RU2497804C1 - Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide and 4-aminobenzoic acid - Google Patents
Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide and 4-aminobenzoic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2497804C1 RU2497804C1 RU2012118010/04A RU2012118010A RU2497804C1 RU 2497804 C1 RU2497804 C1 RU 2497804C1 RU 2012118010/04 A RU2012118010/04 A RU 2012118010/04A RU 2012118010 A RU2012118010 A RU 2012118010A RU 2497804 C1 RU2497804 C1 RU 2497804C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxybenzamide
- aminobenzoic acid
- crystalline form
- solubility
- drug
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
ВведениеIntroduction
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, а именно, к новому сокристаллу 2-гидроксибензамида, пригодному для фармацевтических препаратов.The invention relates to pharmaceutical preparations, namely, to a new co-crystal of 2-hydroxybenzamide suitable for pharmaceutical preparations.
Уровень техникиState of the art
2-гидроксибезнамид, именуемый также салициламидом,2-hydroxybenzamide, also called salicylamide,
является известным фармацевтическим ингредиентом (API), обладающим противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим действием, а также снижает агрегацию тромбоцитов [Hart Е.R. The toxicity and analgetic potency of salicylamide and certain of its derivatives as compared with established analgetic-antipyretic drugs // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics - 1947 - 89(3) - P.205-209; Bates Т.R., Lambert D.A., and Johns W.H. Correlation Between the Rate of Dissolution and Absorption of Salicylamide from Tablet and Suspension Dosage Forms // J. Pharm. Science - 1969 - 58(12) - P.1468-1470].is a well-known pharmaceutical ingredient (API) with anti-inflammatory, analgesic, antipyretic effect, and also reduces platelet aggregation [Hart E.R. The toxicity and analgetic potency of salicylamide and certain of its derivatives as compared with established analgetic-antipyretic drugs // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics - 1947 - 89 (3) - P.205-209; Bates T.R., Lambert D.A., and Johns W.H. Correlation Between the Rate of Dissolution and Absorption of Salicylamide from Tablet and Suspension Dosage Forms // J. Pharm. Science - 1969 - 58 (12) - P.1468-1470].
2-гидроксибензамид может использоваться для профилактики лихорадочного синдрома (простудные и инфекционные заболевания); болевого синдрома слабой и средней интенсивности: артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея. Кроме того, назначается при болях при травмах, ожогах; воспалительных заболеваниях суставов (ревматоидный артрит, реактивный артрит, остеоартрит, спондилоартропатия, анкилозирующий спондилоартрит, подагра) и мягких тканей (бурсит, тендовагинит); ревмокардита.2-hydroxybenzamide can be used to prevent febrile syndrome (colds and infectious diseases); pain syndrome of mild to moderate intensity: arthralgia, myalgia, neuralgia, migraine, toothache and headache, algomenorrhea. In addition, it is prescribed for pain with injuries, burns; inflammatory joint diseases (rheumatoid arthritis, reactive arthritis, osteoarthritis, spondyloarthropathy, ankylosing spondylitis, gout) and soft tissues (bursitis, tendovaginitis); rheumatic heart disease.
Блокирует циклооксигеназу, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях, подавляет экссудативную и пролиферативную фазу воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров; стабилизирует лизосомальные мембраны; тормозит выработку макроэргов (прежде всего АТФ) в процессах окислительного фосфорилирования; тормозит синтез или инактивирует медиаторы воспаления, в т.ч. гистамин, брадикинин, лимфокииы, фактор комплемента и другие неспецифические эндогенные «повреждающие факторы». Блокирует взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, восстанавливает нарушенную микроциркуляцию и снижает болевую чувствительность в очаге воспаления, снижает образование тромбоксана. Влияет на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокада синтеза ПГЕ1, ПГЕ2 и ГПТ2α*). Анальгетическое действие обусловлено снижением концентрации биогенных аминов, обладающих альгогенными свойствами, и увеличением порога болевой чувствительности рецепторного аппарата. Уменьшает, за счет угнетения синтеза простагландинов, перевозбуждение центра терморегуляции. При лихорадке усиливает теплоотдачу за счет расширения кожных сосудов и угнетает теплопродукцию вследствие снижения мышечного дрожательного термогенеза - озноба (жаропонижающее действие). Терапевтическая активность 2-гидроксибензамида при различных заболеваниях была описана в клинической литературе, напримерIt blocks cyclooxygenase, disrupts the metabolism of arachidonic acid, reduces the number of prostaglandins both in the focus of inflammation and in healthy tissues, and suppresses the exudative and proliferative phase of inflammation. Reduces capillary permeability; stabilizes lysosomal membranes; inhibits the production of macroergs (primarily ATP) in the processes of oxidative phosphorylation; inhibits the synthesis or inactivates inflammatory mediators, including histamine, bradykinin, lymphokii, complement factor and other non-specific endogenous “damaging factors”. It blocks the interaction of bradykinin with tissue receptors, restores impaired microcirculation and reduces pain sensitivity in the focus of inflammation, reduces the formation of thromboxane. It affects the thalamic centers of pain sensitivity (local blockade of the synthesis of PGE 1 , PGE 2 and GPT 2α * ). The analgesic effect is due to a decrease in the concentration of biogenic amines with algogenic properties and an increase in the threshold of pain sensitivity of the receptor apparatus. It reduces, due to inhibition of prostaglandin synthesis, the overexcitation of the thermoregulation center. During fever, it enhances heat transfer due to the expansion of skin vessels and inhibits heat production due to a decrease in muscular tremor thermogenesis - chills (antipyretic effect). The therapeutic activity of 2-hydroxybenzamide in various diseases has been described in the clinical literature, for example
[Borovsky M.P. Antipyretic activity of acetylsalicylic acid and salicylamide suspension in pediatrics. A comparative clinical evaluation in two hundred six cases // American journal of diseases of children. - 1960 - V.100 - P.23-30] Хотя наиболее значимой характеристикой лекарственного соединения, такого как 2-гидроксибензамид, является терапевтическая эффективность, не менее важным с точки зрения фармакокинетических показателей являются формы предполагаемого лекарственного препарата. Например, аморфная форма, соль, сокристалл, полиморфные модификации, поскольку они имеют различные физические и химические свойства, что сказывается на фармацевтических параметрах API, таких как стабильность при хранении, сжимаемость и другие. Одними из определяющих факторов биодоступности являются растворимость и кинетические показатели растворения, поскольку низкая растворимость лекарственного соединения в биологических жидкостях приводит к низкой эффективности лекарственного препарата. Поэтому увеличение растворимости препарата является актуальной технической задачей.[Borovsky M.P. Antipyretic activity of acetylsalicylic acid and salicylamide suspension in pediatrics. A comparative clinical evaluation in two hundred six cases // American journal of diseases of children. - 1960 - V.100 - P.23-30] Although the most significant characteristic of a drug compound, such as 2-hydroxybenzamide, is therapeutic efficacy, forms of the intended drug are no less important from the point of view of pharmacokinetic parameters. For example, the amorphous form, salt, co-crystal, polymorphic modifications, because they have different physical and chemical properties, which affects the pharmaceutical API parameters, such as storage stability, compressibility and others. One of the determining factors of bioavailability is solubility and kinetic indicators of dissolution, since the low solubility of the drug compound in biological fluids leads to low drug efficacy. Therefore, increasing the solubility of the drug is an urgent technical problem.
Известны различные способы повышения скорости и уровня растворимости лекарственного соединения:There are various ways to increase the speed and solubility of a drug compound:
- тонкое измельчение для создания большей площади поверхности растворяемого соединения [Chaumeil J.С. Micronisation: a method of improving the Bioavailability of poorly soluble drugs // Methods Find. Exp.Clin. Pharmcol. - 1998 - 20(3) - P.211-215]- fine grinding to create a larger surface area of the soluble compound [Chaumeil J.C. Micronisation: a method of improving the Bioavailability of poorly soluble drugs // Methods Find. Exp.Clin. Pharmcol. - 1998 - 20 (3) - P.211-215]
- использование солей исследуемых объектов с улучшенной растворимостью [Agharkar S., Lindenbaum S., Higuchi T. Enhancement of solubility of drug salts by hydrophilic counter-ions: properties of organic salts of an anti-malarial drug // J. Pharm. Sci. - 1976 - 65(5) - P.747-749],- the use of salts of the studied objects with improved solubility [Agharkar S., Lindenbaum S., Higuchi T. Enhancement of solubility of drug salts by hydrophilic counter-ions: properties of organic salts of an anti-malarial drug // J. Pharm. Sci. - 1976 - 65 (5) - P.747-749],
- растворение в сложных [Amin К., Dannenfelser R.-M., Zielinski J., Wang B. Lyophilization of polyethylene glycol mixtures // J. Pharm. Sci. - 2004 - 93(9) - P.2244-2249] и мицеллярных растворителях [Torchillin V.Р. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives // Pharm. Res. - 2007-24(1) - P.1-16],- dissolution in complex [Amin K., Dannenfelser R.-M., Zielinski J., Wang B. Lyophilization of polyethylene glycol mixtures // J. Pharm. Sci. - 2004 - 93 (9) - P.2244-2249] and micellar solvents [Torchillin V.P. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives // Pharm. Res. - 2007-24 (1) - P.1-16],
- образование супрамолекулярных комплексов с циклодекстринами [Rajewski R.A., Stella V.J. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 2. In vivo drug delivery // J. Pharm. Sci. - 1996 - 85(11) - P.1142-1169]- the formation of supramolecular complexes with cyclodextrins [Rajewski R.A., Stella V.J. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 2. In vivo drug delivery // J. Pharm. Sci. - 1996 - 85 (11) - P.1142-1169]
- использование фосфолипидных везикул, наполненных липофильными соединениями [Humberstone A.J., Charman W.N. Lipid-based vehicles for the oral delivery of poorly soluble drugs // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1997 - 25(1) - P.103-128].- the use of phospholipid vesicles filled with lipophilic compounds [Humberstone A.J., Charman W.N. Lipid-based vehicles for the oral delivery of poorly soluble drugs // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1997 - 25 (1) - P.103-128].
Однако известные способы обладают недостатками, ограничивающими возможность их использования. Так, хотя тонкое измельчение увеличивает скорость растворения лекарственного средства, однако оно не увеличивает равновесную растворимость вещества. Часто для лекарственных соединений возрастание ван-дер-ваальсовых взаимодействий между мелкими частицами и их электростатическое притяжение ведут к уменьшению эффективной площади растворения и, таким образом, ограничивается предел их биологической активности.However, the known methods have disadvantages that limit the possibility of their use. So, although fine grinding increases the dissolution rate of the drug, however, it does not increase the equilibrium solubility of the substance. Often for medicinal compounds, an increase in van der Waals interactions between small particles and their electrostatic attraction lead to a decrease in the effective dissolution area and, thus, the limit of their biological activity is limited.
Повышение растворимости лекарственного соединения путем создания его солей неприемлемо, так как в фармацевтике используются в основном слабо ионизируемые и нейтральные молекулы, а соли в данный класс соединений не входят.Increasing the solubility of a drug compound by creating its salts is unacceptable, since weakly ionized and neutral molecules are used in pharmaceuticals, and salts are not included in this class of compounds.
Использование сложных и мицеллярных растворителей предполагает приемлемую растворимость и совместимость молекул лекарственного соединения с растворителем, что не всегда достижимо.The use of complex and micellar solvents suggests acceptable solubility and compatibility of the drug molecules with the solvent, which is not always achievable.
Повышение растворимости путем образования комплексов с циклодекстринами, а также использование фосфолипидных везикул применимо для лекарственных соединений пролонгированного действия, однако, не редко требуются лекарства быстрого действия, например нестероидные противовоспалительные средства.Increasing solubility through the formation of complexes with cyclodextrins, as well as the use of phospholipid vesicles, is applicable for drug compounds of prolonged action, however, fast-acting drugs, such as non-steroidal anti-inflammatory drugs, are often required.
Известно также, что повысить растворимость можно за счет образования сокристаллической формы API с компонентом, способствующим увеличению растворения. Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, т.е. молекула лекарственного соединения, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах. [Lara-Ochoa F. and Espinosa-Perez G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19(8) - P.553-557].It is also known that solubility can be increased by the formation of a co-crystalline form of API with a component that promotes increased dissolution. Co-crystals are supramolecular systems where one of the components is a poorly soluble active pharmaceutical ingredient, i.e. a molecule of a drug compound, while the second component is a molecule of a well-soluble compound, which is completely absorbed by the body and is involved in enzymatic processes. [Lara-Ochoa F. and Espinosa-Perez G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19 (8) - P.553-557].
Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как, улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом, возможность выбора компонентов сокристалла, значительно облегчает, так сказать, «точную настройку» физических свойств сокристалла.Co-crystals used in the pharmaceutical industry are attractive in that they make it possible to obtain new crystalline forms of the active pharmaceutical ingredient with special properties, such as improved solubility, thermal stability, improved mechanical properties, etc. Moreover, the choice of co-crystal components greatly facilitates so to say, “fine-tuning” the physical properties of the cocrystal.
Известен сокристалл 2-гидроксибензамида с ацетазоламидом (Arenas-Garcia J. I., Herrera-Ruiz D., Mondragon-Vasquez K., et al. Modification of the Supramolecular Hydrogen-Bonding Patterns of Acetazolamide in the Presence of Different Cocrystal Formers: 3:1, 2:1, 1:1, and 1:2 Cocrystals from Screening with the Structural Isomers of Hydroxybenzoic Acids, Aminobenzoic Acids, Hydroxybenzamides, Aminobenzamides, Nicotinic Acids, Nicotinamides, and 2,3-Dihydroxybenzoic Acids // Crystal growth & design - 2012 -12(2) - P.811-824).A co-crystal of 2-hydroxybenzamide with acetazolamide is known (Arenas-Garcia JI, Herrera-Ruiz D., Mondragon-Vasquez K., et al. Modification of the Supramolecular Hydrogen-Bonding Patterns of Acetazolamide in the Presence of Different Cocrystal Formers: 3: 1, 2: 1, 1: 1, and 1: 2 Cocrystals from Screening with the Structural Isomers of Hydroxybenzoic Acids, Aminobenzoic Acids, Hydroxybenzamides, Aminobenzamides, Nicotinic Acids, Nicotinamides, and 2,3-Dihydroxybenzoic Acids // Crystal growth & design - 2012 -12 (2) - P.811-824).
Он применяется как противоэпилептическое и диуретическое средство, а также для предотвращения угрозы глаукомы.It is used as an antiepileptic and diuretic, as well as to prevent the threat of glaucoma.
Известен также сокристалл 2-гидроксибензамида с адефовир дипивоксилом (Пат US 2009/0247749, опубл.01.10.2009).A co-crystal of 2-hydroxybenzamide with adefovir dipivoxyl is also known (US Pat. 2009/0247749, published 01.10.2009).
Он используется при угрозе гепатита В.It is used for hepatitis B.
Известен, также, сокристалл 2-гидроксибензамида с 4-ацетамидобензойной кислотой. ( Манин А.Н. Физико-химические свойства кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида. Дисс.канд.хим.наук, 02.00.04., г. Иваново, 2011 г., 172 с.) Однако, второй компонент сокристалла не является ни витамином, ни другим полезным для организма препаратом, поэтому использование данного сокристалла в фармацевтической промышленности нецелесообразно.A co-crystal of 2-hydroxybenzamide with 4-acetamidobenzoic acid is also known. (Manin A.N. Physical and chemical properties of crystals and solutions of benzamide and acetanilide derivatives. Diss.kand.chem.science, 02.00.04., Ivanovo, 2011, 172 pp.) However, the second component of the co-crystal is not neither vitamin nor any other drug useful for the body, therefore the use of this cocrystal in the pharmaceutical industry is impractical.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Техническая задача изобретения состояла в поиске сокристаллической формы 2-гидроксибензамида, позволяющей повысить его растворимость и обладающей дополнительно лактогонным и кроветворным свойствами.The technical task of the invention consisted in the search for a co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide, allowing to increase its solubility and having additional lactogonous and hematopoietic properties.
Поставленная задача решена сокристаллической формой 2-гидроксибензамида с 4-аминобензойной кислотой, в которой молярное соотношение 2-гидроксибензамида с 4-аминобензойной кислотой составляет 1:1, которая имеет пики при 2θ(°)7.53, 13.23, 17.14, 19.32, 22.76, 28.40, 32.56 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, и которая имеет эндотермический пик от 130 до 135°С по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии.The problem is solved by the co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide with 4-aminobenzoic acid, in which the molar ratio of 2-hydroxybenzamide with 4-aminobenzoic acid is 1: 1, which has peaks at 2θ (°) 7.53, 13.23, 17.14, 19.32, 22.76, 28.40 , 32.56 according to the measurement data of x-ray diffraction on the powder, and which has an endothermic peak from 130 to 135 ° C according to the measurement data using differential scanning calorimetry.
Заявленное изобретение позволяет повысить растворимость 2-гидроксибензамида в воде в 1.5 раза по сравнению с показателями его растворимости в чистом виде. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Пробы отбирали в точках примерно 0.1, 0.15, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 6, 24 часа и анализировали при помощи спектрофотометра VARIAN CARY 50 в ультрафиолетовой области спектра, рабочий диапазон длин волн λ=190÷400 нм.The claimed invention allows to increase the solubility of 2-hydroxybenzamide in water by 1.5 times compared with its solubility in pure form. Solubility data was obtained for an aqueous solution at room temperature in an apparatus for measuring the solubility of solid compounds by isothermal saturation. Samples were taken at points of about 0.1, 0.15, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 6, 24 hours and analyzed using a
Как известно, 4-аминобензойная кислота, в свою очередь, также известная как витамин B10, участвует в синтезе витамина В9 и, как следствие, в образовании эритроцитов (эритропоэзе). Кроме того, она обладает лактогонным свойством (усиливает выделение молока у кормящей женщины), способствует установлению загара. Таким образом она может использоваться в фармацевтических целях, как и сокристалл 2-гидроксибензамида с 4-аминобензойной кислотой. Сокристалл обладает одновременно и свойствами 2-гидроксибензамида и лактогонным и кроветворным действием.As you know, 4-aminobenzoic acid, in turn, also known as vitamin B 10 , is involved in the synthesis of vitamin B 9 and, as a result, in the formation of red blood cells (erythropoiesis). In addition, it has a lactogonous property (enhances the allocation of milk in a nursing woman), helps to establish a tan. Thus, it can be used for pharmaceutical purposes, as well as a co-crystal of 2-hydroxybenzamide with 4-aminobenzoic acid. The cocrystal has both the properties of 2-hydroxybenzamide and lactogon and hematopoietic action.
Заявленный новый сокристалл - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.The claimed new co-crystal is a solid crystalline stable substance, does not decompose, is not exposed to moisture, and is convenient for preparing stable pharmaceutical preparations.
Структура заявленного сокристалла доказана двумя методами, в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:The structure of the claimed cocrystal is proved by two methods, all of which are sufficient to confirm the formation of a new compound:
- дифракция в рентгеновских лучах (XPRD),- X-ray diffraction (XPRD),
- дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)differential scanning calorimetry (DSC)
На фиг.1а представлен типичный профиль XPRD сокристалла 2-гидроксибензамида:4-аминобензойная кислота (1:1) в соответствии с одним из вариантов изобретенияOn figa presents a typical XPRD profile of a co-crystal of 2-hydroxybenzamide: 4-aminobenzoic acid (1: 1) in accordance with one embodiment of the invention
На фиг.1б представлен типичный профиль XPRD 2-гидроксибензамида в чистом виде.On figb presents a typical profile of XPRD 2-hydroxybenzamide in its pure form.
На фиг.1в представлен типичный профиль XPRD 4-аминобензойной кислоты в чистом виде.Figure 1c shows a typical pure XPRD profile of 4-aminobenzoic acid.
На фиг.2а представлена типичная термограмма DSC сокристалла 2-гидроксибензамид:4-аминобензойная кислота (1:1) в соответствии с одним из вариантов изобретения.Figure 2a shows a typical DSC thermogram of a cocrystal of 2-hydroxybenzamide: 4-aminobenzoic acid (1: 1) in accordance with one embodiment of the invention.
На фиг.2б представлена типичная термограмма DSC 2-гидроксибензамида в чистом виде.On figb presents a typical thermogram of DSC 2-hydroxybenzamide in its pure form.
На фиг.2в представлена типичная термограмма DSC 4-аминобензойной кислоты в чистом виде.Figure 2c shows a typical pure DSC thermogram of 4-aminobenzoic acid.
На фиг.3 представлены данные по растворимости для сокристалла 2-гидроксибензамид:4-аминобензойная кислота (1:1) и его компонентов в чистом виде.Figure 3 presents the solubility data for cocrystal 2-hydroxybenzamide: 4-aminobenzoic acid (1: 1) and its components in pure form.
Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретенияInformation confirming the reproducibility of the invention
Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества.To obtain the claimed cocrystal used the following substances.
- 2-гидроксибензамид - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot S65911, CAS 65-45-2, чистота 99%.- 2-hydroxybenzamide - manufacturer "Sigma-Aldrich", lot S65911, CAS 65-45-2, purity 99%.
- 4-аминобензойная кислота - фирма производитель «Мегск», lot S5572512 047, чистота 99%.- 4-aminobenzoic acid - manufacturer Megsk, lot S5572512 047, purity 99%.
- этанол - Спирт марки «Люкс» ГОСТ Р51652-2000 2001-07-01 «Спирт этиловый рективикованный из пищевого сырья. ТУ»- ethanol - Alcohol of the brand "Lux" GOST R51652-2000 2001-07-01 "Ethyl alcohol rectified from food raw materials. TU "
Новый сокристалл 2-гидроксибензамида в существенной степени характеризуется результатами XPRD, показанными на Фиг.1, и в существенной степени описывается данными термограммы DSC, представленными на Фиг.2.The new 2-hydroxybenzamide co-crystal is substantially characterized by the XPRD results shown in FIG. 1, and is substantially described by the DSC thermogram data shown in FIG. 2.
Получить заявленный сокристалл можно и в твердой фазе и в растворе.The claimed cocrystal can be obtained both in the solid phase and in solution.
Пример 1Example 1
Смесь 25 мг (0, 182 ммоль) 2-гидроксибензамида и 25 мг (0,182 ммоль) 4-аминобензойной кислоты поместили в агатовые ячейки для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0,05мл этанола (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку были помещены 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс перемолки на скорости 600 об/мин продолжался дважды по полчаса с перерывом 5 минут. После перемолки ячейки были оставлены в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл 2-гидроксибензамида:4-аминобензойная кислота (1:1), что было подтверждено данными XPRD и DSC. Полученный профиль XPRD конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг.1а. Полученная термограмма DSC конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг.2а.A mixture of 25 mg (0, 182 mmol) of 2-hydroxybenzamide and 25 mg (0.182 mmol) of 4-aminobenzoic acid was placed in agate grinding cells in a planetary micromill, 0.05 ml of ethanol was added to the mixture (according to the ratio of 1 μl of solvent per 1 mg of mixture ) 10 agate beads with a diameter of 3 mm were placed in the cell. The grinding process at a speed of 600 rpm lasted twice for half an hour with a break of 5 minutes. After grinding, the cells were left in a fume hood until the solvent residue completely evaporated. The remaining powder was a co-crystal of 2-hydroxybenzamide: 4-aminobenzoic acid (1: 1), which was confirmed by XPRD and DSC. The resulting XPRD profile of the final product substantially corresponded to that shown in Fig. 1a. The resulting DSC thermogram of the final product substantially corresponded to that shown in Fig. 2a.
Пример 2Example 2
Смесь 25 мг (0, 182 ммоль) 2-гидроксибензамида и 25 мг (0,182 ммоль) 4-аминобензойной кислоты растворили в 2 мл этанола до полного растворения. Полученный прозрачный раствор оставили в вытяжном шкафу до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл 2-гидроксибензамид:4-аминобензойная кислота (1:1), что подтверждено данными DSC, термограмма которой полностью совпадала с термограммой DSC конечного продукта полученного по Примеру 1.A mixture of 25 mg (0.182 mmol) of 2-hydroxybenzamide and 25 mg (0.182 mmol) of 4-aminobenzoic acid was dissolved in 2 ml of ethanol until completely dissolved. The resulting clear solution was left in a fume hood until the solvent completely evaporated. The remaining powder was a co-crystal of 2-hydroxybenzamide: 4-aminobenzoic acid (1: 1), which was confirmed by DSC data, the thermogram of which completely coincided with the DSC thermogram of the final product obtained according to Example 1.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012118010/04A RU2497804C1 (en) | 2012-05-02 | 2012-05-02 | Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide and 4-aminobenzoic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012118010/04A RU2497804C1 (en) | 2012-05-02 | 2012-05-02 | Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide and 4-aminobenzoic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2497804C1 true RU2497804C1 (en) | 2013-11-10 |
Family
ID=49683051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012118010/04A RU2497804C1 (en) | 2012-05-02 | 2012-05-02 | Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide and 4-aminobenzoic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2497804C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2408595C2 (en) * | 2006-04-05 | 2011-01-10 | Астеллас Фарма Инк. | Cocrystalline form of c-glycoside derivative with l-prolin |
-
2012
- 2012-05-02 RU RU2012118010/04A patent/RU2497804C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2408595C2 (en) * | 2006-04-05 | 2011-01-10 | Астеллас Фарма Инк. | Cocrystalline form of c-glycoside derivative with l-prolin |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. ARENAS-GARCIA et al., Modification of the Supramolecular Hydrogen-Bonding Patterns of Acetazolamide in the Presence of Different Cocrystal Formers: 3:1, 2:1, 1:1, and 1:2 Cocrystals from Screening with the Structural Isomers of Hydroxybenzoic Acids, Aminobenzoic Acids, Hydroxybenzamides, Aminobenzamides, Nicotinic Acids, Nicotinamides, and 2,3-Dihydroxybenzoic Acids, CRYSTAL GROWTH & DESIGN, 2012, 12(2), 811-824. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bolla et al. | Crystal engineering of pharmaceutical cocrystals in the discovery and development of improved drugs | |
| Sathisaran et al. | Crystal engineering of curcumin with salicylic acid and hydroxyquinol as coformers | |
| Cheney et al. | Coformer selection in pharmaceutical cocrystal development: a case study of a meloxicam aspirin cocrystal that exhibits enhanced solubility and pharmacokinetics | |
| Cojocaru et al. | Prodrug ionic liquids: functionalizing neutral active pharmaceutical ingredients to take advantage of the ionic liquid form | |
| KR102227201B1 (en) | Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases | |
| Hyun et al. | Preparation, characterization, and evaluation of celecoxib eutectic mixtures with adipic acid/saccharin for improvement of wettability and dissolution rate | |
| Felix-Sonda et al. | Nitazoxanide cocrystals in combination with succinic, glutaric, and 2, 5-dihydroxybenzoic acid | |
| Zaini et al. | Multicomponent Crystal of Mefenamic Acid and N-Methyl-D-Glucamine: Crystal Structures and Dissolution Study | |
| Nechipadappu et al. | Salt/cocrystal of anti-fibrinolytic hemostatic drug tranexamic acid: structural, DFT, and stability study of salt/cocrystal with GRAS molecules | |
| Nugrahani et al. | Challenges and progress in nonsteroidal anti-inflammatory drugs co-crystal development | |
| Dai et al. | Modulating the solubility and pharmacokinetic properties of 5-fluorouracil via cocrystallization | |
| O’Malley et al. | Formation of salts and molecular ionic cocrystals of fluoroquinolones and α, ω-dicarboxylic acids | |
| JP5587987B2 (en) | Nitrile derivatives and their pharmaceutical uses and compositions | |
| JP2022503890A (en) | A salt formed by 2- (1-acyloxy-N-pentyl) benzoic acid and a basic amino acid or aminoguanidine, and a method and use thereof. | |
| US20230270710A1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing non-steroidal anti-inflammatory drug derivative | |
| Sopyan et al. | Systematic review: co-crystal as efforts to improve physicochemical and bioavailability properties of oral solid dosage form | |
| RU2497804C1 (en) | Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide and 4-aminobenzoic acid | |
| RU2539350C1 (en) | Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide with salicylic acid | |
| JPH047337B2 (en) | ||
| Omar et al. | A review of polymorphism and the amorphous state in the formulation strategy of medicines and marketed drugs | |
| JP2005519892A (en) | Stable salt of O-acetylsalicylic acid and basic amino acid II | |
| Mellah et al. | New Cocrystallization Method: Non-photochemical Laser-Induced Nucleation of a Cocrystal of Caffeine–Gallic Acid in Water | |
| Sathisaran et al. | Cocrystallization of an antiretroviral drug nevirapine: an eutectic, a cocrystal solvate, and a cocrystal hydrate | |
| RU2536484C1 (en) | Cocrystalline form of niflumic acid with isonicotinamide ot caffeine | |
| JP2021523876A (en) | A novel crystalline form of tamibarotene for cancer treatment |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140503 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170320 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190503 |