RU2458693C1 - Lyophilised pharmaceutical composition for preparing solution for injections for treating degenerate-dystrophic locomotor diseases and method for preparing it - Google Patents
Lyophilised pharmaceutical composition for preparing solution for injections for treating degenerate-dystrophic locomotor diseases and method for preparing it Download PDFInfo
- Publication number
- RU2458693C1 RU2458693C1 RU2011131516/15A RU2011131516A RU2458693C1 RU 2458693 C1 RU2458693 C1 RU 2458693C1 RU 2011131516/15 A RU2011131516/15 A RU 2011131516/15A RU 2011131516 A RU2011131516 A RU 2011131516A RU 2458693 C1 RU2458693 C1 RU 2458693C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- chondroitin sulfate
- preparing
- ampoules
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, конкретно к препаратам на основе хондроитинсульфата для профилактики и лечения различных форм патологий и заболеваний суставной и костной систем.The invention relates to the field of pharmacology and medicine, specifically to preparations based on chondroitin sulfate for the prevention and treatment of various forms of pathologies and diseases of the articular and bone systems.
Заболевания опорно-двигательного аппарата, к которым относится остеоартрит и остеоартроз, имеют значение для здравоохранения любой страны. Вследствие высокой распространенности, инвалидизации больных, особенно всех возрастных групп, и сопровождающая эти заболевания потеря трудоспособности, ведет к выраженному снижению качества жизни пациентов [Насонова В.А., Фоломеева О.М. Медико-социальное значение XIII класса болезней для населения России // Научно-практическая ревматология. - 2001. - №1. - С.7-11. Badley E.M., Ibanez D. Socioeconomic risk factors and musculoskeletal disability // J.Rheumatol. - 1994. - Vol.21. - P.515-522].Diseases of the musculoskeletal system, which include osteoarthritis and osteoarthritis, are important for the health of any country. Due to the high prevalence, disability of patients, especially of all age groups, and the disability accompanying these diseases, it leads to a pronounced decrease in the quality of life of patients [Nasonova VA, Folomeeva OM Medical and social significance of the XIII class of diseases for the population of Russia // Scientific and practical rheumatology. - 2001. - No. 1. - S.7-11. Badley E.M., Ibanez D. Socioeconomic risk factors and musculoskeletal disability // J. Rheumatol. - 1994 .-- Vol.21. - P.515-522].
Болезни суставов имеют примерно 70% населения старше 45 лет. Как правило, эти патологии сопровождаются в виде болей в суставе, усиливающихся при движении, ощущении скованности, миалгией и миастений. Воспалительные процессы сопровождаются отечностью, припухлостью, изменением формы и очертаний суставов.About 70% of the population over 45 years has joint diseases. As a rule, these pathologies are accompanied by pain in the joint, aggravated by movement, a feeling of stiffness, myalgia and myasthenia gravis. Inflammatory processes are accompanied by swelling, swelling, changes in the shape and shape of the joints.
Установлено, что при заболеваниях суставов затрагивается хрящ, покрывающий суставные поверхности, а также костная ткань и внутренняя поверхность суставной сумки.It has been established that in diseases of the joints, cartilage covering the articular surfaces, as well as bone tissue and the inner surface of the joint bag, are affected.
Хондропротекторы разделяются на три подгруппы: препараты - мукополисахариды, как разновидность заместительной терапии; стимуляторы синтеза протеогликанов и прочие, включая комбинированные средства.Chondroprotectors are divided into three subgroups: drugs - mucopolysaccharides, as a form of replacement therapy; stimulators of proteoglycan synthesis and others, including combination agents.
К мукополисахаридным препаратам относятся хондроитин сульфат или его смеси и мукополисахарид моносульфат (который, на данный момент не выпускается). Хондроитин сульфат широко используется для лечения различных видов остеоартроза и остеохондрозов позвоночника. Его источником являются хрящевая ткань крупного рогатого скота, свиней, а также куриный и акулий хрящи.Mucopolysaccharide preparations include chondroitin sulfate or its mixtures and mucopolysaccharide monosulfate (which is not currently available). Chondroitin sulfate is widely used to treat various types of osteoarthrosis and spinal osteochondrosis. Its source is cartilaginous tissue of cattle, pigs, as well as chicken and shark cartilage.
Уровень техникиState of the art
На территории Российской Федерации зарегистрировано около 65 наименований препаратов на основе хондроитин сульфата. Монографии на хондроитинсульфат включены в ведущие зарубежные фармакопеи (с 2002 г. в USP и с 2006 г. в Eur. Ph., Br. Ph.).In the Russian Federation, about 65 types of drugs based on chondroitin sulfate are registered. Monographs on chondroitin sulfate are included in leading foreign pharmacopoeias (since 2002 in the USP and since 2006 in Eur. Ph., Br. Ph.).
Известны фармацевтические составы на основе хондроитин сульфата в различных лекарственных формах: растворы для инъекций, гранулированные порошки, капсулы, таблетки для перорального применения, для местного применения.Known pharmaceutical compositions based on chondroitin sulfate in various dosage forms: solutions for injection, granular powders, capsules, tablets for oral administration, for topical application.
Притом известно, что инъекционные растворы имеют преимущественные медицинские показания, т.к. не проходят значительную трансформацию, как это происходит в желудочно-кишечном тракте. Также инъекционный способ введения показаны при выраженных нарушениях и для устранения синдромов, требующих скорейшего достижения терапевтического результата. Таким образом, данная лекарственная форма представляет значительный интерес для специалистов.Moreover, it is known that injection solutions have predominant medical indications, as do not undergo a significant transformation, as it happens in the gastrointestinal tract. Also, the injection method of administration is indicated for severe disorders and for the elimination of syndromes requiring the early achievement of a therapeutic result. Thus, this dosage form is of significant interest to specialists.
Имеется патент №2282437, где предлагаемое средство содержит сахарид - хондроитинсульфат (0,5-20,0 мас.%), консервант (0,1-2,0 мас.%), неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности, моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбината (1,0-5,0 мас.%) и воду (остальное). Данное средство имеет высокую биологическую доступность. Однако введение поверхностно-активных веществ может вызывать аллергические реакции.There is a patent No. 2282437, where the proposed tool contains a saccharide - chondroitin sulfate (0.5-20.0 wt.%), A preservative (0.1-2.0 wt.%), A nonionic surfactant, in particular, oleic monoester acid and polyoxyethylated sorbate (1.0-5.0 wt.%) and water (the rest). This tool has a high bioavailability. However, the introduction of surfactants can cause allergic reactions.
Имеется патент №2021812, сущность изобретения заключается в том, что предложенное средство содержит смесь хондроитин сульфатов А и С в соотношении 3:2-1:1, консервант - бензиловый спирт, апирогенную воду, причем компоненты содержатся в определенных количествах. Отмечается стабильность в течение 3 лет.There is a patent No. 2021812, the essence of the invention lies in the fact that the proposed tool contains a mixture of chondroitin sulfates A and C in a ratio of 3: 2-1: 1, a preservative - benzyl alcohol, pyrogen-free water, and the components are contained in certain quantities. Stability is noted for 3 years.
Наиболее близким к данному изобретению является патент №2080857. Данный патент касается инъекционной формы, содержащей в качестве действующего вещества натриевую соль хондроитин сульфатов А и С. Инъекционную форму препарата получают путем растворения субстанции хондроитин сульфата в дистиллированной воде, стерилизации раствора, розлива в ампулы и лиофильного высушивания, при котором кассеты с ампулами помещают в сублимационную камеру, где раствор хондроитин сульфата замораживают до минус 40-45°С со скоростью 10-13°С/ч в течение 5-6 ч, выдерживают при этой температуре 5-6 ч, затем подвергают его высушиванию методом сублимации путем подогревания ампул со скоростью 5-6°С/ч в течение 13-16 ч до температуры 34-36°С и выдерживают при этой температуре 7-10 ч. Полученный по данному способу препарат не содержит консерванта и сохраняет свои свойства в течение длительного срока хранения (не менее 3-х лет). Хотя известные формы сохраняют свои биологические свойства, они могут быть подвержены изменениям цвета.Closest to this invention is patent No. 2080857. This patent relates to an injection form containing chondroitin sulfates A and C as an active ingredient. An injection form of the preparation is obtained by dissolving the substance chondroitin sulfate in distilled water, sterilizing the solution, filling it into ampoules and freeze drying, in which the ampoule cassettes are placed in sublimation the chamber where the solution of chondroitin sulfate is frozen to minus 40-45 ° C at a rate of 10-13 ° C / h for 5-6 hours, kept at this temperature for 5-6 hours, then subjected to drying by sublimation by heating the ampoules at a speed of 5-6 ° C / h for 13-16 hours to a temperature of 34-36 ° C and kept at this temperature for 7-10 hours. The preparation obtained by this method does not contain a preservative and retains its properties in over a long shelf life (at least 3 years). Although known forms retain their biological properties, they may be subject to color changes.
Недостатком известной формы является то, что субстанция хондроитина сульфата в силу химический процессов меняет цвет, т.е. вещество желтеет, что может отражаться на сроках хранения.A disadvantage of the known form is that the substance of chondroitin sulfate changes color due to chemical processes, i.e. the substance turns yellow, which may affect the shelf life.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента стабильных фармацевтических композиций для инъекций для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата, содержащих хондроитина сульфат.The objective of the present invention is to expand the range of stable pharmaceutical compositions for injection for the treatment of degenerative diseases of the musculoskeletal system containing chondroitin sulfate.
Поставленная задача решается лиофилизированной фармацевтической композицией для приготовления раствора для инъекций для лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата, содержащей хондроитина сульфат, натрия метабисульфита при следующем соотношении компонентов, мгThe problem is solved by a lyophilized pharmaceutical composition for the preparation of an injection for the treatment of degenerative diseases of the musculoskeletal system containing chondroitin sulfate, sodium metabisulfite in the following ratio, mg
и способом ее получения.and how to obtain it.
Способ получения лиофилизированной фармацевтической композиции заключается в том, что растворяют хондроитин сульфат в воде для инъекций, добавляют и растворяют при перемешивании метабисульфит натрия, устанавливают рН 5,5-6,5, полученный раствор насыщают азотом в течение 10 мин при расходе азота 0,048 атм/мин, проводят стерилизующую фильтрацию, заполняют раствором ампулы, раствор подвергают замораживанию в течение 12-15 ч, включая выдержку препарата при температуре минус (40-45)°С не менее 8 ч и затем сушат методом сублимации, при начальной величине остаточного давления около 17,0 Па, при этом повышают температуру с 1-го по 8-й час сушки с минус (45÷40)°С до (5÷7)°С, оставляют на этом уровне до 28 ч, затем к 34-му часу поднимают ее до (20±2)°С и оставляют на этом уровне до конца сушки, ампулы с лиофилизированным раствором запаивают с использованием защиты сухим фильтрованным азотом.A method of obtaining a lyophilized pharmaceutical composition is that chondroitin sulfate is dissolved in water for injection, sodium metabisulfite is added and dissolved with stirring, the pH is adjusted to 5.5-6.5, the resulting solution is saturated with nitrogen for 10 minutes at a nitrogen flow rate of 0.048 atm / min, sterilizing filtration is carried out, the ampoules are filled with the solution, the solution is frozen for 12-15 hours, including the preparation being kept at minus (40-45) ° С for at least 8 hours and then freeze-dried, at the initial values residual pressure of about 17.0 Pa, while raising the temperature from the 1st to the 8th hour of drying from minus (45 ÷ 40) ° С to (5 ÷ 7) ° С, leave it at this level for 28 hours, then At the 34th hour, it was raised to (20 ± 2) ° C and left at this level until the end of drying, ampoules with a lyophilized solution were sealed using protection with dry filtered nitrogen.
Технический результат: введение в фармацевтический состав на основе хондроитина сульфат стабилизатора - натрия метабисульфита, и предложенные соотношения компонентов позволяют сохранять стабильность и цветность лиофилизированной субстанции в течение всего срока хранения и более, без влияния на терапевтический эффект, что улучшает качество данной лекарственной формы хондроитина сульфата.EFFECT: introduction of a stabilizer, sodium metabisulfite, into the pharmaceutical composition based on chondroitin sulfate, and the proposed ratio of components allows maintaining the stability and color of the lyophilized substance for the entire storage period and more, without affecting the therapeutic effect, which improves the quality of this dosage form of chondroitin sulfate.
Натрия метабисульфит широко используется в химической промышленности, как химический реагент, например, в частности, окислителей, как хлор и озон, для очистки хромсодержащих сточных вод. Применяется также в рыбной и пищевой промышленности в качестве консерванта, в сельском хозяйстве для консервации кормовых смесей, при обработке цветных фотоматериалов. Использование его в качестве стабилизатора лекарственных средств избирательно. Так, например, известно его использование в составе инъекционных растворов но-шпы (справочник Видаль 2008 года, стр.Б-886) и в растворе 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцината, компании «Сотекс».Sodium metabisulfite is widely used in the chemical industry as a chemical reagent, for example, in particular, oxidizing agents, such as chlorine and ozone, for the purification of chromium-containing wastewater. It is also used in the fishing and food industries as a preservative, in agriculture for preserving feed mixtures, in the processing of color photographs. Using it as a drug stabilizer is selective. So, for example, its use is known in the composition of no-shpa injection solutions (Vidal Handbook 2008, pages B-886) and in a solution of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate, Sotex company.
Хондроитин сульфат - это высокомолекулярный полисахарид, который относится к группе гликозаминогликанов (или протеогликанов), обладает тропностью к хрящевой ткани, инициирует процесс фиксации серы в процессе синтеза хондроитин-серной кислоты, что в свою очередь способствует отложению кальция в костях. Хондроитин сульфат способствует активной регенерации хряща. Он является хондропротективным средством. Хондроитин сульфата обладает способностью угнетать действие специфических ферментов, разрушающих соединительную ткань, в том числе лизосомальных ферментов, высвобождающихся в результате разрушения хондроцитов (эластаза, пептидаза, катепсин, интерлейкин-1 и др.). Хондроитин сульфат оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие, уменьшает боли в суставах. Хондроитин сульфат необходим также при любых патологических процессах соединительной ткани, не только хряща, но и сухожилий, связок и кожи.Chondroitin sulfate is a high molecular weight polysaccharide that belongs to the group of glycosaminoglycans (or proteoglycans), has a tropism for cartilage, initiates the process of sulfur fixation during the synthesis of chondroitin-sulfuric acid, which in turn contributes to the deposition of calcium in the bones. Chondroitin sulfate promotes active cartilage regeneration. It is a chondroprotective agent. Chondroitin sulfate has the ability to inhibit the action of specific enzymes that destroy connective tissue, including lysosomal enzymes released as a result of the destruction of chondrocytes (elastase, peptidase, cathepsin, interleukin-1, etc.). Chondroitin sulfate has anti-inflammatory and analgesic effects, reduces joint pain. Chondroitin sulfate is also necessary for any pathological processes of connective tissue, not only cartilage, but also tendons, ligaments and skin.
Основными областями применения заявляемой композиции, таким образом, являются дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и позвоночника: первичный артроз, межпозвонковый остеохондроз, остеоартроз, остеопороз, пародонтопатия, переломы костей (для ускорения образования костной мозоли).The main areas of application of the claimed composition, therefore, are degenerative diseases of the joints and spine: primary arthrosis, intervertebral osteochondrosis, osteoarthritis, osteoporosis, periodontopathy, bone fractures (to accelerate the formation of bone marrow).
Осуществление изобретения может быть продемонстрировано ниже представленными примерами.The implementation of the invention can be demonstrated by the following examples.
Пример 1.Example 1
Получение лиофилизированной композиции состава:Obtaining a lyophilized composition composition:
Приготовление раствора Хондроитин сульфатаPreparation of Chondroitin Sulfate Solution
В реактор наливают воду для инъекций из сборника с помощью насоса. Воду кипятят в течение 60 мин и охлаждают до комнатной температуры - (20±2)°С и сливают в стерильные бутыли.Water for injection from the reservoir is poured into the reactor using a pump. The water is boiled for 60 minutes and cooled to room temperature - (20 ± 2) ° С and poured into sterile bottles.
Навеску хондроитин сульфата (прошедшего входной контроль в ОКК) порционно полностью растворяют в бутылях, содержащих воду для инъекций из реактора, а затем раствор переносят в реактор. Емкость, в которой находился растворенный хондроитин сульфат, дважды промывают водой для инъекций и ее содержимое переносят в тот же реактор. Когда концентрированный раствор хондроитин сульфата будет внесен в реактор полностью, содержимое реактора перемешивают в течение 30 мин. Затем вносят при перемешивании натрия метабисульфит. Затем мешалку останавливают, отбирают пробу раствора препарата из реактора и контролируют рН. Величина рН должна быть 5,6. При необходимости рН подводят с помощью 0,2 N раствора натрия гидроокиси. Насыщают раствор хондроитин сульфата в реакторе азотом в течение 10 мин (расход азота 0,048 атм/мин) и передают на стадию фильтрации.A portion of chondroitin sulfate (passed the input control in the CCC) is portionwise completely dissolved in bottles containing water for injection from the reactor, and then the solution is transferred to the reactor. The container in which the dissolved chondroitin sulfate was located was washed twice with water for injection and its contents were transferred to the same reactor. When the concentrated solution of chondroitin sulfate is fully introduced into the reactor, the contents of the reactor are stirred for 30 minutes. Then, sodium metabisulfite is added with stirring. Then the mixer is stopped, a sample of the drug solution is taken from the reactor and the pH is monitored. The pH should be 5.6. If necessary, the pH is adjusted with a 0.2 N sodium hydroxide solution. Saturate the solution of chondroitin sulfate in the reactor with nitrogen for 10 minutes (nitrogen flow rate 0.048 atm / min) and transfer to the filtration step.
Далее происходит этап фильтрации, который одновременно и является и стерилизующим этапом.Next comes the filtration stage, which is also a sterilizing stage.
По окончании процесса фильтрации трубки подачи и выхода раствора зажимают зажимами и отсоединяют с соблюдением правил асептики от реактора. На бутыль наклеивают этикетку с указанием наименования препарата, номера серии, объема раствора, даты фильтрации.At the end of the filtration process, the solution supply and exit tubes are clamped and disconnected in accordance with aseptic rules from the reactor. A label is attached to the bottle indicating the name of the preparation, batch number, solution volume, and date of filtration.
Сборник с раствором препарата перемещают в помещение наполнения ампул класса чистоты 100/М3.5(В) - к машине розлива, установленной в этом же помещении в зоне ламинарного потока стерильного воздуха 100/М3.5, А класса чистоты.The collection container with the solution of the drug is moved to the ampoule filling room of the purity class 100 / M3.5 (B) - to the filling machine installed in the same room in the laminar flow zone of sterile air 100 / M3.5, A of the purity class.
Удаляют воздух из насосов и шлангов, прокачивают стерильно отфильтрованный раствор хондроитин сульфата через всю разливочную систему (всасывающие шланги насосов-дозаторные, насосы-соединительные шланги-иглы) до полного вытеснения воздуха из них.They remove air from pumps and hoses, pump a sterile filtered solution of chondroitin sulfate through the entire filling system (suction hoses of metering pumps, pumps, connecting hoses, needles) until the air is completely expelled from them.
Открывают вентили подачи азота, природного газа (пропана) и кислорода. Включают вытяжной вентилятор, поджигают пьезозажигалкой газовые горелки, при этом кнопка включения вентилятора блокирует самопроизвольное погасание пламени. С помощью ротаметров регулируют пламя горелок. Ампулы не запаивают!Valves for supplying nitrogen, natural gas (propane) and oxygen are opened. The exhaust fan is turned on, gas burners are ignited with a piezo-lighter, and the fan on / off button blocks spontaneous extinction of the flame. By means of rotameters regulate the flame of the burners. Ampoules do not seal!
Стерильный отфильтрованный раствор хондроитин сульфата из сборника передавливается с помощью сжатого азота в стеклянные бутыли-приемники и далее подается на дозаторы автоматической машины.The sterile filtered solution of chondroitin sulfate from the collector is transferred using compressed nitrogen to glass receiver bottles and then fed to dispensers of an automatic machine.
Стерильные ампулы через входной шнек подают на технологическое колесо. Скорость подачи ампул регулируют таким образом, чтобы они подавались к входному шнеку без пробелов. Далее ампулы попадают под балку с иглами, с помощью которых ампулы заполняются раствором препарата. Заполненные ампулы с помощью устройства поперечного выталкивания собирают в кассеты.Sterile ampoules through the inlet screw are fed to the technological wheel. The feed rate of the ampoules is regulated so that they are fed to the inlet screw without spaces. Next, the ampoules fall under the beam with needles, with which the ampoules are filled with a solution of the drug. Filled ampoules using a transverse ejection device are collected in cassettes.
Через каждый час работы контролируют дозу наполнения объемным методом с помощью калиброванного шприца. Объем наполнения должен составлять 1,15 мл при номинальном объеме наполнения - не менее 2,0 мл.After each hour of operation, the filling dose is controlled by the volumetric method using a calibrated syringe. The filling volume should be 1.15 ml with a nominal filling volume of at least 2.0 ml.
Ампулы с раствором препарата передают на следующую стадию технологического процесса - лиофилизация раствора препарата.Ampoules with a solution of the drug are transferred to the next stage of the technological process - lyophilization of the solution of the drug.
Замораживание препаратаDrug freeze
Замораживание раствора «Хондроитин сульфат» производят на полках сублимационных установок, и в морозильных камерах. Перед загрузкой препарата производят санитарную обработку внутренних поверхностей и полок сублимационных установок и морозильных камер.Chondroitin sulfate solution is frozen on shelves of sublimation units, and in freezers. Before loading the drug, sanitize the internal surfaces and shelves of sublimation units and freezers.
Датчиком лагометра-регулятора устанавливают температуру полок сублимационной камеры минус 40-45°С и включают холодильную машину. Загрузку в сублиматор кассет с раствором Хондроитин сульфата в ампулах производят при температуре полок не ниже минус 15°С. Перед началом загрузки в сублимационную камеру с кассет с ампулами снимают крышки. В ампулы двух кассет на второй и четвертой полках устанавливают термодатчики и подключают их к регистрирующему устройству. Длительность процесса замораживания раствора препарата составляет 12 ч, включая выдержку препарата при температуре минус 40°С не менее 8 ч.The lagometer-regulator sensor sets the temperature of the shelves of the sublimation chamber minus 40-45 ° C and turns on the refrigeration machine. Cassettes with a solution of chondroitin sulfate in ampoules are loaded into a sublimator at a shelf temperature not lower than minus 15 ° С. Before loading into the sublimation chamber, caps are removed from the cartridges with ampoules. Thermal sensors are installed in ampoules of two cassettes on the second and fourth shelves and connected to a recording device. The duration of the freezing of the drug solution is 12 hours, including the exposure of the drug at a temperature of minus 40 ° C for at least 8 hours.
Сублимационное высушивание препаратаFreeze-dried preparation
За (3,0±0,5) ч до начала высушивания включают охлаждение конденсатора установки. При температуре конденсатора не менее минус 50°С и температуре препарата около минус 40°С и ниже включают вакуумный насос. При стабилизации остаточного давления (около 17,0 Па) начинают процесс сублимационного высушивания. Данная операция считается нулевым часом сушки. Подогрев полок ведут по следующему режиму: задатчиком лагометра-регулятора температуру полок повышают с 1-го по 8-й час сушки с минус 40°С до 5°С и оставляют на этом уровне до 28 ч, затем к 34-му ч поднимают ее до (20±2)°С. При температуре (20±2)°С полки установки выдерживаются до конца высушивания.(3.0 ± 0.5) hours before the start of drying, cooling of the condenser of the installation is started. At a condenser temperature of at least minus 50 ° C and a preparation temperature of about minus 40 ° C and below, a vacuum pump is turned on. When the residual pressure is stabilized (about 17.0 Pa), the process of freeze-drying is started. This operation is considered a zero hour drying. The shelves are heated according to the following mode: by the controller of the lagometer-regulator, the temperature of the shelves is increased from the 1st to the 8th hour of drying from minus 40 ° С to 5 ° С and left at this level for 28 hours, then by the 34th hour they raise it up to (20 ± 2) ° С. At a temperature of (20 ± 2) ° С, the shelves of the installation are maintained until the end of drying.
Температура продукта при этом изменяется следующим образом: с 1-го по 36-й ч она поднимается от минус (38±5)°С до 0°С, к 40-му ч сушки поднимается до (20±1)°С и сохраняется на этом уровне в течение (5±1) ч до конца лиофилизации. Остаточное давление (вакуум) в процессе сушки не превышает 17,0 Па. Общая длительность процесса составляет около 50 ч.The product temperature in this case changes as follows: from the 1st to the 36th hour it rises from minus (38 ± 5) ° С to 0 ° С, by the 40th hour of drying it rises to (20 ± 1) ° С and remains at this level for (5 ± 1) h until the end of lyophilization. The residual pressure (vacuum) during the drying process does not exceed 17.0 Pa. The total process time is about 50 hours.
Все температурные параметры и величины остаточного давления в сублиматоре записываются на ленте шести-точечного самописца и ежечасно регистрируют в технологическом журнале.All temperature parameters and residual pressure values in the sublimator are recorded on the tape of a six-point recorder and hourly recorded in the technological journal.
По окончании процесса высушивания вакуум в камере «гасится» через стерилизующий фильтр фильтрованным азотом.At the end of the drying process, the vacuum in the chamber is “quenched” through the sterilizing filter with filtered nitrogen.
Запайка ампул с препаратомSealing ampoules with the drug
Кассеты с ампулами с высушенным Хондроитин сульфатом, закрытые стерильными салфетками из безворсовой ткани, по возможности быстро закрывают металлическими крышками, вынимают из сублимационной установки, и передают в бокс запайки. До запайки возможно хранение ампул с препаратом непосредственно в сублиматоре или эксикаторе при остаточном давлении не более 150 Па и абсолютной влажности воздуха не более 20% не более 24 ч.Cartridges with ampoules with dried Chondroitin sulfate, closed with sterile lint-free cloths, as soon as possible closed with metal lids, removed from the sublimation unit, and transferred to the box sealing machine. Prior to sealing, it is possible to store ampoules with the preparation directly in a sublimator or desiccator at a residual pressure of not more than 150 Pa and an absolute humidity of not more than 20% for no more than 24 hours.
Запайку ампул с сухим препаратом производят на автомате с защитой сухим фильтрованным азотом.Sealing of ampoules with a dry preparation is carried out on a machine with protection by dry filtered nitrogen.
Автомат для запайки подготавливают к работе, согласно инструкции по эксплуатации, обрабатывают все поверхности автомата салфеткой, смоченной 76% раствором спирта этилового, включают в сеть, регулируют пламя газо-кислородной горелки. В приемный бункер вставляют кассету с ампулами и приступают к запайке, постоянно следят за ее качеством. Не допускается образования «усиков», вздутия или провала запаянного конца ампул.The sealing machine is prepared for operation, according to the operating instructions, the entire surface of the machine is treated with a napkin moistened with a 76% solution of ethyl alcohol, connected to the network, the flame of the gas-oxygen burner is regulated. A cartridge with ampoules is inserted into the receiving hopper and proceed to sealing, constantly monitoring its quality. The formation of "antennae", swelling or failure of the sealed end of the ampoules is not allowed.
В процессе запайки оператор обрабатывает резиновые перчатки 76% раствором спирта этилового каждые 30 мин, не совершает лишних манипуляций над не запаянными ампулами, пользуется пинцетом для прикосновения к ампулам. При поступлении запаянных ампул в приемный бункер разбитые ампулы отбирают в отдельную кассету. Качественно запаянные ампулы устанавливают в кассеты и передают для проверки на герметичность.In the process of sealing, the operator processes rubber gloves with a 76% solution of ethyl alcohol every 30 minutes, does not perform unnecessary manipulations on unsoldered ampoules, uses tweezers to touch the ampoules. Upon receipt of sealed ampoules in the receiving hopper, the broken ampoules are selected in a separate cassette. Qualitatively sealed ampoules are installed in cassettes and passed for leak testing.
Пример 2Example 2
Получение лиофилизированной композиции состава:Obtaining a lyophilized composition composition:
Композицию готовят согласно способу по примеру 1 с использованием соответствующих количеств компонентов при максимальных значениях параметров, заявленных в формуле изобретения.The composition is prepared according to the method of example 1 using the appropriate amounts of components at the maximum values of the parameters claimed in the claims.
Пример 3Example 3
Изучение восстанавливающей активности композиции, полученной по примеру 1.The study of the reducing activity of the composition obtained in example 1.
Главными химическими компонентами матрикса соединительной ткани являются белок и мукополисахариды (глюкозаминогликаны), которые включают уроновые кислоты. При изменениях в хрящевой ткани меняется состав матрикса.The main chemical components of the connective tissue matrix are protein and mucopolysaccharides (glucosaminoglycans), which include uronic acids. With changes in cartilage, the composition of the matrix changes.
Крысам вводили папаин внутривенно в дозе 10 мг/кг с интервалом 3-4 дня, что приводило к снижению содержания уроновой кислоты в реберном хряще на 18,5% (при норме 14,25 мг/г).Rats were injected with papain intravenously at a dose of 10 mg / kg with an interval of 3-4 days, which led to a decrease in uronic acid in the costal cartilage by 18.5% (with a norm of 14.25 mg / g).
Композицию, полученную по примеру 1, вводили ежедневно внутримышечно в виде раствора на дистиллированной воде для инъекций по 0,5 мл после последней инъекции папаина. Через месяц содержание уроновой кислоты повысилось до 16,8 мг/г.The composition obtained in example 1 was administered daily intramuscularly in the form of a solution in distilled water for injection of 0.5 ml after the last injection of papain. After a month, the content of uronic acid increased to 16.8 mg / g.
Таким образом, подтверждается восстанавливающее действие нового состава и его сберегающее влияние на содержание гликозаминогликанов, входящих в состав матрикса соединительной ткани.Thus, the regenerative effect of the new composition and its conservation effect on the content of glycosaminoglycans that make up the connective tissue matrix are confirmed.
В другой серии опытов было изучено противовоспалительное действие композиции, полученной по примеру 2.In another series of experiments, the anti-inflammatory effect of the composition obtained in example 2 was studied.
У кроликов вызывали хроническое воспаление коленного сустава путем 4-х кратного введения калликреина по 24 ЕД в 0,3 мл физиологического раствора с интервалом 5 дней. Животным опытной группы вводили внутримышечно композицию, полученную по примеру 1 в виде раствора по 1 мл через день в течение 2 месяцев. Животным контрольной группы вводили физиологический раствор в том же объеме и режиме.In rabbits, chronic inflammation of the knee joint was caused by 4-fold administration of 24 units of kallikrein in 0.3 ml of physiological saline with an interval of 5 days. The animals of the experimental group were injected intramuscularly with the composition obtained in Example 1 as a solution of 1 ml every other day for 2 months. The animals of the control group were injected with saline in the same volume and mode.
У животных контрольной группы окружность сустава к концу 1 месяца опыта увеличилась в среднем на 8 мм, к концу 2-го месяца - в среднем на 11 мм, а у кроликов, получавших заявляемую композицию - соответственно на 3,1 и 5,2 мм. При вскрытии у контрольных кроликов в полости сустава обнаружено скопление жидкости серозного характера. Синовиальная оболочка была несколько гипертрофированной, рыхлой, отмечалось набухание суставного хряща.In animals of the control group, the joint circumference increased by an average of 8 mm by the end of the 1st month of experiment, by an average of 11 mm by the end of the 2nd month, and in rabbits receiving the claimed composition by 3.1 and 5.2 mm, respectively. At autopsy in control rabbits, an accumulation of serous fluid was found in the joint cavity. The synovial membrane was somewhat hypertrophic, friable, swelling of the articular cartilage was noted.
В опытной группе изменений структуры суставов не обнаружено ни в одном случае.In the experimental group, changes in the structure of the joints were not detected in any case.
Новая композиция практически не токсична. ЛД 50 для мышей при внутрибрюшинном введении составляла соответственно 15,7 г/кг.The new composition is practically non-toxic. The LD 50 for mice with intraperitoneal administration was 15.7 g / kg, respectively.
Пример 4Example 4
Изучение «цветности» растворов, полученных из заявленной лиофилизированной композиции.The study of the "color" of the solutions obtained from the claimed lyophilized composition.
Окраску жидкостей определяли визуально методом, в соответствии с требованиями ГФ 12 издания.The color of the liquids was determined visually by the method, in accordance with the requirements of GF 12 edition.
Испытания проводили в одинаковых пробирках из бесцветного, прозрачного, нейтрального стекла с внутренним диаметром около 12 мм, используя равные объемы - 2,0 мл испытуемой жидкости и воды. Сравнивали окраску в дневном отраженном свете, горизонтально (перпендикулярно оси пробирок) на матово-белом фоне (эталоны 1-3).The tests were carried out in identical test tubes of colorless, transparent, neutral glass with an inner diameter of about 12 mm, using equal volumes of 2.0 ml of the test liquid and water. The color was compared in daylight reflected light, horizontally (perpendicular to the axis of the tubes) on a dull white background (standards 1-3).
Не наблюдалось отклонений при сравнении в течение всего срока хранения препарата (3,5 года).No deviations were observed when comparing over the entire shelf life of the drug (3.5 years).
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011131516/15A RU2458693C1 (en) | 2011-07-28 | 2011-07-28 | Lyophilised pharmaceutical composition for preparing solution for injections for treating degenerate-dystrophic locomotor diseases and method for preparing it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011131516/15A RU2458693C1 (en) | 2011-07-28 | 2011-07-28 | Lyophilised pharmaceutical composition for preparing solution for injections for treating degenerate-dystrophic locomotor diseases and method for preparing it |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2458693C1 true RU2458693C1 (en) | 2012-08-20 |
Family
ID=46936532
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011131516/15A RU2458693C1 (en) | 2011-07-28 | 2011-07-28 | Lyophilised pharmaceutical composition for preparing solution for injections for treating degenerate-dystrophic locomotor diseases and method for preparing it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2458693C1 (en) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017185030A1 (en) * | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Caspofungin formulation with low impurities |
| RU2667468C2 (en) * | 2014-08-06 | 2018-09-19 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Method for treating damage of musculoskeletal system related to solution of continuity, pharmaceutical medication for its implementation and use of chondroitin sulfate for accelerating formation of fibrocartilagenous callus |
| RU2739184C1 (en) * | 2020-08-10 | 2020-12-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью «Диамед-Фарма» | Pharmaceutical agent for arthritic diseases treatment |
| RU2739747C1 (en) * | 2020-05-27 | 2020-12-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью «Диамед-Фарма» | Pharmaceutical agent for arthritic diseases treatment |
| RU2739746C1 (en) * | 2020-06-29 | 2020-12-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью «Диамед-Фарма» | Pharmaceutical agent for arthritic diseases treatment |
| RU2743274C2 (en) * | 2015-11-10 | 2021-02-16 | Общество с ограниченной ответственностью "ДИАМЕД-фарма" | Pharmaceutical preparation for treatment of arthrological diseases |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2021812C1 (en) * | 1992-04-13 | 1994-10-30 | Всесоюзный научно-исследовательский институт технологии кровезаменителей и гормональных препаратов | Agent for arthrological diseases treatment |
| RU2268052C2 (en) * | 2004-01-27 | 2006-01-20 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" | Agent for treatment of inflammatory and degenerative joint disease (variants), method for treatment of inflammatory and degenerative joint disease (variants) and device for delivery of medicinal agent to damaged site |
-
2011
- 2011-07-28 RU RU2011131516/15A patent/RU2458693C1/en active IP Right Revival
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2021812C1 (en) * | 1992-04-13 | 1994-10-30 | Всесоюзный научно-исследовательский институт технологии кровезаменителей и гормональных препаратов | Agent for arthrological diseases treatment |
| RU2268052C2 (en) * | 2004-01-27 | 2006-01-20 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" | Agent for treatment of inflammatory and degenerative joint disease (variants), method for treatment of inflammatory and degenerative joint disease (variants) and device for delivery of medicinal agent to damaged site |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| РЛС Энциклопедия лекарств. - М.: "РЛС-2008", 2007, с.965-966. * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2667468C2 (en) * | 2014-08-06 | 2018-09-19 | Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" | Method for treating damage of musculoskeletal system related to solution of continuity, pharmaceutical medication for its implementation and use of chondroitin sulfate for accelerating formation of fibrocartilagenous callus |
| RU2743274C2 (en) * | 2015-11-10 | 2021-02-16 | Общество с ограниченной ответственностью "ДИАМЕД-фарма" | Pharmaceutical preparation for treatment of arthrological diseases |
| RU2743274C9 (en) * | 2015-11-10 | 2021-04-08 | Общество с ограниченной ответственностью "ДИАМЕД-фарма" | Pharmaceutical preparation for treatment of arthrological diseases |
| WO2017185030A1 (en) * | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Caspofungin formulation with low impurities |
| RU2739747C1 (en) * | 2020-05-27 | 2020-12-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью «Диамед-Фарма» | Pharmaceutical agent for arthritic diseases treatment |
| RU2739747C9 (en) * | 2020-05-27 | 2021-02-11 | Общество С Ограниченной Ответственностью «Диамед-Фарма» | Pharmaceutical agent for arthritic diseases treatment |
| RU2739746C1 (en) * | 2020-06-29 | 2020-12-28 | Общество С Ограниченной Ответственностью «Диамед-Фарма» | Pharmaceutical agent for arthritic diseases treatment |
| RU2739746C9 (en) * | 2020-06-29 | 2021-02-15 | Общество С Ограниченной Ответственностью «Диамед-Фарма» | Pharmaceutical agent for arthritic diseases treatment |
| RU2739184C1 (en) * | 2020-08-10 | 2020-12-21 | Общество С Ограниченной Ответственностью «Диамед-Фарма» | Pharmaceutical agent for arthritic diseases treatment |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2458693C1 (en) | Lyophilised pharmaceutical composition for preparing solution for injections for treating degenerate-dystrophic locomotor diseases and method for preparing it | |
| EP2209814B1 (en) | Dilute filtration sterilization process for viscoelastic biopolymers | |
| TW580392B (en) | Process for preparing synthetic soil-extract materials and medicaments based thereon | |
| DK2358373T3 (en) | Injectable polydeoxyribonukleotidsammensætning for the treatment of osteoarticular diseases | |
| EP2182810B1 (en) | Compositions and methods for treatment and prevention of osteoarthritis | |
| KR20080042155A (en) | Argatroban formulation comprising an acid as solubilizer | |
| EP3344256B1 (en) | Compositions for the treatment of joints | |
| KR101117861B1 (en) | A forsythoside injection and preparation thereof | |
| CN105796589A (en) | Compositions and methods for treating joints | |
| CN101317846B (en) | Tetrodotoxin formulation for drug rehabilitation , pain ease | |
| EP1444983B1 (en) | Agents for treating inflammatory bowel diseases | |
| WO2021221537A1 (en) | Sars-cov-2 antiviral drug antiprovir | |
| CN107519136A (en) | A kind of Choline Chloride Succinate lyophilized formulations and preparation method thereof | |
| KR102285724B1 (en) | Composition for regenerating cartilage comprising polydeoxyribonucleotide and hyaluronic acid | |
| US11572421B2 (en) | Low molecular weight chondroitin sulfate, composition, preparation method and use thereof | |
| CN102988281A (en) | Injection of ambroxol hydrochloride and preparation method thereof | |
| RU2292203C1 (en) | Means for treating patients for articulation diseases | |
| WO2021221532A1 (en) | Sars-cov-2 antiviral drug antiprovir | |
| RU2739747C9 (en) | Pharmaceutical agent for arthritic diseases treatment | |
| RU2739184C1 (en) | Pharmaceutical agent for arthritic diseases treatment | |
| RU2739746C9 (en) | Pharmaceutical agent for arthritic diseases treatment | |
| US20150150983A1 (en) | Intra-articular Formulations and Methods for Treatment of Osteoarthritis | |
| RU2680804C1 (en) | Stable treatment for joints diseases | |
| RU2007152C1 (en) | Ophthalmologic agent | |
| JPS61197527A (en) | Interleukin-2 composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130729 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20140720 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20160930 |
|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20220207 |