RU2491924C2 - Способ повышения эффективности левомицетина (хлорамфеникола) - Google Patents
Способ повышения эффективности левомицетина (хлорамфеникола) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2491924C2 RU2491924C2 RU2011126856/15A RU2011126856A RU2491924C2 RU 2491924 C2 RU2491924 C2 RU 2491924C2 RU 2011126856/15 A RU2011126856/15 A RU 2011126856/15A RU 2011126856 A RU2011126856 A RU 2011126856A RU 2491924 C2 RU2491924 C2 RU 2491924C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloramphenicol
- laevomycetin
- days
- solution
- mcg
- Prior art date
Links
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 title claims description 26
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 5
- -1 polyhexamethylene hydrochloride Polymers 0.000 claims abstract description 7
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 claims description 5
- UPCOSYBELNEQAU-UHFFFAOYSA-L (2-decoxy-2-oxoethyl)-[2-[(2-decoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]ethyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCC UPCOSYBELNEQAU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Natural products O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229960000587 glutaral Drugs 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 2
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 2
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034712 Rickettsia Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 208000014498 chloramphenicol toxicity Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010049444 fibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу повышения эффективности левомицетина. Данный способ заключается в том, что детоксикацию и полимеризацию левомицетина в количестве 1 грамма в объеме 8,0 мл дистиллированной воды проводят вначале 1,0 мл 1% (0,15±0,05%) раствором глутарового альдегида при 38-40°C в течение 3-5 суток, а затем прибавлением 1,0 мл 1% раствора этония или 0,1% алкилдиметилбензил аммония или 0,1% раствора Биопаг-Д (полигексаметиленгидрохлорида) при 38-40°C в течение 3-5 суток. Данный способ в 3-4 раза повышает бактерицидную эффективность и обеспечивает вирусоцидное и фунгицидное действие. 4 пр., 1 табл.
Description
Изобретение относится к микробиологии и биотехнологии.
Известно, что левомицетин, продукт жизнедеятельности Streptomuces veneruelae - это природный антибиотик, токсичный для микроорганизмов и клеток животных и человека, применяемый для лечения риккетсиозов, хламидиоза, сыпного тифа менингитов, спиророхетоза и т.д., может инактивироваться ферментом хлорамфениколтрансферазой. Левомицетин используется в виде растворов и мазей - синтомицин, левомиколь. Наиболее тяжелые токсические осложнения с развитием анемии, агранулоцитоза, появлением слабости, рвоты, отеков, боли в сердце и появление левомицетнорезистентных микроорганизмов увеличивают противопоказания к его применению (Покровский В.И., Поздеев O.K. - Медицинская микробиология. М., Медицина, - 1999. - С. 150-153).
Однако исследования по снижению токсичности и повышению эффективности левомицетина не проводятся.
В настоящее время изучено, что альдегид глутаровой аминокислоты проявляет повышенные детоксицирующее и полимеризирующее действие и бактерицидную эффективность, чем альдегид муравьиной кислоты - формальдегид и особенно в сочетании с четвертичными аммонийными соединениями.
За прототип взят способ повышения эффективности антибиотиков путем детоксикации и полимеризации 0,15±0,05% раствором формальдегида (Евглевский А.А., Евглевский Д.А., Коломиец В.М. Способ повышения эффективности антибиотиков. - Патент №2400218 с приоритетом от 06 апреля 2009 г.).
Недостатком применения формальдегида является его канцерогенность, выпадение в осадок при +9°C и ниже и недостаточная эффективность в отношении грибов и вирусов, противопоказаний для орального применения. Поэтому использование его для изготовления формоланатоксинов и вакцин во многих странах запрещено (Медуницин Н.В. Экспертный комитет по биологической стандартизации ВОЗ. Биопрепараты №1, 2001 г. - С.21-22).
В настоящее время изучено, что альдегид глутаровой аминокислоты обладает более повышенным детоксицирующим, полимеризирующим, бактерицидными, вирусоцидными и фунгицидными свойствами отдельно и особенно в сочетании с четвертичными аммонийными соединениями, чем формальдегид.
Технической задачей изобретения является снижение токсичности и повышение эффективности левомицетина (хлорамфеникола).
Поставленная задача достигается полимеризацией левомицетина (хлорамфеникола) вначале 0,15±0,05% раствором глутарового альдегида при 38-40°C в течение 3-5 суток, а затем 0,1% раствором этония, или 0,1% раствором Биопага-Д, или 0,1% раствором алкилдиметилбензиламмония при 38-40°C в течение 3-5 суток.
Модифицированный левомицетин путем детоксикации и полимеризации был изучен на токсичность, безвредность и в отношении эффективности против микробов, вирусов и грибов в форме растворов и 3-5 и 10% мазей - линиментов синтомицина (хлорамфеникола).
Детоксикация и полимеризация левомицитина проводилась по принципу получения бактерийных анатоксинов, т.е. в основе модификации препарата использовано научно-биотехнологическое обоснование, позволяющее преодолеть бактериальную ферментативную деструкцию левомицетина снизить его токсичность и расширить спектр его применения. Полученные результаты иллюстрированы следующими примерами.
Пример 1. Получение модифицированного левомицетина проводили растворением 1 грамма препарата в 8,0 мл дистиллированной воды с прибавлением 1,0 мл 1% раствора глутарового альдегида при 38-40°C в течение 3-5 суток, а затем вносили 1,0 мл 1,0% раствора этония (1-2-этилен-бис (N-децилоксикарбонилметил NN-диметил) - аммония дихлорид или 1% раствора алкилдиметил бензил аммония или 1% раствора Биопага-Д, (полигексаметиленгидрохлорид), разработанный в институте эколого-технологических проблем (ИЭТП), г. Москва для проведения второго этапа в том же режиме.
Модифицированный полимеризацией и детоксикацией левомицетин сохранял прозрачность, не изменял цвет при отсутствии выпадения в осадок в течение 2 лет хранения от +5 до 25°C.
Пример 2. Изучение модифицированного левомицетина на токсичность
Подкожное и внутримышечное введение модифицированного левомицетина 9 белым мышам по 0,1 мл (10 мг), 7 морским свинкам по 2,0 мл (200 мг), 17 поросятам массой 3-4 кг по 10 мл (1 г) и 13 телятам массой 40-50 кг по 15-20 мл (1,5-2,0 г) не вызывало некротических изменений на месте введения и клинически выраженных токсических признаков при отсутствии падежа животных.
Пример 3. Лечение коров, больных маститом
Интрацистерное введение 28 коровам, больных гнойнокатаральным маститом коммерческого левомицетина в объеме 4-5 мл вызывало выздоровление животных через 8-10 дней, а при лечении 36 коров модифицированным левомицетином выздоровление животных происходило через 4-5 суток, т.е. практически вдвое сократились сроки лечения. При этом выделение из пораженных долей вымени стафилококков отсутствовало.
Пример 4
Лечение 14 свиней и 12 собак при химических ожогах (5-10% раствором фенола) 2-й и 3-й степени, осложненных (обсемененной) патогенной микрофлорой, вызывало улучшение общего состояния животных и раневой поверхности после 2-3 перевязок с модифицированным левомицетином. В таблице 1 приведены сводные данные спектра действия модифицированного и коммерческого хлортетрациклина (МНИК, ЕД, мкг/мл).
Где ИД - содержание инфекционных доз в 1 мл культуральной и эмбриональной жидкости.
Из данных, представленных в таблице, следует, что модифицированный левомицетин проявляет повышенную эффективность в 4-5 раз в отношении золотистого стафилококка, кишечной и синегнойной палочки и сальмонелл вирусоцидное действие к поксвирусам, парвовирусам собак, панлейкимии кошек и б. Ньюкасла и плесневым грибам в минимальных концентрациях. В то же время коммерческий (производственный) левомицетин не действовал на вирусы и плесневые грибы.
| Таблица 1 | ||||
| Сводные данные спектра действия модифицированного и коммерческого хлортетрациклина (МНИК, ЕД, мкг/мл) | ||||
| № п/п | Активность в отношении возбудителей | Концентрация микроорганизмов | Коммерческий левомицетин | Модифицированный левомицетин |
| 1. | S.aureus | 100000/мл | 1-1,5 мг/мл | 250-500 мкг/мл |
| 2. | E.coli | 100000/мл | 1,0-1,2 мг/мл | 200-300 мкг/мл |
| 3. | S.enteriditis | 100000/мл | 1,2-1,3 мг/мл | 250-350 мкг/мл |
| 4. | Pseudomonas aeruginosa | 100000/мл | 1,3-1,5 мг/мл | 500-600 мкг/мл |
| 5. | Поксвирус (миксоматоз) | 106 ИД/мл | Не действует | 200-250 мкг/мл |
| 6. | Поксвирус (фиброматоз) | 106 ИД/мл | - | 200-250 мкг/мл |
| 7. | Парамиксовирус (б. Ньюкасла) | 106 ИД/мл | - | 250-300 мкг/мл |
| 8. | Парвовирус собак | 106 ИД/мл | - | 250-300 мкг/мл |
| 9. | Панлейкимия кошек | 106 ИД/мл | - | 250-300 мкг/мл |
| 10. | Candida albicans | Сплошной рост | - | 10-25 мкг/мл |
| 11. | Aspergillus niger | Сплошной рост | - | 10-25 мкг/мл |
| 12. | Aspergillus flavus | - | - | 10-25 мкг/мл |
Claims (1)
- Способ повышения эффективности левомицетина (хлорамфеникола), заключающийся в том, что детоксикацию и полимеризацию левомицетина в количестве 1 грамма в объеме 8,0 мл дистиллированной воды проводят вначале 1,0 мл 1% (0,15±0,05%) раствором глутарового альдегида при 38-40°C в течение 3-5 суток, а затем прибавлением 1,0 мл 1% раствора этония или 0,1% алкилдиметилбензил аммония или 0,1% раствором Биопаг-Д (полигексаметиленгидрохлорида) при 38-40°C в течение 3-5 суток.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011126856/15A RU2491924C2 (ru) | 2011-06-29 | 2011-06-29 | Способ повышения эффективности левомицетина (хлорамфеникола) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011126856/15A RU2491924C2 (ru) | 2011-06-29 | 2011-06-29 | Способ повышения эффективности левомицетина (хлорамфеникола) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011126856A RU2011126856A (ru) | 2013-01-10 |
| RU2491924C2 true RU2491924C2 (ru) | 2013-09-10 |
Family
ID=48795216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011126856/15A RU2491924C2 (ru) | 2011-06-29 | 2011-06-29 | Способ повышения эффективности левомицетина (хлорамфеникола) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2491924C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2571558C2 (ru) * | 2014-04-10 | 2015-12-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова | Способ повышения эффективности левомицетина (хлорамфеникола) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2400218C1 (ru) * | 2009-04-06 | 2010-09-27 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова | Способ повышения эффективности антибиотиков |
-
2011
- 2011-06-29 RU RU2011126856/15A patent/RU2491924C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2400218C1 (ru) * | 2009-04-06 | 2010-09-27 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова | Способ повышения эффективности антибиотиков |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Jihua Zhang et al.: Access to Poly-β-Peptides with Functionalized Side Chains and End Groups via Controlled Ring-Opening Polymerization of β-Lactams. / Journal American Chemical Society. 2009, 131 pp.1589-1597. Глинка Н.Л. Общая химия: Учебное пособие для вузов / Издание тридцатое исправленное под ред. А.И. Ермакова - М.: «Интеграл-пресс», 2004. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2571558C2 (ru) * | 2014-04-10 | 2015-12-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Курская государственная сельскохозяйственная академия имени профессора И.И. Иванова | Способ повышения эффективности левомицетина (хлорамфеникола) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011126856A (ru) | 2013-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6808625B2 (ja) | 抗微生物組成物 | |
| US9918991B2 (en) | Topical antimicrobial compositions and methods of using same | |
| JP5711846B1 (ja) | 養殖用水中の水カビ防除方法 | |
| US9474729B2 (en) | Topical antimicrobial compositions and methods of using same | |
| RU2491924C2 (ru) | Способ повышения эффективности левомицетина (хлорамфеникола) | |
| AR118483A1 (es) | Diversos usos del compuesto nanoparticulado de dióxido de titanio funcionalizado | |
| RU2426556C1 (ru) | Способ обеззараживания объектов зоотехнического контроля инкубатория и инкубационных яиц птицы | |
| RU2240829C1 (ru) | Способ санации объектов ветнадзора инкубатория и инкубационных яиц | |
| RU2392005C2 (ru) | Способ санации объектов ветнадзора инкубатория и инкубационных яиц | |
| RU2425668C1 (ru) | Способ повышения эффективности антибиотиков | |
| RU2552069C1 (ru) | Способ повышения вывода и сохранности цыплят | |
| RU2711293C1 (ru) | Дезинфицирующее средство | |
| RU2468078C1 (ru) | Способ получения стафилококковой анатоксин-вакцины | |
| CN1286373C (zh) | 蜂胶和银离子复合纳米消毒剂及其制备方法 | |
| RU2690495C1 (ru) | Способ повышения биоцидной и лечебной эффективности доксимага ионами серебра, глутаровым альдегидом и этонием | |
| RU2477124C2 (ru) | Способ повышения бактерицидной активности и обеспечения вирусоцидного и фунгицидного действия антибиотиков | |
| RU2728350C1 (ru) | Способ дезинфекции инкубационных яиц и технологического оборудования инкубатория | |
| RU2600036C1 (ru) | Способ получения биоцидного средства в форме раствора фурацилина | |
| RU2773531C1 (ru) | Способ дезинфекции объектов ветеринарного надзора инкубатория | |
| RU2562585C1 (ru) | Способ повышения биоцидной и лечебной эффективности стафилококковой анатоксин-вакцины | |
| RU2601593C1 (ru) | Способ обработки инкубационных яиц | |
| RU2377013C1 (ru) | Способ получения стафилококковой анатоксин-вакцины | |
| RU2779969C1 (ru) | Кормовая добавка | |
| WO2019025803A2 (en) | ANTIMICROBIAL COMPOSITION | |
| RU2709138C1 (ru) | Способ профилактики респираторных инфекций цыплят-бройлеров |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130719 |