RU2454233C2 - Pharmaceutical composition for local application in gynaecology - Google Patents
Pharmaceutical composition for local application in gynaecology Download PDFInfo
- Publication number
- RU2454233C2 RU2454233C2 RU2010136467/15A RU2010136467A RU2454233C2 RU 2454233 C2 RU2454233 C2 RU 2454233C2 RU 2010136467/15 A RU2010136467/15 A RU 2010136467/15A RU 2010136467 A RU2010136467 A RU 2010136467A RU 2454233 C2 RU2454233 C2 RU 2454233C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- therapy
- inflammatory
- neomycin
- group
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, в частности к лечебно-профилактическим средствам, обладающим противовоспалительной, противомикробной и противогрибковой активностью, которые могут быть использованы в гинекологии.The invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, in particular to therapeutic and prophylactic agents having anti-inflammatory, antimicrobial and antifungal activity that can be used in gynecology.
В настоящее время имеет место тенденция к увеличению количества гинекологических заболевания и заболеваний, передающихся половым путем. Гинекологические инфекционно-воспалительные заболевания являются основной причиной нарушения детородной функции, а также приводят к развитию предопухолевых состояний. Наиболее эффективным методом лечения является назначение противоинфекционных и противовоспалительных препаратов перорально (в тяжелых случаях - инъекционно) и место. Быстрого и полного излечения гинекологических инфекционно-воспалительных заболеваний нельзя достичь без местного применения лекарственных средств, обладающих противовоспалительной, противомикробной и противогрибковой активностью. Несмотря на достигнутый прогресс в создании антибактериальных препаратов, число местных лекарственных форм нельзя признать достаточным. Поэтому разработка новых комбинаций противомикробных и противовоспалительных соединений для местного применения и сегодня является актуальной задачей.Currently, there is a tendency to increase the number of gynecological diseases and sexually transmitted diseases. Gynecological infectious and inflammatory diseases are the main cause of impaired reproductive function, and also lead to the development of precancerous conditions. The most effective method of treatment is the appointment of anti-infective and anti-inflammatory drugs orally (in severe cases - injection) and place. A quick and complete cure of gynecological infectious and inflammatory diseases cannot be achieved without topical application of drugs with anti-inflammatory, antimicrobial and antifungal activity. Despite the progress made in the development of antibacterial drugs, the number of local dosage forms cannot be considered sufficient. Therefore, the development of new combinations of antimicrobial and anti-inflammatory compounds for topical application is today an urgent task.
Преимуществами местной терапии являются: минимальный риск побочных реакций, простота и удобство применения, отсутствие противопоказаний (кроме индивидуальной непереносимости препарата), возможность применения у больных с экстрагенитальной патологией, особенно, если речь идет о локализованных формах инфекционного процесса: острые вульвиты, вагиниты и цервициты или обострения хронических процессов влагалища и шейки матки.The advantages of local therapy are: minimal risk of adverse reactions, simplicity and ease of use, lack of contraindications (except for individual intolerance to the drug), the possibility of use in patients with extragenital pathology, especially when it comes to localized forms of the infectious process: acute vulvitis, vaginitis and cervicitis or exacerbation of chronic processes of the vagina and cervix.
Известные комбинированные препараты для местного применения, включающие противогрибковое средство и антибактериальный антибиотик или антисептик, отличаются хорошей клинической эффективностью и применяются в лечении инфекционных заболеваний нижних половых путей женщин.Known combination preparations for topical application, including an antifungal agent and antibacterial antibiotic or antiseptic, have good clinical efficacy and are used in the treatment of infectious diseases of the lower genital tract of women.
Примеры таких комбинаций:Examples of such combinations:
- «Полижинакс» - вагинальные капсулы, которые содержат нистатин, неомицин, полимиксин (страница с адресом из Реестра зарегистрированных лекарственных средств http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_2633.htm).- “Polygynax” - vaginal capsules that contain nystatin, neomycin, polymyxin (page with the address from the Register of Registered Medicines http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_2633.htm).
- «Нео-пенотран» - суппозитории, которые содержат метронидазол, миконазол (страница с адресом из Реестра зарегистрированных лекарственных средств http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_21756.htm).- "Neo-penotran" - suppositories that contain metronidazole, miconazole (page with the address from the Register of Registered Medicines http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_21756.htm).
- «Тержинан» - вагинальные таблетки, которые содержат тернидазол, преднизолон, нистатин и неомицин (страница с адресом из Реестра зарегистрированных лекарственных средств http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4050.htm).- “Terzhinan” - vaginal tablets that contain ternidazole, prednisone, nystatin and neomycin (page with the address from the Register of Registered Medicines http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4050.htm).
Препарат «Тержинан» является наиболее близким к заявляемой фармацевтической композиции по составу и достигаемому лечебному эффекту. В состав этого препарата входят следующие компоненты: тернидазол - производное имидазола, противопротозойное средство для лечения и профилактики трихомониаза и анаэробной инфекции; неомицин сульфат - антибиотик широкого спектра действия из группы аминогликозидов, действие которого направлено на грамположительные и грамотрицательные бактерии; нистатин - противогрибковый антибиотик из группы полиенов, высокоактивен в отношении грибов рода Candida; преднизолон - глюкокортикоид, оказывает выраженное противовоспалительное действие, снимает зуд и воспаление, которые в большинстве случаев сопутствуют вагинальным инфекциям. По мнению специалистов, - это препарат с рациональным составом. Его применение в терапии инфекционных заболеваний нижних половых путей женщин очень эффективно (Прилепская В.Н. Особенности инфекционных процессов нижнего отдела половых путей. Возможности терапии препаратами для локального применения // Гинекология. 2000. №2. Т.2. С.57-59; Степаненко В.И., Коган Б.Г. Комбинированное лечение монотрихомонадной и миксттрихомонадной урогенитальной инфекции у женщин. Препарат Тержинан - рациональное сочетание лекарственных компонентов и широты спектра терапевтической эффективности. // Тезисы научно-практической конференции «Особенности инфекционных процессов нижнего отдела половых путей», Киев, 2003).The drug "Terzhinan" is the closest to the claimed pharmaceutical composition in composition and achieved therapeutic effect. The composition of this drug includes the following components: ternidazole - an imidazole derivative, an antiprotozoal agent for the treatment and prevention of trichomoniasis and anaerobic infection; neomycin sulfate is a broad-spectrum antibiotic from the group of aminoglycosides, the action of which is directed to gram-positive and gram-negative bacteria; nystatin - an antifungal antibiotic from the group of polyenes, highly active against fungi of the genus Candida; prednisone is a glucocorticoid, has a pronounced anti-inflammatory effect, relieves itching and inflammation, which in most cases are associated with vaginal infections. According to experts, this is a drug with a rational composition. Its use in the treatment of infectious diseases of the lower genital tract of women is very effective (Prilepskaya V.N. Features of infectious processes of the lower genital tract. Possibilities of drug therapy for local use // Gynecology. 2000. No. 2. T.2. P.57-59 ; Stepanenko V.I., Kogan B.G. Combined treatment of monotrichomonas and mixed trichomonas urogenital infections in women.The drug Terzhinan is a rational combination of medicinal components and the breadth of the spectrum of therapeutic efficacy. // Theses of scientific and practical ONFERENCE "Features of infectious processes of the lower genital tract", Kiev, 2003).
Но также известно, что к такому компоненту препарата, как нистатин, часто (от 12 до 80% случаев) встречается устойчивость (см., например, Салов И.А., Дятлова Л.И. Чувствительность к антимикотическим препаратам дрожжеподобных грибов, выделенных у пациенток с хроническим рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом // Успехи современного естествознания. - 2002. - №3. - С.11).But it is also known that resistance to such a component of the drug as nystatin is often (from 12 to 80% of cases) (see, for example, Salov I.A., Dyatlova L.I. Sensitivity to antimycotic drugs of yeast-like fungi isolated from patients with chronic recurrent candidiasis vulvovaginitis // Achievements of modern natural sciences. - 2002. - No. 3. - P.11).
Учитывая сведения о составах и небольшое количество имеющих государственную регистрацию в Российской Федерации комбинированных препаратов, применяемых в гинекологической практике, актуальным является расширение ассортимента подобных препаратов.Considering the information on the formulations and the small number of combined preparations having state registration in the Russian Federation used in gynecological practice, the expansion of the range of such preparations is relevant.
Задача, на решение которой направлено изобретение, состоит в расширении ассортимента качественных, доступных отечественных лекарственных средств широкого спектра действия для местного применения в гинекологии.The problem to which the invention is directed, is to expand the range of quality, affordable domestic medicines with a wide spectrum of action for topical use in gynecology.
Настоящим изобретением поставленная задача решена за счет создания фармацевтической композиции для местного применения в гинекологии для изготовления лекарственных средств. Фармацевтическая композиция содержит в терапевтически эффективном количестве орнидазол, неомицин или гентамицин, противовоспалительный компонент из группы глюкокортикостероидов, противогрибковый компонент из ряда производных имидазола.The present invention has solved the problem by creating a pharmaceutical composition for topical use in gynecology for the manufacture of medicines. The pharmaceutical composition contains in a therapeutically effective amount of ornidazole, neomycin or gentamicin, an anti-inflammatory component from the group of glucocorticosteroids, an antifungal component from a number of imidazole derivatives.
Противопротозойный и антибактериальный компонент - орнидазол относится к той же группе, что и тернидазол - 5-нитроимидазолы. По своему действию компоненты практически не отличаются. Однако орнидазол является более безопасным компонентом, поскольку применяется не только местно, но и перорально. Разработаны также инъекционные формы (Inceboz Т., Inceboz U., Ozturk S. Comparative in vitro cytotoxic effects of ornidazole, metronidazole and ciprofloxacin against Trichomonas vaginalis trophozoites. J Chemother 2004; 16: 459-462). Относится к производным нитроимидазолов нового поколения, в активном радикале которого содержится атом хлора (химическое название: α-(хлорметил)-2-метил-5-нитро 1H-имидазол-1-этанол), проникает в микроорганизм путем активного и пассивного транспорта, вызывая его гибель. В литературе отсутствуют данные о развитии резистентности к нему. Доказана эффективность орнидазола in vitro в отношении Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Lamblia spp., а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonela spp., Prevotella (P.bivia, P.buccae, P.disiens) и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium). К орнидазолу не чувствительны аэробные микроорганизмы (Кира Е.Ф. Применение орнидазола (Тиберала) для лечения бактериального вагиноза и трихомониаза // Вюник Асощацй акушерiв-гiнекологiв Украïни. - 1999. - №3, Том 3. - С.68-70; Коган Б.Г. Орнизол: эффективный и безопасный орнидазол для лечения трихомониаза // Здоров,я Украïны, сентябрь - 2004). Известно использование орнидазола интравагинально (Е.Н.Падейская. 5-нитроимидазолы - антимикробные препараты для лечения бактериальных и протозойных инфекций. Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов // Consilium-Medicum, М. - 2004. - №1, Т.6).The antiprotozoal and antibacterial component, ornidazole, belongs to the same group as ternidazole - 5-nitroimidazoles. In their action, the components practically do not differ. However, ornidazole is a safer component, since it is used not only locally, but also orally. Injection forms have also been developed (Inceboz T., Inceboz U., Ozturk S. Comparative in vitro cytotoxic effects of ornidazole, metronidazole and ciprofloxacin against Trichomonas vaginalis trophozoites. J Chemother 2004; 16: 459-462). Refers to a new generation of nitroimidazoles derivatives, the active radical of which contains a chlorine atom (chemical name: α- (chloromethyl) -2-methyl-5-nitro 1H-imidazole-1-ethanol), penetrates the microorganism by active and passive transport, causing his death. In the literature there is no data on the development of resistance to it. The in vitro efficacy of ornidazole against Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Lamblia spp., As well as obligate anaerobes Bacteroides spp. (including Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonela spp., Prevotella (P.bivia, P.buccae, P.disiens) and some gram-positive microorganisms E spp., Clostridium). Aerobic microorganisms are not sensitive to ornidazole (Kira E.F. The use of ornidazole (Tiberal) for the treatment of bacterial vaginosis and trichomoniasis // Vyunik Asoshchatsy obstetrician-gynecologist of Ukraine. - 1999. - No. 3, Volume 3. - P.68-70; B.G. Ornizol: an effective and safe ornidazole for the treatment of trichomoniasis // Healthy , I Ukraine, September - 2004). The use of ornidazole is known to be intravaginal (E.N. Padeiskaya. 5-nitroimidazoles are antimicrobial agents for treating bacterial and protozoal infections. Alliance of Clinical Chemotherapists and Microbiologists // Consilium-Medicum, M. - 2004. - No. 1, T.6).
Терапевтически эффективное количество орнидазола для местного применения в гинекологии находится в диапазоне 0,25-1,0 грамма на дозу лекарственного средства. Данный диапазон определен исходя из рекомендуемой дозировки применения (500 мг в день) согласно данным справочников серии ВИДАЛЬ «Лекарственные препараты в России» и РЛС «Реестр лекарственных средств России» (далее - Видаль и РЛС соответственно), а также применяемым дозировкам другого противовопротозойного средства группы имидазолов - метронидазола, который близок по структуре и по диапазону МПК (минимальной подавляющей концентрации): 0,125-8 мг/л для орнидазола (Галкин Д.В. и др. Современные возможности терапии анаэробных инфекций // Клин. микробиол. антимикр. терапия. - 2006. - Т.8. - №4. - С.298-313) и 0,125-128 мг/л для метронидазола (Падейская Е.Н. Метронидазол - антимикробный препарат для лечения бактериальных и протозойных инфекций //РМЖ. - 2005. - Т.13. - №14. - С.909-916). Диапазон применяемых интравагинально доз метронидазола составляет от 100 мг для местного применения (при сочетании местной и системной терапии (по данным РЛС и Видаль) до 750 мг-1000 мг для интравагинального введения 1 раз в день при отсутствии системной терапии. Суточные дозировки орнидазола и метронидазола являются равными - 1,5 г (по данным Видаль). Поскольку и орнидазол и метронидазол хорошо всасываются при интравагинальном введении, то используемые дозировки не превышают дозы для перорального приема.The therapeutically effective amount of ornidazole for topical use in gynecology is in the range of 0.25-1.0 grams per dose of the drug. This range is determined on the basis of the recommended dosage of use (500 mg per day) according to the data from the VIDAL series “Medicinal Products in Russia” and the Radar Register of Russian Medicines (hereinafter - Vidal and Radar respectively), as well as the dosages of the other antiprotozoal group imidazole - metronidazole, which is close in structure and range of BMD (minimum inhibitory concentration): 0.125-8 mg / l for ornidazole (Galkin D.V. et al. Modern possibilities for the treatment of anaerobic infections // Clin. mi robiol antimicrobial therapy. - 2006. - T. 8. - No. 4. - C.298-313) and 0.125-128 mg / l for metronidazole (Padeiskaya E.N. Metronidazole - an antimicrobial drug for the treatment of bacterial and protozoal infections // breast cancer. - 2005. - T.13. - No. 14. - S.909-916). The range of intravaginal doses of metronidazole is from 100 mg for topical application (with a combination of local and systemic therapy (according to the radar and Vidal) to 750 mg-1000 mg for intravaginal administration once a day in the absence of systemic therapy. Daily dosages of ornidazole and metronidazole are equal to 1.5 g (according to Vidal.) Since both ornidazole and metronidazole are well absorbed by intravaginal administration, the dosages used do not exceed the dose for oral administration.
Антибактериальный компонент представлен неомицином или гентамицином, которые относятся к аминогликозидам широкого спектра действия 1 и 2 поколению соответственно. Эффективны по отношению к грамотрицательной микрофлоре и некоторым грамположительным коккам. Неомицин препятствует также развитию вторичного воспаления при высвобождении из погибших трихомонад не полностью фагоцитированных микроорганизмов (Степаненко В.И., Коган Б.Г. Комбинированное лечение монотрихомонадной и миксттрихомонадной урогенитальной инфекции у женщин. Препарат Тержинан - рациональное сочетание лекарственных компонентов и широты спектра терапевтической эффективности. // Тезисы научно-практической конференции «Особенности инфекционных процессов нижнего отдела половых путей», Киев, 2003). Гентамицин (гентамицин сульфат) действует на штаммы стафилококков, устойчивые к пенициллину. Резистентность микроорганизмов к гентамицину развивается медленно. Гентамицин применяют и при инфекциях мочевых путей (хронический пиелонефрит, цистит, уретрит). Известно и его применение в виде геля при хронических уретритах (Молочков В.А., Ильин И.И. Хронический уретрогенный простатит. - М.: Медицина, 1998).The antibacterial component is represented by neomycin or gentamicin, which are broad-spectrum aminoglycosides of the 1st and 2nd generation, respectively. Effective against gram-negative microflora and some gram-positive cocci. Neomycin also inhibits the development of secondary inflammation when trichomonads are released from the deaths of incompletely phagocytized microorganisms (Stepanenko V.I., Kogan B.G. Combined treatment of monotrichomonas and mixed trichomonas urogenital infections in women. Terzhinan is a rational combination of medicinal components and a wide range of therapeutic efficacy. // Theses of the scientific-practical conference "Features of infectious processes of the lower genital tract", Kiev, 2003). Gentamicin (gentamicin sulfate) acts on penicillin-resistant staphylococcus strains. Resistance of microorganisms to gentamicin develops slowly. Gentamicin is also used for urinary tract infections (chronic pyelonephritis, cystitis, urethritis). It is also known for its use in the form of a gel for chronic urethritis (Molochkov V.A., Ilyin I.I. Chronic urethrogenic prostatitis. - M .: Medicine, 1998).
Для этих двух веществ разработаны формы как для применения внутрь, так и для местного применения (Падейская Е.Н. Аминогликозиды - антимикробные препараты широкого спектра действия: значение в терапии бактериальных инфекций на современном этапе // Consilium Medicum. - 2006 - Т.08. - №1).Forms have been developed for these two substances, both for internal use and for topical use (Padeiskaya, E.N. - No. 1).
Терапевтически эффективное количество неомицина и гентамицина лежит в пределах от 0,004 до 0,5 г. Данный диапазон определен с учетом рекомендуемых суточных дозировок этих компонентов. Рекомендуемые дозировки неомицина по данным РЛС составляют в среднем 0,1-0,2 г на прием, суточная - 0,4 г, возможно использование до 1 г неомицина, а для местного применения используется 0,5% и 2% мазь. В практике применяется также 0,1% мазь. Максимальная разовая (суточная) доза для 0,5% мази - 25-50 г (50-100 г), для 2% - 5-10 г (10-20 г) соответственно (по данным РЛС). Расчеты максимальной дозы неомицина для топического применения показывают, что она может составить 0,5 г, что в 1,25 раз превышает суточную дозу для перорального приема. При расчете минимальной дозировки неомицина учитывали содержание этого компонента в комплексных средствах, в частности: в составе комплексного средства Тержинан содержится 100 мг (100 тыс. ЕД) неомицина сульфата, что соответствует его разовой дозе при пероральном введении. В капсулах Полижинакс содержится 35000 ME неомицина сульфата (35 мг), а в составе крема Пимафукорт - 3500 ME неомицина сульфата (3,5 мг) в 1 г крема (последний взят за минимальное количество). Таким образом, минимальная концентрация неомицина может составить 0,0035 г, а максимальная - 0,5 г. Рекомендуемые суточные дозировки гентамицина по данным РЛС составляют в среднем 3-4 мг/кг массы тела (в ряде случаев от 1 мг/кг до 5 мг/кг), что при расчете для индивидуального дозирования для взрослых доза составит в среднем 0,26 г (от 0,06 г до 0,41 г) (данные РЛС). При проведении расчетов брали среднюю массу тела человека 75 кг с учетом колебания массы тела взрослого человека 55-110 кг. При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25% (Практическое руководство по антимикробной химиотерапии/Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. - Смоленск: МАКМАХ, 2007. - 464 с.).The therapeutically effective amount of neomycin and gentamicin ranges from 0.004 to 0.5 g. This range is determined taking into account the recommended daily dosages of these components. The recommended dosages of neomycin according to the radar data are on average 0.1-0.2 g per day, daily - 0.4 g, up to 1 g of neomycin can be used, and for local use, 0.5% and 2% ointment is used. In practice, 0.1% ointment is also used. The maximum single (daily) dose for 0.5% ointment is 25-50 g (50-100 g), for 2% - 5-10 g (10-20 g), respectively (according to the radar). Calculations of the maximum dose of neomycin for topical use show that it can be 0.5 g, which is 1.25 times the daily dose for oral administration. When calculating the minimum dosage of neomycin, the content of this component in complex preparations was taken into account, in particular: Terzhinan complex preparation contains 100 mg (100 thousand units) of neomycin sulfate, which corresponds to its single dose when administered orally. Polygynax capsules contain 35,000 IU of neomycin sulfate (35 mg), and Pimafucort cream contains 3,500 IU of neomycin sulfate (3.5 mg) in 1 g of cream (the latter is taken for the minimum amount). Thus, the minimum concentration of neomycin can be 0.0035 g, and the maximum - 0.5 g. Recommended daily dosages of gentamicin according to radar data are on average 3-4 mg / kg body weight (in some cases, from 1 mg / kg to 5 mg / kg), which, when calculating for individual dosing for adults, the average dose will be 0.26 g (from 0.06 g to 0.41 g) (radar data). When carrying out the calculations, the average human body weight was 75 kg, taking into account the fluctuation in adult body weight 55-110 kg. With parenteral administration, doses of all aminoglycosides should be calculated per kilogram of body weight. Given that aminoglycosides are poorly distributed in adipose tissue, in patients with a body weight exceeding the ideal by more than 25%, a dose adjustment should be carried out. Moreover, the daily dose calculated for actual body weight should be empirically reduced by 25%. At the same time, in depleted patients, the dose increases by 25% (Practical Guide to Antimicrobial Chemotherapy / Edited by L. S. Strachunsky, Yu. B. Belousov, S. N. Kozlov. - Smolensk: MAKMAX, 2007. - 464 p. .).
При расчете терапевтически эффективного количества гентамицина учитывали, что разница между минимальной и максимальной концентрациями для неомицина составила 142,8 раза (примерно 140), а максимальная доза неомицина для топического применения в 1,25 раз выше дозы для перорального приема. Таким образом, максимальная концентрация для гентамицина составляет - 0,51 г (0,41 г × 1.25), а минимальная - 0,0036 г. При округлении получаем диапазон от 0,004 до 0,5 г.When calculating the therapeutically effective amount of gentamicin, it was taken into account that the difference between the minimum and maximum concentrations for neomycin was 142.8 times (about 140), and the maximum dose of neomycin for topical use was 1.25 times higher than the dose for oral administration. Thus, the maximum concentration for gentamicin is 0.51 g (0.41 g × 1.25), and the minimum is 0.0036 g. When rounding, we get a range from 0.004 to 0.5 g.
Противовоспалительный компонент из группы глюкокортикостероидов выбирают из: преднизолона или его соли, гидрокортизона, мометазона, гидрокортизона 17-бутирата. Глюкокортикостероиды обладают хорошо выраженным противовоспалительным действием. Наиболее выраженный клинический эффект оказывают препараты, содержащие топические глюкокортикостероиды (ГКС), благодаря значительной противовоспалительной, противоаллергической, противозудной активности (Adcock I.M. Molecular mechanisms of glucocorticoid actions // Pulm. Pharm. Ther. - 2000. - Vol.13, - Supp.3. - P.115-126.; Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихомиров А.А. Современная наружная и физиотерапия дерматозов. М: «Экзамен», 2007. - 703 с.). При этом гидрокортизон и преднизолон относятся к препаратам системного действия, мометазон и гидрокортизона 17-бутират - к препаратам для местного применения. По степени противовоспалительной активности при местном применении гидрокортизон и преднизолон относятся к препаратам 1 группы (слабой активности), гидрокортизона 17-бутират - к препаратам 2 группы (умеренной активности), мометазон - к препаратам 3 группы (высокой активности) (Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту, 2004 - http://www.consilium-medicum.com/medicum/article/12634/). Глюкокортикостероиды широко используют для местного лечения и профилактики аллергических ринитов. Длительное лечение назальными глюкокортикостероидами (в течение 1-5,5 лет) в терапевтических дозах не сопровождается развитием атрофии слизистой носа, т.е. может применяться и для местного лечения в гинекологии (LaForce C., Use of nasal steroids in managing allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, v.103, p.338-394; Passalacqua G., Albano M., Canonica G.W. et al. Position paper. Inhaled and nasal steroids: safety aspects. Allergy, 2000, v.55, p.16-32). Преднизолон для местного применения в гинекологии используют, в том числе, и в прототипе - препарате Тержинан. Использование гидрокортизона для местного применения в гинекологии известно, в частности, из источника в Интернете http://medafarm.ru/php/content.php?id=17952 (Пестрикова Т., Юрасова Е. Вульвовагиниты. Конспект врача. // medgazeta.rusmedserv.com. - 2006. - №67). Для местного применения используют кремы, гели, суспензии, содержащие 1-5% гидрокортизона (Молочков В.А., Ильин И.И. Хронический уретрогенный простатит. - М.: Медицина, 1998. - 304 с, Пестрикова Т., Юрасова Е. Вульвовагиниты. Конспект врача. // medgazeta.rusmedserv.com -- http://medafarm.ru/php/content.php?id=17952) и 0,25% и 0,5% мазь преднизолоновую (РЛС).The anti-inflammatory component from the group of glucocorticosteroids is selected from: prednisone or its salt, hydrocortisone, mometasone, hydrocortisone 17-butyrate. Glucocorticosteroids have a pronounced anti-inflammatory effect. The most pronounced clinical effect is exerted by preparations containing topical glucocorticosteroids (GCS), due to significant anti-inflammatory, anti-allergic, antipruritic activity (Adcock IM Molecular mechanisms of glucocorticoid actions // Pulm. Pharm. Ther. - 2000. - Vol.13, - Supp.3 . - P.115-126 .; Korotky N.G., Taganov A.V., Tikhomirov A.A. Modern external and physiotherapy of dermatoses. M: "Examination", 2007. - 703 p.). At the same time, hydrocortisone and prednisone belong to systemic drugs, mometasone and hydrocortisone 17-butyrate - to topical preparations. According to the degree of anti-inflammatory activity when applied topically, hydrocortisone and prednisone belong to group 1 drugs (weak activity), hydrocortisone 17-butyrate - to group 2 drugs (moderate activity), mometasone - to group 3 drugs (moderate activity) (Russian national consensus document on atopic dermatitis, 2004 - http://www.consilium-medicum.com/medicum/article/12634/). Glucocorticosteroids are widely used for local treatment and prevention of allergic rhinitis. Long-term treatment with nasal glucocorticosteroids (for 1-5.5 years) in therapeutic doses is not accompanied by the development of atrophy of the nasal mucosa, i.e. can also be used for topical treatment in gynecology (LaForce C., Use of nasal steroids in managing allergic rhinitis. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, v. 103, p. 338-394; Passalacqua G., Albano M., Canonica GW et al. Position paper. Inhaled and nasal steroids: safety aspects. Allergy, 2000, v. 55, p. 16-32). Prednisolone for topical use in gynecology is used, including in the prototype - the drug Terzhinan. The use of hydrocortisone for local use in gynecology is known, in particular, from a source on the Internet http://medafarm.ru/php/content.php?id=17952 (Pestrikova T., Yurasova E. Vulvovaginitis. Doctor's summary. // medgazeta. rusmedserv.com. - 2006. - No. 67). For topical use, creams, gels, suspensions containing 1-5% hydrocortisone are used (Molochkov V.A., Ilyin I.I. Chronic urethrogenic prostatitis. - M .: Medicine, 1998. - 304 s., Pestrikova T., Yurasova E Vulvovaginitis. Doctor's summary. // medgazeta.rusmedserv.com - http://medafarm.ru/php/content.php?id=17952) and 0.25% and 0.5% prednisolone ointment (radar).
При определении минимальных и максимальных дозировок компонентов учитывали, что преднизолон обладает большей примерно в 4-5 раз активностью по сравнению с гидрокортизоном (Кукес В.Г. Клиническая фармакология. - М. - 1999. - 528 с.) и при местной терапии используют от 0,1 до 1 г мази (крема, геля, суспензии и т.п.), содержащих ГКС, в зависимости от площади нанесения, что будет соответствовать 0,001-0,01 г гидрокортизона или преднизолона.When determining the minimum and maximum dosages of the components, it was taken into account that prednisone has approximately 4-5 times greater activity compared to hydrocortisone (VG Kukes Clinical Pharmacology. - M. - 1999. - 528 s.) And for local therapy use 0.1 to 1 g of ointment (cream, gel, suspension, etc.) containing GCS, depending on the area of application, which will correspond to 0.001-0.01 g of hydrocortisone or prednisolone.
В наружной терапии активно используются современные мази и крема, содержащие 0,1% мометазона фуроата и 0,1% гидрокортизона 17-бутирата (Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Гамаюнов Б.Н. Сравнительная эффективность Момата (мометазона фуроата) и гидрокортизона 17-бутирата в наружной терапии атопического дерматита у детей // РМЖ. - 2008. - Т.16. - №18. - С.1183-1189). Поскольку применяемая концентрация для гидрокортизона 17-бутират и мометазона ниже в 10-50 раз (в среднем в 30 раз) по сравнению с гидрокортизоном, то могут быть установлены следующие минимальные и максимальные дозы - 0,0003 г и 0,003 г для интравагинального введения.In external therapy, modern ointments and creams are actively used, containing 0.1% mometasone furoate and 0.1% hydrocortisone 17-butyrate (Korotky N.G., Tikhomirov A.A., Gamayunov B.N. Comparative effectiveness of Momat (mometasone furoate ) and hydrocortisone 17-butyrate in the external therapy of atopic dermatitis in children // breast cancer. - 2008. - T. 16. - No. 18. - S.1183-1189). Since the applied concentration for hydrocortisone 17-butyrate and mometasone is 10-50 times lower (30 times average) compared with hydrocortisone, the following minimum and maximum doses can be established - 0.0003 g and 0.003 g for intravaginal administration.
Противогрибковый компонент из ряда производных имидазола может быть выбран из: бифоназола, бутоконазола, изоконазола, клотримазола, кетоконазола, миконазола, оксиконазола, тиоконазола, эконазола. Эта группа азолов для местного применения является наиболее эффективной и малотоксичной из представленных противогрибковых средств для местного применения. Азолы имеют широкий спектр противогрибкового действия, оказывают преимущественно фунгистатический эффект. Азолы для системного применения активны в отношении большинства возбудителей поверхностных и инвазивных микозов, включая Candida spp. (в т.ч. Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, обладают более широким спектром действия по сравнению с нистатином, применяемым в прототипе - препарате Тержинан. Применение интравагинальных препаратов имидазольного ряда известно (см., например, Patel D.A., Gillespie В., Sobel J.D. et al., 2004; Peter G.Pappas, John Rex, Jack D.Sobel, Scott G.Filler, et al., 2004; Практическое руководство, 2002; Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии/Под редакцией Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. - М.: Боргес, 2002. - 384 с; Куземин А.А. Лечение кандидозного вульвовагинита как профилактика осложнений аборта // Информация с сайта МЕДИНФА http://medinfa.ru/article/4/118888/).An antifungal component from a number of imidazole derivatives can be selected from: bifonazole, butoconazole, isoconazole, clotrimazole, ketoconazole, miconazole, oxyconazole, thioconazole, econazole. This group of azoles for topical application is the most effective and low-toxic of the presented antifungal agents for topical application. Azoles have a wide spectrum of antifungal action, have a predominantly fungistatic effect. Azoles for systemic use are active against most pathogens of superficial and invasive mycoses, including Candida spp. (including Candida albicans, Candida tropicalis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, have a wider spectrum of action compared to nystatin used in the prototype drug Terzhinan. The use of intravaginal imidazole drugs is known (see, for example, Patel DA, Gillespie B., Sobel JD et al., 2004; Peter G. Pappas, John Rex, Jack D. Sobel, Scott G. Filler, et al., 2004 ; A practical guide, 2002; A practical guide to anti-infectious chemotherapy / Edited by L. S. Strachunsky, Yu. B. Belousov, S. N. Kozlova. - M .: Borges, 2002. - 384 s; A. Kuzemin Treatment candidiasis of vulvovaginitis as the prevention of complications of abortion // Information from the site of MEDINFA http://medinfa.ru/article/4/118888/).
Терапевтически эффективные количество противогрибкового компонента из группы имидазолов для местного применения в гинекологии находится в диапазоне от 0,05 до 0,5 г на дозу. Данный диапазон рассчитан на основании данных справочников ВИДАЛЬ и РЛС о разрешенных концентрациях противогрибковых компонентов группы имидазолов в средствах для местного применения (1-2%), используемой дозы (обычно не превышает 20-50 г готовой лекарственной формы, что соответствует 0,2-1,0 г активного вещества, в среднем - 0,5 г активного вещества), а также с учетом сведений о том, что дозировка используемых для местной терапии противогрибковых компонентов на 3-4 порядка превышает таковую для системных препаратов (Лещенко В.М. ГРИБКОВЫЕ ИНФЕКЦИИ КОЖИ. Современные антимикотики в дерматологии. - CONSILIUM MEDICUM. - 2004. - 6(3). - С.86-91), а разница между терапевтически эффективным минимальным и максимальным количеством противогрибковых компонентов группы имидазолов для системного применения составляет один порядок (например, для флуконазола - от 0,05 до 0,4 г.).The therapeutically effective amount of an antifungal component from the imidazole group for topical use in gynecology is in the range from 0.05 to 0.5 g per dose. This range is calculated on the basis of data from the VIDAL and RLS reference books on the permitted concentrations of antifungal components of the imidazole group in topical preparations (1-2%), the dose used (usually does not exceed 20-50 g of the finished dosage form, which corresponds to 0.2-1 , 0 g of active substance, on average - 0.5 g of active substance), and also taking into account information that the dosage used for local therapy of antifungal components is 3-4 orders of magnitude higher than that for systemic drugs (Leschenko V.M. GRIBKOVA INFECTIONS SKINS Modern antimycotics in dermatology - CONSILIUM MEDICUM. - 2004. - 6 (3). - P.86-91), and the difference between the therapeutically effective minimum and maximum amount of antifungal components of the imidazole group for systemic use is one order of magnitude (for example, for fluconazole - from 0.05 to 0.4 g).
Лекарственный препарат с использованием заявленной фармацевтической композиции может быть выполнен в форме, пригодной для местного применения в гинекологии. Это могут быть твердые или мягкие лекарственные формы. Твердая форма представлена таблеткой, а мягкие - мазью, кремом, суппозиториями.A drug using the claimed pharmaceutical composition can be made in a form suitable for topical use in gynecology. It can be hard or soft dosage forms. The solid form is represented by a tablet, and the soft form by ointment, cream, suppositories.
Возможность реализации предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.The possibility of implementing the invention is illustrated by the following examples, but is not limited to.
Вагинальные таблетки - это таблетки для введения во влагалище, получаемые прессованием гранулированного порошка, который содержит смесь активных компонентов и вспомогательных веществ. Для облегчения введения на них может быть нанесена оболочка.Vaginal tablets are tablets for insertion into the vagina, obtained by pressing a granular powder, which contains a mixture of active components and excipients. A coating may be applied to them to facilitate administration.
В качестве вспомогательных веществ вагинальные таблетки могут содержать наполнители, скользящие-смазывающие, разрыхлители-дезинтегранты, увлажнители (связующие) - основные группы веществ, обычно используемые при производстве таблеток, а также антиоксиданты, ароматизаторы, красители.As excipients, vaginal tablets may contain fillers, sliding lubricants, disintegrants, disintegrants, moisturizers (binders) - the main groups of substances commonly used in the manufacture of tablets, as well as antioxidants, flavorings, dyes.
В качестве наполнителя таблетка содержит одно или несколько веществ из следующих: сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды), магний и его производные (оксид, карбонат), кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния, цикломат, бензойная кислота и ее соли, парабены и их соли.As a filler, a tablet contains one or more of the following substances: sugars and their derivatives (lactose, modified lactose, sucrose, glucose, mannitol, modified mannitol, sorbitol, fructose), polysaccharides (cellulose and its derivatives, starch, modified starch, dextrin, dextrose, dextrate, maltodextrin, calcium and its salts (phosphates, carbonates, chlorides), magnesium and its derivatives (oxide, carbonate), crospovidone, copovidones, cyclodextrins, alginic acid and its salts, saccharin and its salts, sodium and its salts ( chloride, qi waste, fumarate, carbonate), aspartame, lactic acid and its salts, succinic acid, ascorbic acid, tartaric acid, colloidal silicon dioxide, cyclomat, benzoic acid and its salts, parabens and their salts.
В качестве скользящего-смазывающего таблетка содержит одно или несколько веществ, выбранных из следующего: крахмал, тальк, полиэтиленоксиды, коллоидная двуокись кремния, стеариновая кислота и ее соли, фумаровая кислота и ее соли, натрий стеарилфумарат.As a sliding lubricant tablet contains one or more substances selected from the following: starch, talc, polyethylene oxides, colloidal silicon dioxide, stearic acid and its salts, fumaric acid and its salts, sodium stearyl fumarate.
В качестве разрыхлителя-дезинтегранта таблетка содержит одно или несколько веществ, выбранных из следующих: крахмал и его производные (натриевая соль гликолята крахмала, прежелатинизированный крахмал, амилопектин), натриевая соль кроскармелозы, кросповидоны, полисорбаты, натрий лаурилсульфат, коллоидная двуокись кремния, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, просолв (целлюлоза микрокристаллическая 98%, кремния диоксид коллоидный 2%).As a disintegrant-disintegrant, a tablet contains one or more substances selected from the following: starch and its derivatives (starch glycolate sodium, pregelatinized starch, amylopectin), croscarmellose sodium, crospovidones, polysorbates, sodium lauryl sulfate, colouri sulfate, sulfate, sulfate, sulfate, cellulose, spacing (microcrystalline cellulose 98%, colloidal silicon dioxide 2%).
Увлажнитель выбирают из следующих веществ: вода, спирт, сахарный сироп, крахмальный клейстер, растворы эфиров целлюлозы, повидоны, желатин, альгиновая кислота или ее соли, лимонная кислота, шеллак, поливиниловый спирт, растворы метакриловой кислоты и ее сополимеров.The humidifier is selected from the following substances: water, alcohol, sugar syrup, starch paste, solutions of cellulose ethers, povidones, gelatin, alginic acid or its salts, citric acid, shellac, polyvinyl alcohol, solutions of methacrylic acid and its copolymers.
Антиоксидантами могут выступать натрия цитрат дигидрат, аскорбиновая или лимонная кислота и другие, традиционно используемые при производстве таблеток, вещества.Antioxidants can be sodium citrate dihydrate, ascorbic or citric acid, and other substances traditionally used in the manufacture of tablets.
Таблетка может содержать ароматизаторы: натуральные и синтетические фруктово-ягодные, цветочные, а также натуральные и синтетические пищевые красители.The tablet may contain flavorings: natural and synthetic fruit and berry, floral, as well as natural and synthetic food colors.
В таблице 1 приведены примеры составов для вагинальных таблеток, содержащих композицию по изобретению.Table 1 shows examples of formulations for vaginal tablets containing the composition of the invention.
Таблетки получают следующим образом.Tablets are prepared as follows.
Тщательно перемешивают отвешенные и просеянные компоненты фармацевтической композиции и вспомогательные вещества. Увлажнитель подают после перемешивания, затем подсушивают смесь, контролируя потерю массы при высушивании. Таблетирование осуществляют на таблеточном прессе. Получают плоские продолговатой формы таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, что соответствует ГФ XI вып.2. Таблетки имеют среднюю массу 1,2 или 2,0 грамма. Допустимо отклонение в массе таблетки от средней ±5%. Полученные таблетки имеют распадаемость не более 90 мин, что соответствует ГФ XI вып.2 с изменениями. Однородность дозирования компонентов из группы глюкокортикостероидов - не более ±15%, что соответствует ГФ XI вып.2. Микробиологическая чистота препарата соответствует Изменениям №3 к ГФ XI вып.2, категория 2. Все показатели соответствуют также ФСП ЗАО «ВЕРТЕКС».The weighed and sifted components of the pharmaceutical composition and excipients are thoroughly mixed. The humidifier is fed after stirring, then the mixture is dried, controlling the weight loss during drying. Tableting is carried out on a tablet press. Get a flat oblong tablet of white or white with a yellowish tint, which corresponds to GF XI issue 2. The tablets have an average weight of 1.2 or 2.0 grams. The deviation in the weight of the tablet from the average ± 5% is acceptable. The resulting tablets have a disintegration of not more than 90 min, which corresponds to the global pharmaceutical industry XI issue 2 with changes. The uniformity of dosing of components from the group of glucocorticosteroids is not more than ± 15%, which corresponds to GF XI issue 2. The microbiological purity of the drug corresponds to Changes No. 3 to the Global Fund XI issue 2, category 2. All indicators also correspond to the Federal Targeted Company “VERTEX”.
Мази - мягкая лек. форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны и слизистые оболочки. Мази представляют собой однородные, не содержащие механических включений, мягкие на ощупь массы. Мазь состоит из мазевой основы и равномерно распределенных в ней лекарственных веществ, В качестве мазевых основ используют жиры растительного и животного происхождения, жироподобные вещества, продукты переработки нефти, синтетические вещества. Кремы (мягкие мази) - это мази мягкой консистенции, представляющие собой эмульсии типа масло в воде или вода в масле.Ointments - soft lek. form intended for application to the skin, wounds and mucous membranes. Ointments are homogeneous, not containing mechanical impurities, soft to the touch mass. The ointment consists of an ointment base and medicinal substances evenly distributed in it. As ointment bases, fats of plant and animal origin, fat-like substances, oil processing products, and synthetic substances are used. Creams (soft ointments) are ointments of soft consistency, which are emulsions such as oil in water or water in oil.
В таблице 2 приведены примеры составов для мазей, содержащих композицию по изобретению. Из составов 1, 3, 6, 7 получены мази на гидрофильной основе, из составов 2, 5, 8 - мази на гидрофильной абсорбционной основе, из состава 4 - крем (эмульсия типа масло в воде).Table 2 shows examples of formulations for ointments containing the composition of the invention. Hydrophilic ointments were obtained from formulations 1, 3, 6, 7, hydrophilic absorption ointments from compositions 2, 5, 8, and cream were obtained from composition 4 (oil-in-water emulsion).
Получение мази осуществляют путем последовательного смешения компонентов при интенсивном перемешивании известными методами.Obtaining ointments is carried out by sequential mixing of the components with vigorous stirring by known methods.
Статья 145 ГФ XI не оговаривает жестких норм к размерам частиц лекарственных веществ в мазях. В соответствии с ФСП ЗАО «ВЕРТЕКС» размер частиц не должен превышать 30 мкм. Органолептический контроль показал соответствие цвета и запаха мазей свойствам ее компонентов. Мази внешне однородны, консистенции соответствуют введенным ингредиентам, компоненты мази не расслаиваются, не содержат механических включений. Микробиологическая чистота мази не превышает допустимых значений.Article 145 of the Global Fund XI does not stipulate strict standards for particle sizes of medicinal substances in ointments. In accordance with FSP CJSC VERTEX, the particle size should not exceed 30 microns. Organoleptic control showed the correspondence of the color and smell of ointments to the properties of its components. The ointments are externally homogeneous, the consistencies correspond to the introduced ingredients, the components of the ointment do not exfoliate, do not contain mechanical impurities. The microbiological purity of the ointment does not exceed acceptable values.
Готовую мазь расфасовывают в тубы с дозатором. Размер дозы, выдаваемой дозатором, составляет 5 грамм.Ready ointment is packaged in tubes with a dispenser. The size of the dose dispensed by the dispenser is 5 grams.
Вагинальные суппозитории являются более удобной и гигиеничной лекарственной формой, и больные отдают им предпочтение по сравнению с мазью. Несомненными преимуществами вагинальных суппозиториев являются также удобная упаковка, содержащая столько суппозиториев, сколько необходимо на курс лечения, возможность точного дозирования препарата, гигиеничность применения. Вагинальные суппозитории по форме могут быть конусообразными, торпедовидными, сферическими, яйцевидными или в виде плоского тела с закругленным концом.Vaginal suppositories are a more convenient and hygienic dosage form, and patients give them preference over ointment. The undoubted advantages of vaginal suppositories are also convenient packaging containing as many suppositories as necessary for the course of treatment, the possibility of accurate dosing of the drug, and hygiene of use. Vaginal suppositories in shape can be cone-shaped, torpedo-shaped, spherical, ovoid or in the form of a flat body with a rounded end.
В таблице 3 приведены примеры составов для суппозиториев, содержащих композицию по изобретению. Из составов 1, 3, 4, 5, 7, 8 приготовлены суппозитории на липофильной основе, из составов 2, 6, 9 - суппозитории на гидрофильной основе.Table 3 shows examples of compositions for suppositories containing the composition according to the invention. From compositions 1, 3, 4, 5, 7, 8 suppositories on a lipophilic basis were prepared, from compositions 2, 6, 9 - suppositories on a hydrophilic basis.
Статья 145 ГФ XI не оговаривает жестких норм к размерам частиц лекарственных веществ в суппозиториях. В соответствии с ФСП ЗАО «ВЕРТЕКС» размер частиц не должен превышать 30 мкм.Article 145 of the Global Fund XI does not stipulate strict standards for the particle sizes of medicinal substances in suppositories. In accordance with FSP CJSC VERTEX, the particle size should not exceed 30 microns.
Суппозитории готовили массой 3 грамма методом выливания. Отклонения в средней массе не превышают ±5%. По внешнему виду суппозитории имеют одинаковую торпедовидную форму, однородные (определяли визуально на продольном срезе на отсутствие вкраплений), с гладкой поверхностью. Температура плавления суппозиториев,Suppositories were prepared weighing 3 grams by pouring. Deviations in the average mass do not exceed ± 5%. In appearance, the suppositories have the same torpedo shape, homogeneous (visually determined on a longitudinal section for the absence of inclusions), with a smooth surface. Suppository melting point,
ПреднизолонGKS anti-inflammatory component
Prednisone
которую определяли по методике ГФ XII, находится в пределах 31-37°C. Время полной деформации изучали по методике ГФ XII. Оно не превышает 15 минут, что соответствует требованиям нормативной документации. Микробиологическая чистота суппозиториев не превышает допустимых значений.which was determined by the method of GF XII, is in the range of 31-37 ° C. The time of complete deformation was studied by the method of GF XII. It does not exceed 15 minutes, which meets the requirements of regulatory documentation. The microbiological purity of suppositories does not exceed acceptable values.
В Институте токсикологии Федерального медико-биологического агентства России было проведено экспериментальное изучение фармакологической активности и доклиническое изучение общетоксического действия предложенной фармацевтической композиции по изобретению для местного применения в мягких и твердых лекарственных формах.At the Institute of Toxicology of the Federal Biomedical Agency of Russia, an experimental study of the pharmacological activity and preclinical study of the general toxic effect of the proposed pharmaceutical composition of the invention for topical administration in soft and hard dosage forms was carried out.
В результате первого исследования было выявлено, что фармацевтическая композиция по изобретению проявила высокую противовоспалительную, противомикробную и противогрибковую активности на моделях ирритативного и инфекционного вагинитов; по эффективности композиция сопоставима с препаратом Тержинан; как и препарат Тержинан, композиция не оказывает неблагоприятного влияния на менструальный цикл у самок с ирритативным и инфекционным вагинитом. Под влиянием и препарата Тержинан и композиции по изобретению к 7 дню наблюдения нормализовался состав секрета, полностью исчезали дрожжи и грамположительные кокки, и грамотрицательные бактерии. На фоне применения композиции по изобретению отмечен более выраженный противовоспалительный эффект.As a result of the first study, it was revealed that the pharmaceutical composition according to the invention showed high anti-inflammatory, antimicrobial and antifungal activity on models of irritative and infectious vaginitis; in terms of effectiveness, the composition is comparable with Terzhinan; like Terzhinan, the composition does not adversely affect the menstrual cycle in females with irritative and infectious vaginitis. Under the influence of both the drug Terzhinan and the composition according to the invention, the secretion composition returned to the 7th day of observation, the yeast and gram-positive cocci, and gram-negative bacteria completely disappeared. Against the background of the use of the composition according to the invention, a more pronounced anti-inflammatory effect is noted.
В результате второго исследования было показано, что в остром эксперименте токсических и летальных эффектов при местном применении (в том числе, и при интра-вагинальном введении) в дозах до 10000 мг/кг (по готовой лекарственной форме) крысам-самкам достичь не удалось. Общее состояние и поведение экспериментальных животных не отличалось от таковых у животных из контрольных групп. При изучении хронической токсичности показано, что ежедневное в течение 30 дней применение препарата в дозах 100 и 1000 мг/кг (по готовой лекарственной форме) крысам-самкам и в дозах 17 и 170 мг/кг кроликам-самкам не приводит к развитию патологических сдвигов со стороны общего состояния и поведения животных. Фармацевтическая композиция для местного применения по изобретению не оказывает токсического воздействия на сердечно-сосудистую деятельность, морфологический состав и биохимические показатели периферической крови, характер миелограммы, на функциональное состояние печени и почек, белковый, углеводный и жировой виды обмена веществ, не вызывает дистрофических, деструктивных, очаговых склеротических изменений в паренхиматозных клетках и строме внутренних органов, а также не сопровождается местно-раздражающим действием или некрозом в месте введения.As a result of the second study, it was shown that in an acute experiment, toxicity and lethal effects with local application (including intra-vaginal administration) in doses of up to 10,000 mg / kg (in the finished dosage form) were not achieved for female rats. The general condition and behavior of the experimental animals did not differ from those in animals from the control groups. When studying chronic toxicity, it was shown that daily use of the drug in doses of 100 and 1000 mg / kg (in the finished dosage form) to female rats and in doses of 17 and 170 mg / kg to female rabbits does not lead to the development of pathological changes with side of the general condition and behavior of animals. A topical pharmaceutical composition according to the invention does not have a toxic effect on cardiovascular activity, morphological composition and biochemical parameters of peripheral blood, the nature of myelograms, on the functional state of the liver and kidneys, protein, carbohydrate and fatty types of metabolism, does not cause dystrophic, destructive, focal sclerotic changes in parenchymal cells and stroma of internal organs, and is also not accompanied by a local irritant effect or necrosis in place of introduction.
Объем доклинических испытаний определялся Правилами доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP). РД 64-126-91 - М., 1992 и Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств - М.: Медицина, 2005. - С.48-49, 695-709, 763-827.The scope of preclinical trials was determined by the Rules for the Preclinical Pharmacological Product Safety Assessment (GLP). RD 64-126-91 - M., 1992 and the Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological agents - M .: Medicine, 2005. - P.48-49, 695-709, 763-827.
Фармацевтическая композиция по изобретению прошла клинические испытания в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И.П.Павлова». Известно, что клинические испытания лекарственных препаратов - мероприятие сложное и дорогостоящее. Поэтому клинические исследования эффективности и безопасности применения композиции по изобретению проводились на таблетках состава №1 в сравнении с препаратом Тержинан у пациентов с бактериальным вагинозом и/или смешанным вагинитом. Исследование композиции по изобретению проведено в соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах», международными требованиями к проведению клинических испытаний (ICH GCP), «Правилами проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации», утвержденным протоколом клинического исследования.The pharmaceutical composition according to the invention has been clinically tested at the Saint-Petersburg State Medical University named after academician I.P. Pavlov. It is known that clinical trials of drugs are complex and expensive. Therefore, clinical studies of the effectiveness and safety of the use of the composition according to the invention were carried out on tablets of composition No. 1 in comparison with Terzhinan in patients with bacterial vaginosis and / or mixed vaginitis. The study of the composition according to the invention was carried out in accordance with the Federal Law "On Medicines", international requirements for conducting clinical trials (ICH GCP), "Rules for conducting quality clinical trials in the Russian Federation", approved by the protocol of the clinical trial.
60 амбулаторных пациенток в возрасте от 18 до 45 лет с диагнозом бактериальный вагиноз, неспецифический вагинит и смешанный вагинит в виде сочетания двух предыдущих заболеваний были разделены на две опытных группы, первую группу лечили таблетками, изготовленными в соответствии с заявленной комбинацией (Комбинация по изобретению), другую - таблетками Тержинан, производитель Лаборатории Бушара-Рекордати (Тержинан). Структура заболеваний исследуемых пациенток лишний раз подчеркивает наибольшее распространение именно смешанных форм инфекционно-воспалительных заболеваний и дисбиозов нижнего отдела женской половой сферы. Сопутствующего лечения (местного вагинального или системного) ни одна из пациенток, включенная в исследование, не получала.60 outpatients aged 18 to 45 years with a diagnosis of bacterial vaginosis, nonspecific vaginitis and mixed vaginitis as a combination of the two previous diseases were divided into two experimental groups, the first group was treated with tablets made in accordance with the claimed combination (Combination according to the invention), the other with Terzhinan tablets, manufacturer of the Bouchard-Recordati Laboratory (Terzhinan). The structure of the diseases of the studied patients once again underlines the greatest spread of mixed forms of infectious and inflammatory diseases and dysbiosis of the lower female genital area. Concomitant treatment (local vaginal or systemic), none of the patients included in the study did not receive.
В процессе терапии ни в одной из групп серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было. Все случаи нежелательных явлений являлись потенциально ожидаемыми и вероятными (местная вагинальная реакция на препарат).During treatment, no serious adverse events were reported in any of the groups. All cases of adverse events were potentially expected and probable (local vaginal reaction to the drug).
В таблице 4 представлена оценка переносимости вагинальных препаратов в группах сравнения.Table 4 presents an assessment of the tolerance of vaginal preparations in comparison groups.
Оценку эффективности курса терапии проводили сразу после окончания курса лечения. Данные оценки эффективности курса терапии пациентками в обеих группах сравнения представлены в таблице 5.Evaluation of the effectiveness of the course of therapy was carried out immediately after the end of the course of treatment. Evaluation data on the effectiveness of the course of therapy by patients in both comparison groups are presented in table 5.
Таким образом, общая эффективность курса терапии в группе Тержинан по субъективной оценке пациентками составила 80%, а в группе Комбинация по изобретению - 87%.Thus, the overall effectiveness of the course of therapy in the Terzhinan group according to the subjective assessment by patients was 80%, and in the Combination group according to the invention - 87%.
При проведении контрольного осмотра врачом после окончания курса терапии у подавляющего числа пациенток выявлена значительная динамика объективной макроскопической характеристики состояния слизистых влагалища, преддверья влагалища и влагалищной части шейки матки. В группе Тержинан у 70% пациенток эту характеристику можно оценить как нормальную, у 30% пациенток в связи с неэффективностью лечения сохранились воспалительные явления слизистой влагалища и преддверья влагалища. В группе Комбинация по изобретению эти показатели составили 84,6% и 15,4% соответственно. Таким образом, общая эффективность курса терапии по объективной оценке врача-исследователя в группе Тержинан составила 70%, в группе Комбинация по изобретению - 85%.During the follow-up examination by the doctor after the end of the course of therapy, the vast majority of patients revealed significant dynamics of objective macroscopic characteristics of the condition of the vaginal mucosa, the vestibule of the vagina and the vaginal part of the cervix. In the Terzhinan group, in 70% of patients this characteristic can be assessed as normal; in 30% of patients, due to treatment failure, inflammation of the vaginal mucosa and vestibule vestibule were preserved. In the Combination group according to the invention, these indicators were 84.6% and 15.4%, respectively. Thus, the overall effectiveness of the course of therapy according to an objective assessment of a research doctor in the Terzhinan group was 70%, in the Combination group according to the invention - 85%.
Проведенная оценка микробиологической эффективности терапии в группах сравнения показала следующее. В обеих клинических группах в подавляющем проценте случаев был выявлен полимикробный характер поражения при ассоциации 2-3 типов аэробных микроорганизмов. Общая динамика бактериологической картины цервико-вагинального биоценоза в ходе терапии (высев соответствующего возбудителя) по группам сравнения представлена в таблице 6.An assessment of the microbiological effectiveness of therapy in the comparison groups showed the following. In both clinical groups, the overwhelming percentage of cases revealed the polymicrobial nature of the lesion with the association of 2-3 types of aerobic microorganisms. The overall dynamics of the bacteriological picture of the cervico-vaginal biocenosis during therapy (seeding of the corresponding pathogen) by comparison groups is presented in table 6.
По результатам контрольных бактериологических исследований, проведенных после окончания курса терапии Комбинацией по изобретению и Тержинаном, отмечено значительное снижение как общей степени обсемененности влагалища (в 2,9 и 4,5 раза соответственно), так и процента высева микрофлоры, являющейся этиологическим фактором развития заболевания. Отмечено сокращение высева микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (в 2 и 2,7 раза соответственно), а также стафилококков и стрептококков: при лечении Тержинаном - Staphylococcus epidermidis и Enterococcus sp. (в 6 и 4 раза соответственно), при лечении Комбинацией по изобретению Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus и Staphylococcus гр.B (в 3, 4 и 3 раза соответственно). Грибы рода Candida в контрольных исследованиях не высевались.According to the results of control bacteriological studies conducted after the completion of the course of therapy with the Combination of the invention and Terzhinan, a significant decrease in both the total degree of vaginal contamination (2.9 and 4.5 times, respectively) and the percentage of microflora seeding, which is an etiological factor in the development of the disease, was noted. There was a decrease in seeding of microorganisms of the Enterobacteriaceae family (2 and 2.7 times, respectively), as well as staphylococci and streptococci: when treated with Terzhinan - Staphylococcus epidermidis and Enterococcus sp. (6 and 4 times, respectively), when treated with the Combination according to the invention of Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus and Staphylococcus gr. B (3, 4 and 3 times, respectively). Candida fungi were not sown in control studies.
По результатам проведенных ПЦР исследований (метод полимеразной цепной реакции) в группах обследуемых пациенток выявлены случаи наличия инфекционных агентов. В таблице 7 приведены результаты обследований методом ПЦР до и после курса терапии. При сравнительном анализе выявлен факт достоверного уменьшения частоты обнаружения Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis при терапии в группе лечения Комбинация по изобретению в группе смешанного вагинита (бактериальный + неспецифический вагиниты) в 2,4 и 4 раза соответственно.According to the results of PCR studies (polymerase chain reaction method) in the groups of examined patients, cases of the presence of infectious agents were identified. Table 7 shows the results of PCR examinations before and after the course of therapy. A comparative analysis revealed the fact of a significant decrease in the detection frequency of Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis during therapy in the treatment group The combination of the invention in the mixed vaginitis group (bacterial + nonspecific vaginitis) by 2.4 and 4 times, respectively.
В таблице 8 представлена оценка клинико-микробиологической эффективности терапии в клинических группах сравнения по результатам контрольного осмотра.Table 8 presents the assessment of the clinical and microbiological effectiveness of therapy in clinical comparison groups according to the results of the control examination.
Таким образом, клинико-микробиологическая эффективность применения препарата Тержинан составила 70% наблюдений. При этом максимальная эффективность препарата отмечена в группах Бактериальный вагинит, Кандидозный вагинит и смешанного вагинита.Thus, the clinical and microbiological effectiveness of the use of Terzhinan amounted to 70% of observations. Moreover, the maximum effectiveness of the drug was noted in the groups Bacterial vaginitis, Candidiasis vaginitis and mixed vaginitis.
Общая клиническая эффективность применения Комбинации по изобретению при лечении вагинальных инфекций и дисбиозов составила 85% наблюдений, что коррелирует с положительной динамикой клинико-микробиологических показателей состояния цервико-вагинальной экосистемы и положительной субъективной оценкой результата терапии пациентками. После проведения курса терапии в группе Комбинация по изобретению Нормоценоз констатирован у 33,3%, Промежуточный тип вагинального микробиоценоза - у 51,3% пациенток. В 15,4% наблюдений отмечена объективная микробиологическая картина Неспецифического вагинита на фоне обострения хронического экзоцервицита. Максимальная эффективность препарата отмечена в группах Бактериальный вагинит, Кандидозный вагинит и смешанный вагинит.The overall clinical efficacy of the combination of the invention in the treatment of vaginal infections and dysbiosis amounted to 85% of cases, which correlates with the positive dynamics of clinical and microbiological indicators of the state of the cervico-vaginal ecosystem and a positive subjective assessment of the outcome of therapy with patients. After a course of therapy in the Combination group according to the invention, the normocenosis was found in 33.3%, the intermediate type of vaginal microbiocenosis was found in 51.3% of patients. In 15.4% of cases, an objective microbiological picture of Nonspecific vaginitis was observed against the background of exacerbation of chronic exocervicitis. The maximum effectiveness of the drug was noted in the groups Bacterial vaginitis, Candidiasis vaginitis and mixed vaginitis.
Таким образом, на основании проведенного клинического исследования фармацевтической комбинации, заявленной в качестве изобретения, выявлено, что комбинация является перспективным и этиопатогенетически обоснованным препаратом для интравагинальной терапии таких инфекционно-воспалительных и дисбиотических заболеваний нижнего отдела женской половой сферы как, в частности, неспецифический вагинит, бактериальный вагиноз, смешанный вагинит.Thus, on the basis of a clinical trial of a pharmaceutical combination claimed as an invention, it was found that the combination is a promising and etiopathogenetically substantiated preparation for intravaginal therapy of such infectious inflammatory and dysbiotic diseases of the lower female genital area, in particular, nonspecific vaginitis, bacterial vaginosis, mixed vaginitis.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010136467/15A RU2454233C2 (en) | 2010-08-30 | 2010-08-30 | Pharmaceutical composition for local application in gynaecology |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010136467/15A RU2454233C2 (en) | 2010-08-30 | 2010-08-30 | Pharmaceutical composition for local application in gynaecology |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010136467A RU2010136467A (en) | 2012-03-10 |
| RU2454233C2 true RU2454233C2 (en) | 2012-06-27 |
Family
ID=46028790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010136467/15A RU2454233C2 (en) | 2010-08-30 | 2010-08-30 | Pharmaceutical composition for local application in gynaecology |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2454233C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2777162C1 (en) * | 2021-08-25 | 2022-08-01 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ставропольский государственный аграрный университет» | Drug for the treatment of dogs with lambliosis, amoebiosis and toxocarosis |
-
2010
- 2010-08-30 RU RU2010136467/15A patent/RU2454233C2/en active IP Right Revival
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БАРСУКОВА Е. МЕРАТИН КОМБИ - секрет уверенной в себе женщины // Еженедельник "Аптека", 2004-07-26, №28 (449) [Найдено 13.07.2011] [онлайн], Найдено из Интернета: <URL: http://www.apteka.ua/article/132>. САЛОВ И.А., ДЯТЛОВА Л.И. Чувствительность к антимикотическим препаратам дрожжеподобных грибов, выделенных у пациенток с хроническим рецидивирующим кандидозным вульвовагинитом // Успехи современного естествознания. - 2002, №3, C.11-14 [Найдено 13.07.2011] [онлайн], Найдено из Интернета: <URL: http://www.rae.ru/use/pdf/2002/3/2.pdf>. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая волна", 2005. - 1200 с.: ил. ISBN 5-7864-0203-7. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2777162C1 (en) * | 2021-08-25 | 2022-08-01 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ставропольский государственный аграрный университет» | Drug for the treatment of dogs with lambliosis, amoebiosis and toxocarosis |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010136467A (en) | 2012-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5065246B2 (en) | Compositions and methods for regulating and maintaining the microflora of straw and the acidity of straw | |
| EP2018164B1 (en) | Use of combination preparations comprising antifungal agents | |
| WO2011041938A1 (en) | Composition comprising benzoic acid in combination with organic acid preservatives as active components and use thereof | |
| Veraldi et al. | Topical fenticonazole in dermatology and gynaecology: current role in therapy | |
| KR20110139298A (en) | Use of nifuratel to treat infections caused by atopobium species | |
| EP3709969B1 (en) | Emulsions for the topical treatment of dermal and mucosal infections | |
| JP2020513040A (en) | Natural composition for use in gynecology | |
| RU2454233C2 (en) | Pharmaceutical composition for local application in gynaecology | |
| CA2819632C (en) | Vaginal composition based on alkyl polyglucosides | |
| RU2321409C1 (en) | Remedy for treating primary and secondary infection skin diseases | |
| US20200405740A1 (en) | Topical antifungal compositions and methods of use thereof | |
| US8309103B2 (en) | Association of fluconazole-tinidazole for the treatment of vaginal infections, its composition, preparation process and usage | |
| US20220193031A1 (en) | Vaginal Tablet Formulation | |
| Elliott et al. | Ibrexafungerp Tablets (Brexafemme) | |
| Mendling | Vulvovaginalkandidose | |
| EP4324465A1 (en) | Compounds for use in the treatment of a microbial infection in the urogenital system | |
| Nolting et al. | Double-blind comparison of miconazole/corticosteroid combination versus miconazole in inflammatory dermatomycoses. | |
| RU2678965C1 (en) | Medicine, pharmaceutical composition, method of treating urogenital diseases of human body caused by microorganisms of the species mycoplasma hominis | |
| Liliana et al. | Lactobacillus rhamnosus, and Lactobacillus reuteri with estriol in the treatment of vaginal dysbiosis pathologies | |
| EP4346864A1 (en) | Method for the treatment of microbial overgrowth, imbalance and infections | |
| BR102019004426A2 (en) | ANTIFUNGAL VAGINAL CREAM CONTAINING CURCUMIN | |
| WO2022172285A1 (en) | Neem seed oil based vaginal capsule for treatment of abnormal vaginal discharge | |
| RU2347568C1 (en) | Vaginal pharmaceutical composition and method for its preparation | |
| RU2543655C1 (en) | Antibacterial pharmaceutical composition of clotrimazole and method for making it | |
| CN115515556A (en) | Bacteriostatic composition and preparation method and application thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120831 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20131127 |