RU2495660C1

RU2495660C1 - Combined ointment composition with repair effect

Info

Publication number: RU2495660C1
Application number: RU2012125656/15A
Authority: RU
Inventors: Людмила Дмитриевна Архапчева; Татьяна Александровна Белоусова; Константин Викторович Володин; Павел Викторович Володин; Евгений Константинович Гузев; Константин Сергеевич Гузев; Оксана Ивановна Лаврик; Владимир Иванович Ноздрин; Константин Владимирович Ноздрин
Original assignee: Закрытое акционерное общество Фармацевтическое научно-производственное предприятие "Ретиноиды"
Priority date: 2012-06-20
Filing date: 2012-06-20
Publication date: 2013-10-20

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention refers to chemical-pharmaceutical industry and represents a combined ointment composition for stimulation of skin regeneration containing retinol palmitate, methyluracil, cc-tocopherol, emulsion wax, Vaselin oil, glycerol, ethanol and water, differing by the fact that it contains the ingredients in the following proportions, wt %: retinol palmitate 0.5-1.0; methyluracil 2.0-3.5; α-tocopherol 0.15-0.2; emulsion wax 5.0-15.0; Vaselin oil 5.0-15.0; glycerol 5.0-15.0; 95% ethanol 5.0-15.0; distilled water up to 100.0.

EFFECT: invention provides higher stability of retinol palmitate.

2 dwg, 2 ex, 5 tbl

Description

Изобретение относится к фармацевтике и касается мазевой композиции, содержащей две активные фармацевтические субстанции, стимулирующие процессы регенерации, предназначенной для лечения повреждений кожи (обморожения, ожоги, эрозии, ссадины, язвы, трещины, раны, в том числе хирургические, др.).The invention relates to pharmaceuticals and relates to an ointment composition containing two active pharmaceutical substances that stimulate regeneration processes intended for the treatment of skin lesions (frostbite, burns, erosion, abrasion, ulcers, cracks, wounds, including surgical, etc.).

Травматические повреждения кожи различного генеза представляют собой широко распространенный вид патологии человека. Восстановление целостности кожного покрова происходит за счет процессов репаративной регенерации, в основе которой лежат механизмы регенерации физиологической [1]. Поиск возможностей стимулировать эти процессы с целью более быстрого заживления дефекта и уменьшения вероятности возникновения осложнений остается актуальным и в настоящее время.Traumatic skin lesions of various origins are a widespread type of human pathology. Restoring the integrity of the skin occurs due to the processes of reparative regeneration, which are based on physiological regeneration mechanisms [1]. The search for opportunities to stimulate these processes in order to heal the defect more quickly and reduce the likelihood of complications remains relevant at the present time.

Ретинола пальмитат (РП) является одним из синтетических аналогов витамина А, обладает широким спектром фармакологической активности, в том числе дерматотропной. Он активизирует пролиферативные процессы в эпидермисе, тормозит терминальную дифференцировку кератиноцитов, усиливает синтез гликозаминогликанов в соединительнотканном слое кожи, стимулирует иммунные процессы в организме. Метилурацил (МУ) является производным пиримидина, представляет собой полученный путем синтеза структурный аналог тимина. Он стимулирует процессы регенерации в органах и тканях, в частности, в коже, печени, миокарде, эпителиях слизистых оболочек и др. [2]. Известен препарат Редецил®, в состав которого входят МУ (диоксометилтетрагидропиримидин) 3 г, ретинола пальмитат 0,5 г, вспомогательные вещества (бутилгидроксианизол 0,05 г, бутилгидрокситолуол 0,05 г, вода очищенная до 100 г, воск эмульсионный 8 г, глицерол 10 г, этанол 95% 10 г) - 100 г [3]. В экспериментах, проведенных на животных, было показано, что эта мазевая композиция, объединяющая в своем составе два стимулятора регенерации - РП и МУ, - способствует более ранней (в сравнении с мазями, содержащими только РП или только МУ) инициации репара-тивных процессов в экспериментальной ожоговой ране, сокращению сроков ее заживления и формированию более полноценного регенерата [4]. Применение этой мази в хирургической практике позволяет оптимизировать сроки лечения (особенно ожогов и гнойных и инфицированных ран), добиться более раннего наступления регенеративных процессов в течении трофических язв и более быстрого их заживления.Retinol palmitate (RP) is one of the synthetic analogues of vitamin A, has a wide range of pharmacological activity, including dermatotropic. It activates proliferative processes in the epidermis, inhibits the terminal differentiation of keratinocytes, enhances the synthesis of glycosaminoglycans in the connective tissue layer of the skin, and stimulates the immune processes in the body. Methyluracil (MU) is a pyrimidine derivative; it is a structural analogue of thymine obtained by synthesis. It stimulates the regeneration processes in organs and tissues, in particular, in the skin, liver, myocardium, epithelium of the mucous membranes, etc. [2]. The known drug Redecyl®, which includes MU (dioxomethyltetrahydropyrimidine) 3 g, retinol palmitate 0.5 g, excipients (butylhydroxyanisole 0.05 g, butylhydroxytoluene 0.05 g, purified water to 100 g, emulsion wax 8 g, glycerol 10 g, ethanol 95% 10 g) - 100 g [3]. In experiments conducted on animals, it was shown that this ointment composition, combining two regeneration stimulants — RP and MU — promotes earlier (compared to ointments containing only RP or MU only) initiation of reparative processes in experimental burn wound, reducing the healing time and the formation of a more complete regenerate [4]. The use of this ointment in surgical practice allows you to optimize the treatment time (especially burns and purulent and infected wounds), to achieve an earlier onset of regenerative processes during trophic ulcers and faster healing.

Известны составы лекарственных средств для наружного применения, содержащие в качестве стимулятора регенерации только РП [5] или только МУ [6]. Наиболее близким по медицинским показаниям и технической сущности к заявляемому составу является препарат для заживления ран, который содержит три биологически активные фармацевтические субстанции - РП, МУ и диметилсульфоксид (ДМСО), а в качестве стабилизаторов - бутилок-ситолуол (син. - бутилгидрокситолуол, БОТ) и бутилоксианизол (син. - бу-тилгидроксианизол, БОА) [7].Known compositions of drugs for external use, containing as a stimulator of regeneration only RP [5] or only MU [6]. Closest to the medical indications and technical nature of the claimed composition is a wound healing preparation that contains three biologically active pharmaceutical substances - RP, MU and dimethyl sulfoxide (DMSO), and butyl-sitoluene (syn. - butyl hydroxytoluene, BOT) as stabilizers and butyloxyanisole (syn. - butylhydroxyanisole, BOA) [7].

ДМСО, как известно, в значительной степени повышает проникновение веществ через кожу, увеличивая таким образом биодоступность наносимых на нее соединений, может усиливать не только активность, но и токсичность некоторых лекарств, способствует депонированию содержащихся в лекарственных средствах веществ, обладает рядом системных побочных эффектов [8]. Так как мазевые композиции, предназначенные для заживления повреждений кожи, должны быть поверхностно действующими, наличие в их составе соединения, усиливающего системное действие и кумуляцию фармацевтических субстанций, представляется неоправданным.DMSO, as is known, significantly increases the penetration of substances through the skin, thus increasing the bioavailability of the compounds applied to it, can enhance not only the activity but also the toxicity of certain drugs, promotes the deposition of substances contained in drugs, and has a number of systemic side effects [8 ]. Since ointment compositions intended for healing skin lesions must be superficially active, the presence in their composition of a compound that enhances the systemic effect and cumulation of pharmaceutical substances seems unjustified.

БОТ и БОА как антиоксиданты широко применяются в фармации и пищевой промышленности, однако известно, что им присущи и некоторые нежелательные эффекты, например, потенциальные канцерогенные свойства, способность повышать уровень холестерина, оказывать раздражающее действие на кожу, глаза и слизистые оболочки, в связи с чем их содержание в лекарственных средствах и пищевых продуктах должно быть регламентировано [9]. Задачей настоящего изобретения является разработка мазевой композиции с репарирующим эффектом, лишенной указанных недостатков.BOT and BOA as antioxidants are widely used in the pharmacy and food industry, but it is known that they also have some undesirable effects, for example, potential carcinogenic properties, the ability to increase cholesterol, and irritate the skin, eyes and mucous membranes, and therefore their content in medicines and food products should be regulated [9]. The present invention is the development of an ointment composition with a reparative effect, devoid of these disadvantages.

В соответствии с изобретением описывается комбинированная мазевая композиция для наружного применения, стимулирующая регенераторные процессы в коже, содержащая в качестве активных веществ ретинола пальмитат и метилурацил, а в качестве вспомогательных веществ эмульсионный воск, вазелиновое масло, глицерин, α-токоферол, спирт этиловый и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:In accordance with the invention, a combined ointment composition for external use is described that stimulates regenerative processes in the skin, containing palmitate and methyluracil as the active substances of retinol, and emulsion wax, paraffin oil, glycerin, α-tocopherol, ethyl alcohol and water with the following ratio of components, wt.%:

Ретинола пальмитатRetinol palmitate 0,5-1,00.5-1.0 МетилурацилMethyluracil 2,0-3,52.0-3.5 α-токоферолα-tocopherol 0,15-0,20.15-0.2 Воск эмульсионныйEmulsion Wax 5,0-15,05.0-15.0 Масло вазелиновоеVaseline oil 5,0-15,05.0-15.0 ГлицеринGlycerol 5,0-15,05.0-15.0 Этанол 95%Ethanol 95% 5,0-15,05.0-15.0 Вода дистиллированнаяDistilled water до 100,0up to 100.0

Использование α-токоферола позволяет избежать использования таких компонентов, как ДМСО, бутилгидрокситолуол и бутилгидроксианизол при сохранении высоких ранозаживляющих и эксплуатационных свойств лекарственного препарата.The use of α-tocopherol avoids the use of components such as DMSO, butylhydroxytoluene and butylhydroxyanisole while maintaining high wound healing and operational properties of the drug.

Лабораторные исследованияLaboratory research

Эксперимент 1Experiment 1

Цель: изучить ранозаживляющую способность мази с РП и МУ, содержащей и не содержащей ДМСО.Purpose: to study the wound healing ability of ointments with RP and MU containing and not containing DMSO.

Материал и методы. Опыты проводили на крысах-самках популяции Вистар со средней массой 200-210 г. Термический ожог вызывали путем наложения под гексеналовым наркозом на 20 сек на лишенную волосяного покрова кожу межлопаточной области спины нагретого в течение 1 мин в кипящей воде (100°С) медного куба массой 50 г с площадью соприкосновения 4 см². Через сутки на месте ожогов возникали раны в виде изъязвлений, заполненных полненных некротическими массами. На раневую поверхность, начиная с третьего дня эксперимента, наносили мази в количестве 0,5 г, приготовленные на эмульсионной основе, содержащие в качестве активных субстанций 0,5% РП, 3% МУ и 10% ДМСО (1-й вариант) или 0,5% РП и 3% МУ (2-й вариант). Аппликации проводили 6 раз в неделю до полного заживления ран в одной из групп животных. Контролем служили крысы с ожоговыми ранами, не получавшие мазевых аппликаций. На 11-е сутки опыта у всех крыс с поверхности ран удаляли первичный струп. В ходе эксперимента у каждого животного измеряли площадь раневой поверхности. Для этого с помощью аппаратно-программного комплекса «ДиаМорф» (Россия) получали видеоизображения ран, которые затем обрабатывали методом компьютерной морфометрии. Рассчитывали абсолютные значения параметра. Статистическую обработку результатов исследований проводили с использованием t-критерия Стьюдента. Различия средних считали значимыми с уровнем вероятности не менее 95% (в таблицах отмечены звездочкой).Material and methods. The experiments were performed on female rats of the Wistar population with an average weight of 200-210 g. A thermal burn was caused by applying under hexenal anesthesia for 20 sec to the skin of the interscapular region of the back, which was deprived of hair, heated for 1 min in boiling water (100 ° C) of copper cube weighing 50 g with a contact area of 4 cm ² . A day later, wounds appeared in the place of burns in the form of ulcerations filled with necrotic masses. Starting from the third day of the experiment, ointments in the amount of 0.5 g, prepared on an emulsion basis, containing 0.5% RP, 3% MU and 10% DMSO as the active substance (1st option) or 0 were applied to the wound surface , 5% RP and 3% MD (2nd option). Applications were performed 6 times a week until complete wound healing in one of the animal groups. Controls were rats with burn wounds that did not receive ointment applications. On the 11th day of the experiment in all rats, the primary scab was removed from the surface of the wounds. During the experiment, the area of the wound surface was measured in each animal. To do this, using the DiaMorf hardware-software complex (Russia), video images of wounds were obtained, which were then processed by computer morphometry. The absolute values of the parameter were calculated. Statistical processing of the research results was carried out using t-student test. Differences in means were considered significant with a probability level of at least 95% (marked with an asterisk in the tables).

Результаты. Уменьшение площади ран у животных экспериментальных групп в сравнении с контрольными животными отмечалось уже через 4 дня после начала аппликаций мазей. Обе мази на всех исследованных сроках продемонстрировали выраженный репаративный дерматотропный эффект при некоторой вариабельности динамики процесса (табл.1).Results. A decrease in the area of wounds in animals of experimental groups in comparison with control animals was noted already 4 days after the start of the application of ointments. Both ointments at all the studied periods showed a pronounced reparative dermatotropic effect with some variability in the dynamics of the process (Table 1).

Таблица 1Table 1 Динамика абсолютной площади ожоговых ран (в см²)The dynamics of the absolute area of burn wounds (in cm ² ) ГруппыGroups Дни наблюдений после начала аппликаций мазейObservation days after the start of ointment applications 4-й4th 11-й11th 18-йThe 18th 35-й35th Без воздействияNo impact 6,2±0,26.2 ± 0.2 4,9±0,54.9 ± 0.5 3,2±0,13.2 ± 0.1 1,2±0,21.2 ± 0.2 Аппликации мази с РП, МУ и ДМСОOintment applications with RP, MU and DMSO 5,3±0,35.3 ± 0.3 4,2±0,34.2 ± 0.3 1,2±0,3*1.2 ± 0.3 * 0,3±0,07*0.3 ± 0.07 * Аппликации мази с РП и МУApplications ointments with RP and MU 5,3±0,2*5.3 ± 0.2 * 3,0±0,1*3.0 ± 0.1 * 2,2±0,3*2.2 ± 0.3 * 0,6±0,1*0.6 ± 0.1 * Примечание:* - достоверное отклонение от контроля при Р<0,05.Note: * - significant deviation from control at P <0.05.

Нанесение на раневую поверхность обоих вариантов мази позволило почти в два раза сократить сроки заживления ран по сравнению с показателями контрольной группы.The application of both types of ointment to the wound surface made it possible to almost halve the time for wound healing compared with the control group.

Таким образом, выведение ДМСО из состава мазевой композиции, содержащей РП и МУ, не внесло существенных изменений в специфическую фармакологическую активность лекарственного препарата.Thus, the removal of DMSO from the composition of the ointment composition containing RP and MU did not significantly change the specific pharmacological activity of the drug.

Эксперимент 2Experiment 2

В заявляемый состав мазевой композиции α-токоферол введен с целью стабилизации ретиноида, и поэтому на первом этапе лабораторных исследований стабильность РП была изучена на примере модельных смесей.In the claimed composition of the ointment composition, α-tocopherol was introduced to stabilize the retinoid, and therefore, at the first stage of laboratory studies, the stability of RP was studied using model mixtures as an example.

Цель: изучить устойчивость субстанции РП, стабилизированной α-токоферолом.Objective: to study the stability of the substance of RP stabilized by α-tocopherol.

Объект исследования составили модельные смеси - субстанция РП в вазелиновом масле без антиоксиданта (1) - контроль - и аналогичная комбинация, отличающаяся наличием в ней α-токоферола (2). Начальная концентрация РП в модельных смесях равнялась 1%, концентрация α-токоферола - 0,05%. Образцы были заложены на «ускоренное старение» в стеклянных банках с широким горлом при свободном доступе воздуха в условиях повышенной температуры.The object of the study was model mixtures - the substance of RP in liquid paraffin without antioxidant (1) - control - and a similar combination, characterized by the presence of α-tocopherol in it (2). The initial concentration of RP in model mixtures was 1%, and the concentration of α-tocopherol was 0.05%. The samples were laid on "accelerated aging" in glass jars with a wide neck with free access of air at elevated temperatures.

Метод: спектрофотометрия по отношению к раствору стандартного образца.Method: spectrophotometry with respect to a solution of a standard sample.

Результаты анализа количественного содержания РП в модельных смесях, хранившихся при 40°С, представлены в таблице 2.The results of the analysis of the quantitative content of RP in model mixtures stored at 40 ° C are presented in table 2.

Из представленных данных следует, что содержание РП в образцах обеих модельных смесей до 22-го дня наблюдения оставалось практически на одном уровне. В дальнейшем концентрация субстанции в контрольном образце, т.е. в модельной смеси без антиоксиданта (1) стала снижаться. Анализ, проведенный в последующие дни, зафиксировал лавинообразное падение концентрации ретиноида в контрольных образцах (рис.1). В модельной смеси с антиоксидантом (2) концентрация ретиноида сохранялась на первоначальном уровне до 36-го дня наблюдения, и только впоследствии было отмечено ее снижение (см. табл.2, рис.1).From the data presented it follows that the RP content in the samples of both model mixtures remained almost at the same level until the 22nd day of observation. Subsequently, the concentration of the substance in the control sample, i.e. in the model mixture without antioxidant (1) began to decline. The analysis carried out in the following days, recorded an avalanche-like decrease in the concentration of retinoid in the control samples (Fig. 1). In the model mixture with antioxidant (2), the retinoid concentration remained at the initial level until the 36th day of observation, and only later was its decrease observed (see Table 2, Fig. 1).

Полученный результат показывает, что присутствие в модельной смеси даже незначительного количества α-токоферола (0,05%) почти в два раза продлевает исходную устойчивость РП, что свидетельствует о наличии у α-токоферола в исследованных условиях выраженного антиокислительного эффекта и, в связи с этим, о перспективности его введения в состав лекарственных средств с целью стабилизации ретиноидов.The obtained result shows that the presence in the model mixture of even a small amount of α-tocopherol (0.05%) almost doubles the initial stability of RP, which indicates that α-tocopherol has a pronounced antioxidant effect under the studied conditions and, therefore, , about the prospects of its introduction into the composition of drugs in order to stabilize retinoids.

Эксперимент 3Experiment 3

Цель: установить эффективную концентрацию α-токоферола, способную затормозить окисление РП на длительный срок.Purpose: to establish an effective concentration of α-tocopherol, which can inhibit the oxidation of RP for a long time.

Объект исследования составили модельные смеси - субстанция РП в вазелиновом масле без антиоксиданта (1) и аналогичные комбинации (2-7), отличающиеся тем, что в них был добавлен α-токоферол в различных концентрациях (табл.3). Начальная концентрация ретиноида в модельных смесях равнялась 1%, α-токоферола - 0,02-0,25%. Образцы были заложены на хранение в стеклянных банках с широким горлом при свободном доступе воздуха при более жестких, чем в 1-м эксперименте, условиях «ускоренного старения» (50°С).The object of the study was model mixtures - the substance of RP in vaseline oil without antioxidant (1) and similar combinations (2-7), characterized in that α-tocopherol was added to them in various concentrations (Table 3). The initial concentration of retinoid in model mixtures was 1%, α-tocopherol - 0.02-0.25%. The samples were stored in glass jars with a wide neck with free access to air under more stringent “accelerated aging” (50 ° C) conditions than in the 1st experiment.

Метод: спектрофотометрия по отношению к стандартному образцу.Method: spectrophotometry with respect to a standard sample.

Результаты количественного определения РП в модельных смесях через 53 дня хранения при температуре 50°С представлены на рис.2.The results of quantitative determination of RP in model mixtures after 53 days of storage at a temperature of 50 ° C are presented in Fig. 2.

На диаграмме видно, что разные количества α-токоферола в модельных смесях оказывают неравнозначное влияние на устойчивость ретиноида. Добавление антиоксиданта в диапазоне концентраций от 0,02 до 0,05% при хранении при 50°С в течение 53 суток в условиях доступа воздуха оказалось неэффективным. В количестве 0,11% α-токоферол стабилизировал ретиноид, но не в желаемой степени. Наиболее высокие показатели устойчивости РП в исследованных условиях наблюдались при концентрациях α-токоферола в модельных смесях от 0,13 до 0,25% включительно. Т. е. чем больше в смеси антиоксиданта, тем сильнее проявляется его свойство препятствовать окислению/разрушению фармацевтической субстанции (РП); иными словами, стабилизирующий эффект напрямую зависит от концентрации α-токоферола.The diagram shows that different amounts of α-tocopherol in model mixtures have an unequal effect on the stability of the retinoid. The addition of an antioxidant in the concentration range from 0.02 to 0.05% when stored at 50 ° C for 53 days under conditions of air access was ineffective. In an amount of 0.11%, α-tocopherol stabilized the retinoid, but not to the desired degree. The highest stability indices of RP under the studied conditions were observed at concentrations of α-tocopherol in model mixtures from 0.13 to 0.25% inclusive. That is, the more antioxidant is in the mixture, the more its property is shown to prevent the oxidation / destruction of the pharmaceutical substance (RP); in other words, the stabilizing effect directly depends on the concentration of α-tocopherol.

Таким образом, экспериментальные исследования стабильности РП при его хранении в условиях ускоренного старения в составе модельных смесей, содержащих в качестве антиоксиданта α-токоферол, продемонстрировали эффективность выбранного подхода к стабилизации ретиноида, т.е. замены в составе лекарственного препарата комбинации антиоксидантов фенольного типа (БОТ и БОА) на синтетический аналог природного витамина Е, и позволили перейти к изучению стабильности РП в составе мазевой композиции заявляемого состава.Thus, experimental studies of the stability of RP during its storage under accelerated aging in the composition of model mixtures containing α-tocopherol as an antioxidant demonstrated the effectiveness of the chosen approach to retinoid stabilization, i.e. replacing the combination of phenolic antioxidants (BOT and BOA) in the composition of the drug with a synthetic analogue of natural vitamin E, and allowed to go on to study the stability of RP in the composition of the ointment of the claimed composition.

Эксперимент 3Experiment 3

Цель: установить продолжительность стабильности фармацевтических субстанций (РП и МУ) в составе мазевых композиций, содержащих разные концентрации α-токоферола.Purpose: to establish the stability duration of pharmaceutical substances (RP and MU) in the composition of ointment compositions containing different concentrations of α-tocopherol.

Объект исследования составили образцы комбинированных мазевых композиций, различающихся по содержанию α-токоферола (0,15; 0,2%).The object of the study was samples of combined ointment compositions that differ in the content of α-tocopherol (0.15; 0.2%).

Метод: высокоэффективная жидкостная хроматография.Method: high performance liquid chromatography.

Технология приготовления мазиOintment Technology

1. Необходимое количество воды помещают в реактор и нагревают до 80°С. Затем в воду высыпают навеску метилурацила и перемешивают до растворения.1. The required amount of water is placed in a reactor and heated to 80 ° C. Then a sample of methyluracil is poured into the water and mixed until dissolved.

2. Параллельно в другой реактор помещают необходимые количества вазелинового масла (часть от общего содержания в препарате) и эмульсионного воска. Нагревают до температуры 75°С, расплавляя их.2. In parallel, the necessary quantities of liquid paraffin (part of the total content in the preparation) and emulsion wax are placed in another reactor. Heated to a temperature of 75 ° C, melting them.

3. В небольшое количество вазелинового масла помещают расчетные количества ретинола пальмитата и α-токоферола и смесь тщательно перемешивают.3. Estimated amounts of palmitate retinol and α-tocopherol are placed in a small amount of liquid paraffin and the mixture is thoroughly mixed.

4. После расплавления жировых компонентов основы (п.2) в реактор добавляют смесь ретинола пальмитата и α-токоферола и перемешивают.4. After melting the fatty components of the base (claim 2), a mixture of retinol palmitate and α-tocopherol is added to the reactor and mixed.

5. В раствор метилурацила в воде (п.1) опускают головку гомогенизатора, включают его (8-10 тыс об./мин) и при активном перемешивании смеси медленно, тонкой струйкой добавляют расплав жировых компонентов мази (п.4). Через 2-5 минут [в зависимости от объема использованного реактора (0,5-3,0 л)] после смешивания всех компонентов препарата мазь окончательно гомогенизируют. Спустя 2-5 минут в реактор добавляют смесь этанола и глицерина, после чего мазь дополнительно гомогенизируют в течение 2 минут.5. A homogenizer head is lowered into a solution of methyluracil in water (p. 1), it is turned on (8-10 thousand rpm), and with active stirring of the mixture, melt of the oily components of the ointment is slowly and thinly added (p. 4). After 2-5 minutes [depending on the volume of the reactor used (0.5-3.0 L)] after mixing all the components of the preparation, the ointment is finally homogenized. After 2-5 minutes, a mixture of ethanol and glycerol is added to the reactor, after which the ointment is further homogenized for 2 minutes.

6. В связи с тем, что мазь содержит термолабильные компоненты (ретинола пальмитат, α-токоферол), разрушение которых усиливается при высоких температурах, ее следует принудительно охладить. После охлаждения мази до 35-40°С ее передают на участок фасовки в тубы.6. Due to the fact that the ointment contains thermolabile components (retinol palmitate, α-tocopherol), the destruction of which is enhanced at high temperatures, it should be forced to cool. After cooling the ointment to 35-40 ° C, it is transferred to the packaging section in tubes.

Мазь должна храниться в сухом месте при температуре от 2 до 8°С. Замораживание не допускается.The ointment should be stored in a dry place at a temperature of 2 to 8 ° C. Freezing is not allowed.

Примеры приготовления конкретных композицийExamples of the preparation of specific compositions

Пример 1.Example 1

В реактор 1 с эффективной загрузкой в 100 кг мази отмеривают 62,35 л очищенной воды и нагревают ее до температуры 75-80°С. Включают двигатель рамной мешалки, добавляют 3,0 кг метилурацила и перемешивают до растворения при вращении рамной мешалки.In reactor 1 with an effective load of 100 kg of ointment, 62.35 L of purified water is measured and heated to a temperature of 75-80 ° C. The engine of the frame mixer is turned on, 3.0 kg of methyluracil is added and mixed until dissolved by rotating the frame mixer.

В реактор 2 отвешивают 8 кг эмульсионного воска, 5 кг вазелинового масла, включают двигатель рамной мешалки и, нагревая смесь до температуры 75-80°С, расплавляют ее.8 kg of emulsion wax and 5 kg of liquid paraffin are weighed into reactor 2, the engine of the frame mixer is turned on, and, heating the mixture to a temperature of 75-80 ° С, it is melted.

В специальную емкость отвешивают 1 кг вазелинового масла, 0,5 кг ретинола пальмитата и 0,15 кг α-токоферола. Нагревают смесь до температуры 45-50°С, тщательно перемешивают и переносят в реактор 2.1 kg of liquid paraffin, 0.5 kg of retinol palmitate and 0.15 kg of α-tocopherol are weighed into a special container. The mixture is heated to a temperature of 45-50 ° C, mixed thoroughly and transferred to reactor 2.

С помощью роторно-пульсационного аппарата проточного типа смешивают компоненты двух реакторов до получения однородной эмульсии, в которую постепенно добавляют смесь 10 кг этилового спирта и 10 кг глицерина.Using a flow-type rotary pulsation apparatus, the components of two reactors are mixed until a homogeneous emulsion is obtained, into which a mixture of 10 kg of ethyl alcohol and 10 kg of glycerol is gradually added.

Полученную смесь окончательно гомогенизируют, охлаждают до температуры 30-35°С и фасуют в алюминиевые тубы.The resulting mixture is finally homogenized, cooled to a temperature of 30-35 ° C and Packed in aluminum tubes.

Аналогично (по такой же схеме) получена мазь (пример 2), состав которой представлен в таблице 4.Similarly (according to the same scheme) obtained ointment (example 2), the composition of which is presented in table 4.

Таблица 4Table 4 Составы мазей с репарирующим эффектомCompositions of ointments with a reparative effect Наименование компонентовName of components Количество компонента в примере, %The number of components in the example,% 1one 22 Ретинола пальмитатRetinol palmitate 0,50.5 0,50.5 МетилурацилMethyluracil 3,03.0 3,03.0 α-токоферолα-tocopherol 0,150.15 0,20.2 Воск эмульсионныйEmulsion Wax 8,08.0 8,08.0 Масло вазелиновоеVaseline oil 6,06.0 6,06.0 ГлицеринGlycerol 10,010.0 10,010.0 Этанол 95%Ethanol 95% 10,010.0 10,010.0 Вода очищеннаяPurified water до 100,0up to 100.0 до 100,0up to 100.0

Мазевые композиции по примерам 1 и 2, расфасованные в алюминиевые тубы, были заложены на длительное хранение при температуре 2-8°С.The ointment compositions of examples 1 and 2, packaged in aluminum tubes, were laid for long-term storage at a temperature of 2-8 ° C.

Результаты количественного определения концентраций фармацевтических субстанций (РП и МУ) в этих мазях на разных сроках хранения представлены в таблице 5.The results of a quantitative determination of the concentrations of pharmaceutical substances (RP and MU) in these ointments for different storage periods are presented in table 5.

Таблица 5Table 5 Концентрации ретинола пальмитата и метилурацила в экспериментальных мазях, %The concentration of retinol palmitate and methyluracil in experimental ointments,% №No. Срок хранения, годыShelf life, years Количественное содержание ретинола пальмитата, %The quantitative content of retinol palmitate,% Количественное содержание метилурацила, %The quantitative content of methyluracil,% Пример 1Example 1 Пример 2Example 2 Пример 1Example 1 Пример 2Example 2 1one Сразу после приготовленияImmediately after cooking 0,540.54 0,530.53 3,103.10 3,233.23 22 0,50.5 0,520.52 0,530.53 3,003.00 3,153.15 33 1,01,0 0,510.51 0,520.52 2,902.90 3,303.30 4four 1,51,5 0,500.50 0,510.51 2,852.85 3,193.19 55 2,02.0 0,480.48 0,500.50 3,103.10 3,203.20 66 2,52,5 0,460.46 0,500.50 3,103.10 3,203.20

Как видно из результатов анализа, в процессе хранения образцов мазей, приготовленных по примерам 1 и 2, концентрация МУ на протяжении 2,5 лет хранения сохраняется на первоначальном уровне. Содержание РП в обеих мазях выдерживает необходимый срок хранения: через 2 года концентрация РП в них не снижается ниже допустимого предела. Мази, приготовленные по примерам 1 и 2, достаточно устойчивы и обеспечивают сохранность обеих фармацевтических субстанций в лекарственном препарате на протяжении необходимого срока годности.As can be seen from the results of the analysis, in the process of storing samples of ointments prepared according to examples 1 and 2, the concentration of MD during 2.5 years of storage is maintained at the initial level. The RP content in both ointments maintains the required shelf life: after 2 years, the concentration of RP in them does not decrease below the permissible limit. Ointments prepared according to examples 1 and 2 are quite stable and ensure the safety of both pharmaceutical substances in the drug for the required shelf life.

ЛитератураLiterature

1. Бабаева А.Г. Регенерация: факты и перспективы. - М.: Изд-во РАМН, 2009-336 с.1. Babaeva A.G. Regeneration: facts and perspectives. - M.: Publishing House of the RAMS, 2009-336 p.

2. Белоусова Т.А. Фармакологические свойства метилурацила (обзор литературы) // Альманах "Ретиноиды". - М.: ЗАО "Ретиноиды", 2009. - Вып. 28. - С.11-43.2. Belousova T.A. Pharmacological properties of methyluracil (literature review) // Almanac "Retinoids". - M .: ZAO "Retinoids", 2009. - Issue. 28. - S.11-43.

3. Альманах "Ретиноиды". - М.: ЗАО "Ретиноиды", 2010. - Вып.30. - С.4-11.3. Almanac "Retinoids". - M .: ZAO "Retinoids", 2010. - Issue 30. - S. 4-11.

4. Ноздрин В.И., Яцковский А.Н., Белоусова Т.А. и др. Исследование специфической фармакологической активности препарата Редецил® // Альманах "Ретиноиды". - М.: ЗАО "Ретиноиды", 2010. - Вып. 30. - С.13-23.4. Nozdrin V.I., Yatskovsky A.N., Belousova T.A. et al. Study of the specific pharmacological activity of the drug Redecyl® // Almanac "Retinoids". - M .: ZAO "Retinoids", 2010. - Issue. 30. - S.13-23.

5. Патент RU 2036640. - 12.05.1993. - Опубл. Бюлл. №16. - 10.06.95.5. Patent RU 2036640. - 05/12/1993. - Publ. Bull. No. 16. - 06/10/95.

6. Патент RU 2135180. - 15.02.1999. - Опубл. Бюлл. №24 - 27.08.99.6. Patent RU 2135180. - 02.15.1999. - Publ. Bull. No. 24 - 08/27/99.

7. Патент RU 2004239. - 24.12.1992. - Опубл. Бюлл. №45-46. - 15.12.93.7. Patent RU 2004239. - 12.24.1992. - Publ. Bull. No. 45-46. - 12/15/93.

8. Santos N.C., Figueira-Coelho J., Martins-Silva J., Saldanha C. Multidiscipli-nary utilization of dimethyl sulfoxide: pharmacological, cellular, and molecular aspects // Biochem. Pharmacol. - 2003. - Vol.65, No. 7. - P. - 1035-1041.8. Santos N.C., Figueira-Coelho J., Martins-Silva J., Saldanha C. Multidisciplinarium utilization of dimethyl sulfoxide: pharmacological, cellular, and molecular aspects // Biochem. Pharmacol - 2003. - Vol. 65, No. 7. - P. - 1035-1041.

9. СанПиН 2.3.2.1293-03. - П.3.4.4.9. SanPiN 2.3.2.1293-03. - Clause 3.4.4.

Claims

A combined ointment composition for topical application, stimulating regenerative processes in the skin, based on retinoid and methyluracil, containing retinol palmitate, methyluracil, α-tocopherol, emulsion wax, liquid paraffin, glycerin, ethanol and water in the following ratio, wt.%:
Retinol palmitate 0.5-1.0 Methyluracil 2.0-3.5 α-tocopherol 0.15-0.2 Emulsion Wax 5.0-15.0 Vaseline oil 5.0-15.0 Glycerol 5.0-15.0 Ethanol 95% 5.0-15.0 Distilled water Up to 100.0