RU2493848C1 - Biodegradable polymer carrier for anti-cancer drug delivery (versions) - Google Patents
Biodegradable polymer carrier for anti-cancer drug delivery (versions) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2493848C1 RU2493848C1 RU2012126504/15A RU2012126504A RU2493848C1 RU 2493848 C1 RU2493848 C1 RU 2493848C1 RU 2012126504/15 A RU2012126504/15 A RU 2012126504/15A RU 2012126504 A RU2012126504 A RU 2012126504A RU 2493848 C1 RU2493848 C1 RU 2493848C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polymer
- polymer carrier
- biodegradable polymer
- cancer drug
- hydrazide
- Prior art date
Links
Landscapes
- Polyamides (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к биодеградируемым полимерным носителям для доставки противоопухолевых лекарственных средств, в частности, соединений класса таксанов, таких как паклитаксел, доцетаксел, антрациклиновых антибиотиков, таких как доксорубицин, эпирубицин и других.The invention relates to biodegradable polymer carriers for the delivery of antitumor drugs, in particular, taxane class compounds such as paclitaxel, docetaxel, anthracycline antibiotics such as doxorubicin, epirubicin and others.
Современная медицина имеет в своем распоряжении целый ряд эффективных противоопухолевых лекарственных средств, однако, их широкое применение в клинической практике может быть ограничено некоторыми негативными факторами, в частности, такими, как высокая токсичность, низкая растворимость в воде.Modern medicine has at its disposal a number of effective antitumor drugs, however, their widespread use in clinical practice may be limited by some negative factors, in particular, such as high toxicity, low solubility in water.
Одним из возможных путей решения указанной проблемы является связывание противоопухолевых лекарственных средств с полимерными носителями. Как установлено исследованиями, полимеры, имеющие высокую молекулярную массу, не способны легко диффундировать через нормальные капилляры и гломерулярный эндотелий, что предотвращает интоксикацию нормальной ткани. С другой стороны установлено, что злокачественные опухоли часто имеют нарушенный капиллярный эндотелий и более высокую проницаемость, чем сосудистая сеть нормальной ткани. Благодаря указанным факторам конъюгат полимер-лекарственное средство может селективно просачиваться из кровеносных сосудов в опухоли, приводя к накоплению в опухоли активного терапевтического средства. Кроме того, растворимые в воде полимеры могут обеспечивать солюбилизацию коньюгированных с ними нерастворимых лекарственных средств.One of the possible solutions to this problem is the binding of antitumor drugs with polymer carriers. As established by studies, polymers having a high molecular weight are not able to easily diffuse through normal capillaries and glomerular endothelium, which prevents intoxication of normal tissue. On the other hand, it was found that malignant tumors often have impaired capillary endothelium and higher permeability than the vascular network of normal tissue. Due to these factors, the polymer-drug conjugate can selectively seep from the blood vessels into the tumor, leading to the accumulation of the active therapeutic agent in the tumor. In addition, water-soluble polymers can solubilize insoluble drugs conjugated with them.
В настоящее время разработаны различные синтетические и природные полимеры, способные выполнять функцию носителей противоопухолевых лекарственных средств с обеспечением их опухоль - специфической доставки.Currently, various synthetic and natural polymers have been developed that are capable of performing the function of carriers of antitumor drugs with the provision of their tumor-specific delivery.
Так, в частности, известны полимерные носители для/противоопухолевых лекарственных средств класса таксанов, представляющие собой полиэтиленгликоль или его производные [RU 2002109594], гиалуроновую кислоту или ее производные [RU 2384593].Thus, in particular, polymeric carriers for / antitumor drugs of the taxane class are known, which are polyethylene glycol or its derivatives [RU 2002109594], hyaluronic acid or its derivatives [RU 2384593].
Указанные полимерные носители не являются биологически деградируемыми соединениями, вследствие чего могут накапливаться в организме, вызывая тем самым нежелательные последствия.These polymer carriers are not biologically degradable compounds, as a result of which they can accumulate in the body, thereby causing undesirable consequences.
Известны полимерные носители на основе природных аминокислот, достоинством которых является биосовместимость и биодеградируемость.Polymeric carriers based on natural amino acids are known, the advantage of which is biocompatibility and biodegradability.
Так, в частности, известен полимерный носитель для противоопухолевых лекарственных средств [EA 002400], представляющий собой полиаспарагиновую или полиглутаминовую кислоту или сополимер указанных аминокислот. Рассматриваемые полимерные носители имеют молекулярный вес от 5000 до 100000 Да, хорошо растворимы в воде, легко разрушаются лизосомными ферментами, стабильны в плазме, содержат достаточное количество функциональных групп для присоединения лекарственного средстваThus, in particular, a polymer carrier for antitumor drugs is known [EA 002400], which is a polyaspartic or polyglutamic acid or a copolymer of these amino acids. The considered polymer carriers have a molecular weight of from 5,000 to 100,000 Yes, are readily soluble in water, easily destroyed by lysosomal enzymes, stable in plasma, and contain a sufficient number of functional groups for drug addition
В рассматриваемом изобретении связь полимерного носителя с противоопухолевым лекарственным средством осуществляется с участием карбоксильных групп полимера и гидроксильных групп лекарственного средства, при этом образуются трудно разрушаемые сложноэфирные связи, расщепление которых происходит в условиях высокой щелочности среды. Это затрудняет высвобождение лекарственного средства в физиологических средах организма человека, pH которых лежат в области значений, близких к нейтральным или слабокислым.In the present invention, the connection of the polymer carrier with the antitumor drug is carried out with the participation of the carboxyl groups of the polymer and the hydroxyl groups of the drug, and difficult to break ester bonds are formed, the cleavage of which occurs under conditions of high alkalinity. This complicates the release of the drug in physiological environments of the human body, the pH of which lie in the region of values close to neutral or slightly acidic.
Задачей заявляемого изобретения является создание нового биодеградируемого полимерного носителя для доставки противоопухолевого лекарственного средства.The objective of the invention is the creation of a new biodegradable polymer carrier for the delivery of an antitumor drug.
По первому варианту изобретения биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства представляет собой полимер, макромолекула которого имеет линейную конфигурацию цепи, и состоит из звеньев общей формулыAccording to a first embodiment of the invention, the biodegradable polymer carrier for delivering an antitumor drug is a polymer whose macromolecule has a linear chain configuration and consists of units of the general formula
где m=1 или 2.where m = 1 or 2.
По второму варианту изобретения биодеградируемый полимерный носитель для доставки противоопухолевого лекарственного средства представляет собой полимер, макромолекула которого имеет линейную конфигурацию полимерной цепи и состоит из звеньев общей формулыAccording to a second embodiment of the invention, the biodegradable polymer carrier for delivering an antitumor drug is a polymer whose macromolecule has a linear polymer chain configuration and consists of units of the general formula
где m=1 или 2,where m = 1 or 2,
при этом полимерная цепь содержит С - концевую группу, представляющую собой (С6-С18) алкиламин или трет-бутилкарбазат.however, the polymer chain contains a C - terminal group representing a (C 6 -C 18 ) alkylamine or tert-butyl carbazate.
Предлагаемый полимерный носитель по первому и второму вариантам изобретения представляет собой линейный полимер, структурными звеньями которого являются фрагменты β-гидразида аспарагиновой кислоты (поли-(β-гидразид аспарагиновой кислоты)) и/или фрагменты γ-гидразида глутаминовой кислоты (поли-(γ-гидразид глутаминовой кислоты)).The proposed polymer carrier according to the first and second variants of the invention is a linear polymer, the structural units of which are fragments of aspartic acid β-hydrazide (aspartic acid poly- (β-hydrazide)) and / or glutamic acid γ-hydrazide fragments (poly (γ- glutamic acid hydrazide)).
За счет того, что полимерная цепь заявляемого носителя по первому и второму вариантам изобретения включает производные природных водорастворимых полиаминокислот, обеспечивается его биодеградируемость, биосовместимость и возможность солюбилизации нерастворимых в воде коньюгированных с ним лекарственных средств.Due to the fact that the polymer chain of the claimed carrier according to the first and second variants of the invention includes derivatives of natural water-soluble polyamino acids, its biodegradability, biocompatibility and the possibility of solubilization of water-insoluble drugs conjugated with it are ensured.
Особенностью предлагаемого полимерного носителя по первому и второму вариантам является наличие в его макромолекуле ацил-гидразидных группировок, CONHNH2, расположенных в боковых цепях ее звеньев.A feature of the proposed polymer carrier according to the first and second options is the presence in its macromolecule of acyl hydrazide moieties, CONHNH 2 , located in the side chains of its units.
За счет наличия указанных ацил-гидразидных группировок обеспечивается химическое или физическое связывание заявляемого полимерного носителя по первому и второму вариантам изобретения с лекарственным средством.Due to the presence of these acyl-hydrazide groups, chemical or physical binding of the inventive polymer carrier according to the first and second variants of the invention to the drug is ensured.
Химическое связывание полимерного носителя по первому и второму вариантам изобретения может осуществляться с лекарственным средством, в составе молекул которого имеются альдегидные или кетонные группы, в частности, с соединениями класса таксанов или антрациклиновыми антибиотиками. При этом ацил-гидразидные группировки полимерного носителя и альдегидные или кетонные группы лекарственного средства образуют хемодеградируемые альдиминные или кетиминные связи.The chemical bonding of the polymer carrier according to the first and second variants of the invention can be carried out with a medicinal product, the molecules of which contain aldehyde or ketone groups, in particular, with compounds of the taxane class or anthracycline antibiotics. In this case, the acyl-hydrazide groups of the polymer carrier and the aldehyde or ketone groups of the drug form chemodegradable aldimine or ketimine bonds.
Указанные альдиминная или кетиминная связи разрушаются при значениях pH среды около 7, что облегчает высвобождение лекарственного средства из полимерного носителя в физиологических средах организма человека, характеризующихся значением pH, близким к нейтральному или слабокислому.These aldimine or ketimine bonds are destroyed at pH values of about 7, which facilitates the release of the drug from the polymer carrier in physiological environments of the human body, characterized by a pH close to neutral or slightly acidic.
Физическое связывание полимерного носителя по первому и второму вариантам изобретения может осуществляться с лекарственным средством после его включения в гидрофобное ядро полимерного носителя и формирования полимерных сеток в результате внутримолекулярных подшивок ацил-гидразидных группировок полимерных цепей.Physical bonding of the polymer carrier according to the first and second variants of the invention can be carried out with the drug after it is included in the hydrophobic core of the polymer carrier and the formation of polymer networks as a result of intramolecular filings of the acyl-hydrazide groups of polymer chains.
В полимерном носителе по первому варианту изобретения на С-конце полимерной цепи содержится группа, химическая природа которой определяется выбранным для реакции полимеризации инициатором. В частности, это может быть OH-группа, изопропиламин (NНСН(СН3)2) и др.In the polymer carrier according to the first embodiment of the invention, a group is present at the C-terminus of the polymer chain whose chemical nature is determined by the initiator selected for the polymerization reaction. In particular, it can be an OH group, isopropylamine (NCHS (CH 3 ) 2 ), etc.
В полимерном носителе по второму варианту изобретения С-концевая группа превращена в липофильный фрагмент, представляющий собой (С6-C18) алкиламин, в частности, октадециламин (CH4(CH2)16CH2NH2), или трет-бутилкарбазатIn the polymer support according to the second embodiment of the invention, the C-terminal group is converted to a lipophilic moiety representing a (C 6 -C 18 ) alkylamine, in particular octadecylamine (CH 4 (CH 2 ) 16 CH 2 NH 2 ), or tert-butyl carbazate
Модификация полимерного носителя по С-концу каким-либо из вышеуказанных липофильных фрагментов позволяет в случае физического связывания полимерного носителя с лекарственным средством обеспечить более медленное высвобождение последнего (депо-эффект).Modification of the polymer carrier at the C-terminus with any of the above lipophilic fragments allows for a slower release of the latter in the case of physical binding of the polymer carrier to the drug (depot effect).
Таким образом, техническим результатом, достигаемым при реализации заявляемого изобретения по первому и второму его вариантам, является создание нового полимерного биодеградируемого носителя, способного к химическому или физическому связыванию с противоопухолевым лекарственным средством с образованием легкоразрушаемых связей в физиологических средах организма человека.Thus, the technical result achieved by the implementation of the claimed invention according to its first and second variants is the creation of a new polymer biodegradable carrier capable of chemical or physical binding to an antitumor drug with the formation of readily destructible bonds in physiological environments of the human body.
Количество звеньев (n) в цепи макромолекулы полимерного носителя по первому и второму вариантам изобретения лежит в пределах от 100 до 2000.The number of units (n) in the chain of the macromolecule of the polymer carrier according to the first and second variants of the invention lies in the range from 100 to 2000.
Молекулярная масса (MM) полимерного носителя по первому и второму вариантам изобретения составляет величину от 10000 до 200000 Да.The molecular weight (MM) of the polymer carrier according to the first and second variants of the invention is from 10,000 to 200,000 Da.
Полимерный носитель по первому варианту изобретения получают, в частности, по следующей схеме:The polymer carrier according to the first embodiment of the invention is obtained, in particular, according to the following scheme:
Получение исходных мономеров: N - карбоксиангидридов сложных эфиров аспарагиновой и/или глутаминовой кислоты, выбранных из группы: β-метил-аспартата, β-бензил-аспартата, γ-метил-глутамата, γ-бензил-глутамата по известной методике [см., например, W. Daly, D. Poche. Tetrahedron Lett., 1988, V.29, №46, Р5859].Preparation of starting monomers: N - carboxyanhydrides of aspartic and / or glutamic acid esters selected from the group: β-methyl-aspartate, β-benzyl-aspartate, γ-methyl-glutamate, γ-benzyl-glutamate according to the known method [see, e.g. W. Daly, D. Poche. Tetrahedron Lett., 1988, V.29, No. 46, P5859].
Синтез полиаспарагиновой или полиглутаминовой кислоты, имеющей на конце боковой цепи сложноэфирные защитные группы (-O-бензил- или -O-метил-), который осуществляют по известной методике [W. Daly, D. Poche. Tetrahedron Lett., 1988, V.29, №46, Р5859].The synthesis of polyaspartic or polyglutamic acid having ester protecting groups (-O-benzyl- or -O-methyl-) at the end of the side chain, which is carried out by a known method [W. Daly, D. Poche. Tetrahedron Lett., 1988, V.29, No. 46, P5859].
Обработка полученного полимера, в ходе которой сложноэфирные защитные группы (-O-бензил- или -O-метил-) превращаются в ацил-гидразидные группировки. В частности, указанную обработку осуществляют путем добавления 50-100 кратного избытка гидразин-гидрата или безводного гидразина к раствору соответствующего полимера в метаноле, этаноле или другом инертном растворителе при температуре от 35 до 50°C. Продолжительность указанной реакции составляет от 1 до 15 суток. По окончании реакции полимер высаживают в диэтиловый эфир, а затем промывают и сушат.Processing of the obtained polymer, during which ester protecting groups (-O-benzyl- or -O-methyl-) are converted to acyl-hydrazide groups. In particular, this treatment is carried out by adding a 50-100 fold excess of hydrazine hydrate or anhydrous hydrazine to a solution of the corresponding polymer in methanol, ethanol or another inert solvent at a temperature of from 35 to 50 ° C. The duration of this reaction is from 1 to 15 days. At the end of the reaction, the polymer is planted in diethyl ether, and then washed and dried.
Полимерный носитель по второму варианту изобретения получают по той же схеме, что и для первого варианта, при этом при проведении синтеза полиаспарагиновой или полиглутаминовой кислоты для обеспечения модификации полимерного носителя по С-концу каким-либо из указанных выше химических соединений в качестве инициатора реакции полимеризации используют соответствующее химическое соединение.The polymer carrier according to the second embodiment of the invention is obtained according to the same scheme as for the first embodiment, while during the synthesis of polyaspartic or polyglutamic acid to ensure the modification of the polymer carrier at the C-terminus of any of the above chemical compounds, the polymerization initiator is used appropriate chemical compound.
Возможность реализации первого и второго вариантов изобретения показана в примерах конкретного выполнения.The possibility of implementing the first and second variants of the invention is shown in examples of specific performance.
Пример 1 (первый вариант изобретения).Example 1 (first embodiment of the invention).
Получали поли-(γ-гидразид глутаминовой кислоты), имеющий на С-конце изопропиламин (NHCH(СН3)2).A glutamic acid poly (γ-hydrazide) was obtained having isopropylamine (NHCH (CH 3 ) 2 ) at the C-terminus.
В качестве исходного мономера использовали N-карбоксиангидрид γ - бензил-глутамата, который получали следующим образом.As the starting monomer, γ-benzyl-glutamate N-carboxyanhydride was used, which was prepared as follows.
К суспензии, содержащей 8 г γ-бензилового эфира глутаминновой кислоты в 200 мл диоксана, нагретого до 50°C, прибавляли 3,3 г (1/3 эквивалент) трифосгена. Периодически реакционную смесь продували азотом для удаления HCl. Через 3 ч диоксан отгоняли на вакуумном роторе, полученную массу растворяли в этилацетате, а затем высаживали в петролейный эфир. Перекристаллизацию проводили из смеси этилацетата с петролейным эфиром несколько раз, чтобы избавиться от примесей хлористого водорода. Чистоту N-карбоксиангидрида γ-бензил глутамата оценивали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) в системе бензол - ацетон, взятых в отношении 1:1.3.3 g (1/3 equivalent) of triphosgene were added to a suspension containing 8 g of glutamic acid γ-benzyl ester in 200 ml of dioxane heated to 50 ° C. Periodically, the reaction mixture was purged with nitrogen to remove HCl. After 3 hours, dioxane was distilled off in a vacuum rotor, the resulting mass was dissolved in ethyl acetate, and then precipitated in petroleum ether. Recrystallization was carried out from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether several times to get rid of impurities of hydrogen chloride. The purity of γ-benzyl glutamate N-carboxyanhydride was evaluated by thin-layer chromatography (TLC) in a benzene-acetone system, taken in a 1: 1 ratio.
Выход N-карбоксиангидрида γ-бензил-глутамата составил 5,3 г. Тпл составила 95-97°C, что является близким к теоретическому значению Тпл.The yield of γ-benzyl-glutamate N-carboxyanhydride was 5.3 g. T mp was 95-97 ° C, which is close to the theoretical value of T mp .
Далее осуществляли полимеризацию N-карбоксиангидрида γ-бензил- глутамата следующим образом.Next, polymerization of γ-benzyl-glutamate N-carboxyanhydride was carried out as follows.
К раствору, содержащему 0,9 г (0,0034 моля) N-карбоксиангидрида γ-бензил-глутамата в 22,5 мл диоксана, добавляли в качестве инициатора полимеризации изопропиламин в количестве 5,9 мкл (0,0068 ммоля). Соотношение мономер: инициатор было равно 50:1. Реакционную смесь выдерживали пять дней при комнатной температуре, а затем полученный поли- (γ-бензил-глутамат) осаждали в диэтиловый эфир, промывали несколько раз диэтиловым эфиром и сушили на воздухе.To a solution containing 0.9 g (0.0034 mol) of γ-benzyl glutamate N-carboxyanhydride in 22.5 ml of dioxane, 5.9 μl (0.0068 mmol) of isopropylamine was added as a polymerization initiator. The ratio of monomer: initiator was equal to 50: 1. The reaction mixture was held for five days at room temperature, and then the obtained poly- (γ-benzyl-glutamate) was precipitated in diethyl ether, washed several times with diethyl ether and dried in air.
Выход указанного полимера составил 0,7 г.The yield of the indicated polymer was 0.7 g.
Полученный полимер обрабатывали раствором гидразин-гидрата в метаноле при температуре 45°С, при этом гидразин-гидрат брали в 70-кратном избытке по отношению к полимеру.The resulting polymer was treated with a solution of hydrazine hydrate in methanol at a temperature of 45 ° C, while the hydrazine hydrate was taken in a 70-fold excess with respect to the polymer.
Время реакции составило трое суток. Затем полимер высаживали в диэтиловый эфир, промывали и сушили.The reaction time was three days. Then the polymer was planted in diethyl ether, washed and dried.
Снимали ИК-спектр полученного полимера. Присутствия в полимере сложноэфирных групп не обнаружено, что свидетельствовало о том, что гидразинолиз прошел полностью.The IR spectrum of the obtained polymer was recorded. The presence of ester groups in the polymer was not detected, which indicated that hydrazinolysis was complete.
Выход полученного поли- (γ-гидразида глутаминовой кислоты) составил 0,7 г.The yield of glutamic acid poly- (γ-hydrazide) obtained was 0.7 g.
ММ указанного полимера, определенная с использованием ГПХ, составила 140000 Да.MM of the specified polymer, determined using GPC, was 140,000 Da.
n=1400.n = 1400.
Пример 2 (второй вариант изобретения)Example 2 (second embodiment of the invention)
Получали поли- (β-гидразид аспарагиновой кислоты), модифицированный по С-концу октадециламином.Received poly- (β-hydrazide of aspartic acid), modified at the C-end of octadecylamine.
В качестве исходного мономера использовали N-карбоксиангидрид (3-метил-аспартата, который получали следующим образом.As the starting monomer, N-carboxyanhydride (3-methyl-aspartate, which was prepared as follows) was used.
К суспензии, содержащей 4,5 г (0,0245 моль) (β-метилового эфира аспарагиновой кислоты в 100 мл диоксана, нагретого до 50°C, прибавляли 2,43 г (1/3 эквивалент) трифосгена. Периодически реакционную смесь продували азотом для удаления остатков HCl. Через 4 ч по окончания реакции смесь фильтровали от не прореагировавшего хлоргидрата β-метиласпартата, и раствор концентрировали на вакуумном испарителе. Полученную массу растворяли в этилацетате, а затем высаживали в петролейный эфир. Перекристаллизацию проводили несколько раз, чтобы избавиться от примесей хлористого водорода. Чистоту N-карбоксиангидрида β-метил-аспартата оценивали с помощью ТСХ анализа, проводимого в системе бензол - ацетон, взятых в соотношении 1:1.To a suspension containing 4.5 g (0.0245 mol) of (aspartic acid β-methyl ester in 100 ml of dioxane heated to 50 ° C., 2.43 g (1/3 equivalent) of triphosgene were added. Periodically, the reaction mixture was purged with nitrogen to remove HCl residues After 4 hours after the reaction was completed, the mixture was filtered from unreacted β-methylaspartate hydrochloride and the solution was concentrated on a vacuum evaporator. chl hydrogen purity The purity of β-methyl-aspartate N-carboxyanhydride was evaluated by TLC analysis carried out in a benzene-acetone system, taken in a 1: 1 ratio.
Выход N-карбоксиангидрида β-метил-аспартата составил 1,5 г. Тпл составила 60-61°C, что является близким к теоретическому значению Тпл.The yield of β-methyl-aspartate N-carboxyanhydride was 1.5 g. T mp was 60-61 ° C, which is close to the theoretical value of T mp .
Далее осуществляли полимеризацию N-карбоксиангидрида β-метил-аспартата следующим образом.Next, polymerization of β-methyl-aspartate N-carboxyanhydride was carried out as follows.
3,2 г (0,0185 моль) N-карбоксиангидрида β-метил-аспартата растворяли в 80 мл диоксана (4% раствор), к раствору добавляли в качестве инициатора полимеризации октадециламин в количестве 125 мг (0,462 ммоль). Соотношение мономер: инициатор было равно 40:1. Реакционную смесь выдерживали 14 дней при комнатной температуре, а затем полученный поли-(β-метил-аспартат) осаждали в диэтиловый эфир, промывали несколько раз диэтиловым эфиром и сушили на воздухе.3.2 g (0.0185 mol) of β-methyl-aspartate N-carboxyanhydride was dissolved in 80 ml of dioxane (4% solution), 125 mg (0.462 mmol) of octadecylamine was added to the solution as a polymerization initiator. The ratio of monomer: initiator was 40: 1. The reaction mixture was kept for 14 days at room temperature, and then the obtained poly- (β-methyl-aspartate) was precipitated in diethyl ether, washed several times with diethyl ether and dried in air.
Выход указанного полимера составил 1,9 г.The yield of said polymer was 1.9 g.
Полученный полимер обрабатывали раствором гидразин-гидрата в метаноле при температуре 45°C, при этом гидразин-гидрат брали в 80-кратном избытке по отношению к полимеру.The resulting polymer was treated with a solution of hydrazine hydrate in methanol at a temperature of 45 ° C, while the hydrazine hydrate was taken in 80-fold excess relative to the polymer.
Время реакции составило трое суток. Затем полимер высаживали в диэтиловый эфир, промывали и сушили.The reaction time was three days. Then the polymer was planted in diethyl ether, washed and dried.
Снимали ИК спектр полученного полимера. Присутствия в полимере сложноэфирных групп не обнаружено, что свидетельствовало о том, что гидразинолиз прошел полностью.The IR spectrum of the obtained polymer was recorded. The presence of ester groups in the polymer was not detected, which indicated that hydrazinolysis was complete.
Выход полученного поли- (β-гидразида аспарагиновой кислоты), содержащего на С-конце октадециламин, составил 1,8 г.The yield of the obtained poly- (β-hydrazide of aspartic acid) containing octadecylamine at the C-terminus was 1.8 g.
ММ указанного полимера, определенная с использованием ГПХ, составила 160000 Да.MM of the specified polymer, determined using GPC, was 160,000 Da.
n=1600.n = 1600.
Пример 3 (второй вариант изобретения).Example 3 (second embodiment of the invention).
Получали поли- (β-гидразид аспарагиновой кислоты), модифицированный по С-концу третбутилкарбазатом.Received poly-(β-hydrazide of aspartic acid), modified at the C-terminus with tert-butyl carbazate.
В качестве исходного мономера использовали N-карбоксиангидрид β- метил-аспартата, полученный по примеру 2.As a starting monomer, β-methyl-aspartate N-carboxyanhydride obtained in Example 2 was used.
Осуществляли реакцию полимеризации N-карбоксиангидрида β-метил-аспартата, как описано в примере 2, но с использованием в качестве инициатора полимеризации трет-бутилкарбазата.The polymerization reaction of β-methyl-aspartate N-carboxyanhydride was carried out as described in Example 2, but using tert-butyl carbazate as the polymerization initiator.
Выход полимера составил 1,9 г.The polymer yield was 1.9 g.
Полученный полимер обрабатывали раствором гидразин-гидрата в метаноле при температуре 45°С, при этом гидразин-гидрат брали в 50-кратном избытке по отношению к полимеру.The resulting polymer was treated with a solution of hydrazine hydrate in methanol at a temperature of 45 ° C, while the hydrazine hydrate was taken in a 50-fold excess with respect to the polymer.
Время реакции составило трое суток. Затем полимер высаживали в диэтиловый эфир, промывали и сушили.The reaction time was three days. Then the polymer was planted in diethyl ether, washed and dried.
Снимали ИК-спектр полученного полимера. Присутствия в полимере сложноэфирных групп не обнаружено, что свидетельствовало о том, что гидразинолиз прошел полностью.The IR spectrum of the obtained polymer was recorded. The presence of ester groups in the polymer was not detected, which indicated that hydrazinolysis was complete.
Выход полученного поли-(β-гидразида аспарагиновой кислоты), модифицированного по С-концу трет-бутилкарбазатом, составил 1,5 г.The yield of the obtained poly- (β-hydrazide of aspartic acid) modified at the C-terminus with tert-butylcarbazate was 1.5 g.
ММ указанного полимера, определенная с использованием ГПХ, составила 160000 Да.MM of the specified polymer, determined using GPC, amounted to 160,000 Da.
n=1600.n = 1600.
Claims (2)
где m=1 или 2,
при этом молекулярная масса полимерного носителя составляет величину от 10000 до 200000 Да.1. A biodegradable polymer carrier for the delivery of an antitumor drug whose macromolecule has a linear polymer chain configuration and consists of units of the general formula
where m = 1 or 2,
the molecular weight of the polymer carrier is from 10,000 to 200,000 Da.
где m=1 или 2,
при этом полимерная цепь содержит C-концевую группу, представляющую собой (C6-C18) алкиламин или трет-бутил карбазат, а молекулярная масса полимерного носителя составляет величину от 10000 до 200000 Да. 2. A biodegradable polymer carrier for delivering an antitumor drug whose macromolecule has a linear polymer chain configuration and consists of units of the general formula
where m = 1 or 2,
the polymer chain contains a C-terminal group, which is a (C 6 -C 18 ) alkylamine or tert-butyl carbazate, and the molecular weight of the polymer carrier is from 10,000 to 200,000 Da.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012126504/15A RU2493848C1 (en) | 2012-06-14 | 2012-06-14 | Biodegradable polymer carrier for anti-cancer drug delivery (versions) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012126504/15A RU2493848C1 (en) | 2012-06-14 | 2012-06-14 | Biodegradable polymer carrier for anti-cancer drug delivery (versions) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2493848C1 true RU2493848C1 (en) | 2013-09-27 |
Family
ID=49253925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012126504/15A RU2493848C1 (en) | 2012-06-14 | 2012-06-14 | Biodegradable polymer carrier for anti-cancer drug delivery (versions) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2493848C1 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2130462C1 (en) * | 1992-06-19 | 1999-05-20 | Фармациа энд Апджон С.п.А | Polymeric conjugate, a method of its synthesis and a pharmaceutical composition |
| US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
| RU2303064C2 (en) * | 2005-04-06 | 2007-07-20 | ГУ НИИ вирусных препаратов им. О.Г. Анджапаридзе РАМН | Molecular complex for transfection of mammalian cells, containing plasmide dna, modified polyethyleneimine, and ligand molecules |
| US20080253969A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Nitto Denko Corporation | Multi-functional polyglutamate drug carriers |
| US7744861B2 (en) * | 2003-09-17 | 2010-06-29 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymer prodrugs |
| WO2012040524A1 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Mallinckrodt Llc | Aptamer conjugates for targeting of therapeutic and/or diagnostic nanocarriers |
-
2012
- 2012-06-14 RU RU2012126504/15A patent/RU2493848C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2130462C1 (en) * | 1992-06-19 | 1999-05-20 | Фармациа энд Апджон С.п.А | Polymeric conjugate, a method of its synthesis and a pharmaceutical composition |
| US6441025B2 (en) * | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
| US7744861B2 (en) * | 2003-09-17 | 2010-06-29 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymer prodrugs |
| RU2303064C2 (en) * | 2005-04-06 | 2007-07-20 | ГУ НИИ вирусных препаратов им. О.Г. Анджапаридзе РАМН | Molecular complex for transfection of mammalian cells, containing plasmide dna, modified polyethyleneimine, and ligand molecules |
| US20080253969A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | Nitto Denko Corporation | Multi-functional polyglutamate drug carriers |
| WO2012040524A1 (en) * | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Mallinckrodt Llc | Aptamer conjugates for targeting of therapeutic and/or diagnostic nanocarriers |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Reyhanen Astaneh, Hamid Reza Moghimi, Mohammad Erfan, Hamid Mobedi / FORMULATION OF AN INJECTABLE IMPLANT FOR PEPTIDE DELIVERY AND MECHANISTIC STUDY OF THE EFFECT OF POLYMER MOLECULAR WEIGHT ON ITS RELEASE BEHAVIOR / DARU, 2006, V.14, No.2, p.65-70. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5687899B2 (en) | Bioactive substance polymer conjugate | |
| JP5249016B2 (en) | Taxane polymer conjugates | |
| JP5944836B2 (en) | Polymeric drug delivery conjugates and methods of making and using the same | |
| EP2070971B1 (en) | Compound of resorcinol derivative with polymer | |
| AU734827B2 (en) | Composition and method for enhancing transport across biological membranes | |
| JP5548365B2 (en) | Polymer derivatives of nucleic acid antimetabolites | |
| JP2011080089A5 (en) | ||
| HUT67914A (en) | Polymer-bound paclitaxel derivatives process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20090009241A (en) | Polymer conjugate of podophyllotoxin | |
| KR20090031597A (en) | Polymer conjugate of combretastatin | |
| CN102037058A (en) | Docetaxel polymer derivative, method for producing same and use of same | |
| CN101543632B (en) | Anti-tumor prodrug having accurate structure and taking novel amphipathic polymer as carrier and synthetic method thereof | |
| CA2783393C (en) | Dendritic high-molecular-weight polymer drug carriers and their conjugates with drugs for treatment of solid tumours | |
| JP5105166B2 (en) | Method for producing polyether | |
| RU2493848C1 (en) | Biodegradable polymer carrier for anti-cancer drug delivery (versions) | |
| RU2500428C1 (en) | Biodegradable polymer carrier for anti-cancer drug delivery (versions) | |
| JP2006193627A (en) | Medicine complex and carrier for delivering medicine | |
| Ulbrich et al. | Hydrophilic polymers for drug delivery |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140615 |