RU2476790C2 - Способ лиофилизационной сушки фармацевтических препаратов - Google Patents

Способ лиофилизационной сушки фармацевтических препаратов Download PDF

Info

Publication number
RU2476790C2
RU2476790C2 RU2011121775/06A RU2011121775A RU2476790C2 RU 2476790 C2 RU2476790 C2 RU 2476790C2 RU 2011121775/06 A RU2011121775/06 A RU 2011121775/06A RU 2011121775 A RU2011121775 A RU 2011121775A RU 2476790 C2 RU2476790 C2 RU 2476790C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carrier
solution
fact
zone
heating zone
Prior art date
Application number
RU2011121775/06A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011121775A (ru
Inventor
Николай Анатольевич Пучков
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "АКАДЕМФАРМ"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "АКАДЕМФАРМ" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "АКАДЕМФАРМ"
Priority to RU2011121775/06A priority Critical patent/RU2476790C2/ru
Publication of RU2011121775A publication Critical patent/RU2011121775A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2476790C2 publication Critical patent/RU2476790C2/ru

Links

Landscapes

  • Sampling And Sample Adjustment (AREA)
  • Drying Of Solid Materials (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической технологии производства лиофилизированных препаратов и может быть использовано в химической, фармацевтической, микробиологической, пищевой промышленности. Способ получения лиофилизата фармацевтического препарата заключается в том, что погружают носитель с ячейками в раствор фармацевтического препарата для образования пленок раствора в ячейках носителя, перемещают носитель в зону замораживания, затем в зону нагрева, в которой осуществляют сушку раствора, с последующей выгрузкой лиофилизата фармацевтического препарата, при этом в зоне нагрева осуществляют контроль влагосодержания в каждой ячейке, который производят позиционированием оптоволоконной пробы проходного спектрофотометра, работающего в близинфракрасном диапазоне или регистрирующего смещение Рамана. Техническим результатом изобретения является упрощение процесса производства, увеличение выхода конечного продукта, обеспечение автоматизации процесса, снижение стоимости продукта, а также обеспечение контроля влажности конечного продукта, повышение качества конечного продукта. 7 з.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к фармацевтической технологии производства лиофилизированных препаратов и может быть использовано в химической, фармацевтической, микробиологической, пищевой промышленности.
Лиофилизационная сушка фармацевтических препаратов широко распространена и используется в промышленности для получения стерильных инъекционных препаратов, быстрорастворимых препаратов и пр. По состоянию на сегодняшний день наибольший интерес представляют методы сушки протеинсодержащих лекарственных средств ввиду их термолабильности и чувствительности к различного рода стрессовым воздействиям, например механическим сдвиговым стрессам, оказываемым плунжером насоса на жидкость при розливе стерильного раствора в стерильную тару. Данный вид стресса значительно снижает активность протеинов, вызывая их денатурацию. На практике для снижения данного воздействия осуществляют либо введение дополнительных компонентов в состав препарата, что приводит к усложнению и удорожанию процесса разработки и производства, либо снижение скорости прокачки, что приводит к значительным снижениям темпов производства и простою производственного оборудования.
В настоящее время известны способы получения лиофилизированных продуктов.
Так, известен способ сублимации в псевдоожиженном слое (Spray-freeze drying in fluidized bed at normal and low pressure. Plitzko Matthias, Puchkov Maxim, Leuenberger Hans. Drying Technology 24 2006, 711-719. ISSN 0737-3931).
Недостатком известного способа является наличие стадии распыления в форсунке, что является критическим для активности протеинов из-за повышенного сдвигового стресса в капле жидкости при отрыве от форсунки и разгона от нулевой до сверхзвуковой скорости на расстоянии в несколько миллиметров. Более того, неконтролируемый процесс заморозки капель распыляемого раствора ведет к потерям активности при кристаллизации льда.
Кроме того, решения на основе процесса сублимации при атмосферном давлении в псевдоожиженном слое не позволяют проводить тестирование каждой частицы слоя на влагосодержание и являются установками периодического действия.
Непрерывность процесса обусловлено большими затратами энергии и времени на циклы пуска и остановки установок. Также пусковой цикл с выходом на рабочий режим - всегда сложный процесс и требует высокой квалификации операторов, что приводит к невозможности автоматизации работы предприятия. Масштабирование таких установок также невозможно ввиду сложностей удержания холодного воздуха, что приведет к нагреву стенок и адгезии продукта, что, в свою очередь, приведет к невозможности выпуска продукта в больших количествах и, соответственно, его завышенной стоимости.
Контроль качества готового лиофилизата обычно осуществляется путем отбора нескольких флаконов из партии и их тестированием на остаточное влагосодержание, или тестированием на активность или содержание активного компонента. Ввиду деструктивной природы данных тестов все единицы партии проверить невозможно, соответственно, решение о забраковке партии зависит от размеров тестовой выборки. При небольшом размере выборки высока вероятность вынесения ложно-положительного решения о забраковке партии препарата.
Современные объемы производства лиофилизационных препаратов и их высокие стоимости нередко приводят к случаям забраковки партии лиофилизата общей стоимостью до нескольких десятков миллионов евро. Такой высокий риск вынуждает производителя увеличивать стоимость продукции.
Также из описания к авторскому свидетельству СССР №808796 (дата публикации 28.02.1979) известна установка для сублимационной сушки жидких продуктов, содержащая кассету, состоящую из металлических прутков, которую опускают в бак с жидким продуктом, в результате чего на кассете образуются пленки. После этого кассету перемещают через ячеистый каркас сначала в зону замораживания, затем в зону нагревания, в которой влага сублимируется в атмосферных условиях. Высушенные пленки встряхиваются при движении через вибратор.
Данный способ может быть принят в качестве наиболее близкого аналога к патентуемому решению.
Недостатками известного способа являются невозможность контроля влагосодержания конечного продукта, что приведет к снижению его качества. Скорость замораживания раствора не поддается контролю, что исключает его использование для сушки биологических продуктов. Также упаковка полученных пленок в стерильных условиях является технически трудно-реализуемой из-за различной формы полученных частиц продукта.
В связи с недостатками известных установок актуальной является разработка альтернативного принципа получения лиофилизатов фармацевтического назначения и создание установки, использующей новый принцип для стерильной сублимационной сушки растворов, лишенной всех перечисленных недостатков и удовлетворяющей следующим требованиям:
- использование способа ультрабыстрой заморозки раствора (до 20000 Кельвин/мин);
- проведение процесса сублимации при атмосферном и пониженном давлении;
- обеспечение возможности недеструктивного контроля влагосодержания в готовом продукте и немедленной адаптации условий проведения процесса для достижения необходимой конечной влажности;
- обеспечение непрерывного процесса.
Техническим результатом патентуемого решения является упрощение процесса производства, увеличение выхода конечного продукта, обеспечение автоматизации процесса, снижение стоимости продукта, а также обеспечение контроля влажности конечного продукта, повышение качества конечного продукта.
За счет заполнения ячеек перфорированной ленты жидкостью достигается равномерное быстрое охлаждение жидкости с последующей заморозкой. Ввиду малого объема ячейки (менее 1 микролитра в зависимости от необходимой скорости заморозки) замораживание осуществляется в ультрабыстром режиме (несколько килоКельвин в секунду). Такая скорость заморозки не позволяет образовываться кристаллам льда, что препятствует образованию сдвиговых стрессов, вызывающих денатурацию протеинов или разрушение клеточной оболочки.
Заявленный технический результат достигается за счет осуществления способа, заключающегося в том, что погружают носитель с ячейками в раствор фармацевтического препарата с образованием пленок раствора в ячейках носителя, перемещение носителя в зону замораживания, затем в зону нагрева, в которой осуществляют сушку раствора с последующей выгрузкой сухого продукта (лиофилизата), при этом в зоне нагрева осуществляют контроль влагосодержания раствора в каждой ячейке, который производят позиционированием оптоволоконной пробы проходного спектрофотометра, работающего в близинфракрасном диапазоне (850-1200 нм) или регистрирующего смещение Рамана.
С целью обеспечения непрерывного процесса носитель может поступать в зону очистки стерильными растворителями (например, водой для инъекций) и/или газами (азот, аргон), после чего очищенный носитель возвращается в зону погружения в жидкий продукт.
Носитель может быть выполнен в виде перфорированной ленты, размещенной на барабане
В качестве материала носителя используют полированную сталь или тефлон, или силикон, или титан, или стекло, или пластмассу, или материал с памятью формы (например, никелид титана), или ленту из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием и пр.
На материалы носителя могут наноситься специальные покрытия, в частности тефлон, керамическое наапыление.
Зона нагрева может быть разделена посредством змееобразной циркуляции газа со стадиями подогрева и охлаждения на температурные секции. Разделение на зоны может осуществляться посредством негерметичных перегородок.
В зоне нагрева осуществляют микроволновой, и/или инфракрасный, и/или индукционный нагрев и/или нагрев посредством обдувки осушающим инертным к продукту газом.
Сушку в зоне нагрева осуществляют инертным газом, в частности азотом.
Выгрузку сухого продукта осуществляют посредством грохочения, перелома перфорированной ленты, с выгрузкой на пистонном барабане с соскабливанием сухого продукта, продувкой с последующим улавливанием частиц циклоном или фильтром.
Согласно патентуемому способу сначала осуществляют погружение перфорированной ленты в раствор продукта, в результате чего происходит наполнение раствором перфорированных ячеек, удержание раствора в ячейках осуществляется за счет сил поверхностного натяжения.
Как показали проведенные исследования, диаметр ячеек оптимально выбирать от 1000 до 200 мкм, а толщину ленты от 200 до 2000 мкм.
Далее ленту подают в зону замораживания продукта, которое осуществляют за счет контакта ленты с жидким азотом или другим инертным хладагентом. За счет малого размера ячеек и, соответственно, объема продукта, содержащегося в каждой ячейке, замораживание происходит в ультрабыстром режиме, что позволит исключить добавление в раствор дополнительных компонентов и снизить риск денатурации. Зона замораживания может представлять собой зону с форсунками, через которые подают жидкий азот и распыляют его непосредственно на ленту с ячейками, заполненными жидким продуктом.
Затем ленту с замороженным продуктом подают в зону нагрева, в которой происходит сушка продукта при атмосферном давлении либо давлении ниже атмосферного (давление подбирается в зависимости от требуемой скорости сушки) в атмосфере воздуха или другого газа с низкой точкой росы (например, азот, аргон или гелий).
В зоне нагрева осуществляют контроль влагосодержания каждой ячейки, который производится позиционированием оптоволоконной пробы проходного спектрофотометра, работающего в близинфракрасном диапазоне или регистрирующего смещение Рамана. Система адаптивного контроля позволяет замедлить или убыстрить процесс (скорость движения ленты) в зависимости от значений, полученных на спектрофотометре. Контроль влагосодержания (содержание воды в кристаллическом состоянии, т.е. водяного льда) определяется посредством помещения оптоволоконной пробы непосредственно над ячейкой и подачи с последующей регистрацией отраженного сигнала через оптоволокно, проводящее световые волны с длиной волн в диапазоне от 850 до 1200 нм. В зависимости от интенсивности полученного сигнала определяется остаточное содержание льда в контролируемой ячейке. Зона нагрева содержит также нагревательные элементы, посредством которых осуществляется нагрев воздуха или иного газа.
Далее ленту с конечным продуктом (лиофилизатом) подают в зону выгрузки продукта. Выгрузку можно осуществлять любым известным способом, в частности
- переломом ленты и высыпанием продукта из ячеек;
- грохочением;
- выдавливанием продукта пистонами из ячеек и соскребанием;
- продувкой ячеек с последующим улавливанием твердых частиц циклоном или фильтром.
Выгруженный из ячеек продукт подается в приемную емкость и затем фасуется.
Лента, освобожденная от продукта, проходит в зону очистки, где очищается стерильным раствором или газом и подается на первую стадию - стадию пропитки жидким продуктом.
Таким образом обеспечивается непрерывный процесс производства лиофилизата.
В качестве примера получения продуктов с использованием физико-химического процесса лиофилизационной сушки при атмосферном давлении приводится сушка протеина альфа-химотрипсина. Процесс сушки альфа-химотрипсина проводился следующим образом: погружали носитель с ячейками в раствор альфа-химотрипсина в присутствии трехалозы в качестве криопротектора, затем перемещают носитель в зону замораживания при температуре -196°С, и проводят процесс сушки в течение 200 минут при температуре -32.5°С. По окончании процесса сушки, активность протеина была измерена в процентном соотношении к активности исходного протеина. Измеренная активность протеина составила в среднем 100%, что означает отсутствие потерь активности протеина. Для сравнения после классической вакуумной сушки альфа-химотрипсина в присутствии трехалозы составляет порядка 88% [Sau Lawrence Lee et al, Solid-State Stabilization of α-Chymotrypsin and Catalase with Carbohydrates, Ind. Eng. Chem. Res. 2006, 45, 5134-5147]. Дополнительно, следует учесть, что при патентуемом способе сушки затрачиваемое время на сушку продукта до влагосодержания ниже 1%, меньше в 6-7 раз (для сравнения 3.5 часа для патентуемого способа и от 24 до 96 часов классического способа вакуумной сублимационной сушки).

Claims (8)

1. Способ получения лиофилизата фармацевтического препарата, заключающийся в том, что погружают носитель с ячейками в раствор фармацевтического препарата для образования пленок раствора в ячейках носителя, перемещают носитель в зону замораживания, затем в зону нагрева, в которой осуществляют сушку раствора, с последующей выгрузкой лиофилизата фармацевтического препарата, при этом в зоне нагрева осуществляют контроль влагосодержания в каждой ячейке, который производят позиционированием оптоволоконной пробы проходного спектрофотометра, работающего в близинфракрасном диапазоне или регистрирующего смещение Рамана.
2. Способ по п.1, заключающийся в том, что носитель из зоны нагрева поступает в зону очистки стерильными растворителями и/или газами, после чего возвращается в зону погружения в раствор.
3. Способ по п.1, заключающийся в том, что носитель выполнен в виде перфорированной ленты или перфорированных пластин, размещенных на ленточном конвейере.
4. Способ по п.1, заключающийся в том, что в качестве материала носителя используют полированную сталь, или тефлон, или силикон, или титан, или стекло, или пластмассу, или материал с памятью формы.
5. Способ по п.1, заключающийся в том, что зона нагрева разделена на температурные секции.
6. Способ по п.5, заключающийся в том, что в зоне нагрева осуществляют микроволновой, и/или инфракрасный, и/или индукционный нагрев, и/или нагрев посредством обдувки осушающим инертным газом.
7. Способ по п.6, заключающийся в том, что в качестве инертного газа используют азот.
8. Способ по п.1, заключающийся в том, что выгрузку лиофилизата осуществляют посредством грохочения, или перелома перфорированной ленты, или с выгрузкой на пистонном барабане с соскабливанием сухого продукта, или продувкой с последующим улавливанием частиц циклоном или фильтра.
RU2011121775/06A 2011-05-31 2011-05-31 Способ лиофилизационной сушки фармацевтических препаратов RU2476790C2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011121775/06A RU2476790C2 (ru) 2011-05-31 2011-05-31 Способ лиофилизационной сушки фармацевтических препаратов

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011121775/06A RU2476790C2 (ru) 2011-05-31 2011-05-31 Способ лиофилизационной сушки фармацевтических препаратов

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011121775A RU2011121775A (ru) 2012-12-10
RU2476790C2 true RU2476790C2 (ru) 2013-02-27

Family

ID=49121665

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011121775/06A RU2476790C2 (ru) 2011-05-31 2011-05-31 Способ лиофилизационной сушки фармацевтических препаратов

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2476790C2 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2546150C2 (ru) * 2013-08-05 2015-04-10 Николай Владимирович Алкеев Способ контроля процесса сублимационной сушки биопрепаратов во флаконах
RU196301U1 (ru) * 2019-12-20 2020-02-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Распылительная сушилка для жидких материалов

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1298911A (en) * 1971-03-25 1972-12-06 Hills Bros Coffee Improvements in or relating to vibratory conveyor systems
SU808796A1 (ru) * 1979-05-10 1981-02-28 Московский Ордена Трудового Красногознамени Технологический Институтпищевой Промышленности Установка дл сублимационной сушкижидКиХ пищЕВыХ пРОдуКТОВ
RU2280368C2 (ru) * 2001-01-23 2006-07-27 Крафт Фудз Холдингс, Инк. Способ получения композиций для ароматизации кофе
US7421801B2 (en) * 2005-04-13 2008-09-09 Gea Lyophill Gmbh Method and apparatus freeze-drying chamber loading and unloading devices using charging plates, conveyors, sliders
RU2350861C1 (ru) * 2007-12-11 2009-03-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Воронежская государственная технологическая академия (ГОУ ВПО ВГТА) Вакуум-сублимационная сушилка для вспененных продуктов и способ ее автоматического управления

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1298911A (en) * 1971-03-25 1972-12-06 Hills Bros Coffee Improvements in or relating to vibratory conveyor systems
SU808796A1 (ru) * 1979-05-10 1981-02-28 Московский Ордена Трудового Красногознамени Технологический Институтпищевой Промышленности Установка дл сублимационной сушкижидКиХ пищЕВыХ пРОдуКТОВ
RU2280368C2 (ru) * 2001-01-23 2006-07-27 Крафт Фудз Холдингс, Инк. Способ получения композиций для ароматизации кофе
US7421801B2 (en) * 2005-04-13 2008-09-09 Gea Lyophill Gmbh Method and apparatus freeze-drying chamber loading and unloading devices using charging plates, conveyors, sliders
RU2350861C1 (ru) * 2007-12-11 2009-03-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Воронежская государственная технологическая академия (ГОУ ВПО ВГТА) Вакуум-сублимационная сушилка для вспененных продуктов и способ ее автоматического управления

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2546150C2 (ru) * 2013-08-05 2015-04-10 Николай Владимирович Алкеев Способ контроля процесса сублимационной сушки биопрепаратов во флаконах
RU196301U1 (ru) * 2019-12-20 2020-02-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Распылительная сушилка для жидких материалов

Also Published As

Publication number Publication date
RU2011121775A (ru) 2012-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Geidobler et al. Controlled ice nucleation in the field of freeze-drying: fundamentals and technology review
JP7295032B2 (ja) 凍結乾燥方法および関連製品
CA1037858A (en) Freeze-drying process
JP4046172B2 (ja) 多孔構造の製造方法
EP3222952B1 (en) Method and system for freeze-drying injectable compositions, in particular pharmaceutical compositions
US7354597B2 (en) Microscale lyophilization and drying methods for the stabilization of molecules
US8012313B2 (en) Drying process and apparatus
RU2476790C2 (ru) Способ лиофилизационной сушки фармацевтических препаратов
US11828535B2 (en) Freezing, drying and/or freeze-drying of product dose units
WO2007115965A1 (en) Apparatus for monitoring freeze-drying process
Sugihara et al. A universal method for planar lipid bilayer formation by freeze and thaw
KR100995950B1 (ko) 분무식 동결건조기와 이를 이용한 동결건조방법
KR20180068337A (ko) 인자 viii 을 포함하는 동결건조 펠릿의 제조 방법
CA2422664C (en) Method and apparatus for emptying blood plasma containers
JP2024504375A (ja) バルク凍結乾燥システム用の乾燥チャンバ
WO2022046273A1 (en) Lyophilization systems and methods
GB2400901A (en) Method and apparatus for freeze drying material
KR100801562B1 (ko) 복합 가열형 분무식 동결건조기
JPH04242930A (ja) 被処理物の乾燥方法
WO2008146005A2 (en) Freeze drying of target substances
JPH0942833A (ja) 凍結乾燥方法および凍結乾燥装置
CN1458489A (zh) 微型快速真空冷冻干燥器及其干燥方法
Corver The evolution of freeze-drying
CN117940728A (zh) 用于干燥植物和动物食品的设备和方法
Deambrosis et al. A15 superconductors by thermal diffusion in 6 GHz cavities

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20200228