RU2481106C2 - Комбинированная терапия, включающая ингибиторы sglt и ингибиторы dpp4 - Google Patents
Комбинированная терапия, включающая ингибиторы sglt и ингибиторы dpp4 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2481106C2 RU2481106C2 RU2010134362A RU2010134362A RU2481106C2 RU 2481106 C2 RU2481106 C2 RU 2481106C2 RU 2010134362 A RU2010134362 A RU 2010134362A RU 2010134362 A RU2010134362 A RU 2010134362A RU 2481106 C2 RU2481106 C2 RU 2481106C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ring
- group
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 204
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 202
- 101700039720 DPP4 Proteins 0.000 title claims 25
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title abstract description 5
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 107444-51-9 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 102100003818 GCG Human genes 0.000 claims abstract description 63
- 101710042131 GCG Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 477
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 160
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 128
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 126
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 120
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 117
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 110
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 109
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 85
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 61
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 58
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 53
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 27
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 claims description 27
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N Sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 17
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 16
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- OWXVLYMIZSXRHK-OSKXVONFSA-N (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[[5-(6-fluoropyridin-2-yl)thiophen-2-yl]methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2SC(=CC=2)C=2N=C(F)C=CC=2)=C1 OWXVLYMIZSXRHK-OSKXVONFSA-N 0.000 claims description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- UTFVDMCHZXTLTA-PFKOEMKTSA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]-4,6-difluoroindol-1-yl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=CC(F)=CC(F)=C2C(CC=2C=CC(=CC=2)C2CC2)=C1 UTFVDMCHZXTLTA-PFKOEMKTSA-N 0.000 claims description 6
- PXRGAWZIQZMHTH-PFKOEMKTSA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]-4-fluoroindol-1-yl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=CC=CC(F)=C2C(CC=2C=CC(=CC=2)C2CC2)=C1 PXRGAWZIQZMHTH-PFKOEMKTSA-N 0.000 claims description 6
- WQWNUPFPUXHKAQ-OSKXVONFSA-N (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[[5-(6-fluoropyridin-3-yl)thiophen-2-yl]methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2SC(=CC=2)C=2C=NC(F)=CC=2)=C1 WQWNUPFPUXHKAQ-OSKXVONFSA-N 0.000 claims description 6
- 206010053643 Neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000001636 Diabetic Neuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 206010022489 Insulin resistance Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N canagliflozin Chemical compound CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 claims description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061835 Diabetic nephropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012680 Diabetic neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 claims description 4
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N Teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062060 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027175 Memory impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001084 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001897 Alzheimer's disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001183 Brain Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010070976 Craniocerebral injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 Epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005264 Motor Neuron Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028003 Motor neurone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061536 Parkinson's disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001293 Peripheral Nervous System Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034606 Peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008513 Spinal Cord Injury Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 2
- 102100012353 DPP4 Human genes 0.000 claims 24
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 15
- 101700071595 GRZ1 Proteins 0.000 claims 8
- 101700078733 ZGLP1 Proteins 0.000 claims 8
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 claims 5
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 claims 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 abstract description 81
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 abstract description 81
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 22
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 abstract description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 51
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 41
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 38
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 34
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 30
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 29
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 24
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 22
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 21
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 20
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 18
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 16
- 201000002674 obstructive nephropathy Diseases 0.000 description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 14
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 13
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 11
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N Sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 9
- 125000004755 (C2-C7) acylamino group Chemical group 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 8
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 4
- 0 *c1cc(*)c(C(CCc(cc2)cc3c2[o]cc3)=O)c(O*)c1 Chemical compound *c1cc(*)c(C(CCc(cc2)cc3c2[o]cc3)=O)c(O*)c1 0.000 description 4
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N Alogliptin Chemical group C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LGGMJFZXVULJBD-UHFFFAOYSA-N NN(S(=O)(=O)N)NC(=O)N Chemical compound NN(S(=O)(=O)N)NC(=O)N LGGMJFZXVULJBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N Propiophenone Chemical class CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004937 Saxagliptin Drugs 0.000 description 4
- 210000003462 Veins Anatomy 0.000 description 4
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011068 load Methods 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 4
- SYOKIDBDQMKNDQ-HHUWHTLVSA-N (2S)-1-[2-[[(5S,7R)-3-hydroxy-1-adamantyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C([C@@H]1C[C@H](C2)CC(C1)(C1)O)C21NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-HHUWHTLVSA-N 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJUIPDUBHWZPV-YQBUGCKMSA-N DB07465 Chemical group C([C@@H](C1)C2)[C@@H](C3)C[C@@]1(O)C[C@]23[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-YQBUGCKMSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N Vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 description 3
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004465 cycloalkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 125000006576 di-(C1-C3-alkyl)-aminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LNWWQYYLZVZXKS-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCCC1 LNWWQYYLZVZXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N Benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010061815 Diabetic vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 2
- 101700072089 LEPR Proteins 0.000 description 2
- 101710002608 LEPROT Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic Indole derivatives Drugs 0.000 description 2
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005222 heteroarylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJUIPDUBHWZPV-VFGQHSGRSA-N (1R,3S,5R)-2-[(2S)-2-amino-2-[(5S,7R)-3-hydroxy-1-adamantyl]acetyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile Chemical compound C([C@@H](C1)C2)[C@@H](C3)CC1(O)CC23[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@H]2C[C@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-VFGQHSGRSA-N 0.000 description 1
- PGWYHQLQLNCJMZ-PRDVQWLOSA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]-4-methylindol-1-yl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=2C(C)=CC=CC=2N([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(C=C1)=CC=C1C1CC1 PGWYHQLQLNCJMZ-PRDVQWLOSA-N 0.000 description 1
- OJLFHAUEWOXGIM-DODNOZFWSA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(4-ethylphenyl)methyl]-4-fluoroindol-1-yl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC(C1=C(F)C=CC=C11)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OJLFHAUEWOXGIM-DODNOZFWSA-N 0.000 description 1
- PJHSKVSQAPQJFG-LQDZTQBFSA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[3-[(5-bromothiophen-2-yl)methyl]-4-chloroindol-1-yl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=CC=CC(Cl)=C2C(CC=2SC(Br)=CC=2)=C1 PJHSKVSQAPQJFG-LQDZTQBFSA-N 0.000 description 1
- QQAMOPRENCXLQH-PFKOEMKTSA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]-6-fluoroindol-1-yl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=CC(F)=CC(Cl)=C2C(CC=2C=CC(=CC=2)C2CC2)=C1 QQAMOPRENCXLQH-PFKOEMKTSA-N 0.000 description 1
- XPBIIANBNARGIV-PFKOEMKTSA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(4-cyclopropylphenyl)methyl]indol-1-yl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=CC=CC(Cl)=C2C(CC=2C=CC(=CC=2)C2CC2)=C1 XPBIIANBNARGIV-PFKOEMKTSA-N 0.000 description 1
- YXGSNLRGQDBLOP-DODNOZFWSA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]indol-1-yl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC(C1=C(Cl)C=CC=C11)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YXGSNLRGQDBLOP-DODNOZFWSA-N 0.000 description 1
- UWLJCGLMHOYTJV-DODNOZFWSA-N (2R,3R,4S,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(4-ethylphenyl)methyl]indol-1-yl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CC(C1=C(Cl)C=CC=C11)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UWLJCGLMHOYTJV-DODNOZFWSA-N 0.000 description 1
- MCGHXGVCRJMDGV-RQXATKFSSA-N (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[4-methyl-3-[(5-pyrimidin-2-ylthiophen-2-yl)methyl]phenyl]oxane-3,4,5-triol Chemical compound CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=NC=CC=N1 MCGHXGVCRJMDGV-RQXATKFSSA-N 0.000 description 1
- KVGGOLXDOKXGAG-PHNZBSFLSA-N (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[[5-(6-fluoropyridin-2-yl)thiophen-2-yl]methyl]-4-methylphenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=CC(F)=N1 KVGGOLXDOKXGAG-PHNZBSFLSA-N 0.000 description 1
- YISFGYUZHWGMKL-ZXGKGEBGSA-N (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[[5-[3-(difluoromethyl)phenyl]thiophen-2-yl]methyl]-4-methylphenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=CC(C(F)F)=C1 YISFGYUZHWGMKL-ZXGKGEBGSA-N 0.000 description 1
- IQSVDTSKWALKNG-IFPLKCGESA-N (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(5-phenylthiophen-2-yl)methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2SC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 IQSVDTSKWALKNG-IFPLKCGESA-N 0.000 description 1
- IQUCKCHHTGLTSD-PKOFMYQESA-N (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(5-pyrimidin-2-ylthiophen-2-yl)methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2SC(=CC=2)C=2N=CC=CN=2)=C1 IQUCKCHHTGLTSD-PKOFMYQESA-N 0.000 description 1
- MKVKQJLSYHSXQR-QSWMPLQWSA-N (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[[5-(1,3-thiazol-5-yl)thiophen-2-yl]methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2SC(=CC=2)C=2SC=NC=2)=C1 MKVKQJLSYHSXQR-QSWMPLQWSA-N 0.000 description 1
- OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N (3R,4R,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical compound CN[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N 0.000 description 1
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPUZFKMKEFBWLV-SNAWJCMRSA-N (E)-pent-2-ene Chemical group [CH2]C\C=C\C NPUZFKMKEFBWLV-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELIOZMTDOSCMM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1-benzothiophene Chemical compound C1C=CC=C2SCCC21 KELIOZMTDOSCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- AHTWRVCJARAYAD-ZXGKGEBGSA-N 3-[5-[[2-chloro-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]methyl]thiophen-2-yl]benzonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2SC(=CC=2)C=2C=C(C=CC=2)C#N)=C1 AHTWRVCJARAYAD-ZXGKGEBGSA-N 0.000 description 1
- IQFYVLUXQXSJJN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.C1CN(C(=NN=2)C(F)(F)F)C=2CN1C(=O)CC(N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F IQFYVLUXQXSJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UGTXWVQQXOWOIZ-ZXGKGEBGSA-N 4-[5-[[2-chloro-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]phenyl]methyl]thiophen-2-yl]benzonitrile Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2SC(=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 UGTXWVQQXOWOIZ-ZXGKGEBGSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- WHJKCPTVEYZNOG-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-5-methoxy-2-[4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol Chemical group COCC1OC(OC)C(OC)C(OC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 WHJKCPTVEYZNOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004100 Adrenal Glands Anatomy 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N Benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N Benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N Benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N CCOc1ccc(Cc2cc([C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H](CO)[C@H]3O)ccc2Cl)cc1 Chemical compound CCOc1ccc(Cc2cc([C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H](CO)[C@H]3O)ccc2Cl)cc1 JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 101700072555 CLEA Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229960000633 Dextran Sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N Indane Chemical group C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N Isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N Isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090473 Januvia Drugs 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960000448 Lactic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- IOUVKUPGCMBWBT-GHRYLNIYSA-N Phlorizin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOUVKUPGCMBWBT-GHRYLNIYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 Pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N Pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038932 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N Saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N Thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- ZBCRQDMAUHALHD-FKLPMGAJSA-N [(2S,4S)-4-[4-(5-methyl-2-phenylpyrazol-3-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-yl]-(1,3-thiazolidin-3-yl)methanone;hydrobromide Chemical compound Br.O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 ZBCRQDMAUHALHD-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- NLORYLAYLIXTID-ZCXUNETKSA-N [4-[(Z)-4-(4-phosphonooxyphenyl)hex-3-en-3-yl]phenyl] dihydrogen phosphate Chemical compound C=1C=C(OP(O)(O)=O)C=CC=1C(/CC)=C(/CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 NLORYLAYLIXTID-ZCXUNETKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004948 alkyl aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005198 alkynylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 1
- KEJICOXJTRHYAK-XFULWGLBSA-N alogliptin benzoate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 KEJICOXJTRHYAK-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 150000001545 azulenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M benzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005171 cycloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N cyclopentane Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005224 heteroarylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting Effects 0.000 description 1
- 230000028252 learning or memory Effects 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000011776 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 235000019139 phlorizin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960004115 sitagliptin phosphate Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]thiophene Chemical compound S1C=CC2=C1C=CS2 VJYJJHQEVLEOFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к комбинированной терапии, включающей ингибитор дипептидилпептидазы 4 (DPP4) и ингибитор натрий-глюкозного котранспортера (SGLT). Комбинированное введение ингибиторов DPP4 и SGLT определенной химической структуры обеспечивает повышение уровня глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) в плазме крови за счет их синергетического действия. Этот эффект может быть использован для эффективного лечения диабета и других заболеваний и состояний, в патогенезе которых существенную роль играет уровень GLP-1. 5 н. и 10 з.н. ф-лы, 6 табл., 4 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к композициям и способам повышения уровня в плазме крови активного GLP-1 у млекопитающего. Настоящее изобретение дополнительно относится к композициям и способам облегчения болезненных состояний за счет повышения уровня в плазме крови активного GLP-1.
Предшествующий уровень техники
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой гормон инкретин, который высвобождается из L-клеток в нижней части тонкого кишечника после приема пищи. Было показано, что GLP-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы и повышает массу β-клеток поджелудочной железы. Также было показано, что GLP-1 снижает скорость опустошения желудка и промотирует насыщение. Однако GLP-1 быстро расщепляется дипептидилпептидазой 4 (DPP4), что приводит к дезактивации его биологической активности. Соответственно предполагается, что ингибиторы DPP4 можно будет использовать в качестве агентов против диабета и против ожирения.
Сотранспортеры натрий-глюкоза (SGLT), в основном выявленные в кишечнике и почках, представляют собой семейство белков, вовлеченное в поглощение глюкозы. Глюкоза плазмы крови фильтруется в клетках клубочковой зоны надпочечников и повторно поглощается с помощью SGLT в проксимальных канальцах. Соответственно, ингибирование SGLT вызывает выведение глюкозы крови в мочу и приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови. Действительно, на животной модели диабета подтверждается, что при непрерывном подкожном введении ингибитора SGLT, флоризина, уровень глюкозы в крови может быть нормализован и могут быть улучшены путем поддержания нормального уровня глюкозы в крови секреция инсулина и резистентность к инсулину [см., Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987); там же, vol. 80, p. 1037 (1987); там же, vol. 87, p. 561 (1991)].
Кроме того, при длительном лечении ингибитором SGLT на животных моделях диабета ответная реакция на секрецию инсулина и чувствительность к инсулину на животных моделях улучшались без какого-либо неблагоприятного действия на почки или дисбаланса уровней электролитов в крови и в результате предотвращались начало и развитие диабетической нефропатии и диабетической нейропатии [см., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001)].
Принимая во внимание вышеизложенное, ожидается, что ингибиторы SGLT будут улучшать секрецию инсулина и резистентность к инсулину путем понижения уровня глюкозы в крови диабетических пациентов и предотвращать начало и развитие сахарного диабета и диабетических осложнений.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения установили, что введение ингибитора SGLT в комбинации с ингибитором DPP4 может обеспечить неожиданный синергетический эффект в повышении уровня в плазме крови активного GLP-1 у пациента по сравнению с эффектом, который достигается при введении по отдельности ингибитора SGLT или ингибитора DPP4.
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации ингибитора SGLT и ингибитора DPP4, такой, что комбинация обеспечивает эффект повышения уровня в плазме крови активного GLP-1 у пациента по сравнению с эффектом, который достигается при введении по отдельности ингибитора SGLT или ингибитора DPP4.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению комбинации ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор SGLT и ингибитор DPP4, для применения для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор SGLT и ингибитор DPP4.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к продукту, содержащему ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного введения для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1.
Подробное описание изобретения
Как использовано в данном описании, термин «диабет» охватывает как инсулинозависимый сахарный диабет (так же известный, как диабет типа 1), так и инсулинонезависимый сахарный диабет (также известный, как диабет типа 2).
Термин "заболевание, которое связано с активным в плазме крови уровнем GLP-1" включает диабет, состояние, связанное с диабетом, ожирение, инфаркт миокарда, удар, ухудшение обучаемости, нарушение памяти и нейродегенеративное нарушение.
Термин "состояние, связанное с диабетом" включает гипергликемию, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение уровня глюкозы натощак, резистентность к инсулину, недостаточность бета-клеток поджелудочной железы, недостаточность энтероэндокринных клеток, гликурию, метаболический ацидоз, катаракту, диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическое заболевание коронарной артерии, диабетическое цереброваскулярное заболевание, диабетическое заболевание периферических сосудов, метаболический синдром, гиперлипидемию, атеросклероз, удар, гипертензию и ожирение.
Термин "галоген" или "гало" относится к хлору, брому, фтору и йоду, и хлор и фтор являются предпочтительными.
Термин "алкил" означает линейную или разветвленную одновалентную насыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, если не указано другого. Линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, является предпочтительной, и линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил и их различные разветвленные изомеры. Кроме того, при необходимости алкильная группа может быть необязательно и независимо замещена 1-4 заместителями, как перечислено ниже.
Термин "алкилен" означает линейную или разветвленную двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, если не указано другого. Линейная или разветвленная алкиленовая группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, является предпочтительной, и линейная или разветвленная алкиленовая группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры алкилена включают метилен, этилен, пропилен и триметилен. При необходимости, алкиленовая группа необязательно может быть замещенной аналогично «алкильной» группе, как отмечено выше.
Когда алкилен соединен с двумя разными атомами углерода бензольного кольца, они образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, и который необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями, определенными далее.
Термин "алкенил" означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, имеющую от 2 до 12 атомов углерода и содержащую по крайней мере одну двойную связь, если не указано другого. Предпочтительный "алкенил" представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, и линейная или разветвленная алкенильная группа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры алкенила включают винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил, 3-ундеценил, 4-додеценил и 4,8,12-тетрадекатриенил. Алкенильная группа при необходимости может быть необязательно и независимо замещена 1-4 заместителями, как отмечается далее.
Термин "алкенилен" означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, имеющую от 2 до 12 атомов углерода и содержащую по крайней мере одну двойную связь, если не указано другого. Линейная или разветвленная алкениленовая группа, имеющая от 2 до 6 атомов углерода, является предпочтительной, и линейная или разветвленная алкениленовая группа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры алкенилена включают винилен, пропенилен, бутадиенилен. При необходимости, алкениленовая группа необязательно может быть замещена 1-4 заместителями, как отмечено далее.
Когда алкениленовая группа соединена с двумя разными атомами углерода бензольного кольца, они образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл (например, конденсированное бензольное кольцо) вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, и который необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями, определенными далее.
Термин "алкинил" означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, имеющую по крайней мере одну тройную связь, если не указано другого. Предпочтительная алкинильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, и линейная или разветвленная алкинильная группа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры "алкинила" включают 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил и 4-додецинил. При необходимости, алкинильная группа необязательно и независимо может быть замещенной 1-4 заместителями, как отмечено далее.
Термин "циклоалкил" означает моноциклическое или бициклическое одновалентное насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 12 атомов углерода, если не указано другого, и моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 3 до 7 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры циклоалкила включают моноциклические и бициклические алкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклодецил. При необходимости, данные группы могут быть необязательно и независимо замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Циклоалкильная группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO2), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.
Термин "циклоалкилиден" означает моноциклическое или бициклическое двухвалентное насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 12 атомов углерода, если не указано другого, и моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода, является предпочтительной. Примеры "циклоалкилидена" включают моноциклический и бициклический алкилиден, такой как циклопропилиден, циклобутилиден, циклопентилидин и циклогексилиден. При необходимости, данные группы могут быть необязательно и независимо замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Помимо этого, циклоалкилиденовая группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO2), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.
Термин "циклоалкенил" означает моноциклическое или бициклическое одновалентное ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 4 до 12 атомов углерода и содержащее по крайней мере одну двойную связь, если не указано другого. Предпочтительная циклоалкенильная группа представляет собой моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 4 до 7 атомов углерода. Примеры "циклоалкенила" включают моноциклический алкенил, такой как циклопентенил, циклопентадиенил и циклогексенил. При необходимости, данные группы могут быть необязательно и независимо замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Помимо этого, циклоалкенильная группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO2), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.
Термин "циклоалкинил" означает моноциклическое или бициклическое ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 6 до 12 атомов углерода и содержащее по крайней мере одну тройную связь, если не указано другого. Предпочтительная циклоалкинильная группа представляет собой моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 6 до 8 атомов углерода. Примеры "циклоалкинила" включают моноциклический алкинил, такой как циклооктинил и циклодецинил. При необходимости, данные группы могут быть необязательно замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Помимо этого, циклоалкинильная группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO2), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.
Термин "арил" или "Арил" означает моноциклическую или бициклическую одновалентную ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, если не указано другого. Примеры арила включают фенил и нафтил (включая 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу). При необходимости, данные группы могут быть необязательно и независимо замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Помимо этого, арильная группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO2), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.
Термин "ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо" означает ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и предпочтительное кольцо представляет собой 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, если не указано другого. Примерами ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца являются пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, 4,5-дигидрооксазолил, тиазол, изотиазол, тиадиазол, триазол и тетразол. Среди них предпочтительно могут быть использованы пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, оксазол и тиазол. При необходимости, ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть необязательно и независимо замещено 1-4 заместителями, как отмечено далее.
Термин "ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо" означает углеводородное кольцо, включающее насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, конденсированное с вышеуказанным ненасыщенным моноциклическим гетероциклическим кольцом, где указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO2, если необходимо. Примеры ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца включают бензотиофен, индол, тетрагидробензотиофен, бензофуран, изохинолин, тиенотиофен, тиенопиридин, хинолин, индолин, изоиндолин, бензотиазол, бензоксазол, индазол и дигидроизохинолин. Кроме того, «гетероциклическое кольцо» также включает его возможные N- или S-оксиды.
Термин "гетероциклил" означает одновалентную группу вышеуказанного ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца и одновалентную группу насыщенного варианта вышеуказанного ненасыщенного моноциклического гетероцикла или ненасыщенного конденсированного гетеробицикла. При необходимости, гетероциклил может быть необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, как отмечено далее.
Термин "алканоил" включает формил и алкил, связанные с карбонилом, если не указано другого.
Термин "алкокси" включает алкил, связанный с кислородом, если не указано другого.
Примеры заместителя для каждой из вышеуказанных групп включают галоген (например, фтор, хлор, бром и йод), нитро, циано, оксо, гидрокси, меркапто, карбоксил, сульфо, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилиденметил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероциклил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, циклоалкинилокси, арилокси, гетероциклилокси, алканоил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкенилкарбонил, циклоалкинилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, циклоалкенилоксикарбонил, циклоалкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алканоилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, циклоалкенилкарбонилокси, циклоалкинилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероциклилкарбонилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, циклоалкинилтио, арилтио, гетероциклилтио, амино, моно- или ди-алкиламино, моно- или ди-алканоиламино, моно- или ди-алкоксикарбониламино, моно- или ди-арилкарбониламино, алкилсульфиниламино, алкилсульфониламино, арилсульфиниламино, арилсульфониламино, карбамоил, моно- или ди-алкилкарбамоил, моно- или ди-арилкарбамоил, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, циклоалкилсульфинил, циклоалкенилсульфинил, циклоалкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, циклоалкилсульфонил, циклоалкенилсульфонил, циклоалкинилсульфонил, арилсульфонил и гетероциклилсульфонил. Каждая указанная выше группа необязательно может быть замещенной данными заместителями.
Кроме того, термины, такие как галогеналкил, галоген-низший алкил, галогеналкокси, галоген-низший алкокси, галогенфенил и галогенгетероциклил, означают алкил, низший алкил, алкокси, низший алкокси, фенильную группу или гетероциклил (далее упоминаемые как "алкил и т.д."), замещенные одним или несколькими галогенами соответственно. Предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-7 галогенами, и более предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-5 галогенами. Аналогично термины, такие как гидроксиалкил, гидрокси-низший алкил, гидроксиалкокси, гидрокси-низший алкокси и гидроксифенил, означают алкил и т.д., замещенный одной или несколькими гидроксильными группами. Предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-4 гидроксильными группами, и более предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-2 гидроксильными группами. Далее, термины, такие как алкоксиалкил, низший алкоксиалкил, алкокси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, алкоксиалкокси, низший алкоксиалкокси, алкокси-низший алкокси, низший алкокси-низший алкокси, алкоксифенил и низший алкоксифенил, означают алкил и т.д., замещенный одной или несколькими алкоксильными группами. Предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-4 алкоксильными группами, и более предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-2 алкоксильными группами.
Термины "арилалкил" и "арилалкокси", использованные по отдельности или как часть другой группы, относятся к алкильным и алкоксильным группам, как описано выше, имеющим арильный заместитель.
Термин "низший", использованный в определениях для формул в настоящем описании, означает линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, если не определено иное. Более предпочтительно он означает линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.
Термин "пролекарство" означает сложный эфир или карбонат, который может быть образован путем взаимодействия одной или нескольких гидроксильных групп соединения, используемого в комбинированной терапии по настоящему изобретению, с ацилирующим агентом с помощью общепринятого способа. Примеры сложного эфира включают ацетат, пивалат, метилкарбонат и бензоат. Кроме того, термин «пролекарство» также означает сложный эфир или амид, который аналогично может быть образован путем взаимодействия одной или нескольких гидроксильных групп соединения, используемого в комбинированной терапии по настоящему изобретению, с α-аминокислотой или β-аминокислотой с использованием конденсирующего агента с помощью общепринятого способа.
Примеры фармацевтически приемлемой соли ингибиторов SGLT или ингибиторов DPP4 включают соль с щелочным металлом (например, литий, натрий и калий), соль с щелочноземельным металлом (например, кальций и магний), соль с цинком или алюминием, соль с органическим основанием (например, аммиак, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-метилглюкозамин, триэтаноламин и дегидроабиэтиламин), соль с неорганической кислотой (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота), соль с органической кислотой (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота) и соль с кислой аминокислотой (например, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота).
Кроме того, термин "фармацевтически приемлемая соль", использованный в данном описании, охватывает ее сольваты и гидраты.
Очевидно, что некоторые соединения, использованные в композициях или комбинации по настоящему изобретению, могут иметь один или несколько асимметрических атомов углерода в своей структуре. Предполагается, что настоящее изобретение включает в свой объем стереохимически чистые изомерные формы соединений, а также их рацематы. Стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Диастереоизомеры могут быть разделены методами физического разделения, такими как дробная кристаллизация и хроматографические методы, и этантиомеры могут быть отделены друг от друга путем селективной кристаллизации диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями или с помощью хиральной хроматографии. Чистые стереоизомеры могут также быть получены синтетически из подходящих стереохимически чистых исходных веществ или с помощью использования стереоспецифических реакций.
Ингибиторы SGLT хорошо известны специалистам в данной области, и примеры ингибиторов SGLT описаны во многих публикациях или в патентной литературе.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой С-арилглюкозиды, описанные в WO 01/27128, которые представлены формулой (1):
где R1, R2 и R2a независимо представляют собой водород, OH, OR5, алкил, CF3, OCHF2, OCF3, SR5i или галоген, или два из R1, R2 и R2a вместе с углеродами, с которыми они связаны, могут образовывать аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, OH, OR5a, OАрил, OCH2Арил, алкил, циклоалкил, CF3, -OCHF2, -OCF3, галоген, -CN, -CO2R5b, -CO2H, -COR6b, -CH(OH)R6c, -CH(OR5h)R6d, -CONR6R6a, -NHCOR5c, -NHSO2R5d, -NHSО2Арил, Арил, -SR5e, -SOR5f, -SO2R5g, -SО2Арил или пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2, или R3 и R4 вместе с углеродами, с которыми они связаны, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2;
R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h и R5i независимо представляют собой алкил;
R6, R6a, R6b, R6c и R6d независимо представляют собой водород, алкил, арил, алкиларил или циклоалкил, или R6 и R5a вместе с азотом, с которым они связаны, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2;
A представляет собой О, S, NH или (CH2)n, где n равно 0-3, и их фармацевтически приемлемые соли, все стереоизомеры и все сложноэфирные пролекарства.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой дапаглифлозин, представленный формулой (2):
его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сложноэфирное пролекарство.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой С-арилглюкозидное соединение, описанное в WO 2006/034489, которое представлено формулой (3):
его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сложноэфирное пролекарство.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой О-арилглюкозиды, описанные в WO 01/74834, которые представлены формулой (4):
где Y представляет собой
или гетероарил;
R1, R2, R3 и R4 являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, OH, OR7, низшего алкила или галогена, или два из R1, R2, R3 и R4 вместе с углеродами, с которыми они связаны, могут образовывать аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2;
R5 и R6 являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, OH, OR7a, -OАрила, -ОCH2Арила, низшего алкила, циклоалкила, Арила, арилалкила, CF3, арилалкенила, -OCHF2, -OCF3, галогена, -CN, -CO2R7b, -CO2H, COR8f, CHOHR8g, CH(OR7h)R8h, -CONR8R8a, -NHCOR7c, -NHSO2R7d, -NHSО2Арила, -SR7e, -SOR7f, -SO2R7g, -SО2Арила, -OCH2CO2R7i, -OCH2CO2H, -OCH2CONR8bR8c, -OCH2CH2NR8dR8e или пяти-, шести- или семичленного гетероцикла, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2; или R5 и R6 вместе с углеродами, с которыми они связаны, образует аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2;
R7, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R7g и R7i независимо представляют собой низший алкил;
R8, R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R8g и R8h являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, алкила, арила, арилалкила, циклоалкила, или вместе с азотом, с которым они связаны, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO2;
A представляет собой О(CH2)m, S, NH(CH2)m или (CH2)n, где n равно 0-3 и m равно 0-2, и их фармацевтически приемлемые соли, все стереоизомеры и все сложноэфирные пролекарства.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные глюкопиранозилоксибензилбензола, описанные в WO 02/028872, которые представлены формулой (5):
где P представляет собой группу, образующую пролекарство; и R представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкокси-замещенный низший алкил, низший алкокси-замещенный низший алкокси или низший алкокси-замещенный низший алкилтио.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные глюкопиранозилоксибензилбензола, описанные в WO 01/68660, которые представлены формулой (6):
где R1 представляет собой водород или гидрокси(низший алкил); и R2 представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, гидрокси(низший алкил), гидрокси(низший алкокси), гидрокси(низший алкилтио), низший алкокси-замещенный(низший алкил), низший алкокси-замещенный(низший алкокси) или низший алкокси-замещенный(низший алкилтио), или их фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой серглифлозин, представленный формулой (7):
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой серглифлозин-А, представленный формулой (8):
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные глюкопиранозилоксипиразола, описанные в WO 02/053573, которые представлены формулой (9):
где R представляет собой водород, низший алкил или группу, образующую пролекарство, один из Q и T представляет собой группу, представленную формулой:
(где P представляет собой водород или группу, образующую пролекарство), тогда как другой представляет собой низший алкил или галоген(низший алкил);
R2 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, галоген(низший алкил) или галоген;
при условии, что P не представляет собой водород, когда R представляет собой водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой ремоглифлозин, представленный формулой (9a):
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в WO 2005/085265, которые представлены формулой (10):
где один из R1 и R4 представляет собой группу формулы:
в которой R5 и R6 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-6 алкокси, C2-6 алкенилокси, C1-6 алкилтио, C2-6 алкенилтио, галоген(C1-6 алкил), галоген(C1-6 алкокси), галоген(C1-6 алкилтио), гидрокси(C1-6 алкил), гидрокси(C2-6 алкенил), гидрокси(C1-6 алкокси), гидрокси(C1-6 алкилтио), карбокси, карбокси(C1-6 алкил), карбокси(C2-6 алкенил), карбокси(C1-6 алкокси), карбокси(C1-6 алкилтио), C2-7 алкоксикарбонил, C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкил), C2-7 алкоксикарбонил(C2-6 алкенил), C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкокси), C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкилтио), C1-6 алкилсульфинил, C1-6 алкилсульфонил, -U-V-W-N(R7)-Z или любой из следующих заместителей (i)-(xxviii), которые могут иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы α-заместителей в кольце;
(i) C6-10 арил, (ii) C6-10 арил-O-, (iii) C6-10 арил-S-, (iv) C6-10 арил(C1-6 алкил), (v) C6-10 арил(C1-6 алкокси), (vi) C6-10 арил(C1-6 алкилтио), (vii) гетероарил, (viii) гетероарил-O-, (ix) гетероарил-S-, (x) гетероарил(C1-6 алкил), (xi) гетероарил(C1-6 алкокси), (xii) гетероарил(C1-6 алкилтио), (xiii) C3-7 циклоалкил, (xiv) C3-7 циклоалкил-O-, (xv) C3-7 циклоалкил-S-, (xvi) C3-7 циклоалкил(C1-6 алкил), (xvii) C3-7 циклоалкил(C1-6 алкокси), (xviii) C3-7 циклоалкил(C1-6 алкилтио), (xix) гетероциклоалкил, (xx) гетероциклоалкил-О-, (xxi) гетероциклоалкил-S-, (xxii) гетероциклоалкил(C1-6 алкил), (xxiii) гетероциклоалкил(C1-6 алкокси), (xxiv) гетероциклоалкил(C1-6 алкилтио), (xxv) ароматический циклический амино, (xxvi) ароматический циклический амино(C1-6 алкил), (xxvii) ароматический циклический амино(C1-6 алкокси) или (xxviii) ароматический циклический амино(C1-6 алкилтио);
J представляет собой C1-6 алкилен, который может иметь гидрокси, или C2-6 алкенилен;
U представляет собой -O-, -S- или простую связь, но при условии, что по крайней мере один из V и W не представляет собой простую связь, когда U представляет собой -О- или -S-;
V представляет собой C1-6 алкилен, который может иметь гидрокси, C2-6 алкенилен или простую связь;
W представляет собой -CO-, -SO2-, -C(=NH)- или простую связь;
Z независимо представляет собой водород, C2-7 алкоксикарбонил, C6-10 арил(C2-7 алкоксикарбонил), формил, -RA, -CORB, -SO2RB, - CON(RC)RD, -CSN(RC)RD, -SO2NHRA или -C(=NRE)N(RF)RG;
R7, RA, RC и RD независимо представляют собой водород, C1-6 алкил, который может иметь 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы β-заместителей, или любой из следующих заместителей (xxix)-(xxxii), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α;
(xxix) C6-10 арил, (xxx) гетероарил, (xxxi) C3-7 циклоалкил или (xxxii) гетероциклоалкил, или Z и R7 связаны с соседним азотом с образованием алифатического циклического амино, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α;
или RC и RD связаны с соседним азотом с образованием алифатического циклического амино, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α;
RB представляет собой C2-7 алкоксикарбонил, C1-6 алкилсульфониламино, C6-10 арилсульфониламино, C1-6 алкил, который может иметь 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы β-заместителей, или любой из следующих заместителей (xxxiii)-(xxxvi), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α;
(xxxiii) C6-10 арил, (xxxiv) гетероарил, (xxxv) C3-7 циклоалкил или (xxxvi) гетероциклоалкил,
RE, RF и RG независимо представляют собой водород, циано, карбамоил, C2-7 ацил, C2-7 алкоксикарбонил, C6-10 арил(C2-7 алкоксикарбонил), нитро, C1-6 алкилсульфонил, сульфамид, карбамимидоил или C1-6 алкил, который может иметь 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы β-заместителей;
или RE и RF связаны вместе с образованием этилена;
или RF и RG связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь любой заместитель, выбранный из следующей группы заместителей α;
Q представляет собой -C1-6 алкилен-, -C2-6 алкенилен-, -C2-6 алкинилен-, -C1-6 алкилен-O-, -C1-6 алкилен-S-, -O-C1-6 алкилен-, -S-C1-6 алкилен-, -C1-6 алкилен-O-C1-6 алкилен-, -C1-6 алкилен-S-C1-6 алкилен-, -CON(R8)-, -N(R8)CO-, -C1-6 алкилен-CON(R8)- или -CON(R8)-C1-6 алкилен-;
R8 представляет собой водород или C1-6 алкил;
кольцо A представляет собой C6-10 арил или гетероарил, а другой из R1 и R4 представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, циано, карбокси, C2-7 алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, галоген(C1-6 алкил), гидрокси(C1-6 алкил), циано(C1-6 алкил), карбокси(C1-6 алкил), C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкил), карбамоил(C1-6 алкил) группу, амино (C1-6 алкил), моно- или ди(C1-6 алкил)амино(C1-6 алкил), галоген(C1-6 алкокси), гидрокси(C1-6 алкокси), карбокси(C1-6 алкокси), C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкокси), карбамоил(C1-6 алкокси), амино(C1-6 алкокси), моно- или ди(C1-6 алкил)амино(C1-6 алкокси), C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилокси, C3-7 циклоалкил(C1-6 алкил) или C3-7 циклоалкил(C1-6 алкокси);
R2 и R3 независимо представляют собой водород, гидрокси, амино, галоген, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, циано, карбокси, C2-7 алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, галоген(C1-6 алкил), гидрокси(C1-6 алкил), циано(C1-6 алкил), карбокси(C1-6 алкил), C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкил), карбамоил(C1-6 алкил), амино(C1-6 алкил), моно- или ди(C1-6 алкил)амино(C1-6 алкил), галоген(C1-6 алкокси), гидрокси(C1-6 алкокси), карбокси (C1-6 алкокси), C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкокси), карбамоил(C1-6 алкокси), амино(C1-6 алкокси), моно- или ди(C1-6 алкил)амино(C1-6 алкокси), C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкилокси, C3-7 циклоалкил(C1-6 алкил) или C3-7 циклоалкил(C1-6 алкокси);
A1 представляет собой О, S или NR9;
A2 представляет собой CH или N;
R9 представляет собой водород или C1-6 алкил;
G представляет собой группу, представленную формулой:
или формулой:
E1 представляет собой водород, фтор или гидрокси;
E2 представляет собой водород, фтор, метил или гидроксиметил;
[группа заместителей α]
галоген, гидрокси, амино, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген(C1-6 алкил), галоген(C1-6 алкокси), гидрокси(C1-6 алкил), C2-7 алкоксикарбонил (C1-6 алкил), гидрокси(C1-6 алкокси), амино(C1-6 алкил), амино(C1-6 алкокси), моно- или ди(C1-6 алкил)амино, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]амино, C1-6 алкилсульфонил, С1-6 алкилсульфониламино, C1-6 алкилсульфониламино(C1-6 алкил), карбокси, C2-7 алкоксикарбонил, сульфамоил и -CON(RH)RI;
[группа заместителей β]
атом галогена, гидрокси, амино, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, галоген(C1-6 алкокси), галоген(C1-6 алкилтио), гидрокси(C1-6 алкокси), гидрокси(C1-6 алкилтио), амино(C1-6 алкокси), амино(C1-6 алкилтио), моно- или ди(C1-6 алкил)амино, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]амино, уреидо, сульфамид, моно- или ди(C1-6 алкил)уреидо, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]уреидо, моно- или ди(C1-6 алкил)сульфамид, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]сульфамид, C2-7 ациламино, амино(C2-7 ациламино), C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилсульфониламино, карбамоил(C1-6 алкилсульфониламино), карбокси, C2-7 алкоксикарбонильная группа, CON(RH)RI и любой из следующих заместителей (xxxvii)-(xxxxviii), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы заместителей α;
(xxxvii) C6-10 арил, (xxxviii) C6-10 арил-O-, (xxxix) C6-10 арил(C1-6 алкокси), (xxxx) C6-10 арил(C1-6 алкилтио), (xxxxi) гетероарил, (xxxxii) гетероарил-O-, (xxxxiii) C3-7 циклоалкил, (xxxxiv) C3-7 циклоалкил-O-, (xxxxv) гетероциклоалкил, (xxxxvi) гетероциклоалкил-O-, (xxxxvii) алифатический циклический амино или (xxxxviii) ароматический циклический амино;
RH и RI независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей γ;
или оба из RH и RI связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатического циклического амино, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей δ;
[группа заместителей γ]
галоген, гидрокси, амино, C1-6 алкокси, галоген(C1-6 алкокси), гидрокси(C1-6 алкокси), амино(C1-6 алкокси), моно- или ди(C1-6 алкил)амино, моно или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]амино, уреидо, сульфамид, моно- или ди(C1-6 алкил)уреидо, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]уреидо, моно- или ди(C1-6 алкил)сульфамид, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]сульфамид, C2-7 ациламино, амино(C2-7 ациламино), C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилсульфониламино, карбамоил(C1-6 алкилсульфониламино), карбокси, C2-7 алкоксикарбонил, сульфамоил и -CON(RJ)RK;
[группа заместителей δ]
галоген, гидрокси, амино, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген(C1-6 алкил), галоген(C1-6 алкокси), гидрокси(C1-6 алкил), C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкил), гидрокси(C1-6 алкокси), амино(C1-6 алкил), амино(C1-6 алкокси), моно или ди(C1-6 алкил)амино, моно или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]амино, C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилсульфониламино, C1-6 алкилсульфониламино(C1-6 алкил), карбокси, C2-7 алкоксикарбонил, сульфамоил и -CON(RJ)RK;
RJ и RK независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из гидрокси, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, C2-7 алкоксикарбонила и карбамоила;
или оба из RJ и RK связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из гидрокси, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, C1-6 алкила, гидрокси(C1-6 алкила), C2-7 алкоксикарбонила, C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкила) и карбамоила, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарство.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в WO 2005/085267, которые представлены формулой (11):
где R1 представляет собой водород, C1-6 алкил, галоген(C1-6 алкил), гидрокси(C1-6 алкил), дигидрокси(C1-6 алкил), C1-6 алкокси(C1-6 алкил), C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкил), карбокси(C1-6 алкил), C2-6 алкенил, -J-N(R5)-Z1, -J-CON(R5)-Z1 или любой из следующих заместителей (a)-(d), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α в кольце;
(a) C3-7 циклоалкил, (b) C3-7 циклоалкил(C1-6 алкил), (c) C6-10 арил или (d) C1-6 арил(C6-10 алкил);
R2 представляет собой водород, галоген или C1-6 алкил;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-6 алкокси, C2-6 алкенилокси, C1-6 алкилтио, C2-6 алкенилтио, галоген(C1-6 алкил), галоген(C1-6 алкокси), галоген(C1-6 алкилтио), гидрокси(C1-6 алкил), гидрокси(C2-6 алкенил), гидрокси(C1-6 алкокси), гидрокси(C1-6 алкилтио), карбокси, карбокси(C1-6 алкил), карбокси(C2-6 алкенил), карбокси(C1-6 алкокси), карбокси(C1-6 алкилтио), C2-7 алкоксикарбонил, C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкил), C2-7 алкоксикарбонил(C2-6 алкенил), C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкокси), C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкилтио), C1-6 алкилсульфинил, C1-6 алкилсульфонильную группу, -U-V-W-N(R6)-Z2, или любой из следующих заместителей (i)-(xxviii), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α в кольце;
(i) C6-10 арил, (ii) C6-10 арил-O-, (iii) C6-10 арил-S-, (iv) C6-10 арил(C1-6 алкил), (v) C6-10 арил(C1-6 алкокси), (vi) C6-10 арил(C1-6 алкилтио), (vii) гетероарил, (viii) гетероарил-O-, (ix) гетероарил-S-, (x) гетероарил(C1-6 алкил), (xi) гетероарил(C1-6 алкокси), (xii) гетероарил(C1-6 алкилтио), (xiii) C3-7 циклоалкил, (xiv) C3-7 циклоалкил-O-, (xv) C3-7 циклоалкил-S-, (xvi) C3-7 циклоалкил(C1-6 алкил), (xvii) C3-7 циклоалкил(C1-6 алкокси), (xviii) C3-7 циклоалкил(C1-6 алкилтио), (xix) гетероциклоалкил, (xx) гетероциклоалкил-О-, (xxi) гетероциклоалкил-S-, (xxii) гетероциклоалкил(C1-6 алкил), (xxiii) гетероциклоалкил(C1-6 алкокси), (xxiv) гетероциклоалкил(C1-6 алкилтио), (xxv) ароматический циклический амино, (xxvi) ароматический циклический амино(C1-6 алкил), (xxvii) ароматический циклический амино(C1-6 алкокси) или (xxviii) ароматический циклический амино(C1-6 алкилтио);
J представляет собой C1-6 алкилен, который может иметь гидрокси, или C2-6 алкенилен;
U представляет собой -O-, -S- или простую связь, но при условии, что по крайней мере один из V и W не представляет собой простую связь, когда U представляет собой -О- или -S-;
V представляет собой C1-6 алкилен, который может иметь гидрокси, C2-6 алкенилен или простую связь;
W представляет собой -CO-, -SO2-, -C(=NH)- или простую связь;
Z1 и Z2 независимо представляют собой водород, C2-7 алкоксикарбонил, C6-10 арил(C2-7 алкоксикарбонил), формил, -RA, -CORB, -SO2RB, -CON(RC)RD, -CSN(RC)RD, -SO2NHRA или -C(=NRE)N(RF)RG;
R5, R6, RA, RC и RD независимо представляют собой водород, C1-6 алкил, который может иметь любые 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы заместителей β, или любой из следующих заместителей (xxix)-(xxxii), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α;
(xxix) C6-10 арил, (xxx) гетероарил, (xxxi) C3-7 циклоалкил или (xxxii) гетероциклоалкил,
или оба из Z1 и R5, или оба из Z2 и R6 связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α;
или RC и RD связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α;
RB представляет собой C2-7 алкоксикарбонил, C1-6 алкилсульфониламино, C6-10 арилсульфониламино, C1-6 алкил, который может иметь любые 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы заместителей β, или любой из следующих заместителей (xxxiii)-(xxxvi), которые могут иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей α;
(xxxiii) C6-10 арил, (xxxiv) гетероарил, (xxxv) C3-7 циклоалкил или (xxxvi) гетероциклоалкил,
RE, RF и RG независимо представляют собой водород, циано, карбамоил, C2-7 ацильную группу, C2-7 алкоксикарбонил, C6-10 арил(C2-7 алкоксикарбонил), нитро, C1-6 алкилсульфонил, сульфамоил, карбамимидоил или С1-6 алкил, который может иметь любые 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы заместителей β;
или RE и RF связаны вместе с образованием этилена;
или RF и RG связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из следующей группы заместителей α;
Y представляет собой CH или N;
Q представляет собой -C1-6 алкилен-, -C2-6 алкенилен-, -C2-6 алкинилен-, -C1-6 алкилен-O-, -C1-6 алкилен-S-, -O-C1-6 алкилен-, -S-C1-6 алкилен-, -C1-6 алкилен-О-C1-6 алкилен-, -C1-6 алкилен-S-C1-6 алкилен-, -CON(R7)-, -N(R7)CO-, -C1-6 алкилен-CON(R7)- или -CON(R7)-C1-6 алкилен-;
R7 представляет собой водород или C1-6 алкил;
кольцо A представляет собой C6-10 арил или гетероарил;
G представляет собой группу, представленную формулой:
или формулой:
E1 представляет собой водород, фтор или гидрокси,
E2 представляет собой водород, фтор, метил или гидроксиметил;
[группа заместителей α]
галоген, гидрокси, амино, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген(C1-6 алкил), галоген(C1-6 алкокси), гидрокси(C1-6 алкил), C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкил), гидрокси(C1-6 алкокси), амино(C1-6 алкил), амино(C1-6 алкокси), моно- или ди(C1-6 алкил)амино, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]амино, C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилсульфониламино, C1-6 алкилсульфониламино(C1-6 алкил), карбокси, C2-7 алкоксикарбонил, сульфамоил и -CON(RH)RI;
[группа заместителей β]
галоген, гидрокси, амино, C1-6 алкокси, C1-6 алкилтио, галоген(C1-6 алкокси), галоген(C1-6 алкилтио), гидрокси(C1-6 алкокси), гидрокси(C1-6 алкилтио), амино(C1-6 алкокси), амино(C1-6 алкилтио), моно- или ди(C1-6 алкил)амино, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]амино, уреидо, сульфамид, моно- или ди(C1-6 алкил)уреидо, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]уреидо, моно- или ди(C1-6 алкил)сульфамид, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]сульфамид, C2-7 ациламино, амино(C2-7 ациламино), C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилсульфониламино, карбамоил(C1-6 алкилсульфониламино), карбокси, C2-7 алкоксикарбонил, -CON(RH)RI, и любой из следующих заместителей (xxxvii)-(xxxxviii), который может иметь в кольце любые 1-3 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы заместителей α;
(xxxvii) C6-10 арил, (xxxviii) C6-10 арил-O-, (xxxix) C6-10 арил(C1-6 алкокси), (xxxx) C6-10 арил(C1-6 алкилтио), (xxxxi) гетероарил, (xxxxii) гетероарил-O-, (xxxxiii) C3-7 циклоалкил, (xxxxiv) C3-7 циклоалкил-O-, (xxxxv) гетероциклоалкил, (xxxxvi) гетероциклоалкил-O-, (xxxxvii) алифатический циклический амино или (xxxxviii) ароматический циклический амино;
RH и RI независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, который может иметь любые 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей γ;
или оба RH и RI связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь любые 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей δ;
[группа заместителей γ]
галоген, гидрокси, амино, C1-6 алкокси, галоген(C1-6 алкокси), гидрокси(C1-6 алкокси), амино(C1-6 алкокси), моно- или ди(C1-6 алкил)амино, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]амино, уреидо, сульфамид, моно- или ди(C1-6 алкил)уреидо, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]уреидо, моно- или ди(C1-6 алкил)сульфамид, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]сульфамид, C2-7 ациламино, амино(C2-7 ациламино), C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилсульфониламино, карбамоил(C1-6 алкилсульфониламино), карбокси, C2-7 алкоксикарбонил и -CON(RJ)RK;
[группа заместителей δ]
галоген, гидрокси, амино, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, галоген(C1-6 алкил), галоген(C1-6 алкокси), гидрокси(C1-6 алкил), C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкил), гидрокси(C1-6 алкокси), амино(C1-6 алкил), амино(C1-6 алкокси), моно- или ди(C1-6 алкил)амино, моно- или ди[гидрокси(C1-6 алкил)]амино, C1-6 алкилсульфонил, C1-6 алкилсульфониламино, C1-6 алкилсульфониламино(C1-6 алкил), карбокси, C2-7 алкоксикарбонил, сульфамоил и -CON(RJ)RK;
RJ и RK независимо представляют собой водород или C1-6 алкил, который может иметь любые 1-3 заместителя, выбранных из гидрокси, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, C2-7 алкоксикарбонила и карбамоила;
или оба RJ и RK связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь любые 1-3 заместителя, выбранных из гидрокси, амино, моно- или ди(C1-6 алкил)амино, C1-6 алкила, гидрокси(C1-6 алкила), C2-7 алкоксикарбонила, C2-7 алкоксикарбонил(C1-6 алкила) и карбамоила, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные глюкопиранозилоксипиразола, описанные в WO 01/16147, которые представлены формулой (12):
где R1 представляет собой водород или низший алкил; один из Q1 и T1 представляет собой группу, представленную формулой:
тогда как другой представляет собой низший алкил или галоген(низший алкил); и R2 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, галоген(низший алкил) или галоген, или их фармацевтически приемлемые соли.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в WO 2006/035796, которые представлены формулой (13):
где кольцо A представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может иметь заместитель(и), каждый из Q1-Q5 независимо представляет собой углерод, с которым связан водород или заместитель, или азот, E представляет собой простую связь, алкилен, -О-, -S- или -NH-, и R представляет собой метил, этил, фторметил или гидроксиметил,
или их пролекарства, или фармацевтически приемлемые соли, или их гидраты, или сольваты.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные азулена, описанные в WO 2004/013118, которые представлены формулой (14):
где R1-R4 по отдельности представляют собой водород, необязательно замещенный низший алкил, -C(=О)-необязательно замещенный низший алкил или -необязательно замещенный низший алкилен-необязательно замещенный арил,
R5-R12 по отдельности представляют собой водород, необязательно замещенный низший алкил, галоген, -OH, -O-необязательно замещенный низший алкил, -необязательно замещенный низший алкилен-OH, -необязательно замещенный низший алкилен-O-необязательно замещенный низший алкил, -O-необязательно замещенный низший алкилен-O-необязательно замещенный низший алкил, -O-необязательно замещенный низший алкилен-необязательно замещенный арил, -необязательно замещенный низший алкилен-O-C(=О)-необязательно замещенный низший алкил, -COOH, нитро, циано, амино, замещенный амино или -C(=О)-O-необязательно замещенный низший алкил, и
A представляет собой связь или необязательно замещенный низший алкилен, где -A- может быть связан с любым одним из 1-8 положений азуленового кольца, и любые два из R5, R6 и R7 могут образовывать бензольное кольцо вместе со смежными атомами углерода.
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в WO 2004/080990, которые представлены формулой (15):
где кольцо A представляет собой (1) бензол, (2) пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, или (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный гетеробицикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О;
кольцо B представляет собой (1) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный гетеробицикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный гетеромоноцикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический углеводород, или (4) бензол;
X представляет собой связь или низший алкилен,
где между кольцом А, кольцом В и Х имеется следующая корреляция: (1) когда кольцо А представляет собой бензол, кольцо В представляет собой кольцо, отличное от бензола, или (2) когда кольцо А представляет собой бензол и кольцо В представляет собой насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный гетеробицикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, включая бензол, или насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический углеводород, включая бензол, X связан с кольцом В в той части, отличающейся от бензольного кольца, включая кольцо В: между прочим, данная корреляция в частности означает, что кольцо А и кольцо В не могут одновременно представлять собой бензол, и что когда кольцо А представляет собой бензол, и кольцо В представляет собой бензофуран или индан, Х не явяется бензолом, составляющим часть кольца В, но связан с фураном или циклопентаном;
R1-R4 индивидуально представляют собой водород, низший алкил, -C(=О)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R11 индивидуально представляют собой водород, низший алкил, циклоалкил, галоген, галоген-замещенный низший алкил, -OH, =О, -NH2, низший алкилсульфонил-, галоген-замещенный низший алкилсульфонил-, арилсульфонил-, арил, насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный гетеромоноцикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, -низший алкилен-OH, -низший алкилен-O-низший алкил, -низший алкилен-O-C(=О)-низший алкил, -низший алкилен-O-низший алкилен-COOH, -низший алкилен-O-низший алкилен-C(=О)-О-низший алкил, -низший алкилен-NH2, -низший алкилен-NH-низший алкил; -низший алкилен-N(низший алкил)2, -низший алкилен-NH-C(=О)-низший алкил, -COOH, -CN, -C(=О)-О-низший алкил, -C(=O)-NH2, -C(=О)-NH-низший алкил, -C(=О)-N(низший алкил)2, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-OH, -О-низший алкилен-O-низший алкил, -О-низший алкилен-COOH, -О-низший алкилен-C(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-C(=O)-NH2, -О-низший алкилен-C(=О)-NH-низший алкил, -О-низший алкилен-C(=О)-N(низший алкил)2, -О-низший алкилен-CH(OH)-CH2(OH), -О-низший алкилен-NH2, -О-низший алкилен-NH-низший алкил, -О-низший алкилен-N(низший алкил)2, -О-низший алкилен-NH-C(=О)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-SO2-низший алкил, -NH-SO2-галоген-замещенный низший алкил, -NH-низший алкилен-OH, -NH-C(=О)-низший алкил, -NH-C(=О)-NH2, -NH-C(=О)-NH-низший алкил, -NH-C(=О)-N(низший алкил)2 или -NH-C(=О)-О-низший алкил.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представлены формулой (15a):
где R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, -OH, -OMe, -CH2-OH, -O-(CH2)2-OH, -O-(CH2)2-NH2, -COOH, -COOEt, -О-CH2-COOH или -О-CH2-COOEt, R7 представляет собой атом водорода или атом галогена, R8 представляет собой атом водорода или -Me, и R9 представляет собой атом водорода, -Me, атом галогена или -OMe.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой глюкопиранозил-замещенные производные бензола, раскрытые в WO 2005/092877, которые представлены формулой (16):
где R1 выбирают из определений группы А, и если R3 выбирают из определений группы В, то R1 может быть дополнительно выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-4 алкила, C2-4 алкенил-C1-4 алкила, C2-4 алкинил-C1-4 алкила, C2-4 алкенил-C1-4 алкокси, C2-4 алкинил-C1-4 алкокси, C3-7 циклоалкил-C1-4 алкила, C5-7 циклоалкенил-C1-4 алкила, метила, замещенного 1-3 атомами фтора, этила, замещенного 1-5 атомами фтора, C1-4 алкокси, метокси, замещенного 1-3 атомами фтора, этокси, замещенного 1-5 атомами фтора, C1-4 алкила, замещенного гидрокси или C1-3 алкокси, C2-4 алкокси, замещенного гидрокси или C1-3 алкокси, C3-6 циклоалкил-C1-3 алкокси или гидрокси, в то время как в вышеуказанных циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовых группы могут быть независимо друг от друга заменены на О или СО;
R2 означает водород, фтор, хлор, бром, гидрокси, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, циано или нитро, при этом алкильная или алкокси группа может быть моно- или полизамещенной фтором;
R3 выбирают из определений группы В, и если R1 выбирают из определений группы А, то R3 может быть дополнительно выбран из значений водорода, фтора, хлора, брома, йода, C1-6 алкила, C2-4 алкенил-C1-4 алкила, C2-4 алкинил-C1-4 алкила, C2-4 алкенил-C1-4 алкокси, C2-4 алкинил-C1-4 алкокси, C3-7 циклоалкила, C5-7 циклоалкенила, C3-7 циклоалкил-C1-4 алкила, C5-7 циклоалкенил-C1-4 алкила, C3-6 циклоалкилиденметила, гидрокси, C1-6 алкокси, C3-6 циклоалкил-C1-3 алкокси, арила, арил-C1-3 алкила, гетероарила, гетероарил-C1-3 алкила, арилокси, арил-C1-3 алкилокси, метила или метокси, замещенных 1-3 атомами фтора, C2-4 алкила или C2-4 алкокси, замещенных 1-5 атомами фтора, C1-4 алкила, замещенного циано, C1-4 алкила, замещенного гидрокси или C1-3 алкилокси, циано, карбокси, C1-3 алкоксикарбонила, аминокарбонила, (C1-3 алкиламино)карбонила, ди-(C1-3 алкил)аминокарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, пиперидин-1-илкарбонила, морфолин-4-илкарбонила, пиперазин-1-илкарбонила, 4-(C1-3 алкил)пиперазин-1-илкарбонила, (C1-4 алкил)карбониламино, C1-4 алкилсульфониламино, C1-4 алкилсульфанила, C1-4 алкилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, арилсульфониламино, арил-C1-3 алкилсульфониламино или арилсульфонила;
R4 и R5 независимо друг от друга означают водород, фтор, хлор, бром, йод, циано, нитро, C1-3 алкил, C1-3 алкокси или метил или метокси, замещенные 1-3 атомами фтора,
A означает C2-6 алкин-1-ил, C2-6 алкен-1-ил, C3-7 циклоалкил, C5-7 циклоалкенил, арил, гетероарил, C1-4 алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, C1-4 алкил-аминокарбонил, ди-(C1-3 алкил)аминокарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, 4-(C1-4 алкил)пиперазин-1-илкарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, C1-4 алкоксикарбонил, арил-C1-3 алкоксикарбонил, гетероарил-C1-3 алкоксикарбонил, амино, C1-4 алкиламино, ди-(C1-3 алкил)амино, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-он-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-он-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-3-он-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-(C1-3 алкил)пиперазин-1-ил, C1-4 алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, C3-7 циклоалкилокси, C5-7 циклоалкенилокси, арилокси, гетероарилокси, C1-4 алкилсульфинил, C1-4 алкилсульфонил, C3-7 циклоалкилсульфанил, C3-7 циклоалкилсульфинил, C3-7 циклоалкилсульфонил, C5-7 циклоалкенилсульфанил, C5-7 циклоалкенилсульфинил, C5-7 циклоалкенилсульфонил, арилсульфанил, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарилсульфанил, гетероарилсульфинил, гетероарилсульфонил, циано или нитро, тогда как вышеуказанные алкинильные и алкенильные группы могут быть моно- или полизамещенными фтором или хлором, и вышеуказанные алкинильные и алкенильные группы могут быть моно- или дизамещенными одинаковыми или различными группами L1, и вышеуказанные циклоалкильные и циклоалкенильные кольца могут быть моно- или дизамещенными независимо друг от друга заместителями, выбранными из фтора и С1-3 алкила, и в вышеуказанных циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы могут быть заменены независимо друг от друга на О, S, CO, SO, SO2 или NRN;
B означает три-(C1-4 алкил)силил-C1-6 алкил, C2-6 алкин-1-ил, C2-6 алкен-1-ил, амино, C1-3 алкиламино, ди-(C1-3 алкил)амино, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-он-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-он-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-3-он-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-(C1-3 алкил)пиперазин-1-ил, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, нитро, C3-10 циклоалкилокси, C5-10 циклоалкенилокси, C3-10 циклоалкилсульфанил, C3-10 циклоалкилсульфинил, C3-10 циклоалкилсульфонил, C5-10 циклоалкенилсульфанил, C5-10 циклоалкенилсульфинил, C5-10 циклоалкенилсульфонил, арилсульфанил, арилсульфинил, гетероарилсульфанил или гетероарилсульфинил, тогда как вышеуказанные алкинильные и алкенильные группы могут быть моно- или полизамещенными фтором или хлором, и вышеуказанные алкинильные и алкенильные группы могут быть моно- или дизамещенными одинаковыми или различными группами L1, при этом вышеуказанные циклоалкильные и циклоалкенильные кольца могут быть моно- или дизамещенными независимо друг от друга заместителями, выбранными из фтора и С1-3 алкила, и в вышеуказанных циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы могут быть заменены независимо друг от друга на О, S, CO, SO, SO2 или NRN;
RN означает H, C1-4 алкил, C1-4 алкилкарбонил или C1-4 алкилсульфонил,
L1 независимо друг от друга выбирают из гидрокси, циано, нитро, C3-7 циклоалкила, арила, гетероарила, C1-4 алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, аминокарбонила, C1-4 алкиламинокарбонила, ди-(C1-3 алкил)аминокарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, пиперидин-1-илкарбонила, морфолин-4-илкарбонила, ариламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, C1-4 алкоксикарбонила, арил-C1-3 алкоксикарбонила, гетероарил-C1-3 алкоксикарбонила, C1-4 алкилокси, арилокси, гетероарилокси, C1-4 алкилсульфанила, арилсульфанила, гетероарилсульфанила, C1-4 алкилсульфинила, арилсульфинила, гетероарилсульфинила, C1-4 алкилсульфонила, арилсульфонила и гетероарилсульфонила;
L2 независимо друг от друга выбирают из фтора, хлора, брома, йода, C1-3 алкила, дифторметила, трифторметила, C1-3 алкокси, дифторметокси, трифторметокси и циано;
R6, R7a, R7b и R7c независимо друг от друга имеют значение, выбранное из водорода, (C1-18-алкил)карбонила, (C1-18-алкил)оксикарбонила, арилкарбонила и арил-(C1-3 алкил)карбонила, тогда как арильная группа, указанная в определении вышеуказанных групп, означает фенильную или нафтильную группу, которые могут быть моно- или дизамещенными независимо друг от друга одинаковыми или разными группами L2, и гетероарильная группа, указанная в определении вышеуказанных групп, означает группу пирролила, фуранила, тиенила, пиридила, индолила, бензофуранила, бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила или тетразолила, или означает пирролил, фуранил, тиенил или пиридил, где одна или две метиленовые группы заменены на азот, или означает индолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолинил или изохинолинил, где от одной до трех метиленовых групп заменены на азот, при этом вышеуказанные гетероарильные группы независимо друг от друга могут быть моно- или дизамещенными одинаковыми или разными группами L2; при этом, если не указано другого, вышеуказанная алкильная группа может быть линейной или разветвленной, их таутомеры, стереоизомеры, их смеси и их соли.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединение, раскрытое в WO 2006/117359, которое представлено формулой (17):
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединение, описанное в WO 2006/117360, которое представлено формулой (18):
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные пропиофенона, описанные в патенте США № 6048842, или их фармацевтически приемлемые соли, которые представлены формулой (19):
где OX представляет собой гидроксильную группу, которая необязательно может быть защищенной, Y представляет собой низшую алкильную группу и Z представляет собой β-D-глюкопиранозильную группу, где одна или несколько из гидроксильных групп необязательно могут быть защищенными.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные пропиофенона, описанные в патенте США № 5830873, или их фармацевтически приемлемые соли, которые представлены формулой (20):
где X представляет собой атом кислорода, атом серы или метиленовую группу, OY представляет собой защищенную или незащищенную гидроксильную группу, Z представляет собой β-D-глюкопиранозильную группу или 4-О-(α-D-глюкопиранозил)-β-D-глюкопиранозильную группу, где одна или несколько из гидроксильных групп в данных группах могут быть ацилированными, и пунктирная линия означает присутствие или отсутствие двойной связи.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные пропиофенона или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в патенте США № 5767094, которые представлены формулой (21):
где R' представляет собой низшую алканоильную группу и R" представляет собой атом водорода, или R' представляет собой атом водорода и R" представляет собой низшую алкоксикарбонильную группу.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой производные пропиофенона или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в патентах США № 5424406 и 5731292, которые представлены формулой (22):
где Ar представляет собой арильную группу, R1 представляет собой атом водорода или ацильную группу, R2 представляет собой атом водорода, ацильную группу или α-D-глюкопиранозильную группу, или R1 и R2 могут быть объединены вместе с образованием замещенной метиленовой группы, каждый из R3 и R4 представляет собой атом водорода или ацильную группу и OR5 представляет собой защищенную или незащищенную гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединения, описанные в опубликованной патентной заявке Соединенных Штатов Америки № 2005/0233988, которые представлены формулой (23):
где кольцо A и кольцо В представляют собой одно из следующего:
(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол;
Х представляет собой углерод или азот; и
Y представляет собой -(CH2)n- (где n представляет собой 1 или 2);
или их фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
В предпочтительном варианте осуществления ингибиторы SGLT представляют собой соединения формулы (24):
где RA представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиокси группы, этиленокси группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;
или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.
Примеры предпочтительных соединений включают:
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(5-тиазолил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-фенил-2-тиенил-метил)бензол;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(2-пиримидинил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(2-пиримидинил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(4-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензол;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол; и
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(3-дифторметилфенил)-2-тиенилметил]бензол.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные индола, описанные в WO 2006/080577, которые представлены формулой (25):
где R1 представляет собой галоген или алкил,
R2 представляет собой водород или галоген, и
Ar представляет собой одну из следующих групп:
в которой R3 и R4 независимо представляют собой водород, галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, гидрокси, фенил, галогенфенил, цианофенил, пиридил, галогенпиридил, тиенил или галогентиенил, или R3 и R4 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное бензольное, фурановое или дигидрофурановое кольцо,
или их фармацевтически приемлемую соль.
Примеры предпочтительных соединений включают:
4-хлор-3-(4-этилфенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)индол;
4-хлор-3-(4-этоксифенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)индол;
3-(5-бромтиофен-2-илметил)-4-хлор-1-(β-D-глюкопиранозил)индол;
3-(4-этилфенилметил)-4-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индол; и
4-метил-3-(4-циклопропилфенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)индол.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные индола, описанные в PCT/JP2007/065213, которые представлены формулой (26):
где R1 представляет собой фтор или хлор, и R2 представляет собой водород или фтор, или их фармацевтически приемлемую соль.
Примеры предпочтительных соединений включают:
4-хлор-3-(4-циклопропилфенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)индол,
3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индол,
4-хлор-3-(4-циклопропилфенилметил)-6-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индол, и
3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индол; и их фармацевтически приемлемую соль.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в опубликованной патентной заявке США № 2004/0259819, которые представлены формулой (27):
где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой F или H, или один из указанных радикалов R1 и R2 может представлять собой OH;
R3 представляет собой OH или F, при условии, что по крайней мере один из радикалов R1, R2 и R3 должен представлять собой F;
R4 представляет собой OH;
A представляет собой О, NH, CH2, S или связь;
X представляет собой C, О, S или N, при условии, что X представляет собой C, когда Y представляет собой О или S;
Y представляет собой N, О или S;
m равно 1 или 2;
R5 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, COOH, CO(C1-6 алкил), COO(C1-6 алкил), CONH2, CONH(C1-6 алкил), CON(C1-6 алкил)2, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-6 алкокси, HO-(C1-6 алкил), (C1-6 алкил)-О-(C1-6 алкил), фенил, бензил, C1-6 алкоксикарбонил,
где указанные радикалы CO(C1-6 алкил), COO(C1-6 алкил), CONH(C1-6 алкил), CON(C1-6 алкил)2, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-6 алкокси, HO-(C1-6 алкил), (C1-6 алкил)-О-(C1-6 алкил) и C1-6 алкоксикарбонил необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора,
SO2-NH2, SO2NH(C1-6 алкил), SO2N(C1-6 алкил)2, S-(C1-6 алкил), S-(CH2)o-фенил, SO-(C1-6 алкил), SO-(CH2)o-фенил, SO2-(C1-6 алкил), SO2-(CH2)o-фенил,
где указанные радикалы SO2NH(C1-6 алкил), SO2N(C1-6 алкил)2, S-(C1-6 алкил), SO-(C1-6 алкил) и SO2-(C1-6 алкил) необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора, и где фенильное кольцо в указанных радикалах S-(CH2)o-фенил, SO-(CH2)o-фенил и SO2-(CH2)o-фенил необязательно является моно- или дизамещенным группами F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-6 алкил), С1-6 алкил или NH2, и где o составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5, или 6,
NH2, NH-(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2, NH(C1-7 ацил), фенил или О-(CH2)o-фенил,
где фенильное кольцо в указанных фенильном и О-(CH2)o-фенильном радикалах необязательно является моно-, ди- или тризамещенным группами F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-6 алкил), C1-6 алкил, NH2, NH(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6 алкил) или CONH2, и где o является таким, как определено выше;
или когда Y представляет собой S, R5 и R6, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать фенильное кольцо;
R6 представляет собой H, C1-6 алкил, C1-6 алкенил, C3-6 циклоалкил или фенил, где указанный фенильный радикал необязательно является замещенным галогеном или С1-4 алкилом;
B представляет собой C0-15 алкандиил, где один или несколько атомов углерода в указанном алкандиильном радикале могут быть заменены, независимо друг от друга, на -О-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N(C1-6 алкил)-, -N(C1-6 алкил-фенил)- или -NH-;
n составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
Cycl представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, где один из атомов углерода в указанном кольце может быть заменен на О, N или S;
каждый из R7, R8 и R9 независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-6 алкил), CO(C1-4 алкил), CONH2, CONH(C1-6 алкил), CON(C1-6 алкил)2, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-8 алкокси, HO-(C1-6 алкил), (C1-6 алкил)-О-(C1-6 алкил),
где указанные радикалы COO(C1-6 алкил), CO(C1-4 алкил), CONH(C1-6 алкил), CON(C1-6 алкил)2, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-8 алкокси, HO-(C1-6 алкил) и (C1-6 алкил)-О-(C1-6 алкил) необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора,
SO2-NH2, SO2NH(C1-6 алкил), SO2N(C1-6 алкил)2, S-(C1-6 алкил), S-(CH2)o-фенил, SCF3, SO-(C1-6 алкил), SO-(CH2)o-фенил, SO2-(C1-6 алкил), SO2-(CH2)o-фенил,
где указанные радикалы SO2NH(C1-6 алкил), SO2N(C1-6 алкил)2, S-(C1-6 алкил), SO-(C1-6 алкил) и SO2-(C1-6 алкил) необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора, и где фенильное кольцо в указанных радикалах S-(CH2)o-фенил, SO-(CH2)o-фенил и SO2-(CH2)o-фенил необязательно является моно- или дизамещенным группами F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-6 алкил), C1-6 алкил или NH2, и где o является таким, как определено выше,
NH2, NH-(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2, NH(C1-7 ацил), фенил или О-(CH2)o-фенил,
где фенильное кольцо в указанных фенильном и О-(CH2)o-фенильном радикалах необязательно является моно-, ди- или тризамещенным группами F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, C1-8 алкокси, C1-6 алкил, NH2, NH(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6 алкил) или CONH2, и где o является таким, как определено выше;
или R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, упоминаемое в данном описании как Cyc2,
где один или два атома углерода в указанном кольце Cyc2 необязательно заменены на N, О или S, и где указанное кольцо Cyc2 необязательно является замещенным C1-6 алкилом, C2-5 алкенилом или C2-5 алкинилом,
где указанные радикалы C1-6 алкил, C2-5 алкенил и C2-5 алкинил необязательно являются замещенными группами F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, COO(C1-4 алкил), CONH2, CONH(C1-4 алкил) или OCF3, и где группа -CH2-, содержащаяся в указанных радикалах C1-6 алкил, C2-5 алкенил и C2-5 алкинил, необязательно заменена на -О-;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в публикации патентной заявки США № 2005/0014704, которые представлены формулой (28):
где каждый из R1, R2 независимо представляет собой OH, F или H, при условии, что
когда R1 представляет собой F, R2 не может представлять собой OH;
когда R1 представляет собой OH, R2 не может представлять собой F; и
когда R1 представляет собой OH, R2 не может представлять собой OH;
R3 представляет собой OH или F, при условии, что по крайней мере один из указанных радикалов R1, R2, R3 должен представлять собой F;
A представляет собой О, NH, CH2, S или связь;
каждый из R4, R5 и R6 независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, I, OH, NO2, CN, COOH, CO(C1-6 алкил), COO(C1-6 алкил), CONH2, CONH(C1-6 алкил), CON(C1-6 алкил)2, С1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-6 алкокси, HO(C1-6 алкил), (C1-6 алкил)-О-(C1-6 алкил), фенил или бензил,
где указанные радикалы CO(C1-6 алкил), COO(C1-6 алкил), CONH(C1-6 алкил), CON(C1-6 алкил)2, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-6 алкокси, HO(C1-6 алкил), (C1-6 алкил)-О-(C1-6 алкил) необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора,
SO2-NH2, SO2NH(C1-6 алкил), SO2N(С1-6 алкил)2, S-(C1-6 алкил), S-(CH2)o-фенил, SO-(C1-6 алкил), SO-(CH2)o-фенил, SO2-(C1-6 алкил), SO2-(CH2)o-фенил,
где фенильное кольцо в указанных радикалах S-(CH2)o-фенил, SO-(CH2)o-фенил и SO2-(CH2)o-фенил могут быть моно- или дизамещенными группами F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-6 алкил), C1-6 алкил или NH2, и где o составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,
NH2, NH-(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2, NH(C1-7 ацил), фенил или О-(CH2)o-фенил,
где фенильное кольцо в указанных фенильном и О-(CH2)o-фенильном радикалах необязательно может быть моно-, ди- или тризамещенным группами F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-6 алкил), C1-6 алкил, NH2, NH(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6 алкил) или CONH2, и где o является таким, как определено выше;
B представляет собой C0-15 алкандиил,
где один или несколько атомов углерода в указанном C0-15 алкандиильном радикале могут быть, независимо друг от друга, необязательно заменены на -О-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C≡C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF2-, -(S=O)-, -(SO2)-, -N(C1-6 алкил)-, -N(C1-6 алкил-фенил)- или -NH-;
n составляет 0, 1, 2, 3 или 4;
Cycl представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, где один из атомов углерода в указанном кольце может быть заменен на О, N или S;
каждый из R7, R8 и R9 независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-6 алкил), CO(C1-4 алкил), CONH2, CONH(C1-6 алкил), CON(C1-6 алкил)2, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-8 алкокси, HO-(C1-6 алкил), (C1-6 алкил)-О-(C1-6 алкил),
где указанные радикалы COO(C1-6 алкил), CO(C1-4 алкил), CONH(C1-6 алкил), CON(C1-6 алкил)2, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-8 алкокси, HO-(C1-6 алкил) и (C1-6 алкил)-О-(C1-6 алкил) необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора,
SO2-NH2, SO2NH(C1-6 алкил), SO2N(C1-6 алкил)2, S-(C1-6 алкил), S-(CH2)o-фенил, SO-(C1-6 алкил), SO-(CH2)o-фенил, SO2-(C1-6 алкил), SO2-(CH2)o-фенил,
где указанные радикалы SO2NH(C1-6 алкил), SO2N(C1-6 алкил)2, S-(C1-6 алкил), SO-(C1-6 алкил) и SO2-(C1-6 алкил) необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора, и где фенильное кольцо в указанных радикалах S-(CH2)o-фенил, SO-(CH2)o-фенил и SO2-(CH2)o-фенил необязательно является моно- или дизамещенным группами F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-6 алкил), C1-6 алкил или NH2, и где o является таким, как определено выше,
NH2, NH-(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2, NH(C1-7 ацил), фенил или О-(CH2)o-фенил,
где фенильное кольцо в указанных фенильном и О-(CH2)o-фенильном радикалах необязательно является моно-, ди- или тризамещенным группами F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, C1-8 алкокси, C1-6 алкил, NH2, NH(C1-6 алкил), N(C1-6 алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-6 алкил) или CONH2, и где o является таким, как определено выше;
или R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, упоминаемое в данном описании как Cyc2,
где один или два атома углерода в указанном кольце Cyc2 необязательно заменены на N, О или S,
и где указанное кольцо Cyc2 необязательно является замещенным C1-6 алкилом, C2-5 алкенилом или C2-5 алкинилом,
где указанные радикалы C1-6 алкил, C2-5 алкенил и C2-5 алкинил необязательно являются замещенными группами F, Cl, OH, CF3, NO2, CN, COO(C1-4 алкил), CONH2, CONH(C1-4 алкил) или OCF3, и где группа -CH2-, содержащаяся в указанных радикалах C1-6 алкил, C2-5 алкенил и C2-5 алкинил, необязательно заменена на -О-;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Ингибиторы DPP4 хорошо известны специалистам в данной области, и примеры ингибиторов DPP4 можно найти в следующих публикациях:
(1) TANABE SEIYAKU Co., Ltd.: WO 02/30891 или соответствующий патент США (№ 6849622); и WO 02/30890 или соответствующий патент (№ 7138397);
(2) Ferring BV: WO 95/15309, WO 01/40180, WO 01/81304, WO 01/81337, WO 03/000250, и WO 03/035057;
(3) Probiodrug: WO 97/40832, EP1082314, WO 99/61431, WO 03/015775;
(4) Novartis AG: WO 98/19998, WO 00/34241, WO 01/96295, патент США 6107317, патент США 6110949 и патент США 6172081;
(5) GlaxoSmithKline: WO 03/002531, WO 03/002530 и WO 03/002553;
(6) Bristol Myers Squibb: WO 01/68603, WO 02/83128 и WO 2005/012249;
(7) Merck & Co.: WO 02/76450 и WO 03/004498;
(8) Srryx Inc.: WO 2005/026148, WO 2005/030751, WO 2005/095381, WO 2004/087053 и WO 2004/103993;
(9) Mitsubishi Pharma Corp.: WO 02/14271, патент США 7060722, патент США 7074794, WO 2003/24942, патентная публикация Японии № 2002-265439, патентная публикация Японии № 2005-170792 и WO 2006/088129;
(10) Taisho Pharma Co., Ltd.: WO 2004/020407;
(12) Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.: WO 2004/009544;
(13) Kyowa Hakko Kogyo : WO 02/051836;
(14) Kyorin Seiyaku: WO 2005/075421, WO 2005/077900 и WO 2005/082847;
(15) Alantos Pharmaceuticals: WO 2006/116157;
(16) Glenmark Pharmaceuticals: WO 2006/090244 и WO 2005/075426;
(17) Sanwa Kagaku Kenkyusho : WO 2004/067509; и
(18) LG lifescience: WO 2005/037828 и WO 2006/104356.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы DPP4 представляют собой алифатические азотсодержащие 5-членные циклические соединения, описанные в патенте США 6849622, которые представлены формулой (29):
где A представляет собой -CH2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R2 представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или их фармацевтически приемлемые соли.
Примеры предпочтительных соединений включают:
(2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидин;
(2S)-2-циано-1-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидин; и
(2S)-2-циано-1-[транс-4-(4-ацетилпиперазин-1-илкарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидин; и фармацевтически приемлемые соли (например, безилат) вышеуказанных соединений.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы DPP4 представляют собой алифатические азотсодержащие 5-членные циклические соединения, описанные в патенте США 7138397, которые представлены формулой (30):
где A представляет собой -CH2-, R1 представляет собой H, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R2 представляет собой пиперазинильную группу, которая может быть замещенной, или их фармацевтически приемлемые соли.
Примеры предпочтительных соединений включают:
(S)-2-циано-1-[t-4-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-метил-r-1-циклогексиламино]ацетилпирролидин; и
(S)-2-циано-1-[t-4-(4-пропионил-1-пиперазинил)-1-метил-r-1-циклогексиламино]ацетилпирролидин; или их фармацевтически приемлемые соли.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы DPP4 представляют собой соединения, описанные в патенте США 7074794, которые представлены формулой (31):
где X представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CONR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SO2R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
-OR10 или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой CH2, CH-OH, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители, или их фармацевтически приемлемые соли.
В данном варианте осуществления более предпочтительно соединение представляет собой 3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-ил]тиазолидин или его фармацевтически приемлемую соль (например, гидробромид).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин [дополнительный код: MK-0431; торговая марка: Januvia; химическое название: (3R)-3-амино-1-[9-(трифторметил)-1,4,7,8-тетразабицикло[4.3.0]нона-6,8-диен-4-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он] или его эквивалент, такой как его фармацевтически приемлемая соль (например, фосфат).
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой вилдаглиптин [дополнительный код: LAF237; торговая марка: Galvus; химическое название: (2S)-1-[2-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил]пирролидин-2-карбонитрил] или его эквивалент, такой как его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой саксаглиптин (дополнительный код: BMS-477118; химическое название: (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокси-1-адамантил)ацетил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил), или его эквивалент, такой как его фармацевтически приемлемая соль.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой алоглиптин (дополнительный код: SYR-322; химическое название: 6-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-цианобензил)-3-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион) или его эквивалент, такой как его фармацевтически приемлемая соль (например, бензоат).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой L-трео-изолейцилпирролидид, L-алло-изолейцилтиазолидид или L-алло-изолейцилпирролидид или его фармацевтически приемлемую соль.
Как отмечено выше, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания, которое связано с уровнем активного GLP-1 в плазме крови, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 в виде их комбинации.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 вводят в количествах, достаточных для снижения уровня глюкозы в крови пациента.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу повышения уровня активного GLP-1 в плазме крови, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 в виде их комбинации.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 вводят в количествах, достаточных для повышения уровня активного GLP-1 в плазме крови пациента.
Комбинированную терапию по настоящему изобретению можно использовать для лечения или профилактики заболевания, которое связано с уровнем активного GLP-1 в плазме крови млекопитающего, такого как человек.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор SGLT, ингибитор DPP4 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве агента для понижения уровня глюкозы в крови пациента.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве агента для повышения уровня активного GLP-1 в плазме крови пациента.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве агента для лечения или профилактики заболевания, которое связано с уровнем активного GLP-1 в плазме крови.
Примеры заболеваний, которые связаны с уровнем активного GLP-1 в плазме крови, включают диабет, состояние, связанное с диабетом, ожирение, инфаркт миокрада, удар, ухудшение обучаемости или памяти, нейродегенеративное нарушение. Примеры состояния, связанного с диабетом, включают гипергликемию, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение уровня глюкозы натощак, резистентность к инсулину, недостаточность бета-клеток поджелудочной железы, недостаточность энтероэндокринных клеток, гликурию, метаболический ацидоз, катаракту, диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическое заболевание коронарной артерии, диабетическое цереброваскулярное заболевание, диабетическое заболевание периферических сосудов, метаболический синдром, гиперлипидемию, атеросклероз, гипертензию и ожирение. Примеры нейродегенеративного нарушения включают усиливающее токсическую деятельность повреждение мозга, вызванное тяжелыми эпилептическими припадками, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, прион-связанное заболевание, заболевание двигательного нейрона, травматическое повреждение мозга, повреждение спинного мозга и периферическую нейропатию. Диабет включает диабет типа 1 и типа 2.
Ингибиторы SGLT и ингибиторы DPP4 можно вводить пациенту с помощью любого общепринятого пути введения, включая внутривенное, пероральное, подкожное, внутримышечное, чрескожное и парентеральное введение. Ингибиторы SGLT и ингибиторы DPP4 можно вводить одновременно, последовательно или через определенные промежутки времени. Когда введение проводят одновременно, ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 могут быть включены в состав одной фармацевтической композиции или в отдельные композиции. При отдельном введении терапевтически эффективные количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 можно вводить по разным схемам введения. Рецептура каждой композиции может быть составлена совместно с обычными эксципиентами, разбавителями или носителями, и из нее прессованием могут быть получены таблетки, или получены эликсиры, или растворы, или дозированные формы замедленного высвобождения и тому подобное. Ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 можно вводить с использованием разных путей введения.
Ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 обеспечиваются в количествах для получения синергетического эффекта в повышении уровня в плазме крови пациента активного GLP-1. Оптимальная дозировка ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 будет изменяться в зависимости от возраста, веса, пола пациента, конкретного используемого соединения, пути введения и тяжести болезненного состояния.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 вместе с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, связанного с уровнем активного GLP-1 в плазме крови.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к продукту, включающему ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения или профилактики заболевания, связанного с уровнем активного GLP-1 в плазме крови.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к продукту, включающему ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения или профилактики диабета.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно находится в виде единичной дозированной формы, такой как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, растворы, суспензии, сиропы, аэрозоль и суппозитории.
Фармацевтическая композиция может быть получена с использованием подходящих фармацевтически приемлемых носителей и разбавителей. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и разбавители имеются в распоряжении специалистов в данной области [см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro et al., ред.), 20-е издание, 2000]. Примеры подходящих носителей и разбавителей могут включать стеариновую кислоту, стеарат магния, оксид магния, натриевые и кальциевые соли фосфорной и серной кислот, карбонат магния, тальк, желатин, трагакантовую камедь, декстран-сульфат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, альгинат натрия, пектин, декстрин, маннит, сорбит, лактозу, сахарозу, крахмал, масло какао, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бензиловый спирт и другие фармацевтически приемлемые материалы.
Фармацевтические композиции могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области, например, посредством общепринятых смешивания, растворения, гранулирования, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, получение материалов включения, лиофилизации или сушки распылением.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (24) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (25) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (26) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой серглифлозин, ремоглифлозин или дапаглифлозин или их фармацевтически приемлемую соль.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (30) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин или алоглиптин или их фармацевтически приемлемую соль.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой серглифлозин, ремоглифлозин или дапаглифлозин или их фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин или алоглиптин или их фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительные примеры комбинации ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 по настоящему изобретению включают следующее:
(a) Ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23):
где кольцо A и кольцо В представляют собой одно из следующего: (1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол;
Х представляет собой углерод или азот; и
Y представляет собой -(CH2)n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль, и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):
где A представляет собой -CH2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R2 представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль, или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31):
где X представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CONR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SO2R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
-OR10 или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой CH2, CH-OH, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
(b) Ингибитор SGLT представляет собой соединение (24):
где RA представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиокси группы, этиленокси группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;
или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):
где A представляет собой -CH2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R2 представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31):
где X представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CONR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SO2R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
-OR10 или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой CH2, CH-OH, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
(c) Ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (26):
где R1 представляет собой фтор или хлор, и R2 представляет собой водород или фтор, или его фармацевтически приемлемую соль, и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):
где A представляет собой -CH2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R2 представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31):
где X представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CONR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SO2R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
-OR10 или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой CH2, CH-OH, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль; и
(d) ингибитор SGLT выбирают из:
(i) 1-(β-D-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) 3-(5-(4-Фторфенил)-2-тиенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;
(iii) 1-(β-D-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
(iv) 3-(4-Циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
(v) 3-(4-Циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
ингибитор DPP4 выбирают из:
(i) 3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли (например, гидробромида);
(ii) ситаглиптина (т.е. (3R)-3-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она) или его фармацевтически приемлемой соли (например, фосфата); и
(iii) (2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли (например, безилата).
Когда ингибитор SGLT предназначен для перорального или парентерального введения, дозировка обычно может быть выбрана в диапазоне примерно от 0,01 до 100 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,01 до 30 мг/кг/день. Когда ингибитор SGLT предназначен для перорального введения, дозировка обычно может быть выбрана в диапазоне примерно от 0,03 до 100 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,03 до 30 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 0,03 до 10 мг/кг/день. Когда ингибитор SGLT предназначен для парентерального введения, дозировка обычно может быть выбрана в диапазоне примерно от 0,01 до 30 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,01 до 10 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 0,01 до 3 мг/кг/день.
Когда ингибитор DPP4 предназначен для перорального или парентерального введения, дозировка обычно может быть выбрана в диапазоне примерно от 0,01 до 30 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,01 до 10 мг/кг/день. Когда ингибитор DPP4 предназначен для перорального введения, дозировка обычно может быть выбрана в диапазоне примерно от 0,03 до 30 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,03 до 10 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 0,03 до 3 мг/кг/день. Когда ингибитор DPP4 предназначен для парентерального введения, дозировка обычно может быть выбрана в диапазоне примерно от 0,01 до 10 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,01 до 3 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 0,01 до 1 мг/кг/день.
Соотношение доз между соответствующими ингибиторами может быть выбрано подходящим образом на основании возраста, веса, пола пациента, тяжести заболевания и пути введения. Например, соотношение доз по по весу между ингибитором DPP4 и ингибитором SGLT (ингибитор DPP4:ингибитор SGLT) обычно может попадать в диапазон от 1:0,01 до 1:600, предпочтительно от 1:0,1 до 1:300, более предпочтительно от 1:0,5 до 1:30.
В соответствии с настоящим изобретением как ингибитор SGLT, так и ингибитор DPP4 можно вводить один раз или несколько раз в день в описанной выше дневной дозировке.
Примеры
Пример 1:
Действие ингибитора SGLT на уровень активного GLP-1 в плазме крови нагруженных глюкозой DPP4-дефицитных крыс.
(a) Животные:
DPP4-дефицитные самцы крыс Fisher (получены от Charles River Japan, Inc.)
(b) Методы:
(b-1) Получение и введение тестируемых соединений
Тестируемое соединение суспендировали в растворе 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в дозах, указанных в таблице 1, и вводили животным тестируемой группы перорально в объеме 5 мл/кг. Контрольной группе носителя вводили перорально раствор 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в объеме 5 мл/кг. Сразу же после введения соединения или носителя давали перорально раствор глюкозы (2 г/кг/5 мл).
(b-2) Способ отбора крови и определения уровня активного GLP-1 в плазме крови
Кровь собирали из хвостовой вены неанестезированной крысы непосредственно перед и через 0,5, 1 и 3 часа после нагружения глюкозой. Уровень активного GLP-1 в плазме крови определяли с использованием набора RAT ENDOCRINE LINCOplex (LINCO Research).
(b-3) Тестируемое соединение
Использовали следующее соединение:
Соединение A:
1-(β-D-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол (см. опубликованную патентную заявку США № 2005/0233988).
(c) Результаты:
Результаты показаны в таблице 2.
Таблица 1 | |||||
Тестируемое соединение | Доза (мг/кг) | Концентрация GLP-1 в каждый момент времени (час) после перорального введения (пМ) | |||
0 | 0,5 | 1 | 3 | ||
Контроль | 5,8±1,1 | 10,9±1,6 | 5,3±1,8 | 7,6±1,9 | |
Соединение А | 10 | 6,2±1,3 | 24,5±4,7* | 31,3±7,0** | 21,9±2,4** |
Соединение А | 30 | 5,3±0,7 | 24,9±3,8** | 34,1±5,7** | 27,1±2,1** |
Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n=6). Статистическое различие между группами оценивали по методу Даннета.
* - p<0,05, ** - p<0,01 относительно контрольной группы.
Как показано в вышеуказанной таблице 1, соединение А заметно повышало уровень активного GLP-1 у DPP4-дефицитных крыс. Данный результат позволяет предположить, что прирост активного GLP-1 в плазме крови за счет использования соединения А является DPP4-независимым. Наиболее вероятное объяснение этого факта заключается в том, что соединение А повышает секрецию GLP-1.
Пример 2:
Синергетический эффект ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 на уровень активного GLP-1 у нормальных крыс при нагрузке глюкозой.
(a) Животные:
DPP4-положительные самцы крыс Fisher (получены от Japan SLC, Inc.)
(b) Методы:
(b-1) Получение и введение тестируемых соединений
Каждое тестируемое соединение суспендировали в растворе 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в дозах, указанных в таблице 2, и вводили животным тестируемой группы перорально в объеме 5 мл/кг. Контрольной группе носителя вводили перорально раствор 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в объеме 5 мл/кг. Сразу же после введения соединения или носителя давали перорально раствор глюкозы (2 г/кг/5 мл).
(b-2) Способ отбора крови и определения уровня активного GLP-1 в плазме крови
Кровь собирали из хвостовой вены неанестезированной крысы непосредственно перед и через 0,2, 0,5, 1 и 2 часа после нагружения глюкозой. Уровень активного GLP-1 в плазме крови определяли с использованием набора RAT ENDOCRINE LINCOplex (LINCO Research).
(b-3) Тестируемые соединения
Были использованы следующие соединения:
Соединение A:
1-(β-D-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол, и
Соединение B:
(2S)-2-Циано-1-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидин (см. патент США № 6849622).
(c) Результаты:
Результаты показаны в таблице 2.
Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n=6). Статистическое различие между группами оценивали по методу Даннета.
* - p<0,05, ** - p<0,01 относительно контрольной группы.
Как показано в таблице 2, когда ингибитор SGLT давали отдельно, не наблюдалось повышения уровней активного GLP-1. Лечение по отдельности ингибитором DPP4 повышало уровень активного GLP-1 только на 0,2 часа. С другой стороны, комбинированное лечение соединением А и соединением В приводило к заметному и пролонгированному повышению уровня активного GLP-1 в плазме крови у DPP4-положительных крыс.
Пример 3:
Влияние ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 на уровень активного GLP-1 в плазме крови нагруженных глюкозой диабетических мышей.
(a) Животные:
Самцы мышей BKS-Cg-+ Leprdb/+Leprdb/Jcl; животная модель диабета типа 2 (получены от CLEA Japan, Inc.).
(b) Методы:
(b-1) Получение и введение тестируемых соединений
Каждое тестируемое соединение суспендировали в растворе 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в дозах, указанных в таблице 3, и вводили животным тестируемой группы перорально в объеме 5 мл/кг. Контрольной группе носителя вводили перорально раствор 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в объеме 5 мл/кг. Сразу же после введения соединения или носителя давали перорально раствор глюкозы (2 г/кг/5 мл).
(b-2) Способ отбора крови и определения уровня активного GLP-1 в плазме крови
Кровь собирали из хвостовой вены неанестезированной крысы непосредственно перед и через 0,5, 1 и 2 часа после нагружения глюкозой. Уровень активного GLP-1 в плазме крови определяли с использованием набора RAT ENDOCRINE LINCOplex (LINCO Research).
(b-3) Тестируемые соединения
Были использованы следующие соединения:
Соединение A:
1-(β-D-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол, и
Соединение B:
(2S)-2-Циано-1-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидин.
(c) Результаты:
Результаты показаны в таблице 3.
Таблица 3 | |||||
Тестируемое соединение | Доза (мг/кг) | Концентрация GLP-1 в каждый момент времени (час) после перорального введения (пМ) | |||
0 | 0,5 | 1 | 2 | ||
Контроль | 37,2±11,6 | 37,0±11,7 | 33,9±11,1 | 40,8±13,5 | |
Соединение А | 10 | 20,3±9,6 | 42,6±13,4 | 49,4±12,0 | 30,9±8,2 |
Соединение В | 3 | 18,4±5,1 | 30,0±5,5 | 46,5±10,1 | 25,0±4,1 |
Соединение А + Соединение В |
10+3 | 22,8±3,5 | 109,2±20,4** | 82,4±11,6* | 55,2±4,6 |
Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n=8). Статистическое различие между группами оценивали по методу Даннета.
* - p<0,05, ** - p<0,01 относительно контрольной группы.
Как показано в таблице 3, не только для нормальных животных, но и для животной модели диабета типа 2, комбинация соединения А и соединения В существенно повышает уровень активного GLP-1 в плазме крови.
Пример 4:
Синергетическое действие ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 на уровень активного GLP-1 в плазме крови у нагруженных глюкозой нормальных крыс.
(a) Животные:
DPP4-положительные самцы крыс Фишера (получены от Japan SLC, Inc.)
(b) Методы:
(b-1) Получение и введение тестируемых соединений
Каждое тестируемое соединение суспендировали в растворе 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в дозах, указанных в таблице 4, 5 или 6, и вводили животным тестируемой группы перорально в объеме 5 мл/кг. Контрольной группе носителя вводили перорально раствор 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в объеме 5 мл/кг. Сразу же после введения соединения или носителя давали перорально раствор глюкозы (2 г/кг/5 мл).
(b-2) Способ отбора крови и определения уровня активного GLP-1 в плазме крови
Кровь собирали из хвостовой вены неанестезированной крысы через определенные промежутки времени, указанные в таблице. Уровень активного GLP-1 в плазме крови определяли с использованием набора RAT ENDOCRINE LINCOplex (LINCO Research).
(b-3) Тестируемые соединения
Для испытаний были использованы следующие соединения:
Соединение C:
3-(5-(4-Фторфенил)-2-тиенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метилбензол (см. публикацию патентной заявки США № 2005/0233988);
Соединение D:
1-(β-D-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензол (см. публикацию патентной заявки США № 2005/0233988);
Соединение E:
3-(4-Циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индол (см. WO 2008/013322);
Соединение F:
3-(4-Циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индол (см. WO 2008/013322);
Соединение G:
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина гидробромид (см. патент США № 7074794);
Соединение H:
Ситаглиптина фосфат; и
Соединение I:
(2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина безилат (см. патент США № 6849622).
(c) Результаты:
Результаты показаны в таблицах 4-6.
Таблица 4 | ||||||
Тестируемое соединение | Доза (мг/кг) | Концентрация GLP-1 в каждый момент времени (час) после перорального введения (пМ) | ||||
0 | 0,2 | 0,5 | 1 | 2 | ||
Контроль | 4,4±1,3 | 10,1±2,3 | 6,8±1,9 | 6,0±0,9 | 5,4±1,3 | |
Соединение G | 5 | 5,4±1,8 | 23,1±3,8* | 9,3±2,0 | 6,2±1,5 | 7,0±1,7 |
Соединение С + Соединение G |
30+5 | 5,4±1,1 | 25,8±5,1** | 24,0±3,2** | 22,6±7,2* | 24,3±6,2** |
Соединение Е + Соединение G |
30+5 | 9,0±1,4 | 26,0±4,5** | 28,0±3,7** | 28,6±2,4** | 37,7±4,3** |
Соединение D + Соединение G |
30+5 | 5,2±0,9 | 22,6±2,6** | 25,7±3,2** | 32,6±3,0** | 31,7±1,4** |
Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n=5 или 6). Статистическое различие между группами оценивали по методу Даннета.
* - p<0,05, ** - p<0,01 относительно контрольной группы.
Таблица 5 | ||
Тестируемое соединение | Доза (мг/кг) | Концентрация GLP-1 через 2 часа после перорального введения (пМ) |
Контроль | 3,8±0,4 | |
Соединение Н | 10 | 4,1±0,5 |
Соединение С + Соединение Н |
30+10 | 15,9±1,0** |
Соединение Е + Соединение Н |
30+10 | 19,1±2,0** |
Соединение F + Соединение Н |
30+10 | 16,7±1,5** |
Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n=6). Статистическое различие между группами оценивали по методу Даннета.
* - p<0,05, ** - p<0,01 относительно контрольной группы.
Таблица 6 | ||
Тестируемое соединение | Доза (мг/кг) | Концентрация GLP-1 через 2 часа после перорального введения (пМ) |
Контроль | 5,5±2,5 | |
Соединение I | 10 | 4,0±0,6 |
Соединение С + Соединение I |
30+10 | 21,4±2,3** |
Соединение Е + Соединение I |
30+10 | 26,1±3,1** |
Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n=5 или 6). Статистическое различие между группами оценивали по методу Даннета.
* - p<0,05, ** - p<0,01 относительно контрольной группы.
Как показано в таблицах 4-6, комбинированное лечение с использованием ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 вызывает заметное и продолжительное повышение уровня активного GLP-1 в плазме крови DPP4-положительных крыс.
Данные результаты подтверждают, что комбинация ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 обеспечивает существенное повышение уровня активного GLP-1 в плазме крови.
В соответствии с настоящим изобретением комбинацию ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 можно использовать для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем активного GLP-1 в плазме крови при существенно более низкой дозировке ингибитора DPP4, чем подразумевается в настоящее время для применения в монотерапии указанного болезненного состояния, тем самым понижая вероятность нежелательных побочных действий, связанных с ингибированием активности DPP4.
Claims (15)
1. Способ повышения уровня в плазме крови активного GLP-1, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23)
где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего:
(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот и
Y представляет собой -(СН2)n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)
где А представляет собой -СН2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и
R2 представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы представляет собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)
где X представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CONR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SCO2R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или -OR10, или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой СН2, СН-ОН, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего:
(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот и
Y представляет собой -(СН2)n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)
где А представляет собой -СН2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и
R2 представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы представляет собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)
где X представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CONR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SCO2R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или -OR10, или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой СН2, СН-ОН, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ профилактики или лечения заболевания, которое связано с уровнем в плазме крови активного GLP-1, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23)
где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего:
(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот и
Y представляет собой -(СН2)n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)
где А представляет собой -СН2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и
R2 представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы представляет собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)
где Х представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CNR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SO2R, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
-OR10 или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой CH2, CH-OH, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители, или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего:
(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот и
Y представляет собой -(СН2)n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)
где А представляет собой -СН2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и
R2 представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы представляет собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)
где Х представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CNR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SO2R, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
-OR10 или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой CH2, CH-OH, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители, или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Способ по п.1, где заболевание, которое связано с уровнем в плазме крови активного GLP-1, выбирают из диабета, состояния, связанного с диабетом, инфаркта миокарда, нарушения обучаемости, нарушения памяти, удара и нейродегенеративного нарушения.
4. Способ по п.3, где состояние, связанное с диабетом, выбирают из гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения уровня глюкозы натощак, резистентности к инсулину, недостаточности бета-клеток поджелудочной железы, недостаточности энтероэндокринных клеток, гликурии, метаболического ацидоза, катаракты, диабетической нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, диабетического заболевания коронарной артерии, диабетического цереброваскулярного заболевания, диабетического заболевания периферических сосудов, метаболического синдрома, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии и ожирения.
5. Способ по п.3, где нейродегенеративное нарушение выбирают из усиливающего токсическую деятельность повреждения мозга, вызванного тяжелыми эпилептическими припадками, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, прионсвязанного заболевания, заболевания двигательного нейрона, травматического повреждения мозга, повреждения спинного мозга и периферической нейропатии.
6. Способ по п.1 или 2, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (24)
где RA представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
где RA представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Способ по п.1 или 2, где ингибитор SGLT выбирают из:
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
ингибитор DPP4 выбирают из:
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли;
ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли; и
(2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли.
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
ингибитор DPP4 выбирают из:
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли;
ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли; и
(2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли.
8. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, которое связано с уровнем в плазме крови активного GLP-1, включающая ингибитор SGLT, ингибитор DPP4 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, где ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 присутствуют в количествах, достаточных для повышения уровня активного GLP-1 в плазме крови пациента, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23)
где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего: (1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой небязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот и
Y представляет собой -(СН2)n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)
где А представляет собой -СН2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R2 представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль, или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)
где Х представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, где гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CONR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SO2R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
-OR10 или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой СН2, СН-ОН, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего: (1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой небязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот и
Y представляет собой -(СН2)n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)
где А представляет собой -СН2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R2 представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль, или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)
где Х представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, где гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CONR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SO2R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
-OR10 или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой СН2, СН-ОН, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (24)
где RA представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;
или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
где RA представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;
или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, где ингибитор SGLT выбирают из:
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
ингибитор DPP4 выбирают из:
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли;
ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и (2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли.
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
ингибитор DPP4 выбирают из:
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли;
ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и (2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, где заболевание, которое связано с уровнем в плазме крови активного GLP-1, выбирают из диабета, состояния, связанного с диабетом, инфаркта миокарда, нарушения обучаемости, нарушения памяти, удара и нейродегенеративного нарушения.
12. Применение ингибитора SGLT в комбинации с ингибитором DPP4 в качестве активных ингредиентов для получения фармацевтического препарата для лечения или профилактики заболевания, связанного с уровнями активного GLP-1 в плазме крови, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23)
где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего: (1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой небязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y- (кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот и
Y представляет собой -(СН2)n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)
где А представляет собой -СН2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R2 представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль, или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)
где X представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, где гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CONR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SO2R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
-OR10 или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой СН2, СН-ОН, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего: (1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой небязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y- (кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот и
Y представляет собой -(СН2)n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)
где А представляет собой -СН2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R2 представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль, или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)
где X представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, где гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CONR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SO2R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
-OR10 или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой СН2, СН-ОН, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и
среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Применение по п.12, где ингибитор SGLT представляет
собой соединение формулы (24)
где RA представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
собой соединение формулы (24)
где RA представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Применение по п.12, где ингибитор SGLT выбирают из:
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и ингибитор DPP4 выбирают из:
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли;
ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и
(2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли.
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)-1-(β-D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;
1-(β-D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;
3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и
3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-(β-D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и ингибитор DPP4 выбирают из:
3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли;
ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и
(2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Продукт, содержащий ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения для профилактики или лечения заболевания, связанного с уровнями активного GLP-1 в плазме крови, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23)
где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего:
(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y- (кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот и
Y представляет собой -(СН2)n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)
где А представляет собой -СН2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и
R представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы представляет собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)
где Х представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CONR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SO2R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
-OR10 или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой
атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой СН2, СН-ОН, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего:
(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y- (кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,
Х представляет собой углерод или азот и
Y представляет собой -(СН2)n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)
где А представляет собой -СН2- или -S-, R1 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и
R представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы представляет собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)
где Х представляет собой -NR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,
-NR3COR4, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,
-NR5CONR6R7 или -NR5CH2CH2NR6R7, где R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R6 и R7 могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,
-NR8SO2R9, где R8 и R9 являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или
-OR10 или -OCOR11, где каждый из R10 и R11 представляет собой
атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,
Y представляет собой СН2, СН-ОН, S, S=O или SO2,
Z представляет собой атом водорода или циано, и среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,
или его фармацевтически приемлемую соль; или
ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2177708P | 2008-01-17 | 2008-01-17 | |
US61/021,777 | 2008-01-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2010134362A RU2010134362A (ru) | 2012-02-27 |
RU2481106C2 true RU2481106C2 (ru) | 2013-05-10 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ДЯДЯ Г.И. и др. Полный справочник-эндокринолога. - М.: Эксмо, 2007. стр.691-693. БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1993, с.43-47. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101257554B1 (ko) | Sglt 억제제 및 dpp4 억제제를 포함하는 조합 치료요법 | |
ES2397664T3 (es) | Derivados de glucopiranósilo que contienen tienilo como antidiabéticos | |
KR101607081B1 (ko) | 디피피-4 저해약과 다른 당뇨병 치료약과의 병용 또는 조합으로 이루어지는 의약 | |
JP2011509922A5 (ru) | ||
AU2010270669A1 (en) | Combination therapy for the treatment of diabetes | |
WO2012041898A1 (en) | Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes | |
SK286703B6 (sk) | Cukrom-substituované 2-azetidinóny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
EP3142661A1 (en) | Method for suppressing glucagon secretion of an sglt2 inhibitor | |
RU2481106C2 (ru) | Комбинированная терапия, включающая ингибиторы sglt и ингибиторы dpp4 | |
JP2022539610A (ja) | グルコピラノシル誘導体及びその使用 | |
CN114929218A (zh) | 使用整联蛋白抑制剂组合治疗肝脏疾病 | |
KR101858881B1 (ko) | 4-{4-[(1e)-4-(2,9-디아자스피로[5.5]운데스-2-일)부트-1-엔-1-일]-2-메틸벤질}-5-(프로판-2-일)-1h-피라졸-3-일 베타-d-글루코피라노시드 아세테이트 | |
JP5073948B2 (ja) | 医薬組成物 | |
JP2006519817A (ja) | 新しい医薬 | |
AU2015203067A1 (en) | Combination therapy for the treatment of diabetes |