RU2466405C1 - Method for prediction of clinical effectiveness of automyelochemoradiation in patients with nasopharyngeal cancer - Google Patents
Method for prediction of clinical effectiveness of automyelochemoradiation in patients with nasopharyngeal cancer Download PDFInfo
- Publication number
- RU2466405C1 RU2466405C1 RU2011113069/15A RU2011113069A RU2466405C1 RU 2466405 C1 RU2466405 C1 RU 2466405C1 RU 2011113069/15 A RU2011113069/15 A RU 2011113069/15A RU 2011113069 A RU2011113069 A RU 2011113069A RU 2466405 C1 RU2466405 C1 RU 2466405C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- patients
- stage
- treatment
- course
- nasopharyngeal cancer
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при аутомиелохимиотерапии рака носоглотки в сочетании с дистанционной гамма-терапией для прогнозирования эффективности лечения и дальнейшего течения заболевания.The invention relates to medicine, namely to oncology, and can be used for auto-myelochemotherapy of nasopharyngeal cancer in combination with remote gamma-therapy to predict the effectiveness of treatment and the further course of the disease.
Локализация злокачественной опухоли в носоглотке в связи с анатомическими особенностями данной области исключает возможность хирургического вмешательства и ограничивает противоопухолевые мероприятия у данной категории больных только химио- и/или лучевой терапией, что значительно повышает требования к их эффективности. В этом аспекте, наряду с разработкой новых схем, режимов и способов введения химиопрепаратов, направленных на повышение их противоопухолевого действия, особое значение имеет своевременная оценка результатов лечения с использованием предикторных тестов, позволяющих уже на его этапах получить информацию об индивидуальной эффективности лечения и характере дальнейшего течения заболевания.Localization of a malignant tumor in the nasopharynx due to the anatomical features of this area excludes the possibility of surgical intervention and limits the antitumor measures in this category of patients to chemotherapy and / or radiation therapy only, which significantly increases the requirements for their effectiveness. In this aspect, along with the development of new regimens, regimens and methods of administering chemotherapeutic drugs aimed at increasing their antitumor effect, timely assessment of treatment results using predictor tests is especially important, allowing to obtain information on individual treatment effectiveness and the nature of the further course at its stages diseases.
Известен способ лечения онкологических заболеваний (Патент на изобретение №201883 5 от 11.11.1990 г. Бюл. №16 от 30.04.1994 г.).There is a method of treating cancer (Patent for the invention No. 20183 5 from 11.11.1990, bull. No. 16 from 04/30/1994).
Авторы предлагают использовать для этой цели содержание в лимфоцитах и нейтрофилах крови гистамина. Его определение в клетках крови проводят в течение 4-45 суток, рассчитывают отношение уровня гистамина в лимфоцитах к его уровню в нейтрофилах и при величине отношения более 0,9 прогнозируют осложнение течения заболевания в виде развития рецидивов и метастазов. К недостаткам данного способа прогноза можно отнести тот факт, что его использование требует проведения многократных исследований концентрации гистамина в клетках в течение длительного наблюдения за больными, что значительно осложняет практическое применение указанного способа.The authors propose using histamine in the lymphocytes and neutrophils of the blood for this purpose. Its determination in blood cells is carried out within 4-45 days, the ratio of the level of histamine in lymphocytes to its level in neutrophils is calculated and, with a ratio of more than 0.9, a complication of the course of the disease is predicted in the form of the development of relapses and metastases. The disadvantages of this method of forecasting include the fact that its use requires repeated studies of the concentration of histamine in the cells during long-term follow-up of patients, which greatly complicates the practical application of this method.
Известен способ оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком Педжета молочной железы (Патент на изобретение №2328747 от 10.07.2008 г. Бюл. №19 от 10.07.2008 г.), выбранный нами в качестве прототипа.There is a method of evaluating the effectiveness of neoadjuvant autohemochemotherapy in patients with breast Paget cancer (Patent for the invention No. 232,747 dated July 10, 2008; Bull. No. 19 dated July 10, 2008), which we selected as a prototype.
Авторы предлагают оценивать эффективность данного вида лекарственной предоперационной терапии путем определения в крови больных концентрации половых гормонов - прогестерона, эстрадиола, ФСГ и ЛГ. Исследователи установили, что в результате указанного противоопухолевого лечения регресс опухоли наблюдался у пациенток только на фоне снижения уровня прогестерона в крови с 0,95-1,34 нмоль/л до лечения до 0,41-0,83 нмоль/л после лечения, увеличения коэффициента соотношения ФСГ/ЛГ с 0,83-3,81 до 2,07-4,41 и повышения коэффициента соотношения эстрадиол/прогестерон. В отличие от этого у женщин с отсутствием клинического эффекта химиотерапия сопровождалась противоположной динамикой перечисленных показателей. К недостаткам данного способа оценки эффективности лечения можно отнести два факта - то, что его разработка проводилась только для женского контингента онкологических больных и то, что он не позволяет проводить оценку влияния лечения на злокачественный процесс иной локализации.The authors propose to evaluate the effectiveness of this type of drug preoperative therapy by determining the concentration of sex hormones in the blood of patients - progesterone, estradiol, FSH and LH. The researchers found that as a result of this antitumor treatment, tumor regression was observed in patients only against a background of a decrease in blood progesterone from 0.95-1.34 nmol / L before treatment to 0.41-0.83 nmol / L after treatment, an increase the ratio of the FSH / LH ratio from 0.83-3.81 to 2.07-4.41 and increasing the ratio of estradiol / progesterone. In contrast, in women with no clinical effect, chemotherapy was accompanied by the opposite dynamics of these indicators. The disadvantages of this method of evaluating the effectiveness of treatment include two facts - the fact that its development was carried out only for the female contingent of cancer patients and that it does not allow an assessment of the effect of treatment on the malignant process of a different localization.
Известно, что одним из значимых факторов в развитии злокачественной опухоли является состояние различных систем организма, способных влиять на особенности его взаимодействия с опухолью. К числу таких систем, наряду с нервной и иммунной, относится и эндокринная система, отдельные звенья которой продуцируют ряд гормонов с широким спектром физиологического действия, обеспечивающим регуляцию основных процессов жизнедеятельности организма, как в норме, так и на фоне развивающейся патологии. Это определяет целесообразность поиска предикторных свойств при оценке индивидуальных особенностей развития заболевания биорегуляторов гормональной природы, в частности, секретируемых надпочечниками.It is known that one of the significant factors in the development of a malignant tumor is the state of various body systems that can affect the features of its interaction with the tumor. Among these systems, along with the nervous and immune systems, is the endocrine system, the individual links of which produce a number of hormones with a wide range of physiological effects, which provide for the regulation of the basic processes of the body’s vital functions, both in normal and in the context of developing pathology. This determines the advisability of searching for predictor properties in assessing the individual characteristics of the development of the disease of hormonal bioregulators, in particular, secreted by the adrenal glands.
Глюкокортикортикоидный гормон коры надпочечников кортизон относится к основным регуляторам всех видов метаболизма в организме, выполняет роль многоцелевого клеточного, тканевого и органного фактора контроля многих физиологических процессов, ему принадлежит ключевая функция в работе гипоталамо-гипофизарно-надпочечникового комплекса, ответственного за развитие неспецифических механизмов реактивности организма и его адаптации к изменяющимся эндо- и экзогенным воздействиям. В отношении развития злокачественного процесса важно отметить способность кортизола влиять на скорость пролиферации, дифференцировку и апоптоз опухолевых клеток (Xu Ming-Iuan et al. Acta Pharmacol. Sci., 2002, V.23, №9, P.819).Glucocorticorticoid hormone of the adrenal cortex, cortisone, is one of the main regulators of all types of metabolism in the body, plays the role of a multipurpose cellular, tissue, and organ factor for controlling many physiological processes, it has a key function in the work of the hypothalamic-pituitary-adrenal complex, which is responsible for the development of non-specific mechanisms of the body’s reactivity and its adaptation to changing endogenous and exogenous effects. Regarding the development of the malignant process, it is important to note the ability of cortisol to influence the proliferation rate, differentiation and apoptosis of tumor cells (Xu Ming-Iuan et al. Acta Pharmacol. Sci., 2002, V.23, No. 9, P.819).
Целью изобретения является выявление факторов прогноза эффективности и течения заболевания после аутомиелохимиолучевого лечения у больных раком носоглотки.The aim of the invention is to identify factors predicting the effectiveness and course of the disease after automyelochemioradiation treatment in patients with nasopharyngeal cancer.
Поставленная цель достигается тем, что у больных раком носоглотки IV (T0-4N0-3M0) стадии после 1-го этапа двухэтапного курса аутомиелохимиолучевой терапии определяют содержание в крови кортизола и при его концентрации в границах 480-540 нмоль/л прогнозируют полную регрессию опухоли в результате полного курса лечения и длительность ремиссии более 14-25 месяцев, а при концентрации кортизола в границах 32-50 нмоль/л прогнозируют частичную регрессию опухоли в результате курса лечения и прогрессирование заболевания через 2-7 месяцев.This goal is achieved by the fact that in patients with nasopharyngeal cancer of the IV (T 0-4 N 0-3 M 0 ) stage, after the first stage of a two-stage course of auto-chemo-radiotherapy, the blood cortisol is determined and at a concentration of 480-540 nmol / l they predict complete tumor regression as a result of the full course of treatment and the duration of remission is more than 14-25 months, and at a cortisol concentration of 32-50 nmol / l, partial tumor regression as a result of the treatment course and disease progression in 2-7 months are predicted.
Изобретение «Способ прогнозирования эффективности аутомиелохимиолучевого лечения у больных раком носоглотки» является новым в области прогнозирования эффективности лечения и дальнейшего течения заболевания больных раком носоглотки на основе биохимических исследований.The invention "A method for predicting the effectiveness of automyelochemioradiation treatment in patients with nasopharyngeal cancer" is new in the field of predicting the effectiveness of treatment and the further course of the disease in patients with nasopharyngeal cancer based on biochemical studies.
Новизна изобретения заключается в том, что у больных раком носоглотки IV стадии после 1-го этапа двухэтапного курса аутомиелохимиолучевой терапии определяют содержание в крови кортизола и при его концентрации в границах 480-540 нмоль/л прогнозируют полную регрессию опухоли в результате курса лечения и длительность ремиссии более 14-25 месяцев, а при концентрации кортизола в границах 32-50 нмоль/л прогнозируют частичную регрессию опухоли и прогрессирование заболевания через 2-7 месяцев.The novelty of the invention lies in the fact that in patients with stage IV nasopharynx cancer after the first stage of a two-stage course of automyelochemioradiotherapy, the blood content of cortisol is determined and at its concentration in the range of 480-540 nmol / l, the tumor will completely regress as a result of the course of treatment and the duration of remission more than 14-25 months, and at a concentration of cortisol in the range of 32-50 nmol / l, partial tumor regression and disease progression are predicted in 2-7 months.
«Способ прогнозирования эффективности аутомиелохимиолучевого лечения у больных раком носоглотки» является промышленно применимым, так как может быть использовано в здравоохранении, в различных медицинских учреждениях, онкодиспансерах, онкологических институтах.“A method for predicting the effectiveness of automyelochemioradiation treatment in patients with nasopharyngeal cancer” is industrially applicable, as it can be used in healthcare, in various medical institutions, oncology dispensaries, and oncological institutes.
«Способ прогнозирования эффективности аутомиелохимиолучевого лечения у больных раком носоглотки» выполняется следующим образом:"A method for predicting the effectiveness of automyelochemioradiation treatment in patients with nasopharyngeal cancer" is as follows:
Под наблюдением находились 7 больных раком носоглотки IV стадией (T0-5N0-3M0) заболевания в возрасте 42-59 лет.Больные получали курс аутомиелохимиолучевой терапии, состоявшей из 2-х этапов с 7 дневным интервалом между ними. На 1-ом этапе лечения пациенты получили 100 мг цисплатина на костно-мозговой взвеси, 500 мг 5-фторурацила на физиологическом растворе и лучевое лечение в виде дистанционной гамма-терапии в режиме ускоренного гиперфракционирования РОД по 1,5 Гр + 1,5 Гр в сутки до СОД=32,0 изо Гр (ВДФ=52,0 ед.) - на область носоглотки, а на зону лимфатического коллектора РОД=2,4 Гр до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 ед.). После недельного запланированного перерыва больным повторялась схема полихимиотерапии с введением цисплатина (100 мг/м2) на КМВ с сопроводительной стандартной инфузионной терапией, а также введением внутривенно 5-фторурацила (500 мг/м2) и блеомицина (30 мг/м2). Далее проводился 7-дневный перерыв, за которым следовал II-ой этап лучевого лечения. ДГТ на зону остаточной опухоли в носоглотке продолжалось в режиме ускоренного гиперфракционирования РОД 1,3 Гр + 1,3 Гр до общей суммарной очаговой дозы 65,0±5,2 Гр (ВДФ=106,0±8 ед.) На шейный л/коллектор облучение проводилось по одному сеансу в день РОД=2,4 Гр в дни облучения носоглотки до СОД=50 изо Гр (ВДФ=88 ед.) при отсутствии метастазов в л/узлах и до 60 изо Гр (ВДФ=101 ед.) при наличии вторичных изменений.We observed 7 patients with stage IV nasopharynx cancer (T 0-5 N 0-3 M 0 ) of the disease aged 42-59 years. Patients received a course of auto-chemo-chemoradiotherapy, consisting of 2 stages with a 7-day interval between them. At the first stage of treatment, patients received 100 mg of cisplatin in bone marrow suspension, 500 mg of 5-fluorouracil in physiological saline and radiation treatment in the form of remote gamma therapy in the regime of accelerated hyperfraction of ROD of 1.5 Gy + 1.5 Gy per day to SOD = 32.0 from Gr (VDF = 52.0 units) - to the nasopharynx, and to the area of the lymphatic collector ROD = 2.4 Gy to SOD = 26 from Gr (VDF = 44 units). After a week-long planned break, the patient repeated the chemotherapy regimen with the introduction of cisplatin (100 mg / m 2 ) on the CMV with the accompanying standard infusion therapy, as well as the introduction of 5-fluorouracil (500 mg / m 2 ) and bleomycin (30 mg / m 2 ) intravenously. This was followed by a 7-day break, followed by the second stage of radiation treatment. DHT to the residual tumor zone in the nasopharynx continued in the regime of accelerated hyperfraction of ROD of 1.3 Gy + 1.3 Gy to a total total focal dose of 65.0 ± 5.2 Gy (VDF = 106.0 ± 8 units) per cervical l / collector irradiation was carried out in one session per day ROD = 2.4 Gy on days of irradiation of the nasopharynx up to SOD = 50 from Gr (VDF = 88 units) in the absence of metastases in l / nodes and up to 60 from Gr (VDF = 101 units) in the presence of secondary changes.
После 1-го этапа лечения в крови больных радиоиммунным методом определяли содержание кортизола, которое существенно различалось у отдельных пациентов.After the 1st stage of treatment, the cortisol content was determined in the blood of patients with the radioimmune method, which was significantly different in individual patients.
В результате полного (двухэтапного) курса аутомиелохимиолучевой терапии у 3-х пациентов произошла полная регрессия опухоли, у 4-х - только частичная регрессия, составившая более 50% от исходного размера опухоли.As a result of a full (two-stage) course of automyelo-chemo-radiotherapy, 3 patients experienced complete tumor regression, and 4 patients had only partial regression, which amounted to more than 50% of the initial tumor size.
В ходе дальнейшего наблюдения за пролеченными больными было установлено, что у пациентов с частичной регрессией опухоли в период от 2 до 7 месяцев произошло прогрессирование заболевания, в то время как у пациентов с полной регрессией патологического очага в течение 14-25 месяцев после лечения признаки прогрессирования процесса отсутствуют. Ретроспективно у тех и у других больных были проанализированы показатели уровня в крови кортизола на этапах лечения. Результаты анализа показали, что у 3 человек, у которых концентрация гормона в крови составляла после 1-го этапа от 480 до 540 нмоль/л при норме от 260 до 720 нмоль/л, лечение сопровождалась полной регрессией опухоли с длительностью ремиссии более 14-25 месяцев. В отличие от этого, у 4 больных, у которых 1-й этап лечения сопровождался резким ингибированием кортизол-образующей функции надпочечников с падением уровня гормона в крови до 32-50 нмоль/л, лечение завершалось частичной регрессией опухоли, а в период от 2 до 7 месяцев у них наблюдалось прогрессирование процесса. Следует подчеркнуть, что и после 2-го этапа лечения у пациентов в первом случае сохранялся нормальный физиологический уровень кортизола, а во втором случае он также оставался крайне низким, тогда как до начала химиолучевой терапии у всех обследованных пациентов не имелось отклонений в содержании циркулирующего кортизола.During further monitoring of treated patients, it was found that in patients with partial tumor regression in the period from 2 to 7 months the disease progressed, while in patients with complete regression of the pathological focus within 14-25 months after treatment, signs of progression of the process are absent. In retrospect, in both patients, the levels of cortisol in the blood at the treatment stages were analyzed. The results of the analysis showed that in 3 people whose hormone concentration in the blood was from 480 to 540 nmol / L after the first stage, while the norm was from 260 to 720 nmol / L, the treatment was accompanied by complete tumor regression with a remission duration of more than 14-25 months. In contrast, in 4 patients in whom the 1st stage of treatment was accompanied by a sharp inhibition of the cortisol-forming function of the adrenal glands with a decrease in the level of the hormone in the blood to 32-50 nmol / l, the treatment ended with a partial regression of the tumor, and in the period from 2 to For 7 months, they observed progression of the process. It should be emphasized that even after the 2nd stage of treatment, the patients in the first case maintained a normal physiological level of cortisol, and in the second case it also remained extremely low, while before the start of chemoradiotherapy, all examined patients had no deviations in the content of circulating cortisol.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что для больных раком носоглотки уже после 1-го этапа двухэтапного курса аутомиелохимиолучевой терапии уровень кортизола в крови является предикторным тестом для прогнозирования как степени регрессии опухоли в результате полного лечебного курса, так и длительности бессобытийного периода у пролеченных пациентов.Thus, the data presented indicate that for patients with nasopharyngeal cancer already after the first stage of a two-stage course of automyelochemioradiotherapy, the level of cortisol in the blood is a predictor test for predicting both the degree of tumor regression as a result of the full treatment course and the duration of the event-free period in the treated patients.
Практическое применение предлагаемого теста позволит уже на первом этапе лечения больных с данной патологией получать информацию о дальнейшей реакции опухоли на полный курс противоопухолевого воздействия, а также о характере последующего течения заболевания с целью проведения у пациентов с плохим прогнозом дополнительных лечебных мероприятий, направленных на коррекцию функциональной активности коры надпочечников.The practical application of the proposed test will allow already at the first stage of treatment of patients with this pathology to receive information on the further response of the tumor to the full course of antitumor effects, as well as on the nature of the subsequent course of the disease in order to conduct additional therapeutic measures in patients with a poor prognosis aimed at correcting functional activity adrenal cortex.
Пример клинического выполнения «Способа прогнозирования эффективности аутомиелохимиолучевого лечения у больных раком носоглотки».An example of the clinical implementation of the "Method for predicting the effectiveness of automyelochemioradiation treatment in patients with nasopharyngeal cancer."
Пример №1. Больной М. 1949 г.р. (ист. бол. №24767/ч) находится под наблюдением РНИОИ с 10.11.2008 г. по поводу рака носоглотки.Example No. 1. Patient M., born in 1949 (source. Bol. No. 24767 / h) has been under the supervision of the RNII since 10.11.2008 for nasopharyngeal cancer.
Жалобы при обращении на отсутствие носового дыхания, слизисто-гнойные выделения из носа, снижение слуха с обеих сторон, наличие увеличенных л/узлов на шее с обеих сторон, головные боли выраженную общую слабость и отсутствие аппетита. При осмотре в РНИОИ 10.11.2008 г. в верхней трети шеи с обеих сторон определяются увеличенные лимфатические узлы размером до 7 см, плотные, спаянные с окружающими тканями, кожа над ними не изменена, и в надключичной области справа л/узел до 2 см в диаметре, безболезненный, мягкоэластичный, подвижный. При задней риноскопии в просвете носоглотки определяется опухолевый инфильтрат, занимающий весь просвет носоглотки, хрящевой консистенции, поверхность которого бугристая, изъязвлена, при контакте кровоточит.Complaints when addressing the absence of nasal breathing, mucopurulent discharge from the nose, hearing loss on both sides, the presence of enlarged l / nodes on the neck on both sides, headaches, pronounced general weakness and lack of appetite. When viewed at the RNII on 10.11.2008, on the upper third of the neck, enlarged lymph nodes up to 7 cm in size are determined, tight, fused with surrounding tissues, the skin above them is not changed, and in the supraclavicular area on the right, the l / node is up to 2 cm in diameter, painless, soft elastic, mobile. With posterior rhinoscopy, a tumor infiltrate is determined in the lumen of the nasopharynx, which occupies the entire lumen of the nasopharynx, a cartilaginous consistency, the surface of which is uneven, ulcerated, and bleeds upon contact.
10.11.08 при ретроградной фиброэпифарингоскопии - Слизистая носоглотки у основания сошника инфильтрирована, бугристая, просвет заполнен опухолевой тканью, полностью перекрывая просвет Евстахиевых труб. Заключение: рак носоглотки. Результат гистологического исследования №66476-78 - от 10.11.08.: недифференцированный носоглоточный с-r.11/10/08 with retrograde fibroepipharyngoscopy - The mucous membrane of the nasopharynx at the base of the opener is infiltrated, lumpy, the lumen is filled with tumor tissue, completely blocking the lumen of the Eustachian tubes. Conclusion: nasopharyngeal cancer. The result of histological examination No. 66476-78 - from 10.11.08 .: undifferentiated nasopharyngeal s-r.
10.11.08 при СРКТ головного мозга и шеи - опухоль носоглотки с распространением на носовые ходы и евстахиевы трубы. В веществе мозга mts нет. Л/узлы с обеих сторон увеличены до 6,5 см, единичный л/узел в надключичной ямке справа до 2 см.November 10, 2008 with SRCT of the brain and neck - a tumor of the nasopharynx with spreading to the nasal passages and Eustachian tubes. There is no mts in brain matter. L / nodes on both sides increased to 6.5 cm, a single l / node in the supraclavicular fossa on the right to 2 cm.
10.11.08 на УЗИ л/узлов шеи с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических узлов - в верхней трети шеи с обеих сторон в лимфатических узлах регистрируется выраженный патологический артериальный и венозный кровоток. Размеры лимфоузлов от 6,7 до 7,5 см в диаметре. Единичный метастатический л/узел в надключичной области справа до 2 см.10.11.08 on an ultrasound of the l / nodes of the neck with CDK and EDK of the cervical lymph nodes - in the upper third of the neck on both sides in the lymph nodes expressed pathological arterial and venous blood flow is recorded. The sizes of the lymph nodes are from 6.7 to 7.5 cm in diameter. A single metastatic l / node in the supraclavicular region to the right up to 2 cm.
Клинический диагноз: Рак носоглотки T2N3M0, st IV, метастазы в л/узлы шеи с обеих сторон и надключичный л/узел справа, кл. гр.2.Clinical diagnosis: Nasopharyngeal cancer T 2 N 3 M 0 , st IV, metastases in l / nodes of the neck on both sides and supraclavicular l / node on the right, cl. column 2.
10.11.08 года больной госпитализирован в отделение лучевых методов лечения РНИОИ.10.11.08, the patient was hospitalized in the department of radiation treatment of RNII.
11.11.08 проведена 1-ая аутомиелохимиотерапия: после трепанопункции правой подвздошной кости получено 110 мл аутомиеловзвеси, после инкубирования которой при 37°С в течение 30 минут со 100 мг цисплатина, была введена в/в капельно. Режим гипергидратации стандартный. На физиологическом растворе введено 1000 мг 5-фторурацила.11.11.08 the first automyelochemotherapy was carried out: after trepanopuncture of the right iliac bone, 110 ml of automyel suspension was obtained, after incubation of which at 37 ° C for 30 minutes with 100 mg of cisplatin, was administered intravenously. The hyperhydration mode is standard. 1000 mg of 5-fluorouracil was introduced in physiological saline.
С 13.11.08 по 26.11.08 проведен I этап курса ДГТ на аппарате АГАТ-Р на зону первичного очага с трех полей: 2-х противолежащих щечно-скуловых размером 7×8 см и одного переднего носового поля размером 5×8 см. Облучение осуществлялось дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов (1,5 Гр + 1,5 Гр). На суммарной очаговой дозе, равной 32,0 изо Гр (ВДФ=52 Ед) сделан запланированный перерыв. На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 Ед).From November 13, 2008 to November 26, 08, the first stage of the DHT course was conducted on the AGAT-R apparatus to the area of the primary focus from three fields: 2 opposite cheek-cheekbones with a size of 7 × 8 cm and one front nasal field with a size of 5 × 8 cm. was carried out twice a day with an interval between fractions of 5 hours (1.5 Gy + 1.5 Gy). At the total focal dose equal to 32.0 from Gr (VDF = 52 units), the planned break was made. On l / nodes of the neck with a direct field with a block on the larynx, radiation treatment was carried out at 2.4 Gy per fraction, up to SOD = 26 from Gy (VDF = 44 U).
С 27.11.08 по 03.12.08 перерыв.There is a break from 11/27/08 to 12/03/08.
03.12.08 - через 1 неделю после 1-го этапа аутомиелохимиолучевой терапии проведено исследование содержания в крови кортизола - его уровень составил 480 нмоль/л.12/03/08 - 1 week after the 1st stage of automyelochemio-radiation therapy, a study was made of the blood cortisol content - its level was 480 nmol / L.
04.12.08 проведена повторная аутомиелохимиотерапия с введением 200 мг цисплатина на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. Проведена инфузия 5- фторурацила - 1000 мг и блеомицина 60 мг.12/04/08 repeated auto-myelochemotherapy was carried out with the introduction of 200 mg of cisplatin against the background of water load and forced diuresis. Infusion of 5-fluorouracil 1000 mg and bleomycin 60 mg was carried out.
С 05.12.08 по 11.12.08 перерыв в лечении.From 05.12.08 to 12.12.08 a break in treatment.
С 12.12.08 по 31.12.08 - II этап курса ДГТ на первичный очаг дважды в день по 1,3 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=2,4 Гр) до СОД=64 изо Гр (ВДФ=106 Ед). На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=52 изо Гр (ВДФ=88 Ед). Затем продолжено на остаточные л/узлы на шее после топометрической подготовки локально с переформированием полей до СОД=60 изо Гр (ВФД=101 Ед).From 12/12/08 to 12/31/08 - stage II of the DHT course to the primary lesion twice a day of 1.3 Gy with an interval between sessions of 5 hours (ROD = 2.4 Gy) to SOD = 64 from Gy (VDF = 106 Units) . On l / nodes of the neck with a direct field with a block on the larynx, radiation treatment was carried out at 2.4 Gy per fraction, up to SOD = 52 from Gy (VDF = 88 U). Then it was continued to the residual l / nodes on the neck after topometric preparation locally with the reformation of the fields to SOD = 60 from Gr (VFD = 101 Units).
Через 1 месяц после завершения комплексного лечения больной обследован.1 month after completion of complex treatment, the patient was examined.
02.02.09 при РФЭС - Признаков опухоли и рецидива не определяется. Выраженная положительная динамика после химиолучевой терапии. Определяется гиперемия и отек слизистой, признаки островкового эпителиита в области носоглотки.02.02.09 with XPS - No evidence of tumor and relapse. Pronounced positive dynamics after chemoradiotherapy. Hyperemia and swelling of the mucosa, signs of islet epithelitis in the nasopharynx are determined.
02.02.09 на УЗИ с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических - патологический кровоток не визуализируется. Размеры лимфатических узлов от 0,4 до 0,7 см в диаметре.02/02/09 on an ultrasound with CDK and EDK of the cervical lymphatic - pathological blood flow is not visualized. The size of the lymph nodes is from 0.4 to 0.7 cm in diameter.
02.02.09 на СРКТ головного мозга и шеи - в носоглотке опухолевая ткань не визуализируется, утолщение слизистой. В клетчатке шеи участки инфильтрации, лимфатические узлы с обеих сторон (подчелюстные) размерами 0,5×0,7 см.02/02/09 on the CT scan of the brain and neck - in the nasopharynx tumor tissue is not visualized, thickening of the mucosa. In the tissue of the neck, areas of infiltration, lymph nodes on both sides (submandibular) of 0.5 × 0.7 cm in size.
Лечение закончено с полной регрессией опухоли (клиническое выздоровление).Treatment is complete with complete tumor regression (clinical recovery).
Больной наблюдается в РНИОИ до февраля 2011 года без признаков рецидивирования и метастазирования.The patient is observed in RNII until February 2011 with no signs of recurrence and metastasis.
Таким образом, у больного с содержанием кортизола в крови после 1-го этапа аутомиелохимиолучевой терапии, равным 480 нмоль/л при норме 260-700 нмоль/л, полный курс лечения сопровождался 100%-ной регрессией опухоли (клиническое выздоровление) и отсутствием признаков прогрессирования заболевания в период 24-месячного наблюдения.Thus, in a patient with a blood cortisol content after the 1st stage of automyelochemioradiotherapy equal to 480 nmol / L with a norm of 260-700 nmol / L, the full course of treatment was accompanied by 100% tumor regression (clinical recovery) and the absence of signs of progression diseases during the 24-month follow-up.
Пример №2. Больной Ц. 1953 г.р. (ист. бол. №11136/я) находится под наблюдением РНИОИ с 02.06.2010 г. по поводу рака носоглотки.Example No. 2. Patient C. born in 1953 (source. Bol. No. 11136 / I) has been under the supervision of the RNII since 02.06.2010 for nasopharyngeal cancer.
Жалобы при обращении на снижение слуха (больше слева), затруднение носового дыхания (больше слева), наличие увеличенных л/узлов на шее с обеих сторон. При осмотре в РНИОИ 02.06.2010 г. Слева в средней трети кивательной мышцы спереди л/узел до 3 см в диаметре, подвижный, тугоэластичный, безболезненный. Справа в подчелюстной области mts л/узел до 3 см в диаметре, тугоэластичный, спаянный с окружающими тканями, безболезненный. В подключичной области слева метастатический - л/узел до 3 см. При задней риноскопии в просвете носоглотки определяется опухолевый инфильтрат с инфильтрацией мягкого неба плотной консистенции, поверхность которого бугристая, изъязвлена.Complaints when applying for hearing loss (more on the left), difficulty in nasal breathing (more on the left), the presence of enlarged l / nodes on the neck on both sides. When viewed at the RNII on 02.06.2010, the left side in the middle third of the sternocleidomastoid muscle anteriorly l / node up to 3 cm in diameter, movable, tight, painless. On the right in the submandibular region mts l / knot up to 3 cm in diameter, tight elastic, fused to surrounding tissues, painless. In the subclavian region on the left, metastatic - l / node up to 3 cm. With posterior rhinoscopy, a tumor infiltrate is determined in the nasopharynx with infiltration of the soft palate with a dense consistency, the surface of which is tuberous, ulcerated.
02.06.10 при ретроградной фиброэпифарингоскопии - гортань подвижна, задняя стенки левой половины носоглотки занята подслизистым образованием. В области верхушки узла слизистая инфильтрирована. Заключение: рак носоглотки. Результат гистологического исследования №35190/10 - картина более всего соответствует недифференцированному носоглоточному раку.06/02/10 with retrograde fibroepipharyngoscopy - the larynx is mobile, the posterior wall of the left half of the nasopharynx is occupied by a submucosal formation. In the area of the apex of the node, the mucous membrane is infiltrated. Conclusion: nasopharyngeal cancer. The result of histological examination No. 35190/10 - the picture most closely corresponds to undifferentiated nasopharyngeal cancer.
02.06.10 при СРКТ головного мозга и шеи - Вещество головного мозга без очагов. Опухоль носоглотки с распространением в ротоглотку 6,7×4,6×5,8 см. Увеличены шейные л/узлы с обеих сторон до 3 см, в надключичной области слева л/узел до 2 см в диаметре.06/02/10 with SRKT of the brain and neck - Substance of the brain without foci. Tumor of the nasopharynx with spread to the oropharynx 6.7 × 4.6 × 5.8 cm. The cervical l / nodes on both sides are enlarged to 3 cm, in the supraclavicular region on the left, the l / node is up to 2 cm in diameter.
02.06.10 на УЗИ л/узлов шеи с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических узлов - в верхней трети шеи с обеих сторон в лимфатических узлах регистрируется выраженный патологический артериальный и венозный кровоток. Размеры лимфоузлов от 2,5 до 3 см в диаметре. Единичный метастатический л/узел в надключичной области слева до 2 см.06/02/10 on an ultrasound of the l / nodes of the neck with CDK and EDK of the cervical lymph nodes - in the upper third of the neck on both sides in the lymph nodes expressed pathological arterial and venous blood flow is recorded. The sizes of lymph nodes are from 2.5 to 3 cm in diameter. Single metastatic l / node in the supraclavicular region on the left up to 2 cm.
Клинический диагноз: Рак носоглотки с распространением в ротоглотку, Т2М3М0, st IV, метастазы в л/узлы шеи с обеих сторон и надключичный л/узел слева, кл. гр.2.Clinical diagnosis: Nasopharyngeal cancer with spread to the oropharynx, T 2 M 3 M 0 , st IV, metastases in l / nodes of the neck on both sides and supraclavicular l / node on the left, cl. column 2.
03.06.10 года больной госпитализирован в отделение лучевых методов лечения РНИОИ.06/03/10 the patient was hospitalized in the department of radiation treatment of RNII.
04.06.10 проведена 1-ая аутомиелохимиотерапия: после трепанопункции правой подвздошной кости получено 100 мл аутомиеловзвеси, после инкубирования которой при 37°С в течение 30 минут с 120 мг цисплатина, была введена в/в капельно. На физиологическом растворе введено 1000 мг 5-фторурацила. Режим гипергидратации стандартный.06.06.10 the first automyelochemotherapy was carried out: after trepanopuncture of the right iliac bone, 100 ml of automyel suspension was obtained, after incubation of which at 37 ° C for 30 minutes with 120 mg of cisplatin, was administered intravenously. 1000 mg of 5-fluorouracil was introduced in physiological saline. The hyperhydration mode is standard.
С 07.06.10 по 18.06.10 проведен I этап курса ДГТ на аппарате АГАТ-Р на зону первичного очага с трех полей: 2-х противолежащих щечно-скуловых размером 7×10 см и одного переднего носового поля размером 5×10 см. Облучение осуществлялось дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов (1,5 Гр + 1,5 Гр). На суммарной очаговой дозе, равной 32,0 изо Гр (ВДФ=52 Ед), сделан запланированный перерыв. На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 Ед).From 07.06.10 to 06.06.10, the first stage of the DHT course was conducted on the AGAT-R apparatus to the area of the primary focus from three fields: 2 opposite cheek-cheekbones with a size of 7 × 10 cm and one front nasal field with a size of 5 × 10 cm. was carried out twice a day with an interval between fractions of 5 hours (1.5 Gy + 1.5 Gy). At the total focal dose equal to 32.0 from Gr (VDF = 52 Units), the planned break was made. On l / nodes of the neck with a direct field with a block on the larynx, radiation treatment was carried out at 2.4 Gy per fraction, up to SOD = 26 from Gy (VDF = 44 U).
С 19.06.10 по 27.06.10 перерыв.From 06/19/10 to 06/27/10 break.
При обследовании перед вторым этапом лечения на СРКТ головного мозга и шеи от 28.06.10 - образование носоглотки слева 2,0×3,1 см с четкими контурами. Л/узлы шеи до 2 см в диаметре с обеих сторон. Надключичный л/узел слева не определяется.When examining before the second stage of treatment for brain and neck SRCT from 06/28/10 - the formation of the nasopharynx on the left 2.0 × 3.1 cm with clear contours. L / neck nodes up to 2 cm in diameter on both sides. The supraclavicular l / node on the left is not defined.
РФЭС от 28.06.10 - Состояние после ДГТ+ХТ. Выраженная положительная динамика. Остаточная опухоль до 3 см на левой задней стенке.XPS from 06/28/10 - Condition after DHT + HT. Pronounced positive dynamics. Residual tumor up to 3 cm on the left back wall.
28.06.10 - после 1-го этапа двухэтапного курса аутохимиолучевой терапии проведено исследование содержания в крови кортизола - его уровень составил 48 нмоль/л.06/28/10 - after the first stage of a two-stage course of auto-chemoradiotherapy, a study was made of the content of cortisol in the blood - its level was 48 nmol / L.
28.06.10 на УЗИ л/узлов шеи с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических узлов - в верхней трети шеи с обеих сторон в лимфатических узлах регистрируется слабый патологический артериальный и венозный кровоток. Размеры лимфоузлов от 1,5 до 2 см в диаметре. В надключичной области слева патологический кровоток не регистрируется.06/28/10 on ultrasound of the l / nodes of the neck with CDK and EDK of the cervical lymph nodes - in the upper third of the neck on both sides in the lymph nodes weak pathological arterial and venous blood flow is recorded. The sizes of lymph nodes are from 1.5 to 2 cm in diameter. In the supraclavicular region on the left, abnormal blood flow is not recorded.
29.06.10 проведена повторная аутомиелохимиотерапия с введением 200 мг цисплатина на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. Проведена инфузия 5 - фторурацила - 1000, блеомицина 60 мг.06/29/10 repeated auto-myelochemotherapy was carried out with the introduction of 200 mg of cisplatin against the background of water load and forced diuresis. Infusion was carried out 5 - fluorouracil - 1000, bleomycin 60 mg.
С 30.06.10 по 06.07.10 перерыв в лечении.From 30.06.10 to 07.07.10 a break in treatment.
С 07.07.08 по 26.07.10 - II-й этап курса ДГТ на первичный очаг дважды в день по 1,3 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=2,4 Гр) до СОД=64 изо Гр (ВДФ=106 Ед). На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=52 изо Гр (ВДФ=88 Ед). Затем продолжено на остаточные л/узлы на шее после топометрической подготовки локально с переформированием полей до СОД=60 изо Гр (ВФД=101 Ед).From 07/07/08 to 07/26/10 - the second stage of the DHT course to the primary lesion twice a day, 1.3 Gy with an interval between sessions of 5 hours (ROD = 2.4 Gy) to SOD = 64 from Gy (VDF = 106 Unit). On l / nodes of the neck with a direct field with a block on the larynx, radiation treatment was carried out at 2.4 Gy per fraction, up to SOD = 52 from Gy (VDF = 88 U). Then it was continued to the residual l / nodes on the neck after topometric preparation locally with the reformation of the fields to SOD = 60 from Gr (VFD = 101 Units).
Через 1 месяц после завершения комплексного лечения больной обследован.1 month after completion of complex treatment, the patient was examined.
26.08.10 при РФЭС - Признаки остаточной опухоли на задней стенке носоглотки слева до 1,2 см. Положительная динамика после химиолучевой терапии. Определяется гиперемия и отек слизистой, признаки островкового эпителиита в области носоглотки.08/26/10 with XPS - Signs of a residual tumor on the posterior wall of the nasopharynx on the left up to 1.2 cm. Positive dynamics after chemoradiotherapy. Hyperemia and swelling of the mucosa, signs of islet epithelitis in the nasopharynx are determined.
28.08.10 на УЗИ с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических - патологический кровоток не визуализируется. Размеры лимфатических узлов от 1 до 1,4 см в диаметре.08/28/10 on an ultrasound with CDK and EDK of the cervical lymphatic - pathological blood flow is not visualized. The sizes of the lymph nodes are from 1 to 1.4 cm in diameter.
28.08.10 на СРКТ головного мозга и шеи - в носоглотке остаточная опухоль до 1 см, утолщение слизистой. В клетчатке шеи участки инфильтрации, лимфатические узлы с обеих сторон размерами 1×1,4 см.08/28/10 on the SRKT of the brain and neck - in the nasopharynx, a residual tumor of up to 1 cm, thickening of the mucosa. In the tissue of the neck, areas of infiltration, lymph nodes on both sides with a size of 1 × 1.4 cm.
Лечение закончено с частичной регрессией (>50%) опухоли (клиническое улучшение).Treatment is completed with partial regression (> 50%) of the tumor (clinical improvement).
Больной явился на очередной осмотр в РНИОИ в январе 2011 года с жалобами на сухой кашель. При дообследовании на СРКТ органов грудной клетки - множественное метастатическое поражение правого легкого. Рекомендовано курсы полихимиотерапии по месту жительства.The patient appeared at the next examination at the RNII in January 2011 with complaints of dry cough. Upon further examination on the CT scan of the chest organs - multiple metastatic lesion of the right lung. Recommended polychemotherapy courses at the place of residence.
Таким образом, у больного с содержанием кортизола в крови после 1-го этапа аутомиелохимиолучевой терапии, равным 48 нмоль/л при норме 260-700 нмоль/л полный курс лечения сопровождался только частичной регрессией опухоли (клиническое улучшение) и прогрессированием заболевания (метастазы в легкое) через 5 месяцев после лечения.Thus, in a patient with a blood cortisol content after the 1st stage of automyelochemioradiotherapy equal to 48 nmol / L with a norm of 260-700 nmol / L, the full course of treatment was accompanied only by a partial tumor regression (clinical improvement) and disease progression (lung metastases) ) 5 months after treatment.
Технико-экономическая эффективность от использования "Способа прогнозирования эффективности аутомиелохимиолучевого лечения у больных раком носоглотки" заключается в том, что применение предлагаемого теста позволяет уже на раннем этапе лечения больных с данной патологией получить информацию о реакции опухоли на лечебный процесс и характер дальнейшего течения заболевания с целью проведения у пациентов с плохим прогнозом дополнительных лечебных мероприятий, направленных на коррекцию функциональной активности коры надпочечников. Своевременный прогноз эффективности лечения позволяет корректировать течение заболевания.Technical and economic efficiency from the use of the "Method for predicting the effectiveness of automyelochemioradiotherapy in patients with nasopharyngeal cancer" lies in the fact that the application of the proposed test allows already at an early stage of treatment of patients with this pathology to obtain information about the tumor response to the treatment process and the nature of the further course of the disease in order to conducting in patients with a poor prognosis of additional therapeutic measures aimed at correcting the functional activity of the adrenal cortex. A timely forecast of the effectiveness of treatment allows you to adjust the course of the disease.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011113069/15A RU2466405C1 (en) | 2011-04-05 | 2011-04-05 | Method for prediction of clinical effectiveness of automyelochemoradiation in patients with nasopharyngeal cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011113069/15A RU2466405C1 (en) | 2011-04-05 | 2011-04-05 | Method for prediction of clinical effectiveness of automyelochemoradiation in patients with nasopharyngeal cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2466405C1 true RU2466405C1 (en) | 2012-11-10 |
Family
ID=47322375
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011113069/15A RU2466405C1 (en) | 2011-04-05 | 2011-04-05 | Method for prediction of clinical effectiveness of automyelochemoradiation in patients with nasopharyngeal cancer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2466405C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050158745A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-07-21 | Ye Jack Z. | Methods and compositions for detection of nasopharyngeal carcinoma |
| RU2314055C1 (en) * | 2006-04-18 | 2008-01-10 | ФГУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росздрава | Method for treating nasopharyngeal cancer |
-
2011
- 2011-04-05 RU RU2011113069/15A patent/RU2466405C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050158745A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-07-21 | Ye Jack Z. | Methods and compositions for detection of nasopharyngeal carcinoma |
| RU2314055C1 (en) * | 2006-04-18 | 2008-01-10 | ФГУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росздрава | Method for treating nasopharyngeal cancer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЛОГВИНЕНКО А.А. и др. Влияние аутогемохимиотерапии с фотомодификацией на уровень гормонов щитовидной железы и кортизола в крови больных раком легкого. - Сибирский онкологический журнал, 2009, «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». Материалы IV региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика РАМН Н.В.Васильева, 24 апреля 2009 г., приложение 1, с.123-124. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Peart | Metastatic breast cancer | |
| Turaka et al. | Hypoxic prostate/muscle PO2 ratio predicts for outcome in patients with localized prostate cancer: long-term results | |
| Plaschke et al. | European Research on Electrochemotherapy in Head and Neck Cancer (EURECA) project: Results from the treatment of mucosal cancers | |
| O'Dell et al. | Functional outcome of inpatient rehabilitation in persons with brain tumors | |
| Colevas et al. | Hypothyroidism incidence after multimodality treatment for stage III and IV squamous cell carcinomas of the head and neck | |
| Gondi et al. | Hippocampal dosimetry predicts neurocognitive function impairment after fractionated stereotactic radiotherapy for benign or low-grade adult brain tumors | |
| Nakamura et al. | Proton beam therapy for olfactory neuroblastoma | |
| Sachdev et al. | Age most significant predictor of requiring enteral feeding in head-and-neck cancer patients | |
| Chen et al. | Concurrent weekly cisplatin plus external beam radiotherapy and high-dose rate brachytherapy for advanced cervical cancer: a control cohort comparison with radiation alone on treatment outcome and complications | |
| Mazzoccoli et al. | Determination of whole body circadian phase in lung cancer patients: melatonin vs. cortisol | |
| Valente et al. | Breast cancer survivorship | |
| Schinagl et al. | External beam radiotherapy with endocavitary boost for nasopharyngeal cancer: treatment results and late toxicity after extended follow-up | |
| RU2466405C1 (en) | Method for prediction of clinical effectiveness of automyelochemoradiation in patients with nasopharyngeal cancer | |
| Astigarraga et al. | Langerhans cell histiocytosis. Advances in pathogenesis and clinical practice | |
| Maeda et al. | Successful treatment of arthralgia with tamoxifen citrate in a patient with pachydermoperiostosis | |
| Hoebers et al. | Concurrent chemoradiation with daily low dose cisplatin for advanced stage head and neck carcinoma | |
| Pennery | The role of endocrine therapies in reducing risk of recurrence in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer | |
| RU2702010C1 (en) | Method of treating diffuse benign breast dysplasia | |
| Kassem et al. | Nivolumab-induced diffuse type 2 rhinosinusitis: A case report | |
| Shorter et al. | Sensorineural hearing loss after treatment for head and neck cancer: a review of the literature | |
| RU2565106C1 (en) | Method of treating prostate cancer permeating through bone | |
| Hartford et al. | Hyperbaric oxygen as radiation sensitizer for locally advanced squamous cell carcinoma of the oropharynx: A phase 1 dose-escalation study | |
| Scepanovic et al. | Brachytherapy as a treatment for malignant melanoma of the nasal cavity and nasopharynx–case report | |
| Wen et al. | The clinical research of the endoscopic sequential treatment for patients with intermediate–advanced esophageal cancer: a randomized clinical trial | |
| Zhou et al. | Research hotspot and frontier progress of cancer under the background of precision medicine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140406 |