RU2457001C2

RU2457001C2 - Polyurethane catheter with antimicrobial coating, method for preparing antimicrobial coating on polyurethane products and method for producing polyurethane catheters with antimicrobial coating

Info

Publication number: RU2457001C2
Application number: RU2010141913/15A
Authority: RU
Inventors: Екатерина Евгеньевна Жукова (RU); Екатерина Евгеньевна Жукова; Борис Львович Бибер (RU); Борис Львович Бибер; Александр Владимирович Горшков (RU); Александр Владимирович Горшков; Михаил Исаакович Штильман (RU); Михаил Исаакович Штильман
Original assignee: Закрытое акционерное общество "МедСил"
Priority date: 2010-10-13
Filing date: 2010-10-13
Publication date: 2012-07-27
Also published as: RU2010141913A

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to medicine. High antimicrobial activity and desired smoothness providing high thromboresistance are ensured by modifying a product surface, e.g. a polyurethane polyurethane with chlorhexidine and/or its salts with the modification procedure ensured by applying 0.5-4% polyurethane of molecular weight 10000 to 40000 units. in tetrahydrofurane containing chlorhexidine and/or its salts in the amount 0.25-5% (wt) in relation to polyurethane weight that is followed by tetrahydrofurane evaporation.

EFFECT: what is described is a polyurethane catheter with antimicrobial coating, the method for preparing the antimicrobial coating on polyurethane products and the method for producing the polyurethane catheters with the antimicrobial coating.

3 cl, 1 tbl

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к полиуретановым катетерам с антимикробным покрытием, а также к способам изготовления изделий из полиуретана (ПУ) с антимикробным покрытием, преимущественно, катетеров из ПУ для катетеризации сосудов.The invention relates to medicine, namely to polyurethane catheters with an antimicrobial coating, as well as to methods for manufacturing products from polyurethane (PU) with an antimicrobial coating, mainly catheters from PU for catheterization of blood vessels.

Инфекции, связанные с катетеризацией сосудов, являются актуальной проблемой современной медицины. Важность этой проблемы определяется широким внедрением в практику здравоохранения методов интенсивной и инвазивной терапии, которые неразрывно связаны с необходимостью обеспечения сосудистого доступа, наиболее часто реализующегося с помощью катетеризации сосудов.Infections associated with vascular catheterization are an urgent problem in modern medicine. The importance of this problem is determined by the widespread implementation of intensive and invasive therapy methods in healthcare practice, which are inextricably linked with the need to ensure vascular access, which is most often realized through vascular catheterization.

К числу эффективных методов, позволяющих добиваться снижения катетер-ассоциированных инфекций кровотока, относится создание катетеров с антимикробным действием.Effective methods for reducing catheter-associated bloodstream infections include the creation of catheters with antimicrobial effects.

Среди катетеров, широко применяемых в клиниках и больницах, предпочтение отдается катетерам на основе линейных полиуретанов, обладающим рядом преимуществ по сравнению с катетерами из силикона, поливинилхлорида, полиэтилена.Among catheters widely used in clinics and hospitals, preference is given to catheters based on linear polyurethanes, which have several advantages compared to catheters made of silicone, polyvinyl chloride, and polyethylene.

В известных из уровня техники аналогах, в которых описаны катетеры из ПУ и способы придания изделиям из ПУ антимикробных свойств, в том числе и сосудистым катетерам, их стенку катетеров импрегнируют (пропитывают) антисептическим средством - хлоргексидином (ХГ) и/или его солями: дигидрохлоридом, диацетатом, биглюконатом и др. (см. опубликованные заявки и патенты RU 2296587, ЕР 0379269, СА 1341224, CN 1225281, US 6719991, US 5902283, US 5624704, US 5409467).In analogs known from the prior art that describe PU catheters and methods for imparting antimicrobial properties to PU products, including vascular catheters, their wall of catheters is impregnated (impregnated) with an antiseptic agent - chlorhexidine (CH) and / or its salts: dihydrochloride diacetate, bigluconate, etc. (see published applications and patents RU 2296587, EP 0379269, CA 1341224, CN 1225281, US 6719991, US 5902283, US 5624704, US 5409467).

Среди описанных в известных патентах способов в последние годы предпочтение отдается способу, представленному в патенте RU 2296587, где поставленная задача решается путем импрегнирования поверхности катетера ХГ и/или его солями за счет обработки катетеров в течение 14-180 минут водно-спиртовым раствором ХГ и/или его солей при температуре 20-60°C при содержании ХГ и/или его солей 1-5% (мас.), при составе раствора: этанол или метанол 85-75% (мас.), вода - остальное. Техническим результатом от использования данного изобретения явилось проявление антимикробной активности изделия и, соответственно, предотвращение бактериального заражения организма при нахождении изделия в теле пациента.Among the methods described in the known patents in recent years, preference is given to the method presented in patent RU 2296587, where the task is solved by impregnating the surface of the catheter with HC and / or its salts by treating the catheters for 14-180 minutes with an aqueous-alcoholic solution of HC and / or its salts at a temperature of 20-60 ° C with a content of CG and / or its salts of 1-5% (wt.), with the composition of the solution: ethanol or methanol 85-75% (wt.), water - the rest. The technical result from the use of this invention was the manifestation of the antimicrobial activity of the product and, accordingly, the prevention of bacterial infection of the body when the product is in the patient’s body.

Несмотря на простоту последнего решения оно, однако, не лишено существенного недостатка, поскольку в нем не рассматривается влияния указанной выше обработки растворами ХГ и/или его солей на состояние наружной поверхности катетеров.Despite the simplicity of the latter solution, it is, however, not without a significant drawback, since it does not consider the effect of the above treatment with CH solutions and / or its salts on the condition of the outer surface of the catheters.

Между тем гладкость наружной поверхности является одной из важных характеристик сосудистых катетеров. По существующим нормам наружная поверхность катетеров должна быть гладкой, не допускается наличие наплывов и рисок, выводящих размеры катетеров за предельные размеры их диаметров более чем на 0,1 мм.Meanwhile, the smoothness of the outer surface is one of the important characteristics of vascular catheters. According to existing standards, the outer surface of the catheters must be smooth, it is not allowed the presence of sagging and grooves, deducing the size of the catheters beyond the maximum dimensions of their diameters by more than 0.1 mm.

При применении известного способа обработки катетеров водно-спиртовыми растворами ХГ и/или его солей (см. патент RU 2296587) данный норматив, однако, часто не выдерживается. Особенно это явление заметно при повышенных концентрациях ХГ и/или его солей в растворах, используемых для обработки катетеров. В результате такого способа модификации катетеров на наружной поверхности образуются наплывы антисептика и шероховатость, легко определяемые визуально и органолептически. Шероховатость поверхности катетера инициирует развитие тромбоза сосудов. Во избежание такого опасного заболевания модифицированные катетеры подлежат отбраковке, которая может достигать 50%.When applying the known method of treating catheters with aqueous-alcoholic solutions of CG and / or its salts (see patent RU 2296587), this standard, however, is often not maintained. This phenomenon is especially noticeable at elevated concentrations of CG and / or its salts in the solutions used to treat catheters. As a result of this method of modifying catheters, antiseptic influxes and roughness are formed on the outer surface, which are easily determined visually and organoleptically. The surface roughness of the catheter initiates the development of vascular thrombosis. In order to avoid such a dangerous disease, modified catheters must be rejected, which can reach 50%.

Задачей, решаемой изобретением, является достижение высокой антимикробной активности изделий из полиуретана, в том числе катетеров, при сохранении необходимой гладкости и, соответственно, высокой тромборезистентности катетеров как изделий, контактирующих с кровью.The problem solved by the invention is to achieve high antimicrobial activity of products made of polyurethane, including catheters, while maintaining the necessary smoothness and, accordingly, high thrombotic resistance of catheters as products in contact with blood.

Поставленная задача решается обработкой наружной поверхности изделий (катетеров) путем нанесения раствора ПУ (молекулярной массой от 10000 до 40000 ед.) в тетрагидрофуране (ТГФ), содержащего от 0,25 до 5% ХГ и/или его солей от массы ПУ. Концентрация ПУ в растворе может варьироваться в пределах 0,5-4%.The problem is solved by treating the outer surface of the products (catheters) by applying a solution of PU (molecular weight from 10,000 to 40,000 units) in tetrahydrofuran (THF) containing from 0.25 to 5% CG and / or its salts by weight of PU. The concentration of PU in the solution can vary between 0.5-4%.

Техническим результатом от использования изделий, например, катетеров, полученных предлагаемым способом, является достижение высокой антимикробной активности при сохранении необходимой гладкости, обеспечивающей их высокую тромборезистентность.The technical result from the use of products, for example, catheters obtained by the proposed method, is to achieve high antimicrobial activity while maintaining the necessary smoothness, ensuring their high thrombotic resistance.

Другим техническим результатом от использования изобретения является то, что для обработки катетеров не требуется специального нагрева или охлаждения раствора, содержащего антисептик.Another technical result from the use of the invention is that for the treatment of catheters, special heating or cooling of a solution containing an antiseptic is not required.

Размер (толщина) антимикробного слоя может регулироваться количеством последовательных нанесений антимикробного раствора. Такая обработка позволяет создавать на наружной поверхности катетеров прочно удерживаемую гладкую пленку, содержащую определенное количество антисептика, который при использовании катетера высвобождается в окружающую среду в количествах, необходимых для предотвращения бактериального загрязнения катетера в течение временного интервала, соизмеримого с периодом катетеризации (от нескольких часов до нескольких недель).The size (thickness) of the antimicrobial layer can be controlled by the number of consecutive applications of the antimicrobial solution. This treatment allows you to create on the outer surface of the catheters a firmly held smooth film containing a certain amount of antiseptic, which, when using the catheter, is released into the environment in quantities necessary to prevent bacterial contamination of the catheter during a time interval comparable to the period of catheterization (from several hours to several weeks).

Выше приведены значения молекулярной массы ПУ, которые позволяют получать покрытие требуемого качества. При значениях молекулярной массы ниже 10000 ед. образующиеся уретановые олигомеры переходят в вязкотекучее состояние и становятся непригодными для образования пленок. Это наглядно подтверждается экспериментальными данными, представленными в прилагаемой таблице (см. таблицу, позиция 1). Линейные ПУ с молекулярной массой более 40000 ед. не реализованы.The above are the values of the molecular weight of PU, which make it possible to obtain a coating of the required quality. When the molecular weight is below 10,000 units. the resulting urethane oligomers become viscous and become unsuitable for the formation of films. This is clearly confirmed by the experimental data presented in the attached table (see table, position 1). Linear PU with a molecular weight of more than 40,000 units. not implemented.

Выбор предельных значений концентрации ПУ в растворах также обусловлен рядом факторов. Так, использование растворов с концентрацией ПУ менее 0,5%, даже при максимальной молекулярной массе ПУ 40000 ед., делает процесс нетехнологичным. За счет низкой вязкости раствора нанесение его даже в количестве десяти раз не позволяет получить покрытия необходимой толщины, вследствие чего содержание антисептика в таком слое является недостаточным для проявления антимикробного действия. Добиться необходимого требуемой толщины слоя можно за счет очень большого числа (свыше десяти) нанесений раствора, вследствие чего процесс модификации катетера становиться длительным и трудоемким (см. таблицу, позиция 2). Использование растворов с концентрацией ПУ более 4%, даже при молекулярной массе ПУ 10000 ед., тоже осложняет процесс получения покрытия необходимого качества. За счет высокой вязкости раствора даже одноразовое нанесение приводит к образованию слоя, толщина которого не позволяет растворителю равномерно и быстро испаряться, что приводит к наплывам и шероховатости поверхности (см. таблицу, позиция 3).The choice of limit values for the concentration of PU in solutions is also determined by a number of factors. So, the use of solutions with a PU concentration of less than 0.5%, even with a maximum molecular weight of PU of 40,000 units, makes the process non-technological. Due to the low viscosity of the solution, applying it even in an amount of ten times does not allow to obtain coatings of the required thickness, as a result of which the antiseptic content in such a layer is insufficient for the manifestation of antimicrobial action. The required required layer thickness can be achieved due to a very large number (over ten) of application of the solution, as a result of which the catheter modification process becomes long and time-consuming (see table, position 2). The use of solutions with a PU concentration of more than 4%, even with a molecular weight of PU of 10,000 units, also complicates the process of obtaining the coating of the required quality. Due to the high viscosity of the solution, even a single application leads to the formation of a layer whose thickness does not allow the solvent to uniformly and quickly evaporate, which leads to sagging and surface roughness (see table, item 3).

Указанное выше содержание ХГ и/или его солей в растворе (0,25-5,0%) выбрано с учетом постепенного выделения антисептика с поверхности катетеров в количествах, обеспечивающих антимикробную активность изделия в течение периодов времени, соизмеримых с периодами катетеризации сосудов, т.е. от нескольких часов до нескольких недель. Дальнейшее увеличение содержания ХГ и/или его солей является нецелесообразным, поскольку не оказывает заметного влияния на антимикробный эффект.The above content of CG and / or its salts in the solution (0.25-5.0%) was selected taking into account the gradual release of the antiseptic from the surface of the catheters in quantities that ensure the antimicrobial activity of the product for periods of time comparable with the periods of catheterization of blood vessels, t. e. from several hours to several weeks. A further increase in the content of CG and / or its salts is impractical because it does not significantly affect the antimicrobial effect.

Для иллюстрации предлагаемого изобретения сравнивали качество поверхности и антибактериальную активность модифицированных катетеров, полученных в соответствии с предлагаемым способом, и ближайшего прототипа.To illustrate the invention, the surface quality and antibacterial activity of the modified catheters obtained in accordance with the proposed method and the closest prototype were compared.

Экспериментальные данные, иллюстрирующие заявленное изобретение, приведены в таблице «Антибактериальная активность in vitro и характеристика поверхности ПУ катетеров с антимикробным покрытием, полученных при различных параметрах модификации катетеров».Experimental data illustrating the claimed invention are given in the table "In vitro antibacterial activity and surface characteristics of PU catheters with antimicrobial coatings obtained with various parameters of the modification of catheters."

Сравнение качества поверхности катетеров осуществляли визуально и органолептически. Толщину слоя покрытия, а также равномерность покрытия по всей поверхности определяли с помощью микрометра.The comparison of the surface quality of the catheters was carried out visually and organoleptically. The thickness of the coating layer, as well as the uniformity of the coating over the entire surface was determined using a micrometer.

Микробиологическую оценку антибактериальной активности изделия осуществляли согласно модифицированному методу Kirby-Bauer.Microbiological evaluation of the antibacterial activity of the product was carried out according to the modified Kirby-Bauer method.

В качестве тест-штамма был выбран St. aureus (золотистый стафилококк). Посевная доза бактерий 10⁶ КОЕ/мл. На поверхность засеянных чашек Петри помещали по 3-4 сегмента катетера длиной 10 мм из каждой испытуемой группы изделия. Все образцы инкубировали при 37°С в течение 24 ч, после чего измеряли диаметры зон задержки роста бактерий вокруг образцов изделия.St. was chosen as a test strain. aureus (Staphylococcus aureus). Sowing dose of bacteria 10 ⁶ CFU / ml. On the surface of the seeded Petri dishes were placed 3-4 segments of the catheter 10 mm long from each test group of the product. All samples were incubated at 37 ° C for 24 h, after which the diameters of the zones of growth inhibition of bacteria around the product samples were measured.

При этом для выявления продолжительности сохранения антибактериальной активности изделия образцы, вокруг которых имелись зоны задержки роста (даже минимальные), ежедневно переносились в свежезасеянные чашки до полного отсутствия зон подавления роста микроорганизмов.In order to identify the duration of the antibacterial activity of the product, the samples around which there were growth inhibition zones (even minimal ones) were transferred daily to freshly seeded plates until the microorganism growth suppression zones were completely absent.

Результаты проведенной оценки катетеров, представленные в таблице, наглядно подтверждают преимущества предлагаемого способа получения антимикробного покрытия.The results of the evaluation of catheters, presented in the table, clearly confirm the advantages of the proposed method for producing antimicrobial coatings.

Пример практической реализации изобретения см. таблицу позиция 12. По предлагаемому способу для получения антимикробного раствора осуществляют растворение гранул ПУ с молекулярной массой 25000 ед. в ТГФ в количествах, необходимых для получения 2% раствора полимера. Параллельно осуществляется растворение ХГ в ТГФ. Количество ХГ определяется количеством ранее взятого ПУ и составляет 2,5% от его массы, ТГФ берется в том же количестве, что и для растворения ПУ. При получении гомогенных растворов их смешивают. Полученный 1% антимикробный раствор наносят на катетер (чаще посредством окунания), после чего катетер сушат при комнатной температуре под вытяжным устройством в течение 3-8 мин для удаления основного количества ТГФ. Затем осуществляют повторное нанесение раствора и сушку катетера. Для условий, принятых в позиции 12, как правило, достаточно четырех нанесений.An example of a practical implementation of the invention, see table position 12. According to the proposed method for the preparation of an antimicrobial solution, PU granules with a molecular weight of 25,000 units are dissolved. in THF in amounts necessary to obtain a 2% polymer solution. In parallel, the dissolution of CG in THF is carried out. The amount of CG is determined by the amount of previously taken PU and is 2.5% of its mass, THF is taken in the same amount as for the dissolution of PU. Upon receipt of homogeneous solutions they are mixed. The resulting 1% antimicrobial solution is applied to the catheter (usually by dipping), after which the catheter is dried at room temperature under an exhaust device for 3-8 minutes to remove the main amount of THF. Then reapply the solution and dry the catheter. For the conditions adopted in position 12, as a rule, four applications are sufficient.

Аналогично осуществляют действия по изготовлению катетеров с антимикробным покрытием, приведенными в таблице, позиции 3-21.Similarly, the actions for the manufacture of antimicrobial coated catheters are carried out, as shown in the table, items 3-21.

Заявленный способ применим также для изготовления других изделий из ПУ, для которых актуальна задача предотвращения микробного загрязнения.The claimed method is also applicable for the manufacture of other products from PU, for which the task of preventing microbial contamination is relevant.

Claims

1. Polyurethane catheter with an antimicrobial coating obtained by applying an antimicrobial coating to it by modifying the surface of the catheter with chlorhexidine and / or its salts, characterized in that the modification is carried out by applying a 0.5-4% polyurethane solution with a molecular weight of from 10,000 to 40,000 units . in tetrahydrofuran containing chlorhexidine and / or its salts in an amount of 0.25-5 wt.% relative to the mass of polyurethane, followed by evaporation of tetrahydrofuran.

2. A method of obtaining an antimicrobial coating on polyurethane catheters by modifying the surface of the product with chlorhexidine and / or its salts, characterized in that the modification is carried out by applying a 0.5-4% polyurethane solution with a molecular weight of from 10,000 to 40,000 units. in tetrahydrofuran containing chlorhexidine and / or its salts in an amount of 0.25-5 wt.% relative to the mass of polyurethane, followed by evaporation of tetrahydrofuran.

3. A method of manufacturing a polyurethane catheter with an antimicrobial coating, which consists in the manufacture of a catheter made of polyurethane and then applying an antimicrobial coating to it by modifying the surface of the catheter with chlorhexidine and / or its salts, characterized in that the modification is carried out by applying 0.5-4% - polyurethane solution with a molecular weight of from 10,000 to 40,000 units. in tetrahydrofuran containing chlorhexidine and / or its salts in an amount of 0.25-5 wt.% relative to the mass of polyurethane, followed by evaporation of tetrahydrofuran.