables 3-6 show that a higher solubility of calcipotriol monohydrate can be achieved in an aqueous solution by the synergistic action of a co-solvent in combination with a surfactant instead of using either a single co-solvent or one surfactant. This implies that a lower amount of the combination can be used to achieve the same solubility of calcipotriol monohydrate than when each solvent is used separately.
Пример 3Example 3
Исследования проникновенияPenetration studies
Для исследования проникновения и прохождения через кожу кальципотриола из композиций по изобретению проводили эксперимент диффузии через кожу. В данном исследовании использовали кожу полной толщины из свиных ушей. Перед использованием уши держали замороженными при -18°C. В день перед экспериментом уши помещали в холодильник (5±3°C) для медленного размораживания. В день эксперимента волосы удаляли, используя ветеринарную машинку для стрижки. Кожу очищали от подкожного жира, используя скальпель, и два кусочка кожи вырезали из каждого уха и помещали на диффузионные ячейки Франца в сбалансированном порядке.To study the penetration and passage through the skin of calcipotriol from the compositions of the invention, a diffusion experiment was conducted through the skin. In this study, full-thickness skin from pig's ears was used. Ears were kept frozen at -18 ° C before use. On the day before the experiment, the ears were placed in a refrigerator (5 ± 3 ° C) for slow thawing. On the day of the experiment, hair was removed using a veterinary clipper. The skin was cleaned of subcutaneous fat using a scalpel, and two pieces of skin were cut from each ear and placed on Franz diffusion cells in a balanced manner.
Статические диффузионные ячейки Франца с доступной площадью диффузии 3,14 см2 и рецепторными объемами в диапазоне от 8,6 до 11,1 мл были использованы по существу таким же образом, как описано T.J. Franz в «The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man» в монографии Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H. Mall (Ed.), Karger, Basel, pp.58-68. Для каждой ячейки измеряли и регистрировали удельный объем. Магнитный брусок помещали в рецепторный отсек каждой ячейки. После установки кожи каждую рецепторную камеру заполняли физиологическим солевым раствором (35°C) для гидратации кожи. Ячейки помещали в терморегулируемую водяную баню, которая была помещена на магнитную мешалку при установленной скорости вращения 400 об./мин. Температуру циркулирующей воды в водяных банях поддерживали на уровне 35±1°C, что привело к температуре примерно 32°C на поверхности кожи. По истечении одного часа солевой раствор замещали рецепторной средой, 0,04 M изотоническим фосфатным буфером, pH 7,4 (35°C), содержащим 4% бычьего сывороточного альбумина. Условия погружения поддерживали во все точки времени в течение периода исследования, т.е. концентрация активных соединений в рецепторной среде была ниже 10% растворимости соединений в среде.Static Franz diffusion cells with an available diffusion area of 3.14 cm 2 and receptor volumes ranging from 8.6 to 11.1 ml were used in essentially the same way as described by TJ Franz in The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man ”in the monograph Current Problems in Dermatology, 1978, JWH Mall (Ed.), Karger, Basel, pp. 58-68. For each cell, the specific volume was measured and recorded. A magnetic bar was placed in the receptor compartment of each cell. After skin installation, each receptor chamber was filled with physiological saline (35 ° C) to hydrate the skin. The cells were placed in a temperature-controlled water bath, which was placed on a magnetic stirrer at a set rotation speed of 400 rpm. The temperature of the circulating water in the water baths was maintained at 35 ± 1 ° C, which led to a temperature of about 32 ° C on the skin surface. After one hour, the brine was replaced with receptor medium, 0.04 M isotonic phosphate buffer, pH 7.4 (35 ° C) containing 4% bovine serum albumin. Immersion conditions were maintained at all points in time during the study period, i.e. the concentration of active compounds in the receptor medium was below 10% of the solubility of the compounds in the medium.
Проникновение через кожу in vitro каждой тестируемой композиции испытывали в 6 повторениях (т.е. n=6). Каждую тестируемую композицию наносили на кожную мембрану в 0 часов в предназначенной дозе 4 мг/см2. Для нанесения использовали стеклянный шпатель и остаточное количество композиции определяли с тем, чтобы дать количество композиции, действительно нанесенное на кожу.In vitro skin penetration of each test composition was tested in 6 repetitions (i.e. n = 6). Each test composition was applied to the skin membrane at 0 hours at the intended dose of 4 mg / cm 2 . A glass spatula was used for application, and the residual amount of the composition was determined so as to give the amount of the composition actually applied to the skin.
Эксперименту по проникновению через кожу давали возможность продолжаться в течение 21 часа. Затем образцы брали из следующих компартментов:The skin penetration experiment was allowed to continue for 21 hours. Then the samples were taken from the following compartments:
Пробу рогового слоя брали снятием верхнего слоя лентой 10 раз с использованием ленты D-Squame® (диаметр 22 мм, CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA). Каждую полоску-ленту накладывали на тестируемую область, используя стандартное давление, на 5 секунд и удаляли с тестируемой области одним плавным непрерывным движением. Для каждой повторной полоски, направление отклеивания варьировалось. Затем пробы жизнеспособного эпидермиса и дермы брали из кожи аналогичным образом.A sample of the stratum corneum was taken by stripping the top layer with
Концентрацию кальципотриола в образцах определяли жидкостной хроматографией масс-спектрометрией.The concentration of calcipotriol in the samples was determined by liquid chromatography mass spectrometry.
Результаты представлены ниже на фиг.5a и 5b, на которых показано количество кальципотриола, обнаруживаемого в жизнеспособной коже (дерме и эпидермисе) и рецепторной жидкости, в % нанесенной дозы. Превосходный профиль проникновения и просачивания был обнаружен для композиций по изобретению, в частности, тех, которые содержат Лабразол в качестве компонента в виде поверхностно-активного вещества.The results are presented below on figa and 5b, which shows the amount of calcipotriol found in viable skin (dermis and epidermis) and receptor fluid, in% of the applied dose. An excellent penetration and percolation profile has been found for the compositions of the invention, in particular those containing Labrazole as a surfactant component.
Пример 4Example 4
Биологическая активность композицийThe biological activity of the compositions
Как показано ниже на фиг.6, кателицидин представляет собой антимикробный пептид, экспрессированный в человеческих кератиноцитах. Сильная экспрессия кателицидина вызывается после инфекции кожи или разрушения кожного барьера. При псориазе уровень кателицидина увеличивается в коже участков повреждения пациентов с псориазом. Было обнаружено, что экспрессия гена, кодирующего кателицидин, может быть вызвана аналогами витамина D3 или витамина D, такими как кальципотриол (см. TT Wang et al, J. Immunol. 173(5), 2004, pp.2909-2912; J Schauber et al., Immunology 118(4), 2006, pp.509-519; Schauber and Gallo, J. Allergy Clin Immunol 122, 2008, pp.261-266; M. Peric et al., PloS One 4(7), 22 July 2009, e6340), посредством связывания с рецептором витамина D. Эти данные использовали для разработки анализа, в котором захват и биологическую активность кальципотриола определяли измерением уровня индукции гена, кодирующего кателицидин.As shown below in FIG. 6, cathelicidin is an antimicrobial peptide expressed in human keratinocytes. Strong expression of cathelicidin is caused after skin infection or destruction of the skin barrier. With psoriasis, the cathelicidin level increases in the skin of the lesion sites of patients with psoriasis. It has been found that expression of a gene encoding cathelicidin can be caused by analogues of vitamin D 3 or vitamin D, such as calcipotriol (see TT Wang et al, J. Immunol. 173 (5), 2004, pp. 2909-2912; J Schauber et al., Immunology 118 (4), 2006, pp. 509-519; Schauber and Gallo, J. Allergy Clin Immunol 122, 2008, pp. 261-266; M. Peric et al., PloS One 4 (7 ), July 22, 2009, e6340), by binding to the vitamin D receptor. These data were used to develop an assay in which the uptake and biological activity of calcipotriol was determined by measuring the level of induction of the gene encoding cathelicidin.
В этом анализе композиции A, B, C, F, G, I, J, K, L, полученные, как описано выше в примере 1, местно наносили в трех повторениях на реконструированный человеческий эпидермис, состоящий из нормальных человеческих кератиноцитов, культивированных в течение 12 дней на поликарбонатных фильтрах площадью 0,5 см2 (выпускаемых SkinEthic®Laboratories, Nice, France) в количестве 10 мкл. Ткань обрабатывали в течение двух дней с последующим отделением эпидермиса от поликарбонатного фильтра и моментально замораживали в жидком азоте. РНК экстрагировали из клеток и кДНК синтезировали обычными процедурами. Затем выполняли количественную ПЦР (полимеразную цепную реакцию) (кПЦР), используя следующие анализы от Applied Biosystems: CAMP Hs0018038_m1 и GAPDH Hs99999905_m1. Уровни экспрессии кателицидина нормализовали к GAPDH, и относительное количественное определение проводили путем сравнения с мазью Daivonex®.In this analysis, compositions A, B, C, F, G, I, J, K, L, obtained as described above in Example 1, were topically applied in triplicate to reconstructed human epidermis consisting of normal human keratinocytes cultured for 12 days on polycarbonate filters with an area of 0.5 cm 2 (manufactured by SkinEthic ® Laboratories, Nice, France) in an amount of 10 μl. The tissue was treated for two days, followed by separation of the epidermis from the polycarbonate filter and instantly frozen in liquid nitrogen. RNA was extracted from cells and cDNA was synthesized by conventional procedures. Quantitative PCR (polymerase chain reaction) (qPCR) was then performed using the following assays from Applied Biosystems: CAMP Hs0018038_m1 and GAPDH Hs99999905_m1. Cathelicidin expression levels were normalized to GAPDH, and relative quantification was performed by comparison with Daivonex® ointment.
Результаты представлены ниже в таблице 7.The results are presented below in table 7.
Результаты, представленные в таблице 7, показывают, что композиции по изобретению приводят к более высокой активации гена-мишени, т.е. они могут иметь более высокую биологическую активность in vivo, чем мазь, имеющаяся в продаже.The results presented in table 7 show that the compositions of the invention lead to higher activation of the target gene, i.e. they may have higher in vivo biological activity than a commercially available ointment.
Пример 5Example 5
Исследование переносимости при местном применении у минисвинейLocal tolerance study in minipigs
Переносимость при местном применении композиций B, G, M и N примера 1 оценивали при ежедневном нанесении на кожу мини-свиней в течение 4 недель. Мазь Daivonex® использовали для сравнения. Каждый день животных подвергали воздействию испытуемых продуктов в течение 8 часов.Topical tolerance of the compositions B, G, M, and N of Example 1 was evaluated by daily application of mini-pigs to the skin for 4 weeks. Daivonex ® ointment was used for comparison. Each day, animals were exposed to the test products for 8 hours.
Исследование проводили у 10 самок мини-свиней Göttingen SPF. У каждого животного было 6 участков нанесения, и они получали объем 250 мг тестируемой препаративной формы на участок нанесения. Клинические признаки регистрировали ежедневно и кожные реакции в участках нанесения оценивали в баллах однократно в день перед началом нанесении и, дополнительно в день вскрытия в отношении эритемы и отека. Потребление корма регистрировали ежедневно, а массу тела - еженедельно. В конце периода обработки выполняли макроскопическое патологоанатомическое исследование у всех животных и образцы кожи брали для патогистологического исследования.The study was performed on 10 female Göttingen SPF mini pigs. Each animal had 6 application sites and received a volume of 250 mg of the test formulation per application site. Clinical signs were recorded daily and skin reactions at the sites of application were scored once a day before application and, additionally, on the day of dissection in relation to erythema and edema. Feed intake was recorded daily and body weight weekly. At the end of the treatment period, a macroscopic pathological examination was performed in all animals and skin samples were taken for histopathological examination.
Результаты показывают, что во время исследования не наблюдались связанные с обработкой побочные клинические признаки, хотя наблюдались кожные реакции 1-2 степени (эритема). За исключением композиции G, эритемы были менее выражены, чем эритемы, наблюдавшиеся для мази Daivonex®. Результаты свидетельствуют о том, что пациенты могут переносить композиции по изобретению лучше, чем мазь Daivonex®.The results show that no adverse clinical signs associated with the treatment were observed during the study, although skin reactions of grade 1-2 (erythema) were observed. Except compositions G, erythema were less pronounced than erythema observed ointment Daivonex ®. The results indicate that patients can tolerate the compositions of the invention better than Daivonex ® ointment.
Claims (26)
(a) кальципотриол или кальципотриол моногидрат в растворенной форме;
(b) неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из глицеридов полиэтиленгликоля и С6-20 жирных кислот, простых С8-20 алкиловых эфиров полиоксиэтилена или полисорбатов; и
(c) низший алканол в качестве сорастворителя;
причем указанная водная фаза диспергирована в фармацевтически приемлемом безводном липофильном носителе или основе.1. A topical composition for application to the skin, which is an oil-in-water-in-oil emulsion comprising an aqueous phase comprising a lipophilic phase dispersed therein, including
(a) calcipotriol or calcipotriol monohydrate in dissolved form;
(b) a non-ionic surfactant selected from the group consisting of glycerides of polyethylene glycol and C 6-20 fatty acids, C 8-20 alkyl ethers of polyoxyethylene or polysorbates; and
(c) lower alkanol as a co-solvent;
wherein said aqueous phase is dispersed in a pharmaceutically acceptable anhydrous lipophilic carrier or base.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/DK2009/000266 WO2011076206A1 (en) | 2009-12-22 | 2009-12-22 | Pharmaceutical composition comprising vitamin d analogue and cosolvent-surfactant mixture |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2500387C1 true RU2500387C1 (en) | 2013-12-10 |
Family
ID=44194970
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012130402/15A RU2500387C1 (en) | 2009-12-22 | 2009-12-22 | Pharmaceutical composition containing vitamin d analogue and mixed co-solvent and surfactant |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2515912A4 (en) |
JP (1) | JP5548275B2 (en) |
CN (1) | CN102770143B (en) |
AU (1) | AU2009357263B2 (en) |
BR (1) | BR112012015447A2 (en) |
CA (1) | CA2785249A1 (en) |
HK (1) | HK1177695A1 (en) |
IL (1) | IL220513A (en) |
MX (1) | MX2012007227A (en) |
NZ (1) | NZ601002A (en) |
RU (1) | RU2500387C1 (en) |
WO (1) | WO2011076206A1 (en) |
ZA (1) | ZA201204619B (en) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107643354B (en) * | 2016-07-22 | 2022-02-01 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | Separation and determination method of calcipotriol starting material A and related impurities |
CN106265511A (en) * | 2016-08-22 | 2017-01-04 | 江苏知原药业有限公司 | A kind of calcipotriol betamethasone self-micro emulsion formulation of excellent performance |
CN106265485A (en) * | 2016-08-22 | 2017-01-04 | 江苏知原药业有限公司 | A kind of calcipotriol compositions of improved stability |
CN106344589B (en) * | 2016-11-10 | 2019-11-26 | 江苏知原药业有限公司 | A kind of Calcipotriol betamethasone composition of improved stability |
CN108904445A (en) * | 2018-08-06 | 2018-11-30 | 江苏知原药业有限公司 | Its salts nano suspending liquid |
US20230225970A1 (en) * | 2020-08-26 | 2023-07-20 | Canadian Nano Pharmaceutical Technology Inc. | Nano-Emulsion Based Compositions, Methods for Their Preparation and Their Use in Delivery of Active Ingredients |
CN115350151B (en) * | 2022-09-29 | 2023-09-12 | 湖北欣泽霏药业有限公司 | High-stability alfacalcidol liquid oral preparation and preparation method thereof |
CN116473985A (en) * | 2023-03-29 | 2023-07-25 | 暨南大学 | Polyene antifungal pharmaceutical composition and application thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1040832A1 (en) * | 1997-12-09 | 2000-10-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Creams containing vitamin d 3? derivatives |
EP1051974A1 (en) * | 1997-12-09 | 2000-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Lotions containing vitamin d 3 derivatives |
RU2223953C2 (en) * | 1999-04-23 | 2004-02-20 | Лео Фармасьютикал Продактс Лтд.А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) | Analogs of vitamin d, pharmaceutical composition, compounds |
WO2006138056A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Apollo Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition comprising a mahonia aquifolium extract for the treatment of psoriasis |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE39706E1 (en) * | 1993-01-15 | 2007-06-26 | Leo Pharma A/S | Crystalline form of a vitamin D analogue |
JP3340310B2 (en) * | 1996-03-28 | 2002-11-05 | 株式会社資生堂 | Composite emulsion and method for producing the same |
US5990100A (en) * | 1998-03-24 | 1999-11-23 | Panda Pharmaceuticals, L.L.C. | Composition and method for treatment of psoriasis |
US8263580B2 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-11 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Vitamin formulation |
JP2001025359A (en) * | 1999-07-15 | 2001-01-30 | Mitsubishi-Kagaku Foods Corp | O/w/o type emulsion composition and its production |
KR20080016612A (en) * | 2005-06-10 | 2008-02-21 | 갈데르마 소시에떼아노님 | Controlled release of a drug through skin on the basis of a topical composition comprising a drug, a film-forming silicone and at least one volatile solvent |
FR2893847B1 (en) * | 2005-11-30 | 2010-10-29 | Galderma Sa | SPRAY COMPOSITION COMPRISING VITAMIN D DERIVATIVE AND OILY PHASE |
JP4913487B2 (en) * | 2006-07-07 | 2012-04-11 | ポーラ化成工業株式会社 | Cosmetics characterized by a feeling of use |
FR2909284B1 (en) * | 2006-11-30 | 2012-09-21 | Galderma Sa | NOVEL VASELIN-FREE OINTMENTAL COMPOSITIONS COMPRISING VITAMIN D DERIVATIVE AND POSSIBLY STEROID ANTI-INFLAMMATORY |
FR2911781B1 (en) * | 2007-01-26 | 2009-03-20 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | DERMATOLOGICAL EMULSION AND PREPARATION METHOD |
US10265265B2 (en) * | 2007-03-15 | 2019-04-23 | Drug Delivery Solutions Limited | Topical composition |
EP1970049A1 (en) * | 2007-03-15 | 2008-09-17 | Drug Delivery Solutions Limited | Polyaphron topical composition with vitamin D and corticosteroid |
-
2009
- 2009-12-22 NZ NZ601002A patent/NZ601002A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-12-22 BR BR112012015447A patent/BR112012015447A2/en not_active IP Right Cessation
- 2009-12-22 WO PCT/DK2009/000266 patent/WO2011076206A1/en active Application Filing
- 2009-12-22 AU AU2009357263A patent/AU2009357263B2/en not_active Ceased
- 2009-12-22 RU RU2012130402/15A patent/RU2500387C1/en not_active IP Right Cessation
- 2009-12-22 CN CN200980163466.0A patent/CN102770143B/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-22 CA CA2785249A patent/CA2785249A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-22 JP JP2012545089A patent/JP5548275B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-22 EP EP09852472.1A patent/EP2515912A4/en not_active Withdrawn
- 2009-12-22 MX MX2012007227A patent/MX2012007227A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-06-19 IL IL220513A patent/IL220513A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-06-21 ZA ZA2012/04619A patent/ZA201204619B/en unknown
-
2013
- 2013-04-23 HK HK13104898.0A patent/HK1177695A1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1040832A1 (en) * | 1997-12-09 | 2000-10-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Creams containing vitamin d 3? derivatives |
EP1051974A1 (en) * | 1997-12-09 | 2000-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Lotions containing vitamin d 3 derivatives |
RU2223953C2 (en) * | 1999-04-23 | 2004-02-20 | Лео Фармасьютикал Продактс Лтд.А/С (Левенс Кемиске Фабрик Продукционсактиесельскаб) | Analogs of vitamin d, pharmaceutical composition, compounds |
WO2006138056A1 (en) * | 2005-06-15 | 2006-12-28 | Apollo Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition comprising a mahonia aquifolium extract for the treatment of psoriasis |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Djekic L, Primorac М. "The influence of cosurfactants and oils on the formation of pharmaceutical microemulsions based oPEG-8 caprylic/capric glycerides", Int J Pharm. 2008 Mar 20; 352(1-2): 231-9. Epub 2007 Nov 4, реферат. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2009357263B2 (en) | 2015-04-09 |
IL220513A (en) | 2016-05-31 |
MX2012007227A (en) | 2012-07-30 |
EP2515912A4 (en) | 2013-12-25 |
NZ601002A (en) | 2014-09-26 |
EP2515912A1 (en) | 2012-10-31 |
CA2785249A1 (en) | 2011-06-30 |
WO2011076206A1 (en) | 2011-06-30 |
IL220513A0 (en) | 2012-08-30 |
CN102770143A (en) | 2012-11-07 |
HK1177695A1 (en) | 2013-08-30 |
ZA201204619B (en) | 2013-09-25 |
BR112012015447A2 (en) | 2016-03-15 |
JP2013515017A (en) | 2013-05-02 |
AU2009357263A1 (en) | 2012-07-19 |
CN102770143B (en) | 2014-11-05 |
JP5548275B2 (en) | 2014-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2500387C1 (en) | Pharmaceutical composition containing vitamin d analogue and mixed co-solvent and surfactant | |
RU2560677C2 (en) | Skin composition, including vitamin d analogue and mixture of solvent and surface-active substances | |
EP2515866B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin d derivative or analogue | |
US20140322331A1 (en) | Calcipotriol monohydrate nanocrystals | |
AU2012324032B2 (en) | Gel compositions | |
US9254296B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising vitamin D analogue and cosolvent-surfactant mixture | |
EP2790694A1 (en) | A topical composition comprising an ingenol derivative and a surfactant-cosolvent mixture |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171223 |