RU2539350C1 - Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide with salicylic acid - Google Patents
Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide with salicylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2539350C1 RU2539350C1 RU2013157471/04A RU2013157471A RU2539350C1 RU 2539350 C1 RU2539350 C1 RU 2539350C1 RU 2013157471/04 A RU2013157471/04 A RU 2013157471/04A RU 2013157471 A RU2013157471 A RU 2013157471A RU 2539350 C1 RU2539350 C1 RU 2539350C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydroxybenzamide
- salicylic acid
- crystalline form
- solubility
- drug
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
ВведениеIntroduction
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к новому сокристаллу 2-гидроксибензамида, пригодному для фармацевтических препаратов.The invention relates to the pharmaceutical industry, and in particular to a new co-crystal of 2-hydroxybenzamide suitable for pharmaceutical preparations.
Уровень техникиState of the art
2-гидроксибензамид, именуемый также салициламидом,2-hydroxybenzamide, also called salicylamide,
является известным фармацевтическим ингредиентом (API), обладающим противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим действием, а также снижает агрегацию тромбоцитов [Hart Е.R. The toxicity and analgetic potency of salicylamide and certain of its derivatives as compared with established analgetic-antipyretic drugs // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics - 1947 - 89(3) - P.205-209; Bates T.R., Lambert D.A., and Johns W.H. Correlation Between the Rate of Dissolution and Absorption of Salicylamide from Tablet and Suspension Dosage Forms // J. Pharm. Science - 1969 - 58(12) - P.1468-1470].is a well-known pharmaceutical ingredient (API) with anti-inflammatory, analgesic, antipyretic effect, and also reduces platelet aggregation [Hart E.R. The toxicity and analgetic potency of salicylamide and certain of its derivatives as compared with established analgetic-antipyretic drugs // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics - 1947 - 89 (3) - P.205-209; Bates T.R., Lambert D.A., and Johns W.H. Correlation Between the Rate of Dissolution and Absorption of Salicylamide from Tablet and Suspension Dosage Forms // J. Pharm. Science - 1969 - 58 (12) - P.1468-1470].
2-гидроксибензамид может использоваться для профилактики лихорадочного синдрома (простудные и инфекционные заболевания); болевого синдрома слабой и средней интенсивности: артралгия, миалгия, невралгия, мигрень, зубная и головная боль, альгодисменорея. Кроме того, назначается при болях при травмах, ожогах; воспалительных заболеваниях суставов (ревматоидный артрит, реактивный артрит, остеоартрит, спондилоартропатия, анкилозирующий спондилоартрит, подагра) и мягких тканей (бурсит, тендовагинит); ревмокардита.2-hydroxybenzamide can be used to prevent febrile syndrome (colds and infectious diseases); pain syndrome of mild to moderate intensity: arthralgia, myalgia, neuralgia, migraine, toothache and headache, algomenorrhea. In addition, it is prescribed for pain with injuries, burns; inflammatory joint diseases (rheumatoid arthritis, reactive arthritis, osteoarthritis, spondyloarthropathy, ankylosing spondylitis, gout) and soft tissues (bursitis, tendovaginitis); rheumatic heart disease.
Блокирует циклооксигеназу, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов как в очаге воспаления, так и в здоровых тканях, подавляет экссудативную и пролиферативную фазу воспаления. Уменьшает проницаемость капилляров; стабилизирует лизосомальные мембраны; тормозит выработку макроэргов (прежде всего АТФ) в процессах окислительного фосфорилирования; тормозит синтез или инактивирует медиаторы воспаления, в т.ч. гистамин, брадикинин, лимфокины, фактор комплемента и другие неспецифические эндогенные «повреждающие факторы». Блокирует взаимодействие брадикинина с тканевыми рецепторами, восстанавливает нарушенную микроциркуляцию и снижает болевую чувствительность в очаге воспаления, снижает образование тромбоксана. Влияет на таламические центры болевой чувствительности (локальная блокада синтеза ПГУ1, ПГЕ2 и ПГF2α). Анальгетическое действие обусловлено снижением концентрации биогенных аминов, обладающих альгогенными свойствами, и увеличением порога болевой чувствительности рецепторного аппарата. Уменьшает, за счет угнетения синтеза простагландинов, перевозбуждение центра терморегуляции. При лихорадке усиливает теплоотдачу за счет расширения кожных сосудов и угнетает теплопродукцию вследствие снижения мышечного дрожательного термогенеза - озноба (жаропонижающее действие). Терапевтическая активность 2-гидроксибензамида при различных заболеваниях была описана в клинической литературе, например [Borovsky М.P. Antipyretic activity of acetylsalicylic acid and salicylamide suspension in pediatrics. A comparative clinical evaluation in two hundred six cases // American journal of diseases of children. - 1960 - V.100 - P.23-30]. Хотя наиболее значимой характеристикой лекарственного соединения, такого как 2-гидроксибензамид, является терапевтическая эффективность, не менее важным с точки зрения фармакокинетических показателей являются формы предлагаемого лекарственного препарата. Например, аморфная форма, соль, сокристалл, полиморфные модификации, поскольку они имеют различные физические и химические свойства, что сказывается на фармацевтических параметрах API, таких как стабильность при хранении, сжимаемость и другие. Одними из определяющих факторов биодоступности являются растворимость и кинетические показатели растворения, поскольку низкая растворимость лекарственного соединения в биологических жидкостях приводит к низкой эффективности лекарственного препарата. Поэтому увеличение растворимости препарата является актуальной технической задачей.It blocks cyclooxygenase, disrupts the metabolism of arachidonic acid, reduces the number of prostaglandins both in the focus of inflammation and in healthy tissues, and suppresses the exudative and proliferative phase of inflammation. Reduces capillary permeability; stabilizes lysosomal membranes; inhibits the production of macroergs (primarily ATP) in the processes of oxidative phosphorylation; inhibits the synthesis or inactivates inflammatory mediators, including histamine, bradykinin, lymphokines, complement factor and other non-specific endogenous “damaging factors”. It blocks the interaction of bradykinin with tissue receptors, restores impaired microcirculation and reduces pain sensitivity in the focus of inflammation, reduces the formation of thromboxane. It affects the thalamic centers of pain sensitivity (local blockade of synthesis of PGU 1 , PGE 2 and PGF 2α ). The analgesic effect is due to a decrease in the concentration of biogenic amines with algogenic properties and an increase in the threshold of pain sensitivity of the receptor apparatus. Reduces, due to inhibition of prostaglandin synthesis, the overexcitation of the thermoregulation center. During fever, it enhances heat transfer due to the expansion of the skin vessels and inhibits heat production due to a decrease in muscular tremor thermogenesis - chills (antipyretic effect). The therapeutic activity of 2-hydroxybenzamide in various diseases has been described in the clinical literature, for example [Borovsky M.P. Antipyretic activity of acetylsalicylic acid and salicylamide suspension in pediatrics. A comparative clinical evaluation in two hundred six cases // American journal of diseases of children. - 1960 - V.100 - P.23-30]. Although the most significant characteristic of a drug compound, such as 2-hydroxybenzamide, is therapeutic efficacy, the forms of the proposed drug are no less important in terms of pharmacokinetic parameters. For example, the amorphous form, salt, co-crystal, polymorphic modifications, because they have different physical and chemical properties, which affects the pharmaceutical API parameters, such as storage stability, compressibility and others. One of the determining factors of bioavailability is solubility and kinetic indicators of dissolution, since the low solubility of the drug compound in biological fluids leads to low drug efficacy. Therefore, increasing the solubility of the drug is an urgent technical problem.
Известны различные способы повышения скорости и уровня растворимости лекарственного соединения:There are various ways to increase the speed and solubility of a drug compound:
- тонкое измельчение для создания большей площади поверхности растворяемого соединения [Chaumeil J.С. Micronisation: a method of improving the Bioavailability of poorly soluble drugs // Methods Find. Exp.Clin. Pharmcol. - 1998 - 20(3) - P.211-215];- fine grinding to create a larger surface area of the soluble compound [Chaumeil J.C. Micronisation: a method of improving the Bioavailability of poorly soluble drugs // Methods Find. Exp.Clin. Pharmcol. - 1998 - 20 (3) - P.211-215];
- использование солей исследуемых объектов с улучшенной растворимостью [Agharkar S., Lindenbaum S., Higuchi Т. Enhancement of solubility of drug salts by hydrophilic counter-ions: properties of organic salts of an anti-malarial drug // J. Pharm. Sci. - 1976-65(5) - P.747-749];- use of salts of the studied objects with improved solubility [Agharkar S., Lindenbaum S., Higuchi T. Enhancement of solubility of drug salts by hydrophilic counter-ions: properties of organic salts of an anti-malarial drug // J. Pharm. Sci. - 1976-65 (5) - P.747-749];
- растворение в сложных [Amin K., Dannenfelser R.-M., Zielinski J., Wang B. Lyophilization of polyethylene glycol mixtures // J. Pharm. Sci. - 2004 - 93(9) - P.2244-2249] и мицеллярных растворителях [Torchillin V.P. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives // Pharm. Res. - 2007 - 24(1) - P.1-16];- dissolution in complex [Amin K., Dannenfelser R.-M., Zielinski J., Wang B. Lyophilization of polyethylene glycol mixtures // J. Pharm. Sci. - 2004 - 93 (9) - P.2244-2249] and micellar solvents [Torchillin V.P. Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives // Pharm. Res. - 2007 - 24 (1) - P.1-16];
- образование супрамолекулярных комплексов с циклодекстринами [Rajewski R.A., Stella V.J. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 2. In vivo drug delivery // J. Pharm. Sci. - 1996 - 85(11) - P.1142-1169];- the formation of supramolecular complexes with cyclodextrins [Rajewski R.A., Stella V.J. Pharmaceutical applications of cyclodextrins. 2. In vivo drug delivery // J. Pharm. Sci. - 1996 - 85 (11) - P.1142-1169];
- использование фосфолипидных везикул, наполненных липофильными соединениями [Humberstone A.J., Charman W.N. Lipid-based vehicles for the oral delivery of poorly soluble drugs // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1997 - 25(1) - P.103-128].- the use of phospholipid vesicles filled with lipophilic compounds [Humberstone A.J., Charman W.N. Lipid-based vehicles for the oral delivery of poorly soluble drugs // Adv. Drug Deliv. Rev. - 1997 - 25 (1) - P.103-128].
Однако известные способы обладают недостатками, ограничивающими возможность их использования. Так, хотя тонкое измельчение увеличивает скорость растворения лекарственного средства, однако оно не увеличивает равновесную растворимость вещества. Часто для лекарственных соединений возрастание ван-дер-ваальсовых взаимодействий между мелкими частицами и их электростатическое притяжение ведут к уменьшению эффективной площади растворения и, таким образом, ограничивается предел их биологической активности. Повышение растворимости лекарственного соединения путем создания его солей неприемлемо, так как в фармацевтике используются в основном слабо ионизируемые и нейтральные молекулы, а соли в данный класс соединений не входят.However, the known methods have disadvantages that limit the possibility of their use. So, although fine grinding increases the dissolution rate of the drug, however, it does not increase the equilibrium solubility of the substance. Often for medicinal compounds, an increase in van der Waals interactions between small particles and their electrostatic attraction lead to a decrease in the effective dissolution area and, thus, the limit of their biological activity is limited. Increasing the solubility of a drug compound by creating its salts is unacceptable, since weakly ionized and neutral molecules are used in pharmaceuticals, and salts are not included in this class of compounds.
Использование сложных и мицеллярных растворителей предполагает приемлемую растворимость и совместимость молекул лекарственного соединения с растворителем, что не всегда достижимо. Повышение растворимости путем образования комплексов с циклодекстринами, а также использование фосфолипидных везикул применимо для лекарственных соединений пролонгированного действия, однако нередко требуются лекарства быстрого действия, например нестероидные противовоспалительные средства.The use of complex and micellar solvents suggests acceptable solubility and compatibility of the drug molecules with the solvent, which is not always achievable. The increase in solubility through the formation of complexes with cyclodextrins, as well as the use of phospholipid vesicles, is applicable for drug compounds of prolonged action, however, fast-acting drugs, such as non-steroidal anti-inflammatory drugs, are often required.
Известно также, что повысить растворимость можно за счет образования сокристаллической формы API с компонентом, способствующим увеличению растворения. Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, т.е. молекула лекарственного соединения, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах [Lara-Ochoa F. and Espinosa-Pérez G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19(8) - P.553-557].It is also known that solubility can be increased by the formation of a co-crystalline form of API with a component that promotes increased dissolution. Co-crystals are supramolecular systems where one of the components is a poorly soluble active pharmaceutical ingredient, i.e. a molecule of a drug compound, while the second component is a molecule of a well-soluble compound, which is completely absorbed by the body and is involved in enzymatic processes [Lara-Ochoa F. and Espinosa-Pérez G. Cocrystals definitions // Supramolecular Chemistry. - 2007 - 19 (8) - P.553-557].
Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом возможность выбора компонентов сокристалла значительно облегчает, так сказать, «точную настройку» физических свойств сокристалла.Co-crystals used in the pharmaceutical industry are attractive in that they make it possible to obtain new crystalline forms of the active pharmaceutical ingredient with special properties, such as improved solubility, thermal stability, improved mechanical properties, etc. Moreover, the choice of co-crystal components greatly facilitates, so to speak, “Fine-tuning” the physical properties of the cocrystal.
В сокристалле 2-гидроксибензамида с ацетазоламидом [Arenas-Garcia J.I., Herrera-Ruiz D., Mondragon-Vasquez K., et al. Modification of the Supramolecular Hydrogen-Bonding Patterns of Acetazolamide in the Presence of Different Cocrystal Formers: 3:1, 2:1, 1:1, and 1:2 Cocrystals from Screening with the Structural Isomers of Hydroxybenzoic Acids, Aminobenzoic Acids, Hydroxybenzamides, Aminobenzamides, Nicotinic Acids, Nicotinamides, and 2,3-Dihydroxybenzoic Acids // Crystal growth & design - 2012 - 12(2) - P.811-824] роль активного фармацевтического ингредиента играет ацетазоламид, тогда как 2-гидроксибензамид лишь повышает растворимость.In a co-crystal of 2-hydroxybenzamide with acetazolamide [Arenas-Garcia J.I., Herrera-Ruiz D., Mondragon-Vasquez K., et al. Modification of the Supramolecular Hydrogen-Bonding Patterns of Acetazolamide in the Presence of Different Cocrystal Formers: 3: 1, 2: 1, 1: 1, and 1: 2 Cocrystals from Screening with the Structural Isomers of Hydroxybenzoic Acids, Aminobenzoic Acids, Hydroxybenzamides, Aminobenzamides, Nicotinic Acids, Nicotinamides, and 2,3-Dihydroxybenzoic Acids // Crystal growth & design - 2012 - 12 (2) - P.811-824] the role of the active pharmaceutical ingredient is played by acetazolamide, while 2-hydroxybenzamide only increases the solubility.
Известен также сокристалл 2-гидроксибензамида с 4-ацетамидобензойной кислотой [Манин А.Н. Физико-химические свойства кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида. Дис. … к-та. химич. наук. 02.00.04 Иваново, 2011. - 172 с.]. Но несмотря на то что растворимость этого сокристалла в воде и повышается на 25%, второй компонент сокристалла не является ни витамином, ни другим полезным для организма препаратом, поэтому использование данного сокристалла в фармацевтической промышленности нецелесообразно.A co-crystal of 2-hydroxybenzamide with 4-acetamidobenzoic acid is also known [Manin A.N. Physico-chemical properties of crystals and solutions of benzamide derivatives and acetanilide. Dis. ... to-that. chemical sciences. 02.00.04 Ivanovo, 2011. - 172 p.]. But despite the fact that the solubility of this cocrystal in water increases by 25%, the second component of the cocrystal is neither a vitamin nor another drug useful for the body, therefore, the use of this cocrystal in the pharmaceutical industry is impractical.
Салициловая кислота, в свою очередь, обладает выраженным противовоспалительным действием. Салициловая кислота служит основой для производства многих лекарств, обладает слабыми антисептическими, раздражающими и кератолитическими (в больших количествах) свойствами.Salicylic acid, in turn, has a pronounced anti-inflammatory effect. Salicylic acid serves as the basis for the production of many drugs, has weak antiseptic, irritating and keratolytic (in large quantities) properties.
Таким образом, она может использоваться в фармацевтических целях, как и сокристалл 2-гидроксибензамида с салициловой кислотой.Thus, it can be used for pharmaceutical purposes, as well as a co-crystal of 2-hydroxybenzamide with salicylic acid.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Техническая задача изобретения состояла в поиске сокристаллической формы 2-гидроксибензамида, позволяющей повысить его растворимость и пригодной для использования в фармацевтической промышленности.The technical task of the invention was to search for a co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide, allowing to increase its solubility and suitable for use in the pharmaceutical industry.
Сущность изобретения состоит в следующем.The invention consists in the following.
Сокристаллическая форма 2-гидроксибензамида с салициловой кислотой, где молярное соотношение 2-гидроксибензамида с салициловой кислотой составляет 1:1, имеет эндотермический пик от 116 до 124°C по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и имеет пики при 2θ(°)11.5, 14.8, 16.7, 18.8, 22.2, 23.5, 27.0 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке.The co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide with salicylic acid, where the molar ratio of 2-hydroxybenzamide with salicylic acid is 1: 1, has an endothermic peak from 116 to 124 ° C according to measurements using differential scanning calorimetry and has peaks at 2θ (°) 11.5, 14.8, 16.7, 18.8, 22.2, 23.5, 27.0 according to the measurement data of x-ray diffraction by powder.
Заявленное изобретение позволяет получить следующее преимущество - повышение растворимости в воде в 2.6 раза по сравнению с показателями растворимости 2-гидроксибензамида в чистом виде. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Пробы отбирали в точках примерно 0.1, 0.25, 0.4, 0.5, 0.75, 1.5, 2.5 часа и анализировали при помощи спектрофотометра VARIAN CARY 50 в ультрафиолетовой области спектра, рабочий диапазон длин волн λ=190÷400 нм.The claimed invention allows to obtain the following advantage - a 2.6-fold increase in solubility in water compared to the solubility indices of 2-hydroxybenzamide in its pure form. Solubility data was obtained for an aqueous solution at room temperature in an apparatus for measuring the solubility of solid compounds by isothermal saturation. Samples were taken at points of about 0.1, 0.25, 0.4, 0.5, 0.75, 1.5, 2.5 hours and analyzed using a
Заявленный новый сокристалл - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.The claimed new co-crystal is a solid crystalline stable substance, does not decompose, is not exposed to moisture, and is convenient for preparing stable pharmaceutical preparations.
Структура заявленного сокристалла доказана двумя методами, в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:The structure of the claimed cocrystal is proved by two methods, all of which are sufficient to confirm the formation of a new compound:
- дифракция в рентгеновских лучах (XPRD),- X-ray diffraction (XPRD),
- дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC).- differential scanning calorimetry (DSC).
На фиг.1 представлен типичный профиль XPRD сокристалла - 2-гидроксибензамидхалициловая кислота (1:1).Figure 1 shows a typical XPRD profile of a co-crystal, 2-hydroxybenzamidchalicylic acid (1: 1).
На фиг.2 представлен типичный профиль XPRD 2-гидроксибензамида в чистом виде.Figure 2 presents a typical profile of XPRD 2-hydroxybenzamide in its pure form.
На фиг.3 представлен типичный профиль XPRD салициловой кислоты в чистом виде.Figure 3 shows a typical pure salicylic acid XPRD profile.
На фиг.4 представлена типичная термограмма DSC сокристалла - 2-гидроксибензамидхалициловая кислота (1:1).Figure 4 presents a typical thermogram DSC co-crystal - 2-hydroxybenzamide-chalicylic acid (1: 1).
На фиг.5 представлена типичная термограмма DSC 2-гидроксибензамида в чистом виде.Figure 5 presents a typical thermogram of DSC 2-hydroxybenzamide in its pure form.
На фиг.6 представлена типичная термограмма DSC салициловой кислоты в чистом виде.Figure 6 presents a typical thermogram DSC of salicylic acid in its pure form.
На фиг.7 представлены данные по растворимости для сокристалла 2-гидроксибензамидхалициловая кислота (1:1) и его компонентов в чистом виде.Figure 7 presents the solubility data for cocrystal 2-hydroxybenzamidchalicylic acid (1: 1) and its components in pure form.
Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретенияInformation confirming the reproducibility of the invention
Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества:To obtain the claimed cocrystal used the following substances:
- 2-гидроксибензамид - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot S65911, CAS 65-45-2, чистота 99%;- 2-hydroxybenzamide - manufacturer "Sigma-Aldrich", lot S65911, CAS 65-45-2, purity 99%;
- салициловая кислота - фирма производитель «Sigma-Aldrich», lot 84210-100G, CAS 69-72-7, чистота 99%;- salicylic acid - manufacturer company "Sigma-Aldrich", lot 84210-100G, CAS 69-72-7, purity 99%;
- Этанол - спирт марки «Люкс» ГОСТ Р51652-2000 2001-07-01 «Спирт этиловый рективикованный из пищевого сырья. ТУ».- Ethanol - Lux brand alcohol GOST R51652-2000 2001-07-01 Ethyl rectified alcohol from food raw materials. TU ".
Новый сокристалл 2-гидроксибензамида в существенной степени характеризуется результатами XPRD, показанными на Фиг.1, и в существенной степени описывается данными термограммы DSC, представленными на Фиг.4.The new 2-hydroxybenzamide co-crystal is substantially characterized by the XPRD results shown in FIG. 1, and is substantially described by the DSC thermogram data shown in FIG. 4.
Получить заявленный сокристалл можно и в твердой фазе, и в растворе.The claimed cocrystal can be obtained both in the solid phase and in solution.
Пример 1Example 1
Смесь 24.91 мг (0, 182 ммоль) 2-гидроксибензамида и 25.09 мг (0,182 ммоль) салициловой кислоты поместили в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0,05 мл этанола (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку были помещены 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс перемолки на скорости 600 об/мин продолжался дважды по полчаса с перерывом 5 минут. После перемолки ячейка была оставлена в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл - 2-гидроксибензамид:салициловая кислота (1:1), что было подтверждено данными XPRD и DSC. Полученный профиль XPRD конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг.1. Полученная термограмма DSC конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг.4.A mixture of 24.91 mg (0, 182 mmol) of 2-hydroxybenzamide and 25.09 mg (0.182 mmol) of salicylic acid was placed in an agate cell for grinding in a planetary micromill, 0.05 ml of ethanol was added to the mixture (according to the ratio of 1 μl of solvent per 1 mg of mixture) . 10 agate beads with a diameter of 3 mm were placed in the cell. The grinding process at a speed of 600 rpm lasted twice for half an hour with a break of 5 minutes. After grinding, the cell was left in a fume hood until the solvent residue completely evaporated. The remaining powder was a co-crystal - 2-hydroxybenzamide: salicylic acid (1: 1), which was confirmed by XPRD and DSC. The resulting XPRD profile of the final product substantially corresponded to that shown in FIG. The resulting DSC thermogram of the final product substantially corresponded to that shown in FIG. 4.
Пример 2Example 2
Смесь 24.91 мг (0, 182 ммоль) 2-гидроксибензамида и 25.09 мг (0,182 ммоль) салициловой кислоты растворили в 2 мл этанола до полного растворения. Полученный прозрачный раствор оставили в вытяжном шкафу до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл - 2-гидроксибензамид:салициловая кислота (1:1), что подтверждено данными DSC, термограмма которой полностью совпадала с термограммой DSC конечного продукта полученного по Примеру 1.A mixture of 24.91 mg (0, 182 mmol) of 2-hydroxybenzamide and 25.09 mg (0.182 mmol) of salicylic acid was dissolved in 2 ml of ethanol until complete dissolution. The resulting clear solution was left in a fume hood until the solvent completely evaporated. The remaining powder was a co-crystal - 2-hydroxybenzamide: salicylic acid (1: 1), which is confirmed by DSC, the thermogram of which completely coincided with the DSC thermogram of the final product obtained according to Example 1.
Заявленный сокристалл 2-гидроксибензамида с салициловой кислотой может использоваться для производства средства для лечения лихорадочного синдрома (простудные и инфекционные заболевания); болевого синдрома слабой и средней интенсивности: артралгии, миалгии, невралгии, мигрени, зубной и головной боли, альгодисменории, болей при травмах, ожогах; воспалительных заболеваниях суставов (ревматоидный артрит, реактивный артрит, остеоартрит, спондилоартропатия, анкилозирующий спондилоартрит, подагра) и мягких тканей (бурсит, тендовагинит); ревмокардита.The claimed cocrystal of 2-hydroxybenzamide with salicylic acid can be used to produce agents for the treatment of febrile syndrome (colds and infectious diseases); pain syndrome of mild to moderate intensity: arthralgia, myalgia, neuralgia, migraine, toothache and headache, algodismenoria, pain from injuries, burns; inflammatory joint diseases (rheumatoid arthritis, reactive arthritis, osteoarthritis, spondyloarthropathy, ankylosing spondylitis, gout) and soft tissues (bursitis, tendovaginitis); rheumatic heart disease.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013157471/04A RU2539350C1 (en) | 2013-12-24 | 2013-12-24 | Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide with salicylic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013157471/04A RU2539350C1 (en) | 2013-12-24 | 2013-12-24 | Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide with salicylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2539350C1 true RU2539350C1 (en) | 2015-01-20 |
Family
ID=53288495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013157471/04A RU2539350C1 (en) | 2013-12-24 | 2013-12-24 | Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide with salicylic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2539350C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA201101458A1 (en) * | 2009-05-08 | 2012-05-30 | Солуприн Фармасьютикалс, Инк. | DOSAGE FORM FOR INTRAVAL INJECTION, CONTAINING WATER-SOLUBLE ACCRYSTALS OF ACETYLALYLICYLIC ACID AND THEANINE |
-
2013
- 2013-12-24 RU RU2013157471/04A patent/RU2539350C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA201101458A1 (en) * | 2009-05-08 | 2012-05-30 | Солуприн Фармасьютикалс, Инк. | DOSAGE FORM FOR INTRAVAL INJECTION, CONTAINING WATER-SOLUBLE ACCRYSTALS OF ACETYLALYLICYLIC ACID AND THEANINE |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| МАНИН А.Н., Физико-химические свойства кристаллов и растворов производных бензамида и ацетанилида, Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук, Иваново, октябрь 2011. J. ARENAS-GARCIA et al., Modification of the Supramolecular Hydrogen-Bonding Patterns of Acetazolamide in the Presence of Different Cocrystal Formers: 3:1, 2:1, 1:1, and 1:2 Cocrystals from Screening with the Structural Isomers of Hydroxybenzoic Acids, Aminobenzoic Acids, Hydroxybenzamides, Aminobenzamides, Nicotinic Acids, Nicotinamides, and 2,3-Dihydroxybenzoic Acids, CRYSTAL GROWTH & DESIGN, 2012, vol.12, no.2, pp.811-824. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bazzo et al. | Eutectic mixtures as an approach to enhance solubility, dissolution rate and oral bioavailability of poorly water-soluble drugs | |
| Duggirala et al. | Pharmaceutical cocrystals: along the path to improved medicines | |
| Dai et al. | Improving the membrane permeability of 5-fluorouracil via cocrystallization | |
| Chen et al. | Improving the solubility and bioavailability of apixaban via apixaban–oxalic acid cocrystal | |
| Weyna et al. | Improving solubility and pharmacokinetics of meloxicam via multiple-component crystal formation | |
| Cojocaru et al. | Prodrug ionic liquids: functionalizing neutral active pharmaceutical ingredients to take advantage of the ionic liquid form | |
| Chow et al. | Kinetic entrapment of a hidden curcumin cocrystal with phloroglucinol | |
| Cheney et al. | Coformer selection in pharmaceutical cocrystal development: a case study of a meloxicam aspirin cocrystal that exhibits enhanced solubility and pharmacokinetics | |
| Hyun et al. | Preparation, characterization, and evaluation of celecoxib eutectic mixtures with adipic acid/saccharin for improvement of wettability and dissolution rate | |
| Felix-Sonda et al. | Nitazoxanide cocrystals in combination with succinic, glutaric, and 2, 5-dihydroxybenzoic acid | |
| Sanphui et al. | High solubility piperazine salts of the nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) meclofenamic acid | |
| Zaini et al. | Multicomponent Crystal of Mefenamic Acid and N-Methyl-D-Glucamine: Crystal Structures and Dissolution Study | |
| MX2011003612A (en) | Co-crystals of tramadol and nsaids. | |
| Nechipadappu et al. | Salt/cocrystal of anti-fibrinolytic hemostatic drug tranexamic acid: structural, DFT, and stability study of salt/cocrystal with GRAS molecules | |
| Garg et al. | Challenges and opportunities of pharmaceutical cocrystals: a focused review on non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
| Mittapalli et al. | Cocrystals, salts, and supramolecular gels of nonsteroidal anti-inflammatory drug niflumic acid | |
| Nugrahani et al. | Challenges and progress in nonsteroidal anti-inflammatory drugs co-crystal development | |
| O’Malley et al. | Formation of salts and molecular ionic cocrystals of fluoroquinolones and α, ω-dicarboxylic acids | |
| HK et al. | Enhancement of solubility and dissolution rate of acetylsalicylic acid via co-crystallization technique: A novel ASA-valine cocrystal | |
| Yadav et al. | Cocrystals: A complete review on conventional and novel methods of its formation and its evaluation | |
| Pagire et al. | Improving stability of effervescent products by co-crystal formation: A novel application of crystal engineered citric acid | |
| Shamshina et al. | Ionic liquids: new forms of active pharmaceutical ingredients with unique, tunable properties | |
| Sokal et al. | Pharmaceutical cocrystals as an opportunity to modify drug properties: From the idea to application: A Review | |
| Sopyan et al. | Systematic review: co-crystal as efforts to improve physicochemical and bioavailability properties of oral solid dosage form | |
| RU2539350C1 (en) | Co-crystalline form of 2-hydroxybenzamide with salicylic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151225 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20170320 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191225 |