RU2456266C1 - 4,4'-biphenylamide derivatives showing pharmacological activity, and based drug preparations - Google Patents

4,4'-biphenylamide derivatives showing pharmacological activity, and based drug preparations Download PDF

Info

Publication number
RU2456266C1
RU2456266C1 RU2011113045/15A RU2011113045A RU2456266C1 RU 2456266 C1 RU2456266 C1 RU 2456266C1 RU 2011113045/15 A RU2011113045/15 A RU 2011113045/15A RU 2011113045 A RU2011113045 A RU 2011113045A RU 2456266 C1 RU2456266 C1 RU 2456266C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound according
diylbis
diyl
biphenyl
carboxamide
Prior art date
Application number
RU2011113045/15A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Николай Серафимович Зефиров (RU)
Николай Серафимович Зефиров
Владимир Александрович Палюлин (RU)
Владимир Александрович Палюлин
Мстислав Игоревич Лавров (RU)
Мстислав Игоревич Лавров
Алексей Сергеевич Морозов (RU)
Алексей Сергеевич Морозов
Вера Леонидовна Лаптева (RU)
Вера Леонидовна Лаптева
Максим Эдуардович Запольский (RU)
Максим Эдуардович Запольский
Original Assignee
Максим Эдуардович Запольский
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Максим Эдуардович Запольский filed Critical Максим Эдуардович Запольский
Priority to RU2011113045/15A priority Critical patent/RU2456266C1/en
Priority to PCT/RU2012/000238 priority patent/WO2012138254A2/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2456266C1 publication Critical patent/RU2456266C1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.
SUBSTANCE: present invention refers to chemical-pharmaceutical industry, and concerns new 4,4'-biphenylamide derivatives showing pharmacological activity and being applicable for treating Alzheimer's disease, Parkinson's disease and other neurodegenerative pathologies. Besides, the present invention refers to drug preparations containing said compounds. There are offered the 4,4'-biphenylamide derivatives showing pharmacological activity of general formula 1: wherein:
Figure 00000051
HY in what follows represents a pharmaceutically acceptable acid; R1 R1' can be identical or different and each independently represents H, C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy, halogen, a nitro-group, an amino-group, nitril, acyl, aryl; R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6 and R6' can be identical or different and each independently represents H, C1-C6 alkyl, C1-C10 alkoxy; R2 as a whole is presented by general formulas (1.1a), (1.2a), (1.3a), (1.4a), (1.5a).
EFFECT: invention allows extending the range of products applicable as new effective allosteric AMPA receptor modulators.
21 cl, 11 ex

Description

Данное изобретение относится в целом к новым производным 4,4'-бифениламидов, потенциально способных к аллостерической модуляции АМРА (2-амино-3-(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропионовая кислота) рецепторов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным 4,4'-бифениламидов, обладающим фармакологической активностью, и может быть использовано для лечения болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона (БП) и других нейродегенеративных патологий. Также настоящее изобретение относится и к лекарственным средствам, содержащим указанные соединения.This invention relates generally to new derivatives of 4,4'-biphenylamides, potentially capable of allosteric modulation of AMPA (2-amino-3- (3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl) propionic acid) receptors. More specifically, the present invention relates to new derivatives of 4,4'-biphenylamides having pharmacological activity, and can be used to treat Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD) and other neurodegenerative pathologies. The present invention also relates to medicines containing these compounds.

Глутаматергическая система, к которой относятся и АМРА рецепторы, является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге млекопитающих и в том числе и человека и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг психоневрологических заболеваний, таких как БП, БА и подобные им нейродегенеративные расстройства, связан с нарушением регуляции этих процессов (Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81, №3, p.163-221).The glutamatergic system, which includes AMPA receptors, is the main excitatory neurotransmitter system in the brain of mammals, including humans, and is involved in the implementation of a series of physiological and pathological processes. It is known that a wide range of neuropsychiatric diseases, such as PD, AD and similar neurodegenerative disorders, are associated with impaired regulation of these processes (Doble A. Pharmacology and Therapeutics. 1999, V.81, No. 3, p.163-221).

АМРА рецепторы неравномерно распределены в головном мозге. Высокая концентрация этих рецепторов была обнаружена в поверхностных слоях новой коры (неокортексе) и в гиппокампе [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, p.160-164]. Исследования на животных и человеке показали, что эти структуры в основном отвечают за сенсомоторные процессы и представляют собой матрицу для высокоповеденческих реакций. Таким образом, за счет АМРА рецепторов осуществляется передача сигналов в нейросетях мозга, ответственных за совокупность когнитивных процессов.AMPA receptors are unevenly distributed in the brain. A high concentration of these receptors was found in the surface layers of the new cortex (neocortex) and in the hippocampus [Monaghan, Brain Res., 1984, V.324, p.160-164]. Studies on animals and humans have shown that these structures are mainly responsible for sensorimotor processes and are a matrix for highly behavioral reactions. Thus, due to AMPA receptors, signals are transmitted in the neural networks of the brain responsible for the totality of cognitive processes.

По причинам, изложенным выше, лекарства, усиливающие функционирование АМРА рецепторов, участвуют в регуляции процессов, формирующих память, а также процессов, отвечающих за восстановление нервных клеток. В экспериментах было показано [Arai, Brain Res., 1992, V.598, p.173-184], что усиление функции АМРА - опосредованного синаптического ответа увеличивает индукцию долговременного потенцирования (LTP). Существует много доказательств того, что LTP, отражающее увеличение прочности синаптических контактов, которое обеспечивает постоянную физиологическую активность в мозге, является физиологической основой памяти и процессов обучения. Например, вещества, которые блокируют LTP, препятствуют механизмам запоминания у животных и людей [Cerro, Neuroscience, 1992, V.46, p.1-6]. Вещества, которые усиливают функционирование АМРА рецепторов, содействуя индукции LTP, могут положительно влиять на когнитивное функционирование [Granger, Synapse, 1993, V.15, p.326-329; Arai, Brain Res., V.638, p.343-346].For the reasons stated above, drugs that enhance the functioning of AMPA receptors are involved in the regulation of processes that form memory, as well as processes responsible for the restoration of nerve cells. It was shown in experiments [Arai, Brain Res., 1992, V.598, p.173-184] that enhancing the function of the AMPA-mediated synaptic response increases the induction of long-term potentiation (LTP). There is much evidence that LTP, which reflects an increase in the strength of synaptic contacts, which provides constant physiological activity in the brain, is the physiological basis of memory and learning processes. For example, substances that block LTP interfere with storage mechanisms in animals and humans [Cerro, Neuroscience, 1992, V.46, p.1-6]. Substances that enhance the functioning of AMPA receptors by promoting the induction of LTP can positively affect cognitive functioning [Granger, Synapse, 1993, V.15, p.326-329; Arai, Brain Res., V.638, p. 343-346].

На данный момент известно много соединений, активирующих АМРА рецепторы. Примером может являться анирацетам [Ito, J. PhysioL, 1990, V.424, р.533-543]. Было показано, что анирацетам усиливает синаптический сигнал на нескольких сайтах гиппокампа, никак не действуя на NMDA-опосредованные сигналы [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, p.377-3 81; Xiao, Hippocampus, 1991, V.1, p.373-380]. К особенностям этого препарата относится то, что действие его кратковременно. При периферическом применении он превращается в анизоил-GABA (около 80% лекарства), который уже не имеет анирацетамподобных эффектов [Guenzi, J.Chromatogr., 1990, V.530, р.397-406]. Клинический эффект анирацетама реализуется только при использовании его в больших концентрациях (0.1 мМ).At the moment, many compounds that activate AMPA receptors are known. An example is aniracetam [Ito, J. PhysioL, 1990, V.424, p. 543-543]. Aniracetam has been shown to amplify the synaptic signal at several sites in the hippocampus without affecting the NMDA-mediated signals [Staubli, 1990, Psychobiology, V.18, p.377-3 81; Xiao, Hippocampus, 1991, V.1, p. 373-380]. The features of this drug include the fact that its effect is short-lived. With peripheral use, it turns into anisoyl-GABA (about 80% of the drug), which no longer has aniracetamide effects [Guenzi, J. Chromatogr., 1990, V.530, p. 397-406]. The clinical effect of aniracetam is realized only when it is used in high concentrations (0.1 mmol).

Сравнительно недавно был открыт класс веществ, которые по своему физиологическому действию являются аллостерическими модуляторами АМРА рецепторов. Эти соединения более стабильны и более эффективны, чем известные ранее, как было показано в экспериментах [Staubli, PNAS, 1994, V.91: p.11158-11162].More recently, a class of substances has been discovered that, by their physiological effect, are allosteric modulators of AMPA receptors. These compounds are more stable and more effective than previously known, as was shown in experiments [Staubli, PNAS, 1994, V.91: p.11158-11162].

В связи с бурным развитием исследований, связанных с изучением фармакологического действия подобных соединений, недавно был установлен экспериментальный факт, что интенсивный ионный ток, который вызван действием таких аллостерических модуляторов на АМРА рецепторы с последующей деполяризацией постсинаптической мембраны, запускает механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов NGF (nerve growth factor) и BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - факторов роста нервной ткани [Legutko В., Neuropharmacology, 2001, V.40, p.1019-1027; Ebadi, Neurochemistry International, 2000, V.30, p.347-374]. Процесс экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропина, имеет огромное значение при лечении нейродегенеративных расстройств и других психоневрологических заболеваниях. Так, в поведенческих моделях было показано [Siuciak, Brain Research, 1994, V.633, p.326-330], что BDNF имеет антидепрессивный эффект и уменьшает концентрацию глюкозы в крови у мышей, страдающих сахарным диабетом [Ono, J. Biochem. and Bioph. Res. Commun., 1997, Vol.238, p.633-637].In connection with the rapid development of studies related to the pharmacological action of such compounds, an experimental fact has recently been established that the intense ion current caused by the action of such allosteric modulators on AMPA receptors, followed by depolarization of the postsynaptic membrane, triggers the expression mechanism of genes responsible for the synthesis of neurotropins NGF (nerve growth factor) and BDNF (brain-derived neurotrophic factor) - growth factors of nerve tissue [Legutko B., Neuropharmacology, 2001, V.40, p. 1019-1027; Ebadi, Neurochemistry International, 2000, V.30, p. 347-374]. The process of expression of the genes responsible for the synthesis of neurotropin is of great importance in the treatment of neurodegenerative disorders and other neuropsychiatric diseases. So, in behavioral models it was shown [Siuciak, Brain Research, 1994, V.633, p.326-330] that BDNF has an antidepressant effect and reduces the concentration of glucose in the blood in mice with diabetes [Ono, J. Biochem. and Bioph. Res. Commun., 1997, Vol. 238, p. 633-637].

В отличие от известных стимуляторов (кофеин, метилфенидат (Ritalin) и амфетамин) ампакины не вызывают таких долгосрочных побочных эффектов, как бессонница, и активно исследуются как потенциальное лекарство от таких болезней мозга, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения и другие неврологические и нейродегенеративные нарушения. Например, Broberg B.V. etc. (Psychopharmacology, 2004 Apr.24) установлено улучшение когнитивного статуса при шизофрении при использовании АМРАкина СХ516, a Simmons D.D. etc. (Proc Nati Acad Sci USA, 2009 Mar 24; 106 (12): 4906-11) на животных моделях установил позитивное изменение когнитивного статуса при болезни Гантингтона.Unlike the known stimulants (caffeine, methylphenidate (Ritalin) and amphetamine), ampakines do not cause such long-term side effects as insomnia, and are being actively studied as a potential cure for brain diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia and other neurological and neurodegenerative violations. For example, Broberg B.V. etc. (Psychopharmacology, 2004 Apr.24) established an improvement in the cognitive status in schizophrenia using AMRAkin CX516, a Simmons D.D. etc. (Proc Nati Acad Sci USA, 2009 Mar 24; 106 (12): 4906-11) in animal models found a positive change in cognitive status in Huntington's disease.

Задачей, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, является расширение арсенала средств, которые могут быть использованы в качестве новых эффективных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов.The problem to which the invention is directed, is to expand the arsenal of tools that can be used as new effective allosteric modulators of AMPA receptors.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск таких соединений, в том числе запускающих механизм экспрессии генов, отвечающих за синтез нейротропинов - факторов роста нервной ткани, в частности, среди соединений, обладающих подобной активностью, изобретатели обнаружили широкую группу новых производных 4,4'-бифениламидов в форме свободных оснований и солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности подробно охарактеризовано ниже и составляет один из аспектов настоящего изобретения.As a result of studies aimed at the search for such compounds, including triggering the expression mechanism of genes responsible for the synthesis of neurotropins - growth factors of nervous tissue, in particular, among compounds with similar activity, the inventors found a wide group of new derivatives 4,4'- biphenylamides in the form of free bases and salts with pharmacologically acceptable acids, which together are described in detail below and constitute one aspect of the present invention.

Техническим результатом настоящего изобретения является создание новых производных 4,4'-бифениламидов, в том числе оснований и их солей с фармакологически приемлемыми кислотами, что в совокупности представлено общей формулой (1):The technical result of the present invention is the creation of new derivatives of 4,4'-biphenylamides, including bases and their salts with pharmacologically acceptable acids, which together are represented by the general formula (1):

Figure 00000001
Figure 00000001

в которой:wherein:

HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;

R1,

Figure 00000002
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, С1-C10 алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил;R 1
Figure 00000002
may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, halogen, nitro group, amino group, nitrile, acyl, aryl;

R3,

Figure 00000003
, R4,
Figure 00000004
, R5,
Figure 00000005
, R6 и
Figure 00000006
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, С1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;R 3
Figure 00000003
R 4
Figure 00000004
R 5
Figure 00000005
R 6 and
Figure 00000006
may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy;

R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1a), (1.2a), (1.3а), (1.4а), (1.5а), (1.6а):R 2 in the aggregate is represented by the general formulas (1.1a), (1.2a), (1.3a), (1.4a), (1.5a), (1.6a):

Figure 00000007
Figure 00000007

Figure 00000008
Figure 00000008

Figure 00000009
Figure 00000009

Figure 00000010
Figure 00000010

Figure 00000011
Figure 00000011

Figure 00000012
Figure 00000012

n=1-4,n = 1-4,

R7,

Figure 00000013
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, С1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;R 7
Figure 00000013
may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy;

Figure 00000014
, R8, R9 и
Figure 00000015
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, галоген, нитро-группу, амино-группу, нитрил, ацил, арил;
Figure 00000014
, R 8 , R 9 and
Figure 00000015
may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, halogen, nitro group, amino group, nitrile, acyl, aryl;

R10 представляет Н, C1-С6 алкил;R 10 represents H, C 1 -C 6 alkyl;

Z представляет N, СН;Z represents N, CH;

Е представляет N либо группу общей формулы:E represents N or a group of the general formula:

Figure 00000016
Figure 00000016

в которой n=1-3;in which n = 1-3;

R14 представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, гидроксил.R 14 represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, hydroxyl.

Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "C1-С6 алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, трет-бутил, изопентил и аналогичные.Used in the above definitions and the following description, the term "C 1 -C 6 alkyl" means a straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms, examples of which are methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, isopentyl and the like .

Термин "алкокси" означает группу AlkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси групп включают метокси, бутокси, изопропилокси и аналогичные группы.The term “alkoxy” means an AlkO— group in which the alkyl moiety is as defined above as an alkyl group. Examples of alkoxy groups include methoxy, butoxy, isopropyloxy and similar groups.

Термин "ацил" означает группу C(O)R (в которой R имеет значения Н, алкил, арил, определенные выше). Примеры ацильных групп включают формильную, ацетильную, бензоильную, фенилацетильную и аналогичные группы.The term “acyl” means a group C (O) R (in which R is H, alkyl, aryl, as defined above). Examples of acyl groups include formyl, acetyl, benzoyl, phenylacetyl and similar groups.

Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную или нафтильную группы. Заместителями фенильной группы могут быть галогены (например, фтор, хлор и аналогичные), низшие алкильные группы (например, метил, этил, изопропил и аналогичные), низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси, изопропокси и аналогичные). Заместителями нафтильной группы могут быть фтор, хлор, бром, метил и метоксигруппы.The term “aryl” means an unsubstituted or substituted phenyl or naphthyl group. Substituents of the phenyl group may be halogens (e.g. fluorine, chlorine and the like), lower alkyl groups (e.g. methyl, ethyl, isopropyl and the like), lower alkoxy groups (e.g. methoxy, ethoxy, isopropoxy and the like). Substituents of the naphthyl group may be fluoro, chloro, bromo, methyl and methoxy groups.

Термин "фармакологически приемлемые кислоты" охватывает все фармакологически приемлемые кислоты, как неорганические (например, соляную, серную, фосфорную и т.д.); так и органические (например, муравьиную, уксусную, щавелевую, лимонную, винную, малеиновую, янтарную, n-толуол-сульфокислоту, метилсерную и т.д.). Предпочтительные варианты воплощения изобретения.The term "pharmacologically acceptable acids" covers all pharmacologically acceptable acids, as inorganic (for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, etc.); and organic (e.g., formic, acetic, oxalic, citric, tartaric, maleic, succinic, n-toluene-sulfonic acid, methyl sulfuric, etc.). Preferred Embodiments of the Invention

Среди соединений формулы (1), составляющих объект настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие три группы соединений, которые могут быть представлены формулами (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) и (1.5), приведенными ниже. В частности, предпочтительными соединениями являются:Among the compounds of formula (1) constituting the object of the present invention, the following three groups of compounds are preferable, which can be represented by formulas (1.1), (1.2), (1.3), (1.4) and (1.5) below. Particularly preferred compounds are:

1.1. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.1);1.1. 4,4'-biphenylamides of the general formula (1.1);

Figure 00000017
Figure 00000017

1.2. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.2)1.2. 4,4'-biphenylamides of the general formula (1.2)

Figure 00000018
Figure 00000018

1.3. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.3):1.3. 4,4'-biphenylamides of the general formula (1.3):

Figure 00000019
Figure 00000019

1.4. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.4):1.4. 4,4'-biphenylamides of the general formula (1.4):

Figure 00000020
Figure 00000020

1.5. 4,4'-бифениламиды общей формулы (1.5):1.5. 4,4'-biphenylamides of the general formula (1.5):

Figure 00000021
Figure 00000021

Figure 00000022
Figure 00000022

в которых:in which:

HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;

Е, Z, R1,

Figure 00000023
, R3,
Figure 00000024
, R4,
Figure 00000025
, R5,
Figure 00000026
, R6,
Figure 00000027
, R7,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
, R8,
Figure 00000030
, R9 и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.E, Z, R 1 ,
Figure 00000023
, R 3 ,
Figure 00000024
R 4
Figure 00000025
R 5
Figure 00000026
R 6
Figure 00000027
R 7
Figure 00000028
,
Figure 00000029
R 8
Figure 00000030
, R 9 and R 10 have the meanings given above for formula 1.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.1 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:The most preferred compounds of formula 1.1 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are:

N,N'-[бифенил4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид),N, N '- [biphenyl 4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] bis (1,3-benzodioxol-5-carboxamide),

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).N, N ' - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carboxamide).

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.2 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:The most preferred compounds of formula 1.2 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are:

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид,N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] dichinoxaline-6-carboxamide,

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] bis (2,3-dimethylquinoxaline-6-carboxamide).

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.3 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:The most preferred compounds of formula 1.3 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are:

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид),N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] bis (5-methoxypyrazine-2-carboxamide),

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] dipyrazine-2-carboxamide.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.4 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:The most preferred compounds of formula 1.4 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are:

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,l-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид),N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2, l-diyl)] bis (4-methoxythiophene-2-carboxamide),

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.N, N ' - [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] dithiophen-2-carboxamide.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы 1.5 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) являются:The most preferred compounds of formula 1.5 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) are:

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид),N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (5-methoxynicotinamide),

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] dinicotinamide.

Наиболее предпочтительным соединением формулы 1.6 (в виде фармакологически приемлемых солей и/или свободных оснований) является: N,N'-бифенил-4,4-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.The most preferred compound of formula 1.6 (in the form of pharmacologically acceptable salts and / or free bases) is: N, N'-biphenyl-4,4-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis [4-methoxy-3- ( 1H-pyrazol-1-ylmethyl) benzyl] carboxamide.

Ниже изобретение описывается более подробно с помощью примеров получения конкретных соединений.Below the invention is described in more detail using examples of the preparation of specific compounds.

Исходные реагенты, как и конечные продукты, получаются известными в литературе способами или являются промышленно доступными.The starting reagents, like the final products, are obtained by methods known in the literature or are commercially available.

Схемы синтеза конечных соединений представлена ниже:The synthesis scheme of the final compounds is presented below:

Схема 1:Scheme 1:

Figure 00000031
Figure 00000031

где R' представляет собой галоген или гидрокси-группу.where R 'represents a halogen or hydroxy group.

Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, спектрального анализов и других физико-химических характеристик.The structures of the obtained compounds were confirmed by the data of chemical, spectral analyzes and other physicochemical characteristics.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.The following examples illustrate but do not limit the invention.

Пример 1.Example 1

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид).N, N ' - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (1,3-benzodioxol-5-carboxamide).

Белые кристаллы, выход: 72%.White crystals, yield: 72%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 5.9 (с, 4 Н) 6.7 (д, J=8.1 2 Н) 7.0 (д, J=1.7 2 Н), 7.1 (дд, J=1.7, J=8.1 2 H), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н).1 H-NMR spectrum (CDCl 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ) 5.9 (s, 4 H) 6.7 (d, J = 8.1 2 H) 7.0 (d, J = 1.7 2 H), 7.1 (dd, J = 1.7, J = 8.1 2 H), 7.2 (d, J = 8.2 4 N) 7.4 (d, J = 8.2 4 N).

Пример 2.Example 2

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).N, N ' - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carboxamide).

Белые игольчатые кристаллы, выход: 86%.White needle crystals, yield: 86%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н) 5.7 (уш. с, 4 Н) 6.7 (д, J=8.1 2 Н) 7.0 (д, J=1.7 2 Н), 7.1 (дд, J=1.7, J=8.1 2 Н),7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н).1 H-NMR spectrum (CDCl 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ) 5.7 (br.s, 4 N) 6.7 (d, J = 8.1 2 N) 7.0 (d, J = 1.7 2 N), 7.1 (dd, J = 1.7, J = 8.1 2 N), 7.2 (d, J = 8.2 4 N) 7.4 (d, J = 8.2 4 N).

Пример 3.Example 3

N,N'-[бифенил-4'4-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид.N, N ' - [biphenyl-4'4-diylbis (propan-2,1-diyl)] dichinoxaline-6-carboxamide.

Белые кристаллы, выход: 75%.White crystals, yield: 75%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2Н)1 H-NMR spectrum (CDCl 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 H)

7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 7.80 д. (J=5.8 Гц, 2Н), 8.18 (с 2Н), 8.20 (д J=5.8 Гц, 2Н), 8.94 (с 4Н)].7.2 (d, J = 8.2 4 N) 7.4 (d, J = 8.2 4 N), 7.80 d. (J = 5.8 Hz, 2H), 8.18 (s 2H), 8.20 (d J = 5.8 Hz, 2H), 8.94 (s 4H)].

Пример 4.Example 4

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] bis (2,3-dimethylquinoxaline-6-carboxamide).

Белые кристаллы, выход: 79%.White crystals, yield: 79%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н), 2.75 (уш. с, 12 Н), 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 8.18 (с 2Н), 8.94 (с 4Н)].1 H-NMR spectrum (CDCl 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N), 2.75 (br s, 12 N), 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 ( m, 2 N) 3.6 (m, 2 N), 7.2 (d, J = 8.2 4 N) 7.4 (d, J = 8.2 4 N), 8.18 (s 2 H), 8.94 (s 4 H)].

Пример 5.Example 5

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид).N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] bis (5-methoxypyrazine-2-carboxamide).

Слегка желтоватые кристаллы, выход: 72%.Slightly yellowish crystals, yield: 72%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 4.0 (6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 8.5 (с, 2 Н) 8.9 (с, 2Н).1 H-NMR spectrum (CDCl 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ), 4.0 (6 N), 7.2 (d, J = 8.2 4 N) 7.4 (d, J = 8.2 4 N), 8.5 (s, 2 N) 8.9 (s, 2 H).

Пример 6.Example 6

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] dipyrazine-2-carboxamide.

Слегка желтоватые игольчатые кристаллы, выход: 85%.Slightly yellowish needle crystals, yield: 85%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 4.0 (6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н) 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 8.5 (д, J=2.5, 2 Н) 8.9 (д, J=2.5, 2 Н), 9.2 (с, 2 Н)1 H-NMR spectrum (CDCl 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ), 4.0 (6 N), 7.2 (d, J = 8.2 4 N) 7.4 (d, J = 8.2 4 N), 8.5 (d, J = 2.5, 2 N) 8.9 (d, J = 2.5, 2 N ), 9.2 (s, 2 N)

Пример 7.Example 7

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид).N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (5-methoxynicotinamide).

Белые кристаллы, выход: 84%.White crystals, yield: 84%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.4 (д, J=8.2 4 Н), 7.7 (д, J=1.8, 2 Н), 8.4 (д, J=1.9, 2 Н) 8.6 (д, J=1.7, 2 Н).1 H-NMR spectrum (CDCl 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ), 3.9 (s, 6 N), 7.2 (d, J = 8.2 4 N), 7.4 (d, J = 8.2 4 N), 7.7 (d, J = 1.8, 2 N), 8.4 (d, J = 1.9, 2 N) 8.6 (d, J = 1.7, 2 N).

Пример 8.Example 8

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] dinicotinamide.

Белые кристаллы, выход: 81%.White crystals, yield: 81%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 7.2 (д, J=8.2, 4 Н), 7.4 (д, J=8.2, 4 Н), 7.7 (д, J=7.4, 2 Н), 8.4 (д, J=7.4, 2 Н) 8.6 (д, J=7.5, 2 Н), 9.0 (уш. с, 2 Н)1 H-NMR spectrum (CDCl 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ), 7.2 (d, J = 8.2, 4 N), 7.4 (d, J = 8.2, 4 N), 7.7 (d, J = 7.4, 2 N), 8.4 (d, J = 7.4, 2 N) 8.6 (d, J = 7.5, 2 N), 9.0 (br.s, 2 N)

Пример 9.Example 9

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид).N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] bis (4-methoxythiophene-2-carboxamide).

Белые кристаллы, выход: 88%.White crystals, yield: 88%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 6.5 (уш. с, 2 Н), 6.8 (уш. с, 2 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.4 (д, J=8.2 4 Н).1 H-NMR spectrum (CDCl 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ), 3.9 (s, 6 N), 6.5 (br.s, 2 N), 6.8 (br.s, 2 N), 7.2 (d, J = 8.2 4 N), 7.4 (d, J = 8.2 4 N )

Пример 10.Example 10

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.N, N ' - [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] dithiophen-2-carboxamide.

Белые кристаллы, выход: 76%.White crystals, yield: 76%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 3.9 (с, 6 Н), 7.2 (д, J=8.2 4 Н), 7.3 (д, J=7.2 2 Н),7.4 (д, J=8.2 4 Н) 7.5 (м, 2 Н), 7.8 (д, J=7.2, 2 Н).1 H-NMR spectrum (CDCl 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ), 3.9 (s, 6 N), 7.2 (d, J = 8.2 4 N), 7.3 (d, J = 7.2 2 N), 7.4 (d, J = 8.2 4 N) 7.5 (m, 2 N), 7.8 (d, J = 7.2, 2 N).

Пример 11.Example 11

N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis [4-methoxy-3- (1H-pyrazol-1-ylmethyl) benzyl] carboxamide.

Белые кристаллы, выход: 70%.White crystals, yield: 70%.

ПМР-спектр (CDCl3 δ, м.д.): 1.2 (с, 6 Н) 3.0 (м, 2 Н) 3.2 (уш. с, 2 Н) 3.3 (м, 2 Н) 3.6 (м, 2 Н), 6.23 с. (2Н), 6.97 д. (2Н, J 5.7 Гц), 7.05 с. (2Н), 7.2 (д, J=8.2, 4 Н), 7.4 (д, J=8.2, 4 Н), 7.5 с. (4Н), 7.62 д. (2Н, J 5.9 Гц).1 H-NMR spectrum (CDCl 3 δ, ppm): 1.2 (s, 6 N) 3.0 (m, 2 N) 3.2 (br s, 2 N) 3.3 (m, 2 N) 3.6 (m, 2 N ), 6.23 s. (2H), 6.97 d. (2H, J 5.7 Hz), 7.05 s. (2H), 7.2 (d, J = 8.2, 4 N), 7.4 (d, J = 8.2, 4 N), 7.5 s. (4H), 7.62 d. (2H, J 5.9 Hz).

Claims (21)

1. Соединение, представляющее собой производное 4,4'-бифениламида, обладающее фармакологической активностью, общей формулы 1
Figure 00000001

в которой HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000002
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, С1-С10 алкокси, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, нитрил, ацил, арил;
R3,
Figure 00000032
R4,
Figure 00000033
R5,
Figure 00000034
R6 и
Figure 00000006
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, С1-С10 алкокси;
R2 в совокупности представлено общими формулами (1.1а), (1.2а), (1.3а), (1.4а), (1.5а)
Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000035

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

n=1-4,
R7,
Figure 00000013
могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси;
Figure 00000014
, R8 и R9 могут быть одинаковыми или различными и каждый независимо представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, нитрил, ацил, арил;
R10 представляет Н, C1-С6 алкил;
Z представляет N, СН;
Е представляет N либо группу общей формулы
Figure 00000016

в которой n=1-3;
R14 представляет Н, C1-С6 алкил, C1-С10 алкокси, гидроксил.1. The compound representing a derivative of 4,4'-biphenylamide having pharmacological activity, General formula 1
Figure 00000001

in which HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
R 1
Figure 00000002
may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, halogen, nitro group, amino group, nitrile, acyl, aryl;
R 3
Figure 00000032
R 4
Figure 00000033
R 5
Figure 00000034
R 6 and
Figure 00000006
may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy;
R 2 in the aggregate is represented by the general formulas (1.1a), (1.2a), (1.3a), (1.4a), (1.5a)
Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000035

Figure 00000010

Figure 00000011

Figure 00000012

n = 1-4,
R 7
Figure 00000013
may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy;
Figure 00000014
R 8 and R 9 may be the same or different and each independently represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, halogen, nitro group, amino group, nitrile, acyl, aryl;
R 10 represents H, C 1 -C 6 alkyl;
Z represents N, CH;
E represents N or a group of the general formula
Figure 00000016

in which n = 1-3;
R 14 represents H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, hydroxyl. 2. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.1)
Figure 00000017

в которых n=1-4,
HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000036
R3,
Figure 00000037
R4,
Figure 00000038
R5,
Figure 00000039
R6,
Figure 00000040
R7,
Figure 00000028
и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.2. The compound according to claim 1, which is a derivative of 4,4'-biphenylamides of the General formula (1.1)
Figure 00000017

in which n = 1-4,
HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
R 1
Figure 00000036
R 3
Figure 00000037
R 4
Figure 00000038
R 5
Figure 00000039
R 6 ,
Figure 00000040
R 7
Figure 00000028
and R 9 are as defined above for formula 1. 3. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.2)
Figure 00000018

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000041
R3,
Figure 00000042
R4,
Figure 00000043
R5,
Figure 00000044
R6,
Figure 00000045
R8,
Figure 00000029
и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.3. The compound according to claim 1, which is a derivative of 4,4'-biphenylamides of the General formula (1.2)
Figure 00000018

in which HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
R 1
Figure 00000041
R 3
Figure 00000042
R 4
Figure 00000043
R 5
Figure 00000044
R 6 ,
Figure 00000045
R 8
Figure 00000029
and R 9 are as defined above for formula 1. 4. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.3)
Figure 00000019

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000023
, R3,
Figure 00000024
, R4,
Figure 00000025
, R5,
Figure 00000026
, R6,
Figure 00000027
и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.4. The compound according to claim 1, which is a derivative of 4,4'-biphenylamides of the General formula (1.3)
Figure 00000019

in which HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
R 1
Figure 00000023
, R 3 ,
Figure 00000024
R 4
Figure 00000025
R 5
Figure 00000026
R 6
Figure 00000027
and R 9 are as defined above for formula 1. 5. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.4)
Figure 00000020

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000023
, R3,
Figure 00000024
, R4,
Figure 00000025
, R5,
Figure 00000026
, R6,
Figure 00000027
и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.5. The compound according to claim 1, which is a derivative of 4,4'-biphenylamides of General formula (1.4)
Figure 00000020

in which HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
R 1
Figure 00000023
, R 3 ,
Figure 00000024
R 4
Figure 00000025
R 5
Figure 00000026
R 6
Figure 00000027
and R 9 are as defined above for formula 1. 6. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.5)
Figure 00000021

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
R1,
Figure 00000023
, R3,
Figure 00000024
, R4,
Figure 00000025
, R5,
Figure 00000026
, R6,
Figure 00000027
и R9 имеют значения, определенные выше для формулы 1.6. The compound according to claim 1, which is a derivative of 4,4'-biphenylamides of the General formula (1.5)
Figure 00000021

in which HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
R 1
Figure 00000023
, R 3 ,
Figure 00000024
R 4
Figure 00000025
R 5
Figure 00000026
R 6
Figure 00000027
and R 9 are as defined above for formula 1. 7. Соединение по п.1, представляющее собой производное 4,4'-бифениламидов общей формулы (1.6)
Figure 00000022

в которых HY здесь и далее представляет фармакологически приемлемую кислоту;
Е, Z, R1,
Figure 00000046
R3,
Figure 00000047
R4,
Figure 00000048
R5,
Figure 00000049
R6,
Figure 00000050
R9,
Figure 00000030
и R10 имеют значения, определенные выше для формулы 1.7. The compound according to claim 1, which is a derivative of 4,4'-biphenylamides of the General formula (1.6)
Figure 00000022

in which HY hereinafter represents a pharmacologically acceptable acid;
E, Z, R 1 ,
Figure 00000046
R 3
Figure 00000047
R 4
Figure 00000048
R 5
Figure 00000049
R 6 ,
Figure 00000050
R 9 ,
Figure 00000030
and R 10 are as defined above for formula 1. 8. Соединение по п.2, представляющее собой:
N-N'бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1,-диил)]бис(1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид).8. The compound according to claim 2, which represents:
N-N'biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1, -diyl)] bis (1,3-benzodioxol-5-carboxamide),
N, N ' - [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-carboxamide). 9. Соединение по п.3, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дихиноксалин-6-карбоксамид,
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(2,3-диметилхиноксалин-6-карбоксамид).9. The compound according to claim 3, which represents:
N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] dichinoxaline-6-carboxamide,
N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] bis (2,3-dimethylquinoxaline-6-carboxamide). 10. Соединение по п.4, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксипиразин-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дипиразин-2-карбоксамид.10. The compound according to claim 4, which represents:
N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] bis (5-methoxypyrazine-2-carboxamide),
N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] dipyrazine-2-carboxamide. 11. Соединение по п.5, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(4-метокситиофен-2-карбоксамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]дитиофен-2-карбоксамид.11. The compound according to claim 5, which represents:
N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] bis (4-methoxythiophene-2-carboxamide),
N, N ' - [biphenyl-4,4'-diylbis (propane-2,1-diyl)] dithiophen-2-carboxamide. 12. Соединение по п.6, представляющее собой:
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис(5-метоксиникотинамид),
N,N'-[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]диникотинамид.12. The compound according to claim 6, which represents:
N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis (5-methoxynicotinamide),
N, N '- [biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] dinicotinamide. 13. Соединение по п.6, представляющее собой:
N,N'[бифенил-4,4'-диилбис(пропан-2,1-диил)]бис[4-метокси-3-(1Н-пиразол-1-илметил)бензил]карбоксамид.13. The compound according to claim 6, which represents:
N, N '[biphenyl-4,4'-diylbis (propan-2,1-diyl)] bis [4-methoxy-3- (1H-pyrazol-1-ylmethyl) benzyl] carboxamide. 14. Лекарственное средство для лечения когнитивных нарушений, в том числе нарушений внимания и памяти, различного генеза, содержащее соединение по пп.1-12.14. A drug for the treatment of cognitive impairment, including impaired attention and memory, of various origins, containing the compound according to claims 1-12. 15. Лекарственное средство для лечения расстройств поведения, связанных с когнитивными нарушениями, содержащее соединение по пп.1-12.15. A drug for the treatment of behavioral disorders associated with cognitive impairment, containing a compound according to claims 1-12. 16. Лекарственное средство для лечения дефицитарных психических нарушений при функциональных психических расстройствах, содержащее соединение по пп.1-12.16. A drug for the treatment of deficient mental disorders in functional mental disorders, containing a compound according to claims 1-12. 17. Лекарственное средство для лечения синдрома Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), содержащее соединение по пп.1-12.17. A drug for the treatment of Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), containing the compound according to claims 1-12. 18. Лекарственное средство для лечения проявлений гиперсомнии и нарколепсии, содержащее соединение по пп.1-12.18. A drug for the treatment of manifestations of hypersomnia and narcolepsy, containing a compound according to claims 1-12. 19. Лекарственное средство для лечения расстройств настроения, содержащее соединение по пп.1-12.19. A drug for the treatment of mood disorders, containing a compound according to claims 1-12. 20. Лекарственное средство для усиления памяти и внимания, а также облегчения обучения у здоровых лиц в период повышенной нагрузки, содержащее соединение по пп.1-12.20. A drug for enhancing memory and attention, as well as facilitating learning in healthy individuals during a period of increased stress, containing a compound according to claims 1-12. 21. Лекарственное средство для профилактики вредного влияния на ЦНС в ходе хирургических вмешательств при наркозе или при нейрохирургических вмешательствах, содержащее соединение по пп.1-12. 21. A drug for the prevention of harmful effects on the central nervous system during surgical interventions with anesthesia or with neurosurgical interventions, containing a compound according to claims 1-12.
RU2011113045/15A 2011-04-06 2011-04-06 4,4'-biphenylamide derivatives showing pharmacological activity, and based drug preparations RU2456266C1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011113045/15A RU2456266C1 (en) 2011-04-06 2011-04-06 4,4'-biphenylamide derivatives showing pharmacological activity, and based drug preparations
PCT/RU2012/000238 WO2012138254A2 (en) 2011-04-06 2012-04-02 4,4'-biphenylamide derivatives having a pharmacological activity, and medicaments based thereon

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011113045/15A RU2456266C1 (en) 2011-04-06 2011-04-06 4,4'-biphenylamide derivatives showing pharmacological activity, and based drug preparations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2456266C1 true RU2456266C1 (en) 2012-07-20

Family

ID=46847377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011113045/15A RU2456266C1 (en) 2011-04-06 2011-04-06 4,4'-biphenylamide derivatives showing pharmacological activity, and based drug preparations

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2456266C1 (en)
WO (1) WO2012138254A2 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2297243C2 (en) * 2001-09-27 2007-04-20 Алькон, Инк. Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) in glaucoma treatment

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200628153A (en) * 2004-10-05 2006-08-16 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
SI1940786T1 (en) * 2005-09-16 2010-11-30 Arrow Therapeutics Ltd Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
CN105254557A (en) * 2009-05-29 2016-01-20 拉夸里亚创药株式会社 Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
RU2417082C2 (en) * 2009-07-14 2011-04-27 Учреждение Российской Академии Наук Институт Физиологически Активных Веществ Ран (Ифав Ран) N, n '-substituted 3, 7-diazabicyclo[3,3,1]nonane drug for memory regeneration in health and disease in patients of all age groups, based pharmaceutical composition and method of application thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2297243C2 (en) * 2001-09-27 2007-04-20 Алькон, Инк. Inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) in glaucoma treatment

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Luquin MR, Obeso JA, Laguna J, Guillén J, Martínez-Lage JM., The AMPA receptor antagonist NBQX does not alter the motor response induced by selective dopamine agonists in MPTP-treated monkeys., Eur J Pharmacol. 1993, N.235, V.2-3, p.p.297-300. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012138254A2 (en) 2012-10-11
WO2012138254A3 (en) 2012-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2333211C1 (en) N,n'-substituted 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonanes with pharmacological effect, pharmacological compositions on their base, and application method
US8173644B2 (en) 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses
JP5913651B2 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
JP6402115B2 (en) Spiro-quinazolinone derivatives useful for the treatment of neurological diseases and conditions
CA2828831C (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other disorders
CZ299765B6 (en) Benzofurazan compound, use thereof and pharmaceutical composition in which the compound is comprised
RU2456266C1 (en) 4,4'-biphenylamide derivatives showing pharmacological activity, and based drug preparations
RU2480470C2 (en) Tricyclic derivatives of n,n'-substituted 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonanes, having pharmacological activity, and medicinal agents based thereon
US9067940B2 (en) Alicyclic derivatives of N,N'-substituted 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes and medicaments based thereon
RU2810080C1 (en) Tricyclic bispidin derivatives, method of their preparation and use
KR101197754B1 (en) 3-substituted-[1,2,3]-benzotriazinone compound for enhancing glutamatergic synaptic responses
JP6751161B2 (en) Fluorine-containing triazolopyridine compound, method for producing the same, pharmaceutical composition and use
JP2015166385A (en) Compounds and methods for treatment of pain and other disorders
Gao The development and evaluation of multi-target-directed ligands as cholinergic and amyloid β aggregation inhibitors for Alzheimer's disease
JP2012516845A (en) Bicyclic amide derivatives for enhancing glutamatergic synaptic responses

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20181212

HE4A Change of address of a patent owner

Effective date: 20200313