RU2494744C1 - Anticancer therapeutic agent of acadesine - Google Patents
Anticancer therapeutic agent of acadesine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2494744C1 RU2494744C1 RU2012146405/15A RU2012146405A RU2494744C1 RU 2494744 C1 RU2494744 C1 RU 2494744C1 RU 2012146405/15 A RU2012146405/15 A RU 2012146405/15A RU 2012146405 A RU2012146405 A RU 2012146405A RU 2494744 C1 RU2494744 C1 RU 2494744C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acadesine
- aspirin
- ibuprofen
- cells
- dose
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности онкологии и гематологии, а именно к лечебному средству для лечения В-клеточного лейкоза на основе 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-рибофуранозида (АИКАР, акадезина) в комбинации с одним из нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП).The invention relates to medicine, in particular oncology and hematology, in particular to a therapeutic agent for the treatment of B-cell leukemia based on 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-ribofuranoside (AICAR, acadezin) in combination with one of the non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) )
Среди распространенных видов злокачественных опухолей - гемобластозы (опухоли кроветворной системы), в частности малигнизация В-лимфоцитов (В-клеточный лейкоз). В настоящее время практически единственным средством сохранения жизни и поддержания ее относительно высокого качества у больных В-клеточным лейкозом служит базисная полихимиотерапия (антрациклиновые антибиотики, алкилирующие агенты, антимитотические препараты и др.). При рецидивах заболевания используют препараты нового поколения - ингибиторы протеинкиназ дасатиниб и понатиниб. Указанные режимы лечения проводятся как многомесячные и многолетние курсы и, следовательно, дорогостоящи [Тrаре АР, Gonzalez-Angulo AM. Breast cancer and metastasis: on the way toward individualized therapy. Cancer Genomics Proteomics. 2012 9(5):297-310; Rodrigues G, Sanatani M. Age and comorbidity considerations related to radiotherapy and chemotherapy administration. Semin Radiat Oncol. 2012, 22(4):277-283)].Among the common types of malignant tumors are hemoblastoses (tumors of the hematopoietic system), in particular malignancy of B-lymphocytes (B-cell leukemia). At present, basic polychemotherapy (anthracycline antibiotics, alkylating agents, antimitotic drugs, etc.) is practically the only way to save life and maintain its relatively high quality in patients with B-cell leukemia. In relapses of the disease, new generation drugs are used - protein kinase inhibitors dasatinib and ponatinib. These treatment regimens are carried out as multi-month and multi-year courses and, therefore, are expensive [Tre AR, Gonzalez-Angulo AM. Breast cancer and metastasis: on the way toward individualized therapy. Cancer Genomics Proteomics. 2012 9 (5): 297-310; Rodrigues G, Sanatani M. Age and comorbidity considerations related to radiotherapy and chemotherapy administration. Semin Radiat Oncol. 2012, 22 (4): 277-283)].
Особенность опухолевых клеток - приобретение устойчивости к практически любым препаратам. Это обусловлено нарушением механизмов гибели в опухолевых клетках и выживанию вариантов с нефункционирующими сигнальными путями программированной гибели (апоптоза). Эта важнейшая трудность противоопухолевой терапии делает необходимым поиск веществ, способных вызывать неапоптотические виды гибели опухолевых клеток. К таким веществам относят акадезин [Van Den Neste Е, Van den Berghe G, Bontemps F. AICA-riboside (acadesine), an activator of AMP-activated protein kinase with potential for application in hematologic malignancies. Expert Opin. Investig. Drugs. 2010, 19(4):571-578; Drew BG, Kingwell BA. Acadesine, an adenosine-regulating agent with the potential for widespread indications. Expert Opin. Pharmacother. 2008, 9(12):2137-2144].A feature of tumor cells is the acquisition of resistance to almost any drug. This is due to a violation of the mechanisms of death in tumor cells and the survival of variants with non-functioning signaling pathways of programmed death (apoptosis). This most important difficulty of antitumor therapy makes it necessary to search for substances that can cause non-apoptotic types of tumor cell death. These substances include acadezin [Van Den Neste E, Van den Berghe G, Bontemps F. AICA-riboside (acadesine), an activator of AMP-activated protein kinase with potential for application in hematologic malignancies. Expert Opin. Investig. Drugs 2010, 19 (4): 571-578; Drew BG, Kingwell BA. Acadesine, an adenosine-regulating agent with the potential for widespread indications. Expert Opin. Pharmacother 2008, 9 (12): 2137-2144].
Акадезин важен для противоопухолевой терапии благодаря уникальному механизму противоопухолевого действия: это соединение вызывает сложную гибель с участием механизма некроза [Глазунова и соавт., АИКАР - противоопухолевый препарат широкого спектра действия. Онкологический журнал общественного объединения "Белорусское онкологическое общество", 2012, том 6, стр.16]. Практическое применение акадезина сдерживается крайне высокой стоимостью субстанции, получаемой путем органического синтеза. Недавно разработан эффективный метод получения акадезина с помощью микробиологического синтеза с использованием рекомбинантного продуцента (RU 2405833). Цитотоксичность природной субстанции для культуры клеток В-лейкоза не отличается от активности синтетического акадезина [Глазунова и соавт., АИКАР - противоопухолевый препарат широкого спектра действия. Онкологический журнал общественного объединения "Белорусское онкологическое общество", 2012, том 6, стр.16].Akadezin is important for antitumor therapy due to the unique mechanism of antitumor action: this compound causes complex death with the participation of the necrosis mechanism [Glazunova et al., AICAR is a broad-spectrum antitumor drug. Oncological journal of the public association "Belarusian Oncological Society", 2012, volume 6, p.16]. The practical use of acadesine is constrained by the extremely high cost of the substance obtained by organic synthesis. Recently, an effective method for producing acadesine using microbiological synthesis using a recombinant producer (RU 2405833) has been developed. The cytotoxicity of the natural substance for the culture of B-leukemia cells does not differ from the activity of synthetic acadezin [Glazunova et al., AICAR is a broad-spectrum antitumor drug. Oncological journal of the public association "Belarusian Oncological Society", 2012, volume 6, p.16].
Молекулярные механизмы противоопухолевого эффекта акадезина далеко не ясны, однако в настоящее время его рассматривают как перспективный противолейкозный препарат [Leukemia PLoS ONE, 2009,4(11), е2889, р.1-11; Expert Opin.Invest. Drugs. 2010,19(4),p.571-578; Blood. 2010., 116(16)3023-3032; Oncotarget. 2011, 2(12), p.1322-1328; Mol.Cancer Ther. 2011, 10(3), p.437-447].The molecular mechanisms of the antitumor effect of acadesine are far from clear, however, it is currently considered as a promising anti-leukemia drug [Leukemia PLoS ONE, 2009.4 (11), e2889, p.1-11; Expert Opin.Invest. Drugs 2010.19 (4), p. 571-578; Blood. 2010., 116 (16) 3023-3032; Oncotarget. 2011, 2 (12), p.1322-1328; Mol. Cancer Ther. 2011, 10 (3), p. 437-447].
Ближайшим аналогом заявляемого изобретения является акадезин - лечебное средство с противоопухолевой активностью, характеризующейся избирательным подавлением В-лимфоцитов, но не Т-лимфоцитов [WO 203/080076, Blood. 2003, 101, р.3674-3680; Leukemia. 2005, 19, р.292-294]. Недостатком акадезина как противоопухолевого средства является его быстрое превращение в пуриновые нуклеотиды, что снижает его внутриклеточное содержание. Вместе с тем известно, что некоторые НСПВП (ибупрофен, индометацин, аспирин) подавляют in vitro активность фермента трансформилазы-циклогидролазы, ответственного за превращение акадезина в пуриновые нуклеотиды [Baggott JE, Morgan SL, На Т, Vaughn WH, Hine RJ. Inhibition of folate-dependent enzymes by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Biochem J. 1992, 15;282 (Pt l):197-202].The closest analogue of the claimed invention is acadezin - a therapeutic agent with antitumor activity, characterized by selective suppression of b-lymphocytes, but not T-lymphocytes [WO 203/080076, Blood. 2003, 101, p. 3674-3680; Leukemia. 2005, 19, p. 292-294]. The disadvantage of acadesine as an antitumor agent is its rapid conversion into purine nucleotides, which reduces its intracellular content. However, it is known that some NSAIDs (ibuprofen, indomethacin, aspirin) inhibit the in vitro activity of the transformylase cyclohydrolase enzyme, which is responsible for the conversion of acadesine to purine nucleotides [Baggott JE, Morgan SL, T, Vaughn WH, Hine RJ. Inhibition of folate-dependent enzymes by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Biochem J. 1992, 15; 282 (Pt l): 197-202].
Задача настоящего изобретения - разработать лечебное средство на основе акадезина с более выраженной противоопухолевой активностью.The objective of the present invention is to develop a therapeutic agent based on acadesine with a more pronounced antitumor activity.
Задача решена путем разработки лечебного средства на основе акадезина, включающего дополнительно НСПВП: ибупрофен, или индометацин, или аспирин.The problem was solved by developing a therapeutic agent based on acadesine, which also includes NSAIDs: ibuprofen, or indomethacin, or aspirin.
Изобретение подтверждено следующими примерами.The invention is confirmed by the following examples.
Пример 1. Цитотоксичность акадезина и его комбинаций с НСПВП для клеток В-лимфоцитарного лейкоза мыши (линия Р388).Example 1. Cytotoxicity of acadesine and its combinations with NSAIDs for mouse B-lymphocytic leukemia cells (line P388).
Клетки линии В-клеточного лейкоза (линия Р388) культивировали в питательной среде Игла, модифицированной Дульбекко (среда DMEM) с добавлением 2 мМ L-глутамина, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (культуральная среда) при 37°C, 5% CO2 в увлажненной атмосфере. В день эксперимента клетки подсчитывали в камере Горяева и суспендировали в культуральной среде до концентрации 50000 клеток/мл. В лунки 96-луночного планшета (Nunc, Дания) вносили 190 мкл клеточной взвеси (-10 тыс. клеток) в культуральной среде и инкубировали 16 ч при 37°C, 5% CO2. Приготавливали серийные разведения акадезина, ибупрофена, индометацина, аспирина и пироксикама из стоковых растворов (10 мМ в диметилсульфоксиде для каждого исследуемого соединения, кроме аспирина; 100 мг/мл для аспирина). Из каждого разведения получали требуемую конечную концентрацию препарата в лунке в объеме 5-10 мкл. В контрольные лунки вносили раствор диметилсульфоксида до конечной концентрации 0,5%. Клетки инкубировали с каждым соединением в отдельности или с комбинациями акадезина с остальными соединениями в течение 72 ч. Каждую концентрацию исследовали в трех повторностях. После окончания инкубации в лунки вносили 20 мкл водного раствора (5 мг/мл) бромида 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия. Клетки инкубировали 2 ч до развития темно-фиолетовой окраски клеток (формазан), удаляли культуральную среду. К клеткам добавляли 100 мкл диметилсульфоксида и суспендировали. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре при длине волны 570 нм, вычитая оптическую плотность при 690 нм. Процент выживших клеток рассчитывали как отношение оптической плотности (OD570 нм-OD690 нм) контрольных (без препаратов) лунок к соответствующему показателю в лунках с той или иной концентрацией исследуемого соединения или комбинации исследуемых соединений.Cells of the B-cell leukemia line (P388 line) were cultured in Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM medium) supplemented with 2 mM L-glutamine, 100 U / ml penicillin and 100 μg / ml streptomycin (culture medium) at 37 ° C, 5% CO 2 in a humidified atmosphere. On the day of the experiment, cells were counted in a Goryaev chamber and suspended in culture medium to a concentration of 50,000 cells / ml. 190 μl of cell suspension (-10 thousand cells) were added to the wells of a 96-well plate (Nunc, Denmark) in culture medium and incubated for 16 h at 37 ° C, 5% CO 2 . Serial dilutions of acadezin, ibuprofen, indomethacin, aspirin and piroxicam from stock solutions (10 mM in dimethyl sulfoxide for each test compound except aspirin; 100 mg / ml for aspirin) were prepared. From each dilution, the required final concentration of the drug in the well was obtained in a volume of 5-10 μl. A solution of dimethyl sulfoxide was added to control wells to a final concentration of 0.5%. Cells were incubated with each compound individually or with combinations of acadesine with the remaining compounds for 72 hours. Each concentration was examined in triplicate. After incubation, 20 μl of an aqueous solution (5 mg / ml) of 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide was added to the wells. Cells were incubated for 2 h until the development of dark purple color of the cells (formazan), the culture medium was removed. 100 μl of dimethyl sulfoxide was added to the cells and suspended. The optical density was measured on a spectrophotometer at a wavelength of 570 nm, subtracting the optical density at 690 nm. The percentage of surviving cells was calculated as the ratio of optical density (OD 570 nm -OD 690 nm ) of the control (without preparations) wells to the corresponding indicator in wells with a particular concentration of the test compound or a combination of the test compounds.
Примечания: *% выживших клеток (среднее 3-х независимых измерений). Подчеркнуты наиболее выраженные результаты синергизма акадезина с другими соединениями.Notes: *% of surviving cells (average of 3 independent measurements). The most pronounced results of synergism of acadesine with other compounds are emphasized.
Из приведенных данных следует, что воздействие только акадезина на клетки В-лейкоза оказалось токсичным в диапазоне концентраций 15-30 мкМ. Соединения, с которыми исследованы комбинации акадезина, использованы в нетоксических или слаботоксических концентрациях. Эффект синергизма наблюдали для ибупрофена, или индометацина, или аспирина. Так, акадезин (3 мкМ) и ибупрофен (0.4 мМ) по отдельности не вызывали выраженной гибели клеток, а при комбинации двух соединений в тех концентрациях выживало только 39% клеток. Выраженный синергизм виден при совместном действии 1,5-3 мкМ акадезина и 0,1 мМ индометацина.From the above data it follows that the effect of only acadezin on B-leukemia cells was toxic in the concentration range of 15-30 μM. The compounds with which acadezin combinations were tested are used in non-toxic or weakly toxic concentrations. A synergistic effect was observed for ibuprofen, or indomethacin, or aspirin. Thus, acadezin (3 μM) and ibuprofen (0.4 mmol) separately did not cause pronounced cell death, and only 39% of the cells survived with the combination of the two compounds at those concentrations. Pronounced synergism is seen with the combined action of 1.5-3 μM acadezin and 0.1 mm indomethacin.
Таким образом, нестероидные противовоспалительные агенты: ибупрофен, или индометацин, или аспирин, усиливают цитотоксичность акадезина для культувируемых клеток В-лимфоцитарного лейкоза.Thus, non-steroidal anti-inflammatory agents: ibuprofen, or indomethacin, or aspirin, enhance the cytotoxicity of acadezin for cultured cells of B-lymphocytic leukemia.
Пример 2. Противоопухолевая активность акадезина в комбинации с ибупрофеном на модели В-клеточного лейкоза Р388 у лабораторных мышей.Example 2. Antitumor activity of acadesine in combination with ibuprofen in a model of B-cell leukemia P388 in laboratory mice.
Клетки лимфоцитарного лейкоза Р388, индуцированного у мышей линии DBA/2 путем смазывания кожи метилхолантреном, перевивали мышам-гибридам первого поколения BDF1 (C57Bl/6j×DBA/2) подкожно в правую подмышечную область. Клетки получали из асцитной жидкости мышей-опухоленосителей. Количество клеток для прививки - 106 клеток в питательной среде 199. Лечение начинали через 24 часа после перевивки опухолевых клеток.Cells of P388 lymphocytic leukemia induced in DBA / 2 mice by smearing the skin with methylcholanthrene were transplanted into first generation BDF 1 hybrid mice (C 57 Bl / 6j × DBA / 2) subcutaneously in the right axillary region. Cells were obtained from ascites fluid of tumor-bearing mice. The number of cells for vaccination is 10 6 cells in a nutrient medium 199. Treatment was started 24 hours after inoculation of tumor cells.
Группы животных формировали для получения статистически достоверных результатов: контрольная группа состояла из 12 мышей, опытные - из 8 животных.Groups of animals were formed to obtain statistically significant results: the control group consisted of 12 mice, experimental - from 8 animals.
Критерием оценки противоопухолевого эффекта служило торможение роста опухоли (ТРО, %). Для вычисления ТРО проводили измерение трех максимальных взаимно перпендикулярных размеров опухоли (длина, ширина, высота) у каждого животного и вычисляли ее объем, а затем средний объем опухоли в группе. Измерение объема опухоли проводили каждые 3 дня, начиная с 7-го дня опыта, когда опухоли у нелеченных животных становятся измеримыми.The criterion for evaluating the antitumor effect was the inhibition of tumor growth (SRW,%). To calculate the SRW, we measured the three maximum mutually perpendicular sizes of the tumor (length, width, height) in each animal and calculated its volume, and then the average tumor volume in the group. Tumor volume was measured every 3 days, starting from the 7th day of the experiment, when the tumors in untreated animals become measurable.
Торможение роста опухоли вычисляется по формуле:Inhibition of tumor growth is calculated by the formula:
ТРО (%)=(Vk-Vo)/Vk×100, гдеTPO (%) = (Vk-Vo) / Vk × 100, where
Vk - средний объем опухолей в контрольной группе (мм3);Vk is the average volume of tumors in the control group (mm 3 );
Vo - средний объем опухолей в опытной группе (мм3).Vo is the average volume of tumors in the experimental group (mm 3 ).
Акадезин вводили внутрибрюшинно в терапевтической дозе 80 мг/кг, а также в неэффективной дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в течение 10 дней. Ибупрофен вводили перорально в дозе 100 мг/кг в течение 10 дней.Akadezin was administered intraperitoneally at a therapeutic dose of 80 mg / kg, as well as at an ineffective dose of 50 mg / kg intraperitoneally for 10 days. Ibuprofen was administered orally at a dose of 100 mg / kg for 10 days.
При сочетанном применении акадезина в двух дозах и ибупрофена наблюдался синергический противоопухолевый эффект при взаимодействии двух препаратов. Сочетанное применение акадезина в дозе 80 мг/кг и неэффективной дозе ибупрофена 100 мг/кг противоопухолевый эффект выше: ТРО=87%-84%-68%, чем при использовании акадезина в неэффективной дозе 50 мг/кг и той же дозе ибупрофена: ТРО=64%-77%-58%. Эта разница в противоопухолевом действии двух групп статистически недостоверна (р>0,05). Однако при сочетанном применении акадезина (80 мг/кг) и ибупрофена (100 м/кг) наблюдалась гибель 3 мышей из 8, получавших такую комбинацию (37,5% случаев).With the combined use of acadesine in two doses and ibuprofen, a synergistic antitumor effect was observed with the interaction of the two drugs. The combined use of acadesine at a dose of 80 mg / kg and an ineffective dose of ibuprofen of 100 mg / kg the antitumor effect is higher: TPO = 87% -84% -68% than when using acadesine at an ineffective dose of 50 mg / kg and the same dose of ibuprofen: TPO = 64% -77% -58%. This difference in the antitumor effect of the two groups is not statistically significant (p> 0.05). However, with the combined use of acadesine (80 mg / kg) and ibuprofen (100 m / kg), the death of 3 out of 8 mice receiving this combination was observed (37.5% of cases).
Примечания: *р<0,05 по отношению к контролю; **р>0,05 между группой сочетанного введения акадезина в дозе 80 мг/кг с ибупрофеном в дозе 100 мг/кг и группой сочетанного применения акадезина в дозе 50 мг/кг с ибупрофеном в дозе 100 мг/кг; ***в числителе: число мышей, погибших от токсичности в первые 3 дня после окончания лечения, в знаменателе: общее число животных в группе.Notes: * p <0.05 with respect to control; ** p> 0.05 between the group of combined administration of acadesine at a dose of 80 mg / kg with ibuprofen at a dose of 100 mg / kg and the group of combined administration of acadesine at a dose of 50 mg / kg with ibuprofen at a dose of 100 mg / kg; *** in the numerator: the number of mice that died from toxicity in the first 3 days after treatment, in the denominator: the total number of animals in the group.
Таким образом, акадезин в сочетании с НСПВП ибупрофен проявляет синергическое противоопухолевое действие на В-клеточный лейкоз Р388.Thus, acadezin in combination with NSAIDs ibuprofen exhibits a synergistic antitumor effect on B-cell leukemia P388.
Пример 3. Противоопухолевая активность акадезина в комбинации с аспирином на модели В-клеточного лейкоза Р388 у лабораторных мышей.Example 3. The antitumor activity of acadesine in combination with aspirin in a model of B-cell leukemia P388 in laboratory mice.
Противоопухолевую активность акадезина в комбинации с аспирином определяли по схеме, приведенной в примере 2, но акадезин вводили внутрибрюшинно в терапевтической дозе 60 мг/кг, а аспирин в дозе 200 мг/кг перорально в течение 10 дней.The antitumor activity of acadesine in combination with aspirin was determined according to the scheme shown in example 2, but acadesine was administered intraperitoneally at a therapeutic dose of 60 mg / kg, and aspirin at a dose of 200 mg / kg orally for 10 days.
Примечания: *р<0,05 по отношению к контролю; **р<0,05 между группой сочетанного введения акадезина в дозе 60 мг/кг с аспирином в дозе 200 мг/кг и группой применения акадезина в дозе 50 мг/кг в монотерапии; ***в числителе: число мышей, погибших от токсичности в первые 3 дня после окончания лечения, в знаменателе: общее число животных в группе.Notes: * p <0.05 with respect to control; ** p <0.05 between the group of combined administration of acadezin at a dose of 60 mg / kg with aspirin at a dose of 200 mg / kg and the group of acadezin at a dose of 50 mg / kg in monotherapy; *** in the numerator: the number of mice that died from toxicity in the first 3 days after treatment, in the denominator: the total number of animals in the group.
Из данных, приведенных в таблице 3, следует, что акадезин в режиме монотерапии вызывал торможение роста опухоли (ТРО) через 8-10 дней после начала введения (58% и 62%). Величина ТРО не отличалась от таковой при комбинации акадезина и аспирина в указанные сроки (58% и 63%). Однако в последующем терапевтическое действие акадезина ослабевало: к 13-м суткам после начала монотерапии акадезином ТРО составил лишь 37%), тогда как при сочетанном воздействии акадезина и аспирина достигнут выраженный эффект: %ТРО=73 (таблица 3). Следовательно, комбинация акадезина с аспирином приводит к стойкому и выраженному противоопухолевому эффекту, тогда как эффективность только акадезина кратковременна. Аспирин в режиме монотерапии также проявлял противоопухолевое действие, и его эффект в комбинации с акадезином к 13-м суткам лечения следует считать аддитивным (ТРО 37% акадезин, 44% аспирин, 73% комбинация акадезина и аспирина).From the data shown in table 3, it follows that acadezin in the monotherapy mode caused inhibition of tumor growth (SRW) 8-10 days after the start of administration (58% and 62%). The value of TPO did not differ from that with a combination of acadesine and aspirin at the indicated times (58% and 63%). However, subsequently, the therapeutic effect of acadesine weakened: by the 13th day after the start of acadezine monotherapy, TPO was only 37%), while the combined effect of acadesine and aspirin showed a pronounced effect:% TPO = 73 (table 3). Therefore, the combination of acadesine with aspirin leads to a persistent and pronounced antitumor effect, while the effectiveness of acadesine alone is short-lived. Aspirin in the monotherapy regimen also exerted an antitumor effect, and its effect in combination with acadezin by the 13th day of treatment should be considered additive (TPO 37% acadezin, 44% aspirin, 73% combination of acadezine and aspirin).
Таким образом, из результатов, представленных в таблицах 2 и 3, следует, что заявляемое лечебное средство в соответствующих дозах проявляет более выраженную противоопухолевую активность, чем акадезин.Thus, from the results presented in tables 2 and 3, it follows that the claimed therapeutic agent in appropriate doses exhibits a more pronounced antitumor activity than acadesine.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012146405/15A RU2494744C1 (en) | 2012-10-31 | 2012-10-31 | Anticancer therapeutic agent of acadesine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012146405/15A RU2494744C1 (en) | 2012-10-31 | 2012-10-31 | Anticancer therapeutic agent of acadesine |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2494744C1 true RU2494744C1 (en) | 2013-10-10 |
Family
ID=49302830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012146405/15A RU2494744C1 (en) | 2012-10-31 | 2012-10-31 | Anticancer therapeutic agent of acadesine |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2494744C1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2639500C1 (en) * | 2016-09-02 | 2017-12-21 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Молекулярной Биологии Им. В.А. Энгельгардта Российской Академии Наук (Имб Ран) | Geroprotector for model animals |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007113165A (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-20 | Василий Евгеньевич Калужский (RU) | ENERGY DRINK AND METHOD OF ITS PRODUCTION |
RU2405833C2 (en) * | 2008-12-26 | 2010-12-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов" (ФГУП ГосНИИгенетика) | Method for microbiologial synthesis of purine nucleoside of 5'-aminoimidazole-4-carboxamide riboside (aicar) and bacillus subtilis strain - producer of aicar |
US20110281829A1 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-17 | Ipintl, Llc | Novel composition |
WO2012143624A2 (en) * | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Universite Nice Sophia Antipolis | Acadesine derivatives, products and compositions including same, therapeutic uses thereof, and methods for synthesizing same |
-
2012
- 2012-10-31 RU RU2012146405/15A patent/RU2494744C1/en active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2007113165A (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-20 | Василий Евгеньевич Калужский (RU) | ENERGY DRINK AND METHOD OF ITS PRODUCTION |
RU2405833C2 (en) * | 2008-12-26 | 2010-12-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов" (ФГУП ГосНИИгенетика) | Method for microbiologial synthesis of purine nucleoside of 5'-aminoimidazole-4-carboxamide riboside (aicar) and bacillus subtilis strain - producer of aicar |
US20110281829A1 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-17 | Ipintl, Llc | Novel composition |
WO2012143624A2 (en) * | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Universite Nice Sophia Antipolis | Acadesine derivatives, products and compositions including same, therapeutic uses thereof, and methods for synthesizing same |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
ROLLER DG et al. Synthetic lethal screening with small-molecule inhibitors provides a pathway to rational combination therapies for melanoma. Mol. Cancer Ther. 2012 Nov;11(11): 2505-15. Epub 2012 Sep 7. Реферат [on line] [2013-06-06] (найдено из базы данных PubMed PMID: 22962324). * |
SU RJ et al. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide riboside sensitized TRAIL- and TNF alpa-induced cytotoxicity in colon cancer cells through AMP-activated protein kinase signaling. Mol. Cancer Ther. 2007; 6(5): 1562-1571. * |
SU RJ et al. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide riboside sensitized TRAIL- and TNF alpa-induced cytotoxicity in colon cancer cells through AMP-activated protein kinase signaling. Mol. Cancer Ther. 2007; 6(5): 1562-1571. ROLLER DG et al. Synthetic lethal screening with small-molecule inhibitors provides a pathway to rational combination therapies for melanoma. Mol. Cancer Ther. 2012 Nov;11(11): 2505-15. Epub 2012 Sep 7. Реферат [on line] [2013-06-06] (найдено из базы данных PubMed PMID: 22962324). * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2639500C1 (en) * | 2016-09-02 | 2017-12-21 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Молекулярной Биологии Им. В.А. Энгельгардта Российской Академии Наук (Имб Ран) | Geroprotector for model animals |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Tomaselli et al. | Epigenetic polypharmacology: A new frontier for epi‐drug discovery | |
JP6621501B2 (en) | Aryl hydrocarbon receptor (AhR) modifier as a novel cancer therapy | |
RU2605335C2 (en) | Combination therapy with an antitumor alkaloid | |
WO2017162108A1 (en) | Pillararene complex, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
US8691870B2 (en) | Use of isothiocyanates for treating cancer | |
KR20120080579A (en) | Use of metformin in cancer treatment and prevention | |
KR20170005106A (en) | Pharmaceutical combinations for treating cancer | |
Mihailidou et al. | Superior efficacy of the antifungal agent ciclopirox olamine over gemcitabine in pancreatic cancer models | |
AU2013202507B9 (en) | Inhibition of drug resistant cancer cells | |
WO2014198993A1 (en) | Agents for treating multiple myeloma | |
AU2008326251B2 (en) | Method for treating hematopoietic neoplasms | |
Boeckmann et al. | Synergistic effect of cold gas plasma and experimental drug exposure exhibits skin cancer toxicity in vitro and in vivo | |
RU2494744C1 (en) | Anticancer therapeutic agent of acadesine | |
US11918597B2 (en) | Triple combination therapies for anti-aging | |
JP7487205B2 (en) | Triple therapy to target mitochondria and kill cancer stem cells | |
Trendowski et al. | Tolerated doses in zebrafish of cytochalasins and jasplakinolide for comparison with tolerated doses in mice in the evaluation of pre-clinical activity of microfilament-directed agents in tumor model systems in vivo | |
EP2731614A1 (en) | Combination treatment for cancer | |
US20200069607A1 (en) | Mouthwash for treating oral cancers | |
CN110267538A (en) | Perilla alcohol -3-BrPA conjugate and treating cancer method | |
Alexandrova et al. | Cytotoxic and antiproliferative activities of monensic acid and its metal (II) complexes against drug sensitive and multidrug resistant human tumor cell lines | |
US20210379047A1 (en) | Combination Therapies For Treating Cancer | |
WO2022269501A1 (en) | Combination therapy comprising calcimycin, romidepsin, panobinostat, or a-1331852 and chemotherapeutic agents for treatment of cancer | |
WO2023209625A1 (en) | Compositions and methods for treatment of cancer | |
ES2398586T3 (en) | Use of the CK2 inhibitor for the treatment and chemosensitization of tumors resistant to anticancer drugs | |
WO2019236358A1 (en) | Rubidium compounds for use in the treatment of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20170327 |
|
PD4A | Correction of name of patent owner |