RU2456280C2 - Crystalline (-modification of 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-n-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-amino]-phenyl] benzamide methanesulphonate, method for preparing it and based pharmaceutical composition - Google Patents
Crystalline (-modification of 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-n-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-amino]-phenyl] benzamide methanesulphonate, method for preparing it and based pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- RU2456280C2 RU2456280C2 RU2010135782/04A RU2010135782A RU2456280C2 RU 2456280 C2 RU2456280 C2 RU 2456280C2 RU 2010135782/04 A RU2010135782/04 A RU 2010135782/04A RU 2010135782 A RU2010135782 A RU 2010135782A RU 2456280 C2 RU2456280 C2 RU 2456280C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- modification
- crystalline
- pyridinyl
- amino
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к биологически активным соединениям и касается новой кристаллической модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната (иматинибамезилат - международное непатентованное название), η-модификацией, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний.The invention relates to biologically active compounds and relates to a new crystalline modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] - amino] -phenyl] benzamide methanesulfonate (imatinibamezylate is the international non-proprietary name), η-modification, its preparation method and pharmaceutical composition based on it, which can be used in the pharmaceutical industry and medicine as an anti-leukemia cytostatic drug for the treatment of cancer.
Известны кристаллические соли 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида, включающие (D)-тартрат, (L)-тартрат, сукцинат, малонат [патент RU 2375355] и камзилат (D, L, DL) [международная заявка WO 2008/096987 А1], а также 2 модификации (формы I, II) иматиниба димезилата [международная заявка WO 2005/095379 А2, патентная заявка США US 2007/0197545]. Известны 12 кристаллических сольватов иматиниба мезилата: (формы: IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI) [международная заявка WO 2007/136510 А2, патентные заявки США US 2008/0090833 А1, US 2009/0264438 А1]. Известны кристаллическая и аморфная модификации иматиниба основания [европейская заявка на патент ЕР 1857454 А1, международная заявка WO 2008/057291, патентная заявка США US 2008/0207904 А1].The crystalline salts of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide are known, including (D) -tartrate, (L) -tartrate, succinate, malonate [patent RU 2375355] and camsylate (D, L, DL) [international application WO 2008/096987 A1], as well as 2 modifications (forms I, II) of imatinib dimesilate [international application WO 2005/095379 A2, US patent application US 2007/0197545]. 12 crystalline solvates of imatinib mesylate are known: (forms: IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI) [international application WO 2007/136510 A2, US patent application US 2008 / 0090833 A1, US 2009/0264438 A1]. Crystalline and amorphous modifications of the imatinib base are known [European
Однако все эти модификации отличаются от 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната (иматиниба мезилата) химическим составом.However, all these modifications differ from 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate (imatinib mesylate) chemical composition.
Известны 3 рентгеноаморфные модификации иматиниба мезилата: 1) - аморфный иматиниб мезилат гидрат [WO 2004/106326 [1], US 2005/0234069 А1 [2]], 2) - рентгеноаморфная безводная модификация иматиниба мезилата [RU 2365587 С1 [3], WO 2009/147626 А2 [4]], 3) - стабильная аморфная модификация иматиниба мезилата [WO 2008/154262 А1 [5], US 2008/0234286 А1 [6]].There are 3 known X-ray amorphous modifications of imatinib mesylate: 1) - amorphous imatinib mesylate hydrate [WO 2004/106326 [1], US 2005/0234069 A1 [2]], 2) - X-ray amorphous anhydrous modification of imatinib mesylate [RU 2365587 C1 [3], WO 2009/147626 A2 [4]], 3) is a stable amorphous modification of imatinib mesylate [WO 2008/154262 A1 [5], US 2008/0234286 A1 [6]].
Однако эти модификации не являются кристаллическими.However, these modifications are not crystalline.
Наиболее близкими по технической сущности являются 13 известных кристаллических модификаций 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната (иматиниба мезилата), а именно: α-; β-модификации [WO 99/03854 [7]; WO 2006/048890 А1 [8]; WO 2006/024863 А1 [9]; WO 2005/095379 А2 [10]; US 2006/0223816 А1 [11]; US 2007/0197545 А1 [12]; US 2007/0265288 А1 т [13]; RU 2208012 С2 [14]]; α2-модификация [WO 2005/077933 А1 [15], US 2008/0255138 А1 [16]]; δ-; ε-модификации [WO 2007/023182 А1 [17]]; F-; G-; Н-; I-; К-модификации [WO 2007/059963 [18]]; Н1-модификация [WO 2004/106326 А1 [1], US 2005/0234069 А1 [2]]; I-; II-модификации [WO 2006/054314 А1 [19]]. Эти модификации характеризуются методом рентгенофазового анализа (РФА) - определенным набором межплоскостных расстояний (d, Å) (и/или углов 2 Θ, °) и их интенсивностью (Iот, =Ii/Imax×100, %) (табл.1) или углов 2 Θ, ° (получение ди-фрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на Cu Кα-излучении); ИК-спектрометрическими исследованиями (для α - [8, 10, 11, 12]; β - [10, 12]; α2 - [15, 16]; I-; II-модификаций [19], а также для рентгеноаморфной безводной модификации [3] и стабильной аморфной модификации [6]; для других модификаций этих данных в патентах нет) в диапазонах от 400 до 4000 см-1 и от 5500 до 14000 см-1 - определенными частотами характеристических полос поглощения (или общим видом ИК-спектров), термоаналитическими исследованиями - определенными: значениями экзотермических эффектов и температур плавления [α - модификация: Тпл.=(223,7-224,3)°С, Q=108 J/g [8,9,10]; (β-модификация: Тпл.=(214,7-216,5)°С, Q=127 J/g [10]; α2 - модификация: Тпл.=(222-227)°С [15,16]; I-модификация: Тпл.=(122,6-138,9)°С [19]; II-модификация: Тпл.=(108,5)°С [19]; рентгеноаморфная безводная модификация: Тпл.=(135-137)°С [3]; (для других модификаций этих данных в патентах нет)].The closest in technical essence are 13 known crystalline modifications of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino ] -phenyl] benzamide methanesulfonate (imatinib mesylate), namely: α-; β modifications [WO 99/03854 [7]; WO 2006/048890 A1 [8]; WO 2006/024863 A1 [9]; WO 2005/095379 A2 [10]; US2006 / 0223816 A1 [11]; US 2007/0197545 A1 [12]; US 2007/0265288 A1 t [13]; RU 2208012 C2 [14]]; α 2 modification [WO 2005/077933 A1 [15], US 2008/0255138 A1 [16]]; δ-; ε modifications [WO 2007/023182 A1 [17]]; F-; G-; H-; I-; K modifications [WO 2007/059963 [18]]; H 1 modification [WO 2004/106326 A1 [1], US 2005/0234069 A1 [2]]; I-; II modifications [WO 2006/054314 A1 [19]]. These modifications are characterized by the method of x-ray phase analysis (XRD) - a specific set of interplanar distances (d, Å) (and / or
Эти модификации получают одну из другой «мокрыми методами», варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов и эмульсий: изотермических выдержек, охлаждения, нагрева, а также условий выделения из органических растворителей, воды, или их смесей различными методами, такими как кристаллизация из растворов, вакуумной сушкой, сушкой распылением, лиофилизацией и другими. Кроме того, существует способ получения рентгеноаморфной безводной модификации иматиниба мезилата, заключающийся в том, что исходный иматиниб мезилат испаряют при повышенной температуре в вакууме и конденсируют на охлажденной поверхности [3].These modifications are obtained one from another by “wet methods”, varying the type of solvent, the conditions for the preparation of solutions and emulsions: isothermal extracts, cooling, heating, as well as the conditions for isolation from organic solvents, water, or mixtures thereof by various methods, such as crystallization from solutions, vacuum drying, spray drying, lyophilization and others. In addition, there is a method for producing an X-ray amorphous anhydrous modification of imatinib mesylate, namely, that the initial imatinib mesylate is evaporated at elevated temperature in vacuum and condensed on a cooled surface [3].
Наиболее близким по технической сущности является способ получения модификаций иматиниба мезилата лиофилизацией (сушкой замораживанием, сублимационной сушкой), заключающийся в том, что водный раствор иматиниба мезилата замораживают в бане «сухой лед - ацетон» (Т=-75…-78°С) с последующей сублимационной сушкой замороженного раствора при -45°С в течение 4 дней [19].The closest in technical essence is the way to obtain modifications of imatinib mesylate by lyophilization (freeze drying, freeze-drying), which consists in the fact that an aqueous solution of imatinib mesylate is frozen in a dry ice-acetone bath (T = -75 ... -78 ° C) with subsequent freeze-drying of the frozen solution at -45 ° C for 4 days [19].
Известные модификации представляют собой порошки от белого до желтого цвета. Они легко растворимы в воде, умеренно растворимы в этаноле (95%) и практически не растворимы в хлороформе.Known modifications are white to yellow powders. They are easily soluble in water, sparingly soluble in ethanol (95%) and practically insoluble in chloroform.
Сходство заявляемой кристаллической модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил] бензамида метансульфоната, названной нами η-модификацией, с модификациями - ближайшего аналога заключается в идентичности их химических составов.The similarity of the claimed crystalline modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate , called by us the η-modification, with modifications - the closest analogue is the identity of their chemical compositions.
Отличие заявляемой кристаллической модификации иматиниба мезилата, η-модификации, от модификаций ближайшего аналога заключается в различии их физико-химических свойств: определенного набора межплоскостных расстояний (d, Å) (углов 2 Θ, °) и их интенсивностью (Iот, =Ii/Imax×100, %), ИК-спектрами в диапазонах от 450 до 4000 см-1 и от 5300 до 13000 см-1, а также значениями эндотермического эффекта и температуры плавления, что предопределяет и иные свойства, нежели в известных модификациях.The difference between the claimed crystalline modification of imatinib mesylate, η-modification, and modifications of the closest analogue is the difference in their physicochemical properties: a certain set of interplanar distances (d, Å) (
Отличие способа получения заявляемой модификации от аналога состоит в применяемых режимах получения η-модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]-бензамида метансульфоната.The difference between the method of obtaining the claimed modification from the analogue consists in the applied modes of obtaining the η-modification 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2 pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate.
Задачей изобретения является изыскание ранее неизвестной кристаллической η-модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, разработка способа ее получения, а также получение фармацевтической композиции на ее основе.The objective of the invention is to find a previously unknown crystalline η-modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino ] -phenyl] benzamide methanesulfonate, the development of a method for its preparation, as well as obtaining a pharmaceutical composition based on it.
Поставленная задача решается с помощью заявленного технического решения, а именно полученной кристаллической η-модификацией 4-[(4-метил-1-пипера-зинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот, =Ii/Imax×100, %): 15,544 - 7,8%; 10,466 - 7,4%; 9,223 - 34,6%; 9,017 - 19,1%; 8,514 - 19,0%; 8,154 - 19,2%; 7,661 - 16,2%; 7,295 - 12,8%; 6,942 - 15,3%; 6,856 - 17,4%; 6,651 - 15,9%; 6,347 - 46,4%; 6,070 - 32,4%; 5,697 - 28,5%; 5,310 - 30,1%; 5,180 - 50,8%; 5,133 - 73,2%; 5,092 - 84,4%; 4,918 - 100%; 4,833 - 37,6%; 4,807 - 38,2%; 4,726 - 43,3%; 4,706 - 43,5%; 4,609 - 46,5%; 4,489 - 76,1%; 4,466 - 75,0%; 4,353 - 88,3%; 4,234 - 97,0%; 4,167 - 38,9%; 4,040 - 84,8%; 3,927 - 47,1%; 3,757 - 43,2%; 3,677 - 25,0%; 3,575 - 24,5%; 3,528 - 27,1%; 3,487 - 25,8%; 3,368 - 23,5%; 3,348 - 24,1%; 3,338 - 23,7%; 3,261 - 17,7%; 3,250 - 17,6%; 3,188 - 20,5%; 3,153 - 21,1%; 2,057 - 19,8%; 3,021 - 21,8%; 2,904 - 18,6%; 2,860 - 13,7%; 2,815 - 13,9%; 2,734 - 15,6%; 2,625 - 11,7%; 2,532 - 12,0%; 2,436 - 12,8%; 2,345 - 11,1%; 2,303 - 10,1%; 2,265 - 9,3% а также эндотермическим эффектом плавления, равным (29,9±0,4) Дж/г при температуре (218,6±0,5)°С.The problem is solved using the claimed technical solution, namely, the obtained crystalline η-modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl ) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate, characterized by the following set of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I from , = I i / I max × 100,%): 15,544 - 7.8 %; 10.466 - 7.4%; 9.223 - 34.6%; 9.017 - 19.1%; 8.514 - 19.0%; 8.154 - 19.2%; 7.661 - 16.2%; 7.295 - 12.8%; 6.942 - 15.3%; 6.856 - 17.4%; 6.651 - 15.9%; 6.347 - 46.4%; 6.070 - 32.4%; 5.697 - 28.5%; 5.310-30.1%; 5.180 - 50.8%; 5.133 - 73.2%; 5,092 - 84.4%; 4.918 - 100%; 4.833 - 37.6%; 4.807 - 38.2%; 4.726 - 43.3%; 4,706 - 43.5%; 4.609 - 46.5%; 4.489 - 76.1%; 4.466 - 75.0%; 4.353 - 88.3%; 4.234 - 97.0%; 4.167 - 38.9%; 4.040 - 84.8%; 3.927 - 47.1%; 3.777 - 43.2%; 3.677 - 25.0%; 3.575 - 24.5%; 3,528 - 27.1%; 3.487 - 25.8%; 3.368 - 23.5%; 3.348-24.1%; 3.338 - 23.7%; 3.261-17.7%; 3.250 - 17.6%; 3.188 - 20.5%; 3.153 - 21.1%; 2.057 - 19.8%; 3.021 - 21.8%; 2.904 - 18.6%; 2,860 - 13.7%; 2.815 - 13.9%; 2.734 - 15.6%; 2.625 - 11.7%; 2.532 - 12.0%; 2.436 - 12.8%; 2,345 - 11.1%; 2.303 - 10.1%; 2.265 - 9.3% and the endothermic melting effect equal to (29.9 ± 0.4) J / g at a temperature of (218.6 ± 0.5) ° С.
Кроме того, поставленная задача решается и способом получения кристаллической η-модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримиднил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, в котором водный раствор иматиниба мезилата замораживают в жидком азоте со скоростью не ниже 80 град/мин с последующей сублимационной сушкой в течение 22-27 часов.In addition, the problem is solved by the method of obtaining crystalline η-modification 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl ] -amino] -phenyl] benzamide methanesulfonate, in which an aqueous solution of imatinib mesylate is frozen in liquid nitrogen at a rate of at least 80 deg / min, followed by freeze-drying for 22-27 hours.
Кроме того, предложена фармацевтическая композиция, обладающая противолейкозной цитостатической активностью и включающая в качестве активного компонента η-модификацию по п.1 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными соединениями.In addition, a pharmaceutical composition is proposed having anti-leukemia cytostatic activity and comprising, as an active component, the η-modification according to
Заявителем получена новая кристаллическая η-модификация иматиниба мезилата, характеризующаяся индивидуальными, присущими только ей, набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот,=Ii/Imax×100, %) (табл.2); ИК-спектрами в диапазонах от 450 до 4000 см-1 (Фиг.3(2)) и от 5300 до 13000 см-1 (Фиг.4(2)), а также значениями эндотермического эффекта и температуры плавления (Фиг.5), и предложен способ ее получения.The applicant obtained a new crystalline η-modification of imatinib mesylate, characterized by an individual, unique to it, set of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I from , = I i / I max × 100,%) (Table 2); IR spectra in the ranges from 450 to 4000 cm -1 (Figure 3 (2)) and from 5300 to 13000 cm -1 (Figure 4 (2)), as well as the values of the endothermic effect and the melting temperature (Figure 5) , and a method for its preparation is proposed.
Заявляемая кристаллическая η-модификация иматиниба мезилата может применяться в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний.The inventive crystalline η-modification of imatinib mesylate can be used as an anti-leukemic cytostatic drug for the treatment of cancer.
Заявляемая кристаллическая η-модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната представляет собой порошок от белого до светло-желтого цвета, легко растворимый в воде, умеренно в этиловом спирте (95%) и практически не растворимый в хлороформе.The claimed crystalline η-modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate is a powder from white to light yellow in color, readily soluble in water, moderately in ethyl alcohol (95%) and practically insoluble in chloroform.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.A complex of physicochemical methods of analysis was carried out to identify the obtained substance.
Первоначально методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР 1Н, ЯМР 13С), химического анализа и тонкослойной хроматографии была установлена идентичность химических формул исходного 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил] бензамида метансульфоната и новой η-модификации иматиниба мезилата. Кроме того, методом К. Фишера была определена влажность в исходном иматинибе мезилате и в полученной из него η-модификации.Initially, the identity of the chemical formulas of the original 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3- was established by the methods of nuclear magnetic resonance ( 1 H NMR, 13 C NMR), chemical analysis, and thin layer chromatography. [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate and a new η-modification of imatinib mesylate. In addition, the humidity in the initial imatinib mesylate and in the η-modification obtained from it was determined by the K. Fisher method.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и фигуры:To clarify the essence of the claimed technical solution, the following tables and figures are attached to the description:
Таблица 1. Межплоскостные расстояния (d, Å) (и/или углы 2 Θ,°) и их интенсивности (Iот,=Ii/Imax×100, %) или углы 2 Θ, ° известных кристаллических модификаций иматиниба мезилата.Table 1. Interplanar distances (d, Å) (and / or angles of 2 Θ, °) and their intensities (I from , = I i / I max × 100,%) or angles of 2 Θ, ° of known crystalline modifications of imatinib mesylate.
Таблица 2. Углы 2Θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iот, %) новой кристаллической η-модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пири-мидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната.Table 2. 2Θ angles, interplanar distances (d, Å) and their intensities (I from ,%) of the new crystalline η-modification 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate.
Фиг.1. ЯМР 1Н (1) и ЯМР 13С(2) - спектры исходного иматиниба мезилата.Figure 1. 1 H (1) NMR and 13 C (2) NMR are the spectra of the original imatinib mesylate.
Фиг.2. ЯМР 1Н (1) и ЯМР 13С (2) - спектры кристаллической η-модификации иматиниба мезилата.Figure 2. 1 H (1) NMR and 13 C (2) NMR are the spectra of the crystalline η-modification of imatinib mesylate.
Фиг.3. Характерные ИК-спектры в диапазоне 450-4000 см-1 исходного иматиниба мезилата (1) и полученной из него кристаллической η-модификации (2).Figure 3. Typical IR spectra in the range of 450-4000 cm -1 of the initial imatinib mesylate (1) and the crystalline η-modification obtained from it (2).
Фиг.4. Характерные ИК-спектры в диапазоне 5300-13000 см-1 исходного иматиниба мезилата (1) и полученной из него кристаллической η-модификации (2).Figure 4. Typical IR spectra in the range of 5300-13000 cm -1 of the initial imatinib mesylate (1) and the crystalline η-modification obtained from it (2).
Фиг.5. Типичная термограмма кристаллической η-модификации иматиниба мезилата.Figure 5. Typical thermogram of crystalline η-modification of imatinib mesylate.
Фиг.6. Типичная термограмма исходного иматиниба мезилата.6. Typical thermogram of the original imatinib mesylate.
Фиг.7. Кинетика растворения исходной субстанции иматиниба мезилата и полученной из нее кристаллической η-модификации в гексане, насыщенным метиловым спиртом.7. Kinetics of dissolution of the initial substance imatinib mesylate and the crystalline η-modification obtained from it in hexane saturated with methyl alcohol.
Фиг.8. Типичная рентгенограмма новой кристаллической η-модификации иматиниба мезилата при использовании в качестве источника излучения CuKα. По осям координат отложены углы рассеивания(отражения) 2θ в градусах (ось X) и соответствующие им интенсивности в импульсах в минуту (ось Y).Fig. 8. A typical X-ray diffraction pattern of a new crystalline η-modification of imatinib mesylate when CuK α is used as a radiation source. The coordinate axes show the scattering (reflection) angles 2θ in degrees (X axis) and the corresponding intensities in pulses per minute (Y axis).
Определение химических сдвигов исходного иматиниба мезилата и полученной кристаллической η-модификации было проведено для насыщенных растворов в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения DPX-300 фирмы "Bruker" (США). Полученные данные приведены на Фиг.1(1), 1(2) и 2(1), 2(2). Сравнение результатов, представленных на Фиг.1(1), 1(2) (исходный иматиниба мезилат), с данными, приведенными на Фиг.2(1), 2(2) (кристаллическая η-модификация иматиниба мезилата) показывает, что ЯМР-спектры исходного и полученного нами вещества идентичны и на них отсутствуют полосы, отвечающие молекулам кристаллогидратной воды, т.е. полученное вещество является безводным 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пири-мидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфонатом.The chemical shifts of the initial imatinib mesylate and the resulting crystalline η-modification were determined for saturated solutions in deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D 6 ) on a Bruker DPX-300 high resolution NMR spectrometer (USA). The data obtained are shown in Fig. 1 (1), 1 (2) and 2 (1), 2 (2). Comparison of the results presented in Fig. 1 (1), 1 (2) (starting imatinib mesylate) with the data shown in Fig. 2 (1), 2 (2) (crystalline η-modification of imatinib mesylate) shows that NMR The spectra of the initial and obtained substances are identical and there are no bands corresponding to the molecules of crystalline hydrated water, i.e. the resulting material is anhydrous 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate.
Результаты определения влажности (адсорбированной воды) методом К. Фишера в исходном иматинибе мезилате и полученной из него кристаллической η-модификации показали, что в исходной субстанции иматиниба мезилата содержится 0,5±0,2 мас.% воды, а в полученной нами кристаллической η-модификации - 0,3±0,1 мас.% воды.The results of the determination of moisture (adsorbed water) by the K. Fisher method in the initial imatinib mesylate and the crystalline η-modification obtained from it showed that 0.5 ± 0.2 wt.% Water is contained in the initial substance of imatinib mesylate, and in the crystalline η obtained -modifications - 0.3 ± 0.1 wt.% water.
Определение влажности в образцах было нужно также для установления мольного соотношения C29H31N7O (иматиниб): CH4SO3 (мезилат) (в пересчете на безводное вещество). Определение количества иматиниба в образце проводили по следующей методике. 100 мг испытуемого вещества (точная навеска) растворяли в 80 мл смеси ледяная уксусная кислота - уксусный ангидрид (1:7) и титровали 0,1 N раствором хлорной кислоты потенциометрически. Определение мезилата проводили по следующей методике. 100 мг испытуемого вещества (точная навеска) растворяли в 80 мл равных объемов ацетонитрила и воды, тщательно перемешивали и титровали 0,1 N раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяли потенциометрически. Оказалось, что соотношение C29H31N7O (иматиниб):CH4SO3 (мезилат)=1,00:0,99 (молей) для исходного иматиниба мезилата и равно 1,00:1,02 (молей) для полученной η-модификации. Эти эксперименты показали, что в полученном нами веществе мольное отношение основания (иматиниба) к кислоте (мезилату) именно 1 к 1 (в пределах ошибки определения).Moisture determination in the samples was also needed to establish a molar ratio of C 29 H 31 N 7 O (imatinib): CH 4 SO 3 (mesylate) (in terms of anhydrous substance). The determination of the amount of imatinib in the sample was carried out according to the following procedure. 100 mg of the test substance (accurately weighed) was dissolved in 80 ml of glacial acetic acid - acetic anhydride (1: 7) and titrated with 0.1 N perchloric acid solution potentiometrically. The determination of mesylate was carried out according to the following procedure. 100 mg of the test substance (accurately weighed) was dissolved in 80 ml of equal volumes of acetonitrile and water, mixed thoroughly and titrated with 0.1 N sodium hydroxide solution. The titration endpoint was determined potentiometrically. It turned out that the ratio of C 29 H 31 N 7 O (imatinib): CH 4 SO 3 (mesylate) = 1.00: 0.99 (moles) for the original imatinib mesylate and is 1.00: 1.02 (moles) for obtained η-modification. These experiments showed that in the substance we obtained, the molar ratio of base (imatinib) to acid (mesylate) is precisely 1 to 1 (within the limits of determination error).
Хроматографическую подвижность исходного иматиниба мезилата и полученной из него кристаллической η-модификации определяли методом восходящей тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах Silicagel 60 F254 (Merck) толщиной 0,25 мм. Для хроматографирования образцов использовали стандартную камеру (20 см × 20 см × 8 см) (Desaga), насыщенную парами подвижной фазы. Соединения обнаруживали по поглощению в УФ-области при λ=254 нм. Оказалось, что Rf пятен исходного иматиниба мезилата (0,37) и полученной из нее новой кристаллической η-модификации (0,38) практически одинаковы. Это свидетельствует о том, что при модифицировании исходного иматиниба мезилата распада вещества не происходит.The chromatographic mobility of the initial imatinib mesylate and the crystalline η-modification obtained from it was determined by upward thin layer chromatography (TLC) on 0.25 mm thick Silicagel 60 F 254 (Merck) plates. For chromatography of the samples, a standard chamber (20 cm × 20 cm × 8 cm) (Desaga) saturated with vapors of the mobile phase was used. Compounds were detected by absorption in the UV region at λ = 254 nm. It turned out that the Rf spots of the initial imatinib mesylate (0.37) and the new crystalline η-modification (0.38) obtained from it are almost identical. This indicates that, upon modification of the initial imatinib mesylate, the decomposition of the substance does not occur.
Таким образом, полученные методами ЯМР-спектроскопии, химического анализа и тонкослойной хроматографии экспериментальные результаты однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримиди-нил]-амино]-фенил]бензамида метансульфонатом.Thus, the experimental results obtained by NMR spectroscopy, chemical analysis, and thin-layer chromatography clearly indicate that the obtained substance is 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3- [ [4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl-amino] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой кристаллической модификацией 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, названной нами η-модификацией, были проведены рентгенофазовый анализ, ИК-спектроскопические исследования и термоаналитические исследования.To confirm that the obtained substance is a new crystalline modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] - amino] -phenyl] benzamide methanesulfonate, which we called the η-modification, were carried out x-ray phase analysis, IR spectroscopic studies and thermoanalytical studies.
По данным рентгенофазового анализа (РФА), проведенного на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Япония) на Cu Кα излучении (λ=1,54056 Å), полученное вещество является новой кристаллической модификацией 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфонатом, которая характеризуется своим индивидуальным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iот, %) (табл.2) и отличается от других известных кристаллических модификаций α; β; α2; ε; δ; F; G; Н; I; К; H1; I и II, которые характеризуются своими определенными наборами дифракционных максимумов (d, Å) (и/или углов 2 Θ, °) и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %) или углов 2 Θ, ° (табл.1) или рентгеноаморфными гало, характерными для аморфных модификаций.According to x-ray phase analysis (XRD), performed on a Rigaku D / MAX-2500 diffractometer (Japan) using Cu Kα radiation (λ = 1.54056 Å), the obtained substance is a new crystalline modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl ) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate, which is characterized by its individual set of diffraction maxima (d, Å) and their intensity (I from ,%) (Table 2) and differs from other known crystalline modifications of α; β; α 2 ; ε; δ; F; G; H; I; TO; H 1 ; I and II, which are characterized by their specific sets of diffraction maxima (d, Å) (and / or
ИК-спектроскопические исследования проводили в 2 диапазонах. В диапазоне 450-4000 см-1 ИК-спектры исходного иматиниба мезилата и полученной из него кристаллической η-модификации получали на ИК-фурье-спектрометре Varian-2000 FT-IR (USA) с приставкой диффузного отражения фирмы "Harrick & Ко". Порошок пробы насыпали на поверхность кристалла ZnSe, прижимали уплотнительным прессом и проводили измерение. Для увеличения соотношения сигнал - шум производилось накопление и усреднение спектра по 300 сканированиям. Разрешение составляло 4 см-1. Полученные результаты приведены на Фиг.3 (1) и на Фиг.3 (2). Видно, что в областях 600-1600 см-1 и 2300-2400 см-1 ИК-спектры различаются. Кроме того, сравнение ИК-спектра новой кристаллической η-модификации иматиниба мезилата (Фиг.3 (2)) с ИК-спектрами известных модификаций (для α-[8, 10, 11, 12]; β-[10, 12]; α2-[15, 16]; I-; II-модификаций [19], а также для рентгеноаморфной безводной модификации [3] и стабильной аморфной модификации [6]) показывает, что в области 600-1600 см-1 спектр полученного нами вещества имеет характерные отличия. Это свидетельствует о том, что полученная нами кристаллическая η-модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримиди-нил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната характеризуется индивидуальным, отличным от других ИК-спектром в диапазоне 450-4000 см-1 и является неизвестной ранее.IR spectroscopic studies were performed in 2 ranges. In the range of 450-4000 cm -1, the IR spectra of the initial imatinib mesylate and the crystalline η-modification obtained from it were obtained on a Varian-2000 FT-IR IR-Fourier spectrometer (USA) with a diffuse reflection attachment from Harrick & Co. about . Sample powder was poured onto the surface of the ZnSe crystal, pressed with a sealing press, and measured. To increase the signal-to-noise ratio, the spectrum was accumulated and averaged over 300 scans. The resolution was 4 cm -1 . The results are shown in FIG. 3 (1) and in FIG. 3 (2). It can be seen that in the regions of 600-1600 cm -1 and 2300-2400 cm -1, the IR spectra differ. In addition, a comparison of the IR spectrum of the new crystalline η-modification of imatinib mesylate (Figure 3 (2)) with the IR spectra of known modifications (for α- [8, 10, 11, 12]; β- [10, 12]; α 2 - [15, 16]; I-; II-modifications [19], as well as for the X-ray amorphous anhydrous modification [3] and stable amorphous modification [6]) shows that in the region of 600-1600 cm -1 the spectrum obtained by us substances has characteristic differences. This indicates that our crystalline η-modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidine nyl] -amino] -phenyl] benzamide methanesulfonate is characterized by an individual, different from other IR spectrum in the range of 450-4000 cm -1 and is previously unknown.
В диапазоне 5300-13000 см-1 (ближняя область) запись спектра проводили на ИК-фурье-спектрометре Vector 22/N (Bruker) с приставкой диффузного отражения, оснащенной гибким световолноводом. Порошок пробы насыпали на поверхность кварцевой пластины, прижимали к окошку свето-волновода и проводили измерения. Накопление и усреднение спектра проводилось по 200 сканированиям. Разрешение составляло 8 см-1. Полученные результаты представлены на Фиг.4 (1) и Фиг.4 (2). Видно, что в области 5500-7000 см-1 спектры различаются. Кроме того, ИК-спектр полученной нами кристаллической η-модификации иматиниба мезилата (Фиг.4 (2)) отличается в области 5500-7000 см-1 также и от ИК-спектра рентгеноаморфной безводной модификации [3] (для других модификаций этих данных нет). Таким образом, полученная нами кристаллическая η-модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната характеризуется индивидуальным, отличным от других ИК-спектром в диапазоне 5300-13000 см-1.In the range of 5300-13000 cm -1 (near region), the spectrum was recorded on a Vector 22 / N IR Fourier spectrometer (Bruker) with a diffuse reflection attachment equipped with a flexible optical waveguide. Sample powder was poured onto the surface of the quartz plate, pressed against the window of the light waveguide, and measurements were performed. The accumulation and averaging of the spectrum was carried out over 200 scans. The resolution was 8 cm -1 . The results are presented in Fig. 4 (1) and Fig. 4 (2). It can be seen that in the region of 5500-7000 cm -1 the spectra differ. In addition, the IR spectrum of the obtained crystalline η-modification of imatinib mesylate (Figure 4 (2)) differs in the range of 5500-7000 cm -1 also from the IR spectrum of the X-ray amorphous anhydrous modification [3] (for other modifications, these data are not ) Thus, our crystalline η-modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] -phenyl] benzamide methanesulfonate is characterized by an individual, different from other IR spectrum in the range of 5300-13000 cm -1 .
Проведенные эксперименты показали, что использование ИК-спектроскопии в различных областях позволяет отличать полученную заявителем кристаллическую η-модификацию 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната от известных модификаций иматиниба мезилата.The experiments showed that the use of IR spectroscopy in various fields allows us to distinguish between the crystalline η-modification obtained by the applicant 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3 -pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate from known modifications of imatinib mesylate.
Термоаналитические исследования полученной заявителем η-модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил -3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната и исходного иматиниба мезилата проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при скорости повышения температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли 6,4-9,8 мг. Полученные данные приведены на Фиг.5 и Фиг.6. Видно, что термоаналитические кривые исходного иматиниба мезилата (Фиг.6) и полученной из него новой кристаллической η-модификации (Фиг.5) различаются температурами и величинами эндотермических эффектов плавления. Величина эндотермического эффекта плавления исходного иматиниба мезилата равна (104,5±0,4) Дж/г при температуре (221,3±0,5)°С. Величина эндотермического эффекта плавления новой кристаллической η-модификации иматиниба мезилата равна (29,9±0,4) Дж/г при температуре (218,6±0,5)°С. Кроме того, сравнение эндотермического эффекта и температуры плавления новой кристаллической η-модификации иматиниба мезилата (Фиг.5) с эндотермическими эффектами и температурами плавления известных модификаций (для α - [8-10]; β - [10]; α2 - [15, 16]; I-; II-модификаций [19], а также для рентгеноаморфной безводной модификации [3]) показывает, что полученное заявителем вещество характеризуется индивидуальными, отличными от других, эндотермическим эффектом и температурой плавления.Thermoanalytical studies of the η-modification obtained by the applicant with 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl ] benzamide methanesulfonate and the initial imatinib mesylate were carried out on a STA 449 C Jupiter (NETZSCH) thermal analyzer in an argon flow at a temperature increase rate of 10 deg / min. Aluminum cuvettes were used as sample holders. Sample weights were 6.4–9.8 mg. The data obtained are shown in Fig.5 and Fig.6. It can be seen that the thermoanalytical curves of the original imatinib mesylate (FIG. 6) and the new crystalline η-modification obtained from it (FIG. 5) differ in temperatures and values of the endothermic melting effects. The magnitude of the endothermic melting effect of the initial imatinib mesylate is (104.5 ± 0.4) J / g at a temperature of (221.3 ± 0.5) ° C. The magnitude of the endothermic melting effect of the new crystalline η-modification of imatinib mesylate is (29.9 ± 0.4) J / g at a temperature of (218.6 ± 0.5) ° С. In addition, a comparison of the endothermic effect and the melting point of the new crystalline η-modification of imatinib mesylate (Figure 5) with the endothermic effects and melting points of the known modifications (for α - [8-10]; β - [10]; α 2 - [15 , 16]; I-; II-modifications [19], as well as for an X-ray amorphous anhydrous modification [3]) shows that the substance obtained by the applicant is characterized by an individual, different from others, endothermic effect and melting point.
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа, ИК-спектроскопии в диапазонах 450-4000 см-1 и 5300-13000 см-1 и термоаналитических исследований однозначно свидетельствуют о том, что полученное заявителем вещество является новой, неизвестной ранее, кристаллической модификацией 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, названной нами η-модификацией. Она характеризуется отличными от других: определенным набором межплоскостных расстояний (d, Å), углов 2 Θ, ° и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %), индивидуальными, присущими только ей, ИК-спектрами в диапазонах от 450 до 4000 см-1 и от 5300 до 13000 см-1, а также величиной эндотермического эффекта плавления, равной (29,9±0,4) Дж/г при температуре (218,6±0,5)°С.Thus, the experimental results of x-ray phase analysis, IR spectroscopy in the ranges of 450-4000 cm -1 and 5300-13000 cm -1 and thermoanalytical studies clearly indicate that the substance obtained by the applicant is a new, previously unknown, crystalline modification 4 - [( 4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate, which we called the η-modification. It is characterized by different from others: a certain set of interplanar distances (d, Å),
Способ получения кристаллической η-модификации 4-[(4-метил-1-пипе-разинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, в котором водный раствор иматиниба мезилата замораживают в жидком азоте со скоростью не ниже 80 град/мин с последующей сублимационной сушкой в течение 22-27 часов.The method of obtaining crystalline η-modification 4 - [(4-methyl-1-pipe-rasinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] - phenyl] benzamide methanesulfonate, in which an aqueous solution of imatinib mesylate is frozen in liquid nitrogen at a rate of at least 80 deg / min, followed by freeze-drying for 22-27 hours.
Отличиями предложенного способа являются: применяемый хладагент, скорость замораживания водного раствора иматиниба мезилата и время сублимационной сушки.The differences of the proposed method are: the refrigerant used, the rate of freezing of an aqueous solution of imatinib mesylate and the time of freeze-drying.
В качестве хладагента использовали жидкий азот (Ткип.=-196°С) из-за его сравнительно низкой стоимости, доступности и возможности варьирования при помощи него скорости замораживания в широком диапазоне от 0,5 град/мин до 105 град/мин.Liquid nitrogen (T boiling point = -196 ° С) was used as a refrigerant because of its relatively low cost, availability, and the possibility of varying with it the freezing rate in a wide range from 0.5 deg / min to 10 5 deg / min.
При уменьшении скорости замораживания ниже 80 град/мин скорость криокристаллизации раствора иматиниба мезилата уменьшается и приближается к равновесному процессу. Это приводит к получению уже известных модификаций. Новую кристаллическую η-модификацию 4-[(4-метил-1-пипе-разинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната в таком режиме в чистом виде получить не удается.With a decrease in the freezing rate below 80 deg / min, the cryocrystallization rate of the imatinib mesylate solution decreases and approaches the equilibrium process. This leads to the already known modifications. The new crystalline η-modification of 4 - [(4-methyl-1-pipe-rasinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl ] benzamide methanesulfonate in this mode cannot be obtained in pure form.
Уменьшение времени сублимационной сушки меньше 22 часов приводит к получению невысохшего продукта: «порошок иматиниба мезилата - его замороженный раствор». Система при комнатной температуре плавится, порошок частично растворяется и иматиниб мезилата перекристаллизовывается, образуя известные модификации. Кристаллическую η-модификацию 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната в чистом виде при таких временных параметрах получить не удается.Reducing the freeze-drying time of less than 22 hours results in a non-dried product: "imatinib mesylate powder - its frozen solution." The system melts at room temperature, the powder partially dissolves, and the imatinib mesylate recrystallizes, forming known modifications. Crystalline η modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate in its pure form, at such time parameters, it is not possible to obtain.
Увеличение времени сублимационной сушки нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - кристаллической η-модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пириди-нил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната.An increase in the time of freeze-drying is impractical, since it does not increase the yield of the target product — crystalline η-modification 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3 -pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.The possibility of carrying out the invention is illustrated by the following examples, but is not limited to.
Для получения кристаллической η-модификации иматиниба мезилата используют водный раствор иматиниба мезилата.To obtain a crystalline η-modification of imatinib mesylate, an aqueous solution of imatinib mesylate is used.
Пример 1. 300 г 2 мас.% раствора 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната наливают в поддон из нержавеющей стали и замораживают его со скоростью 80 град/мин погружением поддона в жидкий азот (Ткип=-196°С). Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе - 50…-55°С; на продукте -196…+30°С и остаточном давлении в камере (8-6)-10-2 Торр в течение 22 часов. Выход продукта составил 5,96 г (99,3 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой кристаллической η-модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, представленными в таблице 2. По результатам ИК-спектроскопии в диапазонах 450-4000 см-1 и 5300-13000 см-1 полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической η-модификации иматиниба мезилата, представленными на Фиг.3(2), и Фиг.4(2), соответственно. Результаты термоаналитических исследований показывают, что величина эндотермического эффекта плавления равна (29,9±0,4) Дж/г при температуре (218,6±0,5)°С, что совпадает с величиной эндотермического эффекта и температурой плавления кристаллической η-модификации иматиниба мезилата. Эти результаты свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической η-модификацией 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната.Example 1. 300 g of a 2 wt.% Solution of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino ] -phenyl] benzamide methanesulfonate is poured into a stainless steel tray and frozen at a rate of 80 deg / min by immersion of the tray in liquid nitrogen (T boil = -196 ° C). The obtained frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser - 50 ... -55 ° С; on the product -196 ... + 30 ° С and residual pressure in the chamber (8-6) -10 -2 Torr for 22 hours. The product yield was 5.96 g (99.3 wt.%). According to the XRD data, the obtained substance is characterized by a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new crystalline η-modification 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4 - (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate, are presented in table 2. According to the results of IR spectroscopy in the ranges of 450-4000 cm -1 and 5300-13000 cm -1 the resulting powder is characterized by IR spectra inherent in the new crystalline η-modification of imatinib mesylate, presented in Figure 3 (2), and Phi g. 4 (2), respectively. The results of thermoanalytical studies show that the magnitude of the endothermic melting effect is (29.9 ± 0.4) J / g at a temperature of (218.6 ± 0.5) ° C, which coincides with the magnitude of the endothermic effect and the melting temperature of the crystalline η-modification imatinib mesylate. These results indicate that the obtained substance is a new crystalline η-modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2 pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate.
Пример 2. 400 г 20 мас.% раствора 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната замораживают со скоростью 2,3±102 град/мин вливанием раствора в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С) поддон из нержавеющей стали. Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50…-55°С; на продукте -196…+50°С и остаточном давлении в камере (5-6)·10-2 Торр в течение 27 часов. Выход продукта составил 78,56 г (98,2 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой кристаллической η-модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, представленными в таблице 2. По результатам ИК-спектроскопии в диапазонах 450-4000 см-1 и 5300-13000 см-1 полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической η-модификации иматиниба мезилата, представленными на Фиг.3(2), и Фиг.4(2), соответственно. Результаты термоаналитических исследований показывают, что величина эндотермического эффекта плавления равна (29,9±0,4) Дж/г при температуре (218,6±0,5)°С, что совпадает с величиной эндотермического эффекта и температурой плавления кристаллической η-модификации иматиниба мезилата. Эти результаты свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической η-модификацией 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната.Example 2. 400 g of a 20 wt.% Solution of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino ] -phenyl] benzamide methanesulfonate is frozen at a rate of 2.3 ± 10 2 deg / min by pouring the solution into a pre-cooled and filled with liquid nitrogen (T boil = -196 ° C) stainless steel tray. The obtained frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and subjected to freeze-drying at temperatures: on a condenser -50 ... -55 ° С; on the product -196 ... + 50 ° C and a residual pressure in the chamber (5-6) · 10 -2 Torr for 27 hours. The product yield was 78.56 g (98.2 wt.%). According to the XRD data, the obtained substance is characterized by a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new crystalline η-modification 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4 - (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate, are presented in table 2. According to the results of IR spectroscopy in the ranges of 450-4000 cm -1 and 5300-13000 cm -1 the resulting powder is characterized by IR spectra inherent in the new crystalline η-modification of imatinib mesylate, presented in Figure 3 (2), and Phi g. 4 (2), respectively. The results of thermoanalytical studies show that the magnitude of the endothermic melting effect is (29.9 ± 0.4) J / g at a temperature of (218.6 ± 0.5) ° C, which coincides with the magnitude of the endothermic effect and the melting temperature of the crystalline η-modification imatinib mesylate. These results indicate that the obtained substance is a new crystalline η-modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2 pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate.
Пример 3. 40 г 35 мас.% раствора 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната замораживают со скоростью примерно 105 град/мин резким выливанием тонкого слоя раствора в предварительно охлажденный до температуры -196°С поддон из нержавеющей стали. Полученный на поддоне замороженный продукт переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -75…-80°С; на продукте -196…+40°С и остаточном давлении в камере 8·10-3 Торр в течение 24 часов. Выход продукта составил 13,85 г (98,9 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой кристаллической η-модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, представленными в таблице 2. По результатам ИК-спектроскопии в диапазонах 450-4000 см-1 и 5300-13000 см-1 полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими новой кристаллической η-модификации иматиниба мезилата, представленными на Фиг.3(2), и Фиг.4(2), соответственно. Результаты термоаналитических исследований показывают, что величина эндотермического эффекта плавления равна (29,9±0,4) Дж/г при температуре (218,6±0,5)°С, что совпадает с величиной эндотермического эффекта и температурой плавления кристаллической η-модификации иматиниба мезилата. Эти результаты свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической η-модификацией 4-[(4-метил-1-пиперазинил) метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната.Example 3. 40 g of a 35 wt.% Solution of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino ] -phenyl] benzamide methanesulfonate is frozen at a rate of about 10 5 deg / min by sharp pouring of a thin layer of the solution into a stainless steel tray pre-cooled to a temperature of -196 ° C. The frozen product obtained on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and subjected to freeze-drying at temperatures: on a condenser -75 ... -80 ° С; on the product -196 ... + 40 ° C and a residual pressure in the chamber of 8 · 10 -3 Torr for 24 hours. The product yield was 13.85 g (98.9 wt.%). According to the XRD data, the obtained substance is characterized by a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new crystalline η-modification 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4 - (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate, are presented in table 2. According to the results of IR spectroscopy in the ranges of 450-4000 cm -1 and 5300-13000 cm -1 the resulting powder is characterized by IR spectra inherent in the new crystalline η-modification of imatinib mesylate, presented in Figure 3 (2), and Phi g. 4 (2), respectively. The results of thermoanalytical studies show that the magnitude of the endothermic melting effect is (29.9 ± 0.4) J / g at a temperature of (218.6 ± 0.5) ° C, which coincides with the magnitude of the endothermic effect and the melting temperature of the crystalline η-modification imatinib mesylate. These results indicate that the obtained substance is a new crystalline η-modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2 pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate.
Пример 4. 250 г 15 мас.% раствора 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната замораживают со скоростью примерно 103 град/мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,5 кг/см2 в реактор, наполненный жидким азотом (Ткип=-196°С). Полученные гранулы замороженного раствора переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -75…80°С; на продукте - 196…+60°С и остаточном давлении в камере (2-3)·10-2 Торр в течение 24 часов. Выход продукта составил 36,22 г (96,6 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой кристаллической η-модификации 4-[(4-метил-1-пипе-разинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, представленными в таблице 2. В таблице 2 приведены дифракционные максимумы и соответствующие им относительные интенсивности. Конкретная относительная интенсивность в процентах равна интенсивности конкретной экспериментальной в импульсах в минуту, деленная на максимальную экспериментальную интенсивность в импульсах в минуту и умноженная на 100% или Iот=I1×100%/Imax.Example 4. 250 g of a 15 wt.% Solution of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino ] -phenyl] benzamide methanesulfonate is frozen at a rate of about 10 3 deg / min by spraying the solution with a pneumatic nozzle at an overpressure of 0.5 kg / cm 2 into a reactor filled with liquid nitrogen (T boil = -196 ° C). The obtained granules of the frozen solution are transferred to a stainless steel tray and subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser -75 ... 80 ° C; on the product - 196 ... + 60 ° С and residual pressure in the chamber (2-3) · 10 -2 Torr for 24 hours. The product yield was 36.22 g (96.6 wt.%). According to the XRD data, the obtained substance is characterized by a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new crystalline η-modification 4 - [(4-methyl-1-pipe-rasinyl) methyl] -N- [4-methyl-3- [ [4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate are shown in table 2. Table 2 shows the diffraction maxima and their corresponding relative intensities. The specific relative intensity in percent is equal to the intensity of the specific experimental in pulses per minute divided by the maximum experimental intensity in pulses per minute and multiplied by 100% or I from = I 1 × 100% / I max .
По результатам ИК-спектроскопии в диапазонах 450-4000 см-1 и 5300-13000 см-1 полученный порошок характеризуется ИК-спектрами, присущими только новой кристаллической η-модификации иматиниба мезилата, представленными на Фиг.3(2), и Фиг.4(2), соответственно. Результаты термоаналитических исследований показывают, что величина эндотермического эффекта плавления равна (29,9±0,4) Дж/г при температуре (218,6±0,5)°С, что совпадает с величиной эндотермического эффекта и температурой плавления кристаллической η-модификации иматиниба мезилата. Эти результаты свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической η-модификацией 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната.According to the results of IR spectroscopy in the ranges of 450-4000 cm -1 and 5300-13000
Способ получения фармацевтической композицииA method of obtaining a pharmaceutical composition
Пример получения. Для приготовления 10,0 г известной композиции, включающей в качестве действующего вещества иматиниба мезилат и вспомогательные вещества в соотношении (мас.%):Production Example. For the preparation of 10.0 g of the known composition, including imatinib mesylate and excipients in the ratio (wt.%):
5,196 г порошка новой кристаллической η-модификации 4-[(4-метил-1-пипе-разинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил] смешивают в течение 5 минут в керамической ступке с вспомогательными веществами: 4,000 г микрокристаллической целлюлозы (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,652 г кросповидона (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,065 г кремния диоксида коллоидного (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,087 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали физико-химическим и биологическим методам анализа. По данным РФА в полученной смеси присутствует вещество, которое характеризуется набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой кристаллической η-модификации 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, представленными в табл.2. Биологические эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти кроликов. Определение времени появления иматиниба мезилата в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества (в пересчете на иматиниб) составляло 3,0 мг (6,9 мг смеси). Оказалось, что для композиции, содержащей новую кристаллическую η-модификацию 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, время появления иматиниба в крови кроликов равно 21±3 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества исходный иматиниб мезилат, - 28±3 мин.5.196 g of powder of a new crystalline η-modification 4 - [(4-methyl-1-pipe-rasinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino ] -phenyl] is mixed for 5 minutes in a ceramic mortar with excipients: 4,000 g microcrystalline cellulose (US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia), 0.652 g crospovidone (US Pharmacopoeia and European Pharmacopoeia), 0.065 g colloidal silicon dioxide (US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia) and 0.087 g of magnesium stearate (according to TU 6-09-16-1533-90). The resulting mixture was subjected to physico-chemical and biological methods of analysis. According to XRD data, the mixture contains a substance that is characterized by a set of interplanar distances and their intensities that match the corresponding values for the new crystalline η-modification 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl- 3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate are shown in table 2. Biological experiments were performed on male rabbits weighing 2.0-2.5 kg. To obtain reliable results, parallel series of experiments using not less than 5 five rabbits. Determination of the time of appearance of imatinib mesylate in the blood was carried out in vivo by oral administration of the composition, followed by collection of plasma from the auricle. In all cases, the amount of active substance introduced into the animal (in terms of imatinib) was 3.0 mg (6.9 mg of the mixture). It turned out that for a composition containing a new crystalline η-modification 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] -amino] -phenyl] benzamide methanesulfonate, the appearance time of imatinib in the blood of rabbits is 21 ± 3 minutes, and for a known composition containing the original imatinib mesylate as the active substance, 28 ± 3 minutes.
Определение активности новой кристаллической η-модификации иматиниба мезилата проводили по кинетике растворения в гексане, насыщенном метанолом. Эксперименты проводили в сравнении с исходным иматинибом мезилатом (α-формой). Такого сорта опыты весьма важны для дальнейшего прогнозирования поведения препарата в биологической среде и усвоения его в организме.The activity of a new crystalline η-modification of imatinib mesylate was determined by the kinetics of dissolution in methanol saturated hexane. The experiments were carried out in comparison with the original imatinib mesylate (α-form). This kind of experiment is very important for further prediction of the behavior of the drug in the biological environment and its assimilation in the body.
Кинетику растворения иматиниба мезилата изучали с помощью стандартизованного теста растворения, представляющего из себя установку с емкостью 25 мл для растворения, с автоматическим отбором проб и регистрации концентрации переходящего в раствор соединения с помощью спектрофотометра HP 8452А при длине волны 300 нм. Время сканирования составляло 1 секунду, интервал отбора проб - 1 минута. Погрешность установки длины волны составило 1 нм при спектральной ширине полосы, равной 2 нм. Фотометрическая точность составила менее 0,005 ед. абсорбции при пологости базовой линии 0,002 ед. абсорбции. Уровень шума составлял величину менее 0,001 ед. абсорбции. Концентрация исследованных соединений, проходящих через мембрану при максимальном высвобождении, составило 0,8 мг/л, время регистрации 12 минут.The dissolution kinetics of imatinib mesylate was studied using a standardized dissolution test, which is an apparatus with a capacity of 25 ml for dissolution, with automatic sampling and registration of the concentration of the compound that passes into the solution using an HP 8452A spectrophotometer at a wavelength of 300 nm. The scan time was 1 second, the sampling interval was 1 minute. The error in setting the wavelength was 1 nm with a spectral bandwidth of 2 nm. Photometric accuracy was less than 0.005 units. absorption with a gentle baseline of 0.002 units. absorption. The noise level was less than 0.001 units. absorption. The concentration of the studied compounds passing through the membrane at maximum release was 0.8 mg / L, the registration time was 12 minutes.
Методика проведения экспериментов была следующей. В емкость прибора наливали 20 мл гексана, насыщенного метанолом, включали магнитную мешалку на 50 об/мин, помещали туда 120 мг исходного иматиниба мезилата или полученной из нее новой кристаллической η-модификации и определяли кинетику растворения. Полученные результаты представлены на Фиг.7. Видно, что полученная нами новая кристаллическая η-модификация растворяется в системе «гексан-метанол» в 2,5 раза быстрее по сравнению с исходным иматинибом мезилатом.The experimental technique was as follows. 20 ml of methane saturated with methanol was poured into the device’s capacity, a magnetic stirrer of 50 rpm was turned on, 120 mg of the original imatinib mesylate or the new crystalline η-modification obtained from it was placed there, and the dissolution kinetics was determined. The results are presented in Fig.7. It is seen that the new crystalline η-modification obtained by us dissolves in the hexane-methanol system 2.5 times faster than the initial imatinib mesylate.
Проведенные эксперименты по определению кинетики растворения в гексане, насыщенном метанолом, показали, что новая кристаллическая η-модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната более активна по сравнению с исходным иматинибом мезилатом, что должно повлиять на уменьшение времени всасывания ее в организм, увеличить ее биологическую активность.The experiments carried out to determine the kinetics of dissolution in methanol saturated hexane showed that the new crystalline η-modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3 -pyridinyl) -2-pyrimidinyl] -amino] -phenyl] benzamide methanesulfonate is more active than the original imatinib mesylate, which should affect the reduction of its absorption into the body, increase its biological activity.
Таким образом, получена новая кристаллическая η-модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, обладающая повышенной активностью к процессам растворения по сравнению с исходным иматинибом мезилатом, и предложен способ ее получения. Полученная модификация характеризуется отличными от других: определенным набором межплоскостных расстояний (d, Å), углов 2 Θ, ° и их интенсивностью (Iот, %), индивидуальными, присущими только ей, ИК-спектрами в диапазонах от 450 до 4000 см-1 и от 5300 до 13000 см-1, а также величиной эндотермического эффекта плавления, равной (29,9±0,4) Дж/г при температуре (218,6±0,5)°С.Thus, a new crystalline η-modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2-pyrimidinyl] amino] -phenyl] benzamide methanesulfonate, which has increased activity to the dissolution processes compared to the original imatinib mesylate, and a method for its preparation is proposed. The resulting modification is characterized by different ones from others: a specific set of interplanar distances (d, Å),
Таким образом, предлагаемая композиция с использованием в качестве действующего вещества новой кристаллической η-модификации 4-[(4-метил-1-пипе-разинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната отличается улучшенной биодоступностью.Thus, the proposed composition using as the active substance a new crystalline η-modification 4 - [(4-methyl-1-pipe-rasinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl ) -2-pyrimidinyl] amino] phenyl] benzamide methanesulfonate has improved bioavailability.
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая кристаллическая η-модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната, способ ее получения и композиция на ее основе являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».From the foregoing, we can conclude that the claimed new crystalline η-modification of 4 - [(4-methyl-1-piperazinyl) methyl] -N- [4-methyl-3 - [[4- (3-pyridinyl) -2 -pyrimidinyl] -amino] -phenyl] benzamide methanesulfonate, the method for its preparation and composition based on it are new and meet the criteria of "inventive step" and "industrial applicability".
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010135782/04A RU2456280C2 (en) | 2010-08-27 | 2010-08-27 | Crystalline (-modification of 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-n-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-amino]-phenyl] benzamide methanesulphonate, method for preparing it and based pharmaceutical composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010135782/04A RU2456280C2 (en) | 2010-08-27 | 2010-08-27 | Crystalline (-modification of 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-n-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-amino]-phenyl] benzamide methanesulphonate, method for preparing it and based pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010135782A RU2010135782A (en) | 2012-03-10 |
| RU2456280C2 true RU2456280C2 (en) | 2012-07-20 |
Family
ID=46028696
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010135782/04A RU2456280C2 (en) | 2010-08-27 | 2010-08-27 | Crystalline (-modification of 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-n-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-amino]-phenyl] benzamide methanesulphonate, method for preparing it and based pharmaceutical composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2456280C2 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2208012C2 (en) * | 1997-07-18 | 2003-07-10 | Новартис Аг | CRYSTALLINE β-FORM OF ACID-ADDITIVE METHANE-SULFONIC ACID SALT AND 4-(4-METHYLPIPERAZINE-1-YL- METHYL)-N-[4-METHYL-3-(4-PYRIDINE-3-YL)PYRIMIDINE-2-YLAMINO)PHENYL]BENZAMIDE, METHOD FOR ITS PREPARING (VARIANTS) AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| RU2008125299A (en) * | 2005-11-25 | 2009-12-27 | Новартис АГ (CH) | CRYSTALLINE F-, G-, H-, I- AND K-FORMS OF IMATINIBMESILATE |
-
2010
- 2010-08-27 RU RU2010135782/04A patent/RU2456280C2/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2208012C2 (en) * | 1997-07-18 | 2003-07-10 | Новартис Аг | CRYSTALLINE β-FORM OF ACID-ADDITIVE METHANE-SULFONIC ACID SALT AND 4-(4-METHYLPIPERAZINE-1-YL- METHYL)-N-[4-METHYL-3-(4-PYRIDINE-3-YL)PYRIMIDINE-2-YLAMINO)PHENYL]BENZAMIDE, METHOD FOR ITS PREPARING (VARIANTS) AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| RU2008125299A (en) * | 2005-11-25 | 2009-12-27 | Новартис АГ (CH) | CRYSTALLINE F-, G-, H-, I- AND K-FORMS OF IMATINIBMESILATE |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010135782A (en) | 2012-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ossowicz et al. | The effect of alcohols as vehicles on the percutaneous absorption and skin retention of ibuprofen modified with l-valine alkyl esters | |
| KR20130016225A (en) | Crystal of diamine derivative and method of producing same | |
| CN111467501B (en) | Compositions with improved dissolution properties | |
| AU2014249158B2 (en) | Solid state forms of a quinazoline derivative and its use as a BRAF inhibitor | |
| EA028351B1 (en) | Solid state forms of vemurafenib hydrochloride | |
| Bartolomei et al. | Hydrate modifications of the non-steroidal anti-inflammatory drug diclofenac sodium: solid-state characterisation of a trihydrate form | |
| RU2456280C2 (en) | Crystalline (-modification of 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-n-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-amino]-phenyl] benzamide methanesulphonate, method for preparing it and based pharmaceutical composition | |
| CN109311820B (en) | Salts of 2, 6-dimethylpyrimidinone derivatives and use thereof | |
| UA124433C2 (en) | Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists | |
| RU2568638C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 4-[4-({[4-CHLORO-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL]CARBAMOYL}AMINO)PHENOXY]-N-METHYL-PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE OF p-TOLUENE SULPHONATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| EP2551257A1 (en) | Co-crystals of agomelatine with co-crystal-formers | |
| WO2006102093A1 (en) | Gaboxadol forms, compositions thereof, and related methods | |
| EA024679B1 (en) | HYDRATE OF 1-{(2S)-2-AMINO-4-[2,4-BIS(TRIFLUOROMETHYL)-5,8-DIHYDROPYRIDO[3,4-d]PYRIMIDIN-7(6H)-YL]-4-OXOBUTYL}-5,5-DIFLUOROPIPERIDIN-2-ONE TARTRATE | |
| RU2365587C1 (en) | Roentgen-amorphous water-free modification of 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-n-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-amino]-phenyl]benzamide of methane sulfonate and method of obtaining it | |
| US10206916B2 (en) | Cabozantinib salts and their use as anti-cancer agents | |
| RU2577518C2 (en) | CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| CN116194442A (en) | Salts or co-crystals of {2- [ 3-cyclohexyl-3- (trans-4-propoxy-cyclohexyl) -ureido ] -thiazol-5-ylsulfanyl } -acetic acid and uses thereof | |
| RU2711106C2 (en) | Crystalline μ-modification of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-propenyl-1-one, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
| RU2627691C1 (en) | Crystalline h-modification of 2-amino-2-(2-(4-octylphenyl) ethyl)propane-1,3-diole hydrochloride, method for its production and pharmaceutical composition based thereon | |
| RU2551359C9 (en) | Nanosize weakly crystalline modification of 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benazamide hydrochloride monohydrate, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
| RU2603943C1 (en) | CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| WO2020126088A1 (en) | Co-crystal of ketoprofen, compositions comprising the same, process of producing the same, and uses thereof | |
| RU2567535C1 (en) | CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| RU2610337C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2430094C1 (en) | Crystalline beta-modification of 7-bromo-1,3-dihydro-5-(2-chlorophenyl)-2h-1,4-benzodiazepin-2-one and synthesis method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20120816 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20120816 Effective date: 20121113 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20161026 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180912 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20181019 |